[go: up one dir, main page]

KR900003372B1 - 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법 - Google Patents

2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900003372B1
KR900003372B1 KR1019860003097A KR860003097A KR900003372B1 KR 900003372 B1 KR900003372 B1 KR 900003372B1 KR 1019860003097 A KR1019860003097 A KR 1019860003097A KR 860003097 A KR860003097 A KR 860003097A KR 900003372 B1 KR900003372 B1 KR 900003372B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
furanyl
tetrahydro
pyridine
tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019860003097A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860008157A (ko
Inventor
황 산-바오
더불유.도우버 토마스
알.비티 토마스
쎈 즁-잉
비프튜 테스파에
Original Assignee
머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
제임스 에프. 노우톤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드, 제임스 에프. 노우톤 filed Critical 머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
Publication of KR860008157A publication Critical patent/KR860008157A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900003372B1 publication Critical patent/KR900003372B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/08—Preparation of tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법
본 발명은 혈소판-활성화 인자(platelet-activating factor ; PAF)길항제인 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 2, 5-디아릴테트라하이드로푸란 및 이의 동족체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R 및 R1은 독립적으로 (a) 수소 ; (b) 할로 저급 알킬, 특히 (Cl내지 C6) 할로알킬, 예를를면, 트리플루오로메틸 ; (c) 할로, 플루오로 ; (d) CONR2R3[여기에서, R2및 R3는 독립적으로 (Cl내지 C8) 알킬(예 : 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실) 및 수소를 나타내거나, (C3내지 C8) 사이클로알킬(예 : 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 나타낸다] ; (e) 저급 알케닐 특히 (Cl내지 C6) 알케닐(예 : 비닐, 알릴, CH3CH=CH-CH2-CH2또는 CH3(CH2)3CH=CH-) ; (f)-COR2; (g)-CH2OR2; (h) 저급 알키닐, 특히 (Cl내지 C6) 알키닐(예 : -C≡CH) ; (Ⅰ)-CH2NR2R3; (j)-CH2SR2; (k) =O ; (1)-OR2; 또는 (m)-R2이고, Ar 및 Ar1은 서로 동일하거나 상이하며 (a) 일반식
Figure kpo00002
의 페닐 또는 치환된 페닐[여기에서, R4내지 R8은 각기 독립적으로 H, R2, YO-(여기에서, Y는 R2, -CH2-CH=CH2와 같은 저급알케닐, -CH-CH≡CH와 같은 저급알키닐,
Figure kpo00003
, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OR2,
Figure kpo00004
와 같은 -CH2(C3내지 C8) 사이클로알킬, -CH2Ar2(여기에서 Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐이다), 또는 -CH2-CH(OH)-CH2OH이다), R2S-, R2SO, R2SO2, CF3O-, CF3S-, CF3SO, CF3SO2, CH3OCH2-O-, R2R3N-, -OCH2CO2R2, -SO2NR2R3-CO2R2-CONR2R3-NR2COR3-OCONH2-CR2R3R9-CH2OR2-CH2CO2R2-CH2OCOR3, -CH2O-CO-OR2, -NHCH2COOR2, F, Cl, Br 및 I와 같은 할로, N+R2R3R9X-(여기에서 X-은 음이온이고, R9은 R2와 동일하거나 상이하다), NR2SO2R3, COR2, NO2또는 CN을 나타내거나, R4-R5, R5-R6, R6-R7및 R7-R8이 함께 결합하여 -OCH2O-, -OCH2CH2-O-또는 -OCH2CH2N-와 같은 브릿지(bridge)를 형성한다], 예를들면, 3-메톡시-4-메틸티오페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, , 3-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-디메틸아미노페닐 또는 3, 4, 5-트리메톡시페닐 ; (b) 각 헤테로아릴 환내에 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자 N, S 또는 O을 1 내지 3개 함유하고 각 환은 비치환되거나 R4내지 R8로 구성된 그룹중에서 선택된 라디칼로 적절하게 치환된 모노헤테로아릴, 디-또는 폴리헤테로아릴, 또는 융합된 헤테로 아릴, 예를들면 피리딜, 피릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌일, 퓨리닐, 카보졸릴, 및 이속사졸릴 등[여기에서 바람직한 헤테로아릴그룹은 (1) 피릴 또는 R4내지 R6으로 치환된 피릴, (2) 푸릴 또는 R4내지 R6으로 치환된 푸릴, (3) 피리딜 또는 R4내지 R7로 치환된 피리딜, (4) 티오펜 또는 R4내지 R6으로 치환된 티오펜, (5) 티아졸릴 또는 R4내지 R5으로 치환된 티아졸릴, 또는 (6) 피리미닐 또는 R4내지 R6으로 치환된 피리미닐이다] ; (c) 2-피리미딜 메틸, 2-티에닐 메틸 및 3-이소티아졸릴에틸과 같은 헤테로 아릴알킬 ; (d) 헤테로사이클로알킬, 예를들면, 1, 3-디옥사사이클로헥스-4-일, 피페리디노, 모르포리노, 옥사사이클로프로필, 피롤리디노, 테트라졸로, 벤조티아졸로, 이미다졸리디도, 피라졸리디노, 및 피페라지노); 또는 (e) 피롤리노, 2-이미다졸리노, 3-피라졸 리노 또는 이소인돌리노와 같은 헤테로사이클로알케닐이다.
혈소판-활성화 인자(PAF)는 최근에 아세틸 글리세릴 에테르 포르포릴콜린(AGEPC), 즉, 1-O-헥사데실/옥타데실-2-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포릴콜린인 것으로 확인되었다.(Handerson D.J,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
255 ; 5514, 1980). 화학적으로 확인되기 이전에도 PAF는 호흡기, 심혈관계 및 혈관내부의 변화뿐 아니라 혈소판의 활성화 또는 응고, 면역복합체 침착의 병원성, 평활근 경축, 염증, 저혈압, 쇼크, 동통, 부종을 포함하는 다양한 생리적 현상에 관여하는 중요한 매개체중 하나로 여러가지 생물학적 활성 및 경로에 연결되어 왔다. 이러한 생리학적 과정들은 또한 대다수의 질병, 예를들면, 염증성 질병, 심혈관계 장애, 저혈압, 쇼크, 건선, 알레르기성 질환, 피부 질환, 천식, 폐부종, 소화성 궤양 또는 위궤양, 치통, 및 성인 호흡기계 장애 증후군에 연관되어 있으므로, 과학분야의 연구는 이러한 일반적 질환을 치료하거나 예방하기 위한 PAF 길항제 또는 억제제의 탐구에 더욱 집중되고 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 특이적인 PAF 길항제이다. 이들은 독특하게 β-탄소에 결합된 2개의 페닐프로필 그룹을 함유하는 리그난(lignan)으로 불리는 화합물의 아류와 유사하다. 테트라하이드로푸란(THF) 유도체는 하기 도식 I에 표시된 바와같이 8개의 상이한 입체 이성체로 존재할 수 있다.
Figure kpo00007
본 발명에 이르러, 상이한 치환제를 갖는 테트라하이드로푸란리그난 동족체의 존재 가능한 이성체를 모두 제조할 수 있게 되었으며, 이들의 활성은 입체 특이적임이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 PAF 길항제로서 가장 효능있는 공지 또는 신규의 테트라하이드로푸란 유도체의 이성체의 제조, 및 혈소판 응집, 저혈압, 염증, 천식, 폐부종, 성인 호흡기계장애증후군, 여러가지 쇼크증후군, 심혈관계 질환 및 그밖의 연관된 골격근 장애의 예방을 포함하여 여러가지 질병의 치료에 있어서의 이들의 용도에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 2, 5-디아릴테트라-하이드로푸란 동족체의 개개 입체이성체 및 모든 입체이성체를 제조하는 방법을 향상시키는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 활성 성분으로서 하나이상의 테트라하이드로푸란 유도체 및/또는 동족체를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공하는 것이다. PAF 길항제로서, 이러한 신규 조성물은 골격근에 관련된 여러가지 질병을 치료하는데 유효해야 한다.
최종적으로, 본 발명의 궁극적인 목적은 골관절염, 류마티스성 관절염 및 통풍과 같은 염증, 저혈압, 쇼크, 건선, 알레르기성 질환 또는 피부질환, 천식, 동통, 특히 치통, 소화성 궤양 또는 위궤양, 폐부종, 성인 호흡기계장애증후군 또는 심혈관계질환을 포함하는 여러가지 골격근 장애가 있는 환자에게 치료학적으로 충분한 양의 이들 PAF 길항제를 투여함을 특징으로 하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
일반적(Ⅰ)의 화합물은 도식 I에 나타낸 바와같이 8개의 이성체로 존재할 수 있다. 이러한 여러가지 이성체들은 본 발명 법위내의 화합물에서 관찰되는 PAF 길항적 활성에 대해 밀접한 관련성을 나타낸다.
본 발명의 PAF 길항제로는 하기 일바식의 화합물 또는 이의 에난티오머가 바람직하다.
Figure kpo00008
(여기에서, Ar 및 Ar1은 상기 정의한 바와같다)
더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물은 하기 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00009
(여기에서, Ar, R4, R6및 Y는 상기 정의한 바와같다)
본 발명의 PAF 길항제는 주로 다음 반응 도식에 도시된 바와같이 디아로일부탄, 브로머-퍼룰산 유도체, 치환된 페닐비닐 케톤 또는 스티렌 유도체로부터 입체특이적 반응에 의해 제조된다.
(1) 디아로일부탄의 환원에 의한 합성방법의 예 ;
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(2) 브로모-퍼룰산 유도체의 산화적 커플링(coupling)반응에 의한 합성 방법의 예 :
Figure kpo00012
(3)산성 분해반응에 의해 합성방법의 예 ;
Figure kpo00013
(4) 퍼옥시다아제에 의해 촉매화된 과산화수소를 사용한 산화적 다이머화 반응에 의한 합성 방법의 예 ;
Figure kpo00014
(5) 비대칭적 2, 5-디아릴테트라하이드로푸란의 합성 ;
Figure kpo00015
반응도식(Ⅰ) 내지 (5)에서 도시된 바와같이, 본 발명의 테트라하이드로푸란 PAF 길항제의 대부분은 1, 4-디아릴-1, 4-디케톤으로부터, 디케톤을 1, 4-디올로 환원시킨 후 계속해서 목적하는 테트라하이드로푸란으로 폐환시키는 2단계 반응에 의해 제조된다.
테트라하이드로푸란을 제조하는데 필요한 1, 4-디케톤은 3가지 상이한 경로로 제조된다. 제1방법은 아릴케톤과 나트륨 하이드라이드 칼륨-하이드라이드, 나트륨 아미드, n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로부터 생성된 나트륨, 칼륨 또는 다른 금속을 α-브로모케톤 또는 2-요오도케톤으로 알킬화시키는 방법이다. 이반응은 무수에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 액체 암모니아와 같은 여러가지 용매중, -78℃ 내지 50℃에서 수행할 수 있다. 1, 4-디케톤을 제조하는 제2방법은 염화 제2구리, 구리 트리플레이트, 염화 제2철 또는 염화 제1철과 같은 구리 및 철염을 사용하여 상술한 금속 에놀레이트를 커플링시키는 방법이다.1, 4-디케톤을 제조하는 제3방법은 아릴알데히드를 시아나이드 이온 또는 티아졸륨 할라이드에 의해 촉매화된 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아릴 비닐 케톤과 반응시키는 방법으로 이루어진다. 이 반응은 편리하게는 25 내지 80℃에서 에탄올 및 디메틸 포름아미드와 같은 용매중에서 행해질 수 있다.
1, 4-디케톤의 환원 반응은 환원제로 수소를 사용하여 촉매적으로 수행하거나, 금속 하이드라이드 환원제를 사용하여 수행한다. 후자의 경우, 환원제로는 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매중의 나트륨 보로 하이드라이드와 같은 통상적인 환원제를 사용할 수 있다. 이러한 환원반응은 용매중에 용해시킨 기질과 환원제를 15분 내지 24시간동안 -30 내지 50℃에서 교반하여 수행할 수 있다. 한편, 변법으로 1, 4-디케톤은 수소, 및 팔라듐, 백금, 로듐 또는 니켈과 같은 통상적인 촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 벤젠과 같은 여러가지 용매중에서 촉매적으로 환원시킬 수 있다. 다른 산성, 염기성 또는 중성 저비점용매가 동일 목적을 위해 또한 사용될 수 있다. 반응 혼합물은 염산, 황산, 과염소산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 통상적인 무기산 및 유기산을 사용하여 산성화시킬 수 있다. 반응 혼합물은 또한 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸 아민과 같은 통상적인 무기 및 유기 염기를 사용하여 염기성화 시킬 수 있다. 환원반응은 기질 및 촉매를 수소 기체상에서 40 내지 1500p.s.i의 압력하에 25 내지 100℃에서 15분 내지 24시간동안 교반하여 수행할 수 있다.
1, 4-디올을 테트라하이드로푸란으로 페환시키는 반응은 디올을 메탄 설포닐 클로라이드-트리에틸아민, 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리플루오로 아세트산과 함께 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 교반하여 수행한다. 반응은 -30℃ 내지 50℃에서 5분 내지 4시간동안 행해진다. 변법으로, 1, 4-디올은, 디올을 촉매량(0.01 내지 4%)의 팔라듐, 백금 및/또는 구리염의 존재하에서 그들의 융점 이상, 0 내지 50℃에서 가열하여 테트라하이드로푸란으로 폐환시킬 수도 있다. 바람직한 금속염으로는 염화백금, 아세트산 백금, 아세트산 구리 및 질산구리가 있다.
본 발명의 테트라하이드로푸란 PAF길항제는 또한 아릴프로펜 또는 신남산 유도체로부터, 화학적산화 커플링 반응에 의해, 또는 아세톤과 같은 용매중에서 염화 제2 철을 사용하여, 또는 수성 아세톤과 같은 용매중의 고추냉이 퍼옥시다아제와 같은 퍼옥시다아제를 사용하여 효소반응적으로 제조될 수 있다. 상기 반응들은 일반적으로 0 내지 40℃에서 1 내지 14일 동안 수행한다.
본 발명은 또한 상기한 바와같이 PAF에 의해 야기될 수 있는 장애나 질병을 앓는 환자(또는 낙농장, 식용육실, 또는 모피공장 또는 애완용으로 사육되는 포유동물)의 치료방법에 관한 것이며, 더욱 특히는, 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 PAF길항제의 투여를 요하는 치료방법에 관한 것이다.
따라서, 일반식(Ⅰ)화합물은 무엇보다도 통증 및 염증을 경감시키고, 호흡기, 심혈관계 및 혈관내 변형 또는 장애를 조정하며, 혈소판의 활성화 또는 응고를 조절하고, 쇼크로 인한 저혈압, 면역 복합체 침착의 병원성 및 평활근 경축을 조정하는데 사용할 수 있다.
류마티스성 관절염, 골관절염, 및 안염증, 심혈관계장애, 천식, 쇼크증후군 또는 그밖의 PAF에 의해 야기되는 질병과 같은 염증의 치료를 위한 일반식(Ⅰ)화합물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 경구로, 국소로, 흡입 분무에 의해 또는 직장으로 투여할 수 있다. 여기에서 사용한 비경구란 용어는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 의미한다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이등과 같은 온혈동물의 치료이외에도, 본 발명의 화합물은 사람을 치료하는데도 효과적이다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를들면, 정제, 트로치제(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 약제학적 조성물의 제조기술로 본 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 보기 좋고 입에 맞는 제제를 제공하기 위한 감미제, 향신제, 착색제 및 방부제로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수도 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를들면, 불활성 희석제(예 : 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예 : 옥수수전분, 또는 알긴산), 결합제(예 : 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 위장에서 붕해 및 흡수를 지연시켜서 장시간에 걸쳐서 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를들면, 클리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 물질이 사용될 수 있다. 정제는 또한 미합중국 특허 제4, 256, 108호 : 제4, 166, 452호 : 및 제4, 265, 874호에 기술된 기술에 의해 피복하여 방출 조절용 삼투압성 치료정제로 제조할 수 있다.
경구투여용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예 ; 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캅셀제이거나, 활성 성분이 물 또는 오일성 매질(예 : 땅콩오일, 액체 파라핀, 또는 올리브오일)과 혼합된 연질 젤라틴 캅셀로 또한 제조할 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아고무)일 수 있으며 : 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드(예 : 레시틴), 또는 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합생성물(예 : 헵타데카 에틸렌 옥시 세탄올), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예 : 폴리에틸렌 술비탄 모노올리에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 하나이상의 방부제(예 : 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 하나이상의 착색제, 하나이상의 향신제, 및 하나이상의 감미제(예 : 수크로즈 또는 사카린)를 함유할 수도 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일(예 : 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 야자유), 또는 광물성 오일(예 : 액체파라핀)에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화 할 수 있다. 오일성 현탁액은 농조화제(예 : 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알코올)를 함유할 수 있다. 상기한 바와같은 감미제, 및 향신제가 입에 맞는 경구용 제제의 제조를 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나이상의 방부제와 혼합된 활성성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 언급한 것과 같이 예시된다. 추가의 부형제, 예를들면 감미제, 향신제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유형(oil-in-water)에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일(예 : 올리브오일 또는 낙화생 오일), 또는 광물성 오일(예 : 액체 파라핀)또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제로는 천연고무(예 : 아카시아고무 또는 트라가칸트고무), 천연 포스파티드(예 : 콩, 레시틴), 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분에스테르(예 : 솔비탄 모노올리에이트), 및 상기한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)이 있다.에멀젼도 또한 감미제 및 향신제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로즈와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 진통제, 방부제, 향신제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 살균된 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균된 주사가능한 제조물은 비경구적으로 허용할 수 있는 무독성 희석제 또는 용매중의 살균된 주사가능한 용액 또는 현탁액(예 : l, 3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용되는 허용할 수 있는 비히클 및 용매로는 물, 링게르용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균되고 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다.
일반식(Ⅰ)화합물은 또한 약품의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약품을 평상 온도에서는 고체이나 직장온도에서 액체가 되는 적절한 무자극성 부형제와 혼합시켜 제조할 수 있고 따라서 직장에서 용해되어 약품을 방출하게 된다. 이러한 물질로는 코코아버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반식(Ⅰ)화합물을 함유하는 크림, 고약, 젤리, 용액 또는 현탁액등이 국소적으로 사용된다.
체중 kg당 1일 약 0.1mg 내지 약 140mg의 용량 수준이 상기 나타난 상태의 처리에 유용하다(환자당 1일 약 0.5mg 내지 약 7g)예를들면, 염증은 화합물을 체중 kg당 1일 약 0.01 내지 50mg 투여함으로써 효과적으로 처리될 수 있다(환자당 1일 약 1.0mg 내지 약 3.5g).
단일 복용형을 제조하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리하는 숙주 및 특수한 투여 양식에 따라 변화한다. 예를들면, 사람의 경구 투여용 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95퍼센트 사이인 적절하고 통상적인 양의 담체물질과 함께 활성 화합물 0.5mg 내지 5mg을 함유할 수 있다. 용량 단위형은 활성 성분을 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg 함유한다.
그러나, 특정 환자에 대한 특별한 복용량은 사용된 특별한 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배설속도, 약품조합 및 치료하고 있는 특정 질병의 심각도를 포함한 다양한 인자들에 의해 좌우된다.
일반식(Ⅰ)화합물이 PAF에 대해 시험관내 및 생체내 길항적 활성을 나타냄이 밝혀졌다 :
A. 시험관내 분석 : 이 화합물은 시험관내에서 PAF가 이에 특이한 수용체 부위에 결합하는 것을 변화시킴으로써 세포 및 조직 수준 모두에서 PAF-유도된 작용을 억제한다. 토끼 혈소판 원형질막상에서 특이한 수용체 결합부위에 PAF의 결합을 억제시키는 일반식(Ⅰ)화합물의 활성은 최근에 개발된 분석방법에 의해 측정된다.
일반식(Ⅰ)의 PAF길항제에 의한 토끼 혈소판 원형질막에 H3-PAF 결합의 억제는 동위원소표지 및 여과기술을 사용하는 방법에 의해 결정된다. 일반적으로, 미리 결정된 농도로 선택된 길항제의 일련의 트리스 완충용액을 제조한다. 이러한 용액 각각은 최종 부피가 1ml이 되도록 1pmole의3H-PAF, 공지된 양의 시험 길항제, 및 충분한 양의 트리스 완충용액(10mM 트리스, 0.25% 우형의 혈청 알부민 및 150mM NaCl, pH7.5)을 함유한다. 일련의 시험관 각각에 혈소판 원형질판 현탁액(S.B.Hwang et al., Biochemistry, vol.22, pp 4756-4763, 1983)100μg 및 상기한 트리스 완충용액중 하나를 가한 후, 각 시험관내에서 생성된혼합물을 0℃에서 약 1시간동안 또는 반응이 완결될때까지 항온 처리한다. 2개의 대조용 시료, 이중 하나(Cl)는 길항제를 제외한 상기된 모든 성분을 함유하고 이중 다른 하나(C2)는 Cl과 1000배 과량의 표지되지 않은 PAF를 함유하도록 제조하고 시험 시료와 동시에 항온 처리한다. 항온처리가 완결된 후, 각 시험관의내용물을 진공하에서 화트만(Whatman)GF/C 섬유유리 여과지를 통해 여과하고 잔유물을 신속하게 총 20ml의 냉각(0° 내지 5°)된 트리스완충용액으로 7회 세척한다. 계속해서 각각의 세척된 잔유물을 신틸레이션(scintillation)용액(아쿠아졸 2, 뉴잉글랜드 뉴클리어, 코네티컷)10ml에 현탁시키고 방사능을 패카드 트리-카브 460CD 리퀴드 신틸레이션 시스템(Packard Tri-Carb 460CD Liquid Scintillation System)으로 측정한다. 시험시료로부터의 카운트는 "길항제와의 총 결합"으로; 대조용 시료 Cl으로부터의 카운트는 "Cl의 총결합"으로 ; 대조용 시료 C2로부터의 카운트는 "C2의 비특이적 결합"으로 정의하여, 각 시험길항제의 퍼센트 억제를 다음 방정식에 의해 결정할 수 있다 :
Figure kpo00016
특이적 결합=(Cl의 총결합)-(C2의 비특이적결합)
H2-수용체 길항제가 아닌 일반식(Ⅰ)화합물이 PAF-유도된 혈소판 응고(토끼 또는 사람 혈소판) ; PAF-유도된 기니아 피그(guinea pig) 복막PMN(Polymorphounclear leukocytes ; 다형핵 백혈구)응고 : PAF-유도된 사람의 PMN 분비 : 및 PAF-유도된 기니아 피그평활근 경축을 시험관내에서 억제함을 관찰하였다. 이들은 또한 PAF에 대해 매우 특이적인 것으로 이러한 억제 연구에서 나타났다. 예를들면, 이들은 기니아 피그 뇌막에 H1길항제의 결합을 억제하지 않았고, 또한 분리한 래트 췌장막상에서의 분석을 기초로 하여 콜시토키닌(cholecystokinin : cck)수용체의 결합을 억제하지 않았다. 더우기, 이들은 기니아 피그로부터 히스타민-유도된 화장 경축에 대해 전혀 또는 단지 이미한 정도의 억제 효과를 나타냈다.
일반식(Ⅰ)화합물의 길항적 활성이 다음표(A) 및 (B)에 요약하였다.
[표 A-a]
Figure kpo00017
[표 A-b]
Figure kpo00018
[표 A-c]
Figure kpo00019
[표 B-a]
Figure kpo00020
[표 B-b]
Figure kpo00021
[실시예 1]
2, 5-비 스(3, 4-디메록시페닐)테트라하이드로푸란
단계 A : 1, 2-비스(3, 4-디메톡시벤조일)에탄의 제조
LDA는 교반기 및 N2를 갖춘 500ml 플라스크중에서 THF 20ml, 디이소프로필아민 10.1g 및 1.7M n-부틸리튬 62ml로부터 -10℃에서 제조된다. 온도를 -40℃로 낮춘후 THF 40ml중의 3, 4-디메톡시아세토펜 18g을 가한다. 1시간후, DMF 150ml중의 무수 CuCl213g을 가하고 밤새 교반을 계속한다.
1N HCl 500ml을 가하여 생성된 침전물을 여과에 의해 모은다. 침전물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 실리카겔 층을 통해 여과한다. 증발한 후 에틸 아세테이트 중에서 결정화하여 백색 고체로서 1, 2-비스(3, 4-디메톡시벤조일)에탄 4.5g을 수득한다.
융점 : 181 내지 182℃
NMR(CDCl3) ; δ3.40(4H, S,
Figure kpo00022
, 3.92(12H, S, 4×OCH3), 6.8 내지 7.74(6H, ArH).
단계 B : 2, 5-비스(3, 4-디메톡시페닐) 테트라하이드로푸란의 제조
1, 2-비스(3, 4-디메톡시벤조일)에탄 3.0g을 0℃에서 1시간 동안 및 주위온도에서 3시간동안 THF 50ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 350mg으로 환원시킨다. 통상적인 완결후, 백색 고체의 디올 2.8g을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시킨다. 0℃에서 용액을 트리에틸아민 1.2g 계속해서 메탄설포닐 클로라이드 1.2g으로 처리(또는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 폐환화)하고 TLC 해보아 출발 디올이 없을 때까지 질소하에서 교반한다. 이때, 에테르 200ml을 가하고 유기상을 물, 3N HCl, 10% NaOH, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 증발에 의해 수득한 잔유물을 크로마토그라피하여 주요 반점을 회수한다(실리카겔, 에틸아세테이트-헥산 30 : 70). 메틸렌 클로라이드 50ml 및 헥산 100ml 중에서 결정화시키고 최종 부피가 100ml까지 증발시켜 트란스-2, 5-비스(3, 4-디메톡시페닐)테트라하이드로푸란 0.6g을 수득한다.
NMR(CDCl3) ; δ1.9 내지 2.5(4H, m, 3-H, 4-H), 3.85 및 3.90(각각 S, 6H, 2×OCH3), 5.24(2H, t, J=6.6Hz, 2-, 5-H), 및 6.8 내지 7.0 (6H, m, ArH).
융점 : 114 내지 115℃
제2 및 제3의 수확으로 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 함유하는 결정성 생성물 1.1g 수득한다. 이성체를 파티실 -10(Partisil-10) 컬럼 상에서 용출용매로서 헥산(80%), 에틸 아세테이트(20%)를 사용하여 분리시킨다. 시스 이성체(융점 92 내지 96℃)의 NMR을 하기에 표시한다.
NMR(CDCl3) ; δ1.9 내지 2.5(4H, m, 3H, 4-H), 3.88 및 3.83(각각 S, 6H, 2×OCH3), 5.04(2H, t, 6.7Hz, 2-, 5-H), 및 6.8 내지 7.0(6H, m, Ar-H).
[실시예 2]
본 명세서 8 내지 9페이지에서 기술한 합성 도식(2) 내지 (4)에 따라, 다음의 표에 표시된 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00023
[실시예 3]
2-(3, 4-디메톡시페닐)-5-(2-나프틸)테트라하이드로푸란
단계 A : 1-(3, 4-디메톡시페닐)-4-(2-나프틸)부탄-1, 4-디온의 제조
나트륨 아세테이트(2.38g), 3-벤질-4-메틸-5-(2-하이드록시에틸)티아졸리움 클로라이드(3.78g), 2-나프트알데히드 (10.92g), 3, 4-디메톡시벤즈알데히드 (17.43g), 비닐설폰 (7.00ml) 및 디메틸포름아미드(무수 DMF, 35ml)를 실온에서 약 13일동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에서 분할시키고 층을 분리한다. 합해진 유기층을 물로 세척하고, 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 약 24.9g의 오일을 수득한다. 오일을 크로마토그라피하여 조생성물 1.8g을 수득하고 이 조생성물을 메탄올 중에서 결정화시켜 순수한 1-(3, 4-디메톡시페닐)-4-(2-나프틸)부탄-1, 4-디온(융점 ; 133℃) 623.2mg을 수득한다.
단계 B : 2-(3, 4-디메틸페닐)-5-(2-나프틸)-테트라하이드로푸란의 제조
1, 2-비스(3, 4-디메톡시벤조일)에탄 대신에, 상기 실시예 A에서 제조된 1-(3, 4-디메톡시페닐)-4-(2-나프틸)부탄-1, 4-디온을 사용하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 B에서 기술한 대로 동일한 방법에 따라, 트란스 및 시스 혼합물로서 2-(3, 4-디메톡시페닐)-5-(2-나프틸)테트라하이드로푸란 370mg을 수득한다. 이 혼합물을 HPLC에 의해 시스-이성체(융점 : 74 내지 77℃) 및 트란스-이성체(융점 : 112 내지 113℃)로 분리한다.
[실시예 4]
2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로푸란-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐) 피리딘
단계 A : 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(2, 3-디메톡시피리드-5-일)-1, 4-부탄디온의 제조
에탄올 300ml중의 5, 6-디메톡시피리딘-3-카복스알데히드 9g, 3, 4, 5-트리메톡시페닐 비닐 케톤 12.6g, 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-티아졸리움 브로마이드 2.0g, 트리에틸아민 7.0g을 24시간동안 환류시키고 실온에서 방치하며 실온까지 냉각시키는 동안 광택이 나는 결정이 형성된다. 결정을 여과하고 에탄올 중에서 재결정화시켜 12.5g을 수득한다.
융점 : 133 내지 134℃
단계 B : 2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘의 제조
메탄올 200ml중의 상기 디케톤 12g을 나트륨 보로하이드라이드 4×1g으로 처리하고 1시간동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트에 용해시키며 실리카 층을 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 점성 액체상으로서 디올 12.1g을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 200ml중의 상기 디올 4g, 트리에틸아민 1.5g, 메탄설포닐 클로라이드 1.1g를 30분동안 교반한 후 에테르 100ml로 처리한다. 유기상을 10% 수산화나트륨 3×100ml로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하며, 실리카겔 층을 통해 여과한후 증발시켜 거의 무색의 잔유물 2.6g을 수득하고 이를 화트만 마그늄-20(Whatman Magnum-20)컬럼 상에서 크로마토크라피하여 2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로-5-(2, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐) 피리딘의 트란스 이성체 및 상응하는 시스 이성체 750mg을 수득한다.
반응의 유사한 순서에 따라 5, 6-디메톡시피리딘-3-카복스알데히드 대신에 6-메톡시피리딘-3-카복스알데히드를 사용하여, 2-메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘이 제조된다.
[실시예 5]
2, 5-비스(2, 3-디메톡시-5-피리딜)테트라하이드로푸란(시스 및 트란스 이성체)
단계 A : 1, 4-비스(2, 3-디메톡시피리드-5-일)-1, 4-부탄디온의 제조
무수 에탄올 20ml중의 2, 3-디메톡시-5-피리딜 비닐 케톤 0.5g, 5, 6-디메톡시피리딘-3-카복스알데히드 0.45g, 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸리움 브로마이드 100mg 및 트리에틸아민 250mg을 5시간동안 환류시킨후 실온으로 냉각시킨다. 결정성 디케톤을 여과에 의해 306mg을 회수한다 : 융점 171 내지 173℃.
단계 B : 트란스-및 시스-2, 5-비스(2, 3-디메톡시피리드-5-일)테트라하이드로푸란의 제조
상기 디케톤 250mg을 선행 경우에서처럼 메탄올 중의 나트륨 브로하이드라이드 200mg으로 환원시켜 백색 고무질의 디올 245mg을 수득한다. 이 디올을 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시키고 트리에틸아민 75mg 및 메탄설포닐 클로라이드 80mg으로 처리한다. 30분동안 교반한 후, 용매를 제거하고 조혼합물을 제조적 TLC(에틸 아세테이트-헥산 50/50)에 의해 정제하여 시스 및 트란스 혼합물 182mg을 수득한다.(Rf=0.48) 이 혼합물을 HPLC(화트만 마그늄-20, 에틸 아세테이트-헥산 50/50)에 의해 분리하여 트란스 이성체 38mg 및 시스 이성체 44mg을 생성한다.
[실시예 6]
3-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸란) 피리딘
단계 A : 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-피리닐)-1, 4-부탄디온의 제조
디메틸포름아미드(DMF) 15ml중의 시안화나트륨 0.3g을 DMF 10ml에 용해시킨 피리딘-3-카복스알데히드 1.3g에 적가한다. 여기에 DMF 10ml중의 3, 4, 5-트리메톡시페닐 비닐 케톤 2.0g을 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한다. 다음날, 증류수 200ml을 가하고 디케톤이 침전되는 동안 교반을 계속한다. 여과하고 메탄올 중에서 침전을 결정화하여 디케톤 1.6g을 수득한다.
단계 B : 트란스-및 시스-3-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘의 제조
실시예 4의 단계 B에서 기술한 방법에 따라, 트란스-및 시스-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐) 피리딘을 제조한다.
[실시예 7]
2, 5-비스(2-푸라닐) 테트라하이드로푸란
단계 A : 1, 4-비스(2-푸라닐)-1, 4-부탄디온의 제조
LDA를 THF 20ml, 디이소프로필 아민 10.1g 및 2.lM n-부틸 리튬 38.5ml로부터 -10℃에서 제조한다. 온도를 -40℃로 낮추고 2-아세틸 푸란 11g을 가하며, -78℃에서 1시간동안 교반을 계속한다. 계속해서 염화구리 13g을 가하고 4시간 동안 교반을 계속한다. 여기에, 1N HCl 500ml을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하며 증발시켜 검은 오일상 5.3g을 생성한다. 용출제로 헥산-에틸 아세테이트(75/25)를 사용한 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그라피하여 Rf가 0.37인 목적한 디케톤 830mg을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드-헥산 중에서 추가로 재결정화 한다. 융점 : 131 내지 132℃
2-아세틸 티오펜 12.6g을 사용하고 상기한 방법에 따라, 1, 4-비스(2-티에닐)-1, 4-부탄디온 770mg이 수득된다. 융점 : 130 내지 131℃.
단계 B : 2, 5-비스(2-푸라닐)테트라하이드로푸란의 제조
상기 디케톤 440mg을 THF 25ml에 현탁시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드 20mg으로 0℃에서 디올로 환원시킨다. 이렇게 수득된 비결정화 디올 440mg을 메틸렌 클로라이드 25ml에 용해시키고 트리에틸아민240mg 및 메탄설포닐 클로라이드 230mg으로 처리한다. 1시간후, 반응 혼합물을 에테르 80ml로 처리하고 유기층을 1N HCl 2×50ml, 5% NaOH 2×50ml, 및 증류수로 연속 세척한다. 유기층의 건조, 여과 및 증발 후에 수득된 잔유물을 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(5/95)을 사용한 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그라피에 의해 분리하여 트란스 이성체 33mg 및 시스 이성체 30mg을 생성한다.
단계 A 및 B에서 기술한 바와 실제로 동일한 방법에 따라, 160mg의 트란스 및 115mg의 시스-테트라하이드로-2, 5-비스(2-티에노)푸란을1, 4-비스(2-티에닐)-1, 4-부탄디온 460mg으로부터 제조한다.
[실시예 8]
2, 6-디메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘-트란스
단계 A : 2, 6-디메톡시이소니코틴 알데히드의 제조
2, 6-디메톡시이소니코틴 알데히드는 공지의 방법에 마라 시트라진산으로 부터 제조된다[E.L.Stogryn,
Figure kpo00024
251 (1974)].
융점 : 75 내지 77℃
단계 B : 1-(2, 6-디메톡시피리드-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1,4-부탄디온의 제조
2, 6-디메톡시이소니코틴 알데히드 2.11g, 3, 4, 5-트리메톡시페닐 비닐 케톤 2, 81g 및 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸 티아졸리움 브로마이드 0.42g의 혼합물을 비등 무수 에탄올 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민 1.21g을 가하고 반응 용액을 14시간동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 건조농축시키고 잔유물을 에탄올중에서 3회 재결정화하여 디케톤 1.8g을 수득한다. 융점 : 81 내지 83℃
단계 C : 1-(2, 6-디메톡시피리드-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
메탄올 150ml중의 1-(2, 6-디메톡시피리드-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 1.0g의 용액을 나트륨 보로하이드라이드 0.23g과 함께 10분동안 환류시킨다. 혼합물을 건조증발시킨다. 잔유물을 2mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 오일상으로서 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
단계 D : 2, 6-디메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘-(트란스-및 시스-)
메틸렌 클로라이드 50ml중의 1-(2, 6-디메톡시피리드-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 1.0g 및 트리에틸아민 0.28g의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 0.28g을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 10% NaOH 10ml로 처리한다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 조혼합물을 수득하고 이를 1mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 정제된 시스-트란스 생성물 210mg 및 반응하지 않은 출발물질 200mg을 수득한다. 시스-트란스 혼합물은 파티실-10 컬럼을 사용하고 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 10ml/분으로 용출시키는 HPLC에 의해 추가로 분리하여 트란스 생성물 4(80mg : 유지시간=33분) 및 시스 이성체(100mg : 유지시간=41분)를 수득한다.
[실시예 9]
2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘-트란스
단계 A : 2, 3-디메톡시-6-피리딘 알데히드의 제조
2, 3-디메톡시-6-피리딘 알데히드를 공지의 방법(E.L. Stogryn,
Figure kpo00025
251(1974)에 따르는 5, 6-디메톡시니코틴 알데히드 합성의 부산물로서 분리한다. 융점 86 내지 87℃
단계 B : 1-(2, 3-디메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
실시예 8단계 B의 방법을 주로 따라, 표제 화합물은 70% 수율로 수득된다. 융점 : 130.5 내지 132.5℃.
단계 C : 1-(2, 3-디메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
메탄올 50ml중의 단계 B로부터 생성물 1.25g의 용액을 10분동안 나트륨 보로하이드라이드 0.26g과 함께 환류시킨다. 증발된 잔유물을 2mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 60% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 오일상으로서 1-(2, 3-디메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 1.1g을 수득한다.
단계 D : 2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐-2-푸라닐)피리딘-트란스의 제조
메틸렌 클로라이드 30ml중의 최종 단계로부터 생성물 0.60g 및 트리에틸아민 0.22g의 용액에 실온에서 10분동안 메탄설포닐 클로라이드 0.14g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 10% NaOH 10ml로 처리한다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한다. 용매를 제거하여 수득한 잔유물을 1mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 50% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하고 정제된 시스-트란스 생성물 300mg 및 120mg의 회수된 출발 물질 7을 수득한다. 시스-트란스 혼합물은 파티실 -10 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 분리하고 헥산중의 35% 에틸 아세테이트와 함께 10ml/분으로 용출시켜 트란스 생성물 2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리미딘-트란스 (140mg ; 유지시간=51분) 및 시스 이성체(135mg ; 유지시간=61분)을 수득한다.
[실시예 10]
2, 3, 6-트리메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐 ) 피리미딘-트란스
단계 A : 5, 6-디브로모-2, 3-디메톡시피리딘의 제조
아세트산 13.5ml중의 브롬 10.4g을 2, 3-디메톡시피리딘 3.4g 및 나트륨 아세테이트 5.0g을 함유하는 아세트산 용액 45ml에 10, 내지 12℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 빙수에 붓고 25% 수산화 나트륨으로 중화시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 용매를 증발시키며 잔유물을 에테르-클로로포름 중에서 재결정화하여 5, 6-디브로모-2, 3-디메톡시피리딘 1.6g을 수득한다.
단계 B : 5-브로모-2, 3, 6-트리메톡시피리딘의 제조
디옥산 8ml중의 5, 6-디브로모-2, 3-디메톡시피리딘 1.6g, 나트륨 메톡사이드 1.5g 및 메탄올 2ml의 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔유물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 실리카겔을 통해 여과하고 건조시킨다. 잔유물을 헥산 중에서 재결정화하여 5-브로모-2, 3, 6-트리메톡시피리딘 500mg을 수득한다. 융점 74.5 내지 75.5℃
단계 C : 2, 3, 6-트리메톡시-5-피리딘 알데히드의 제조
5-브로모-2, 3, 6-트리메톡시피리딘의 10% 에테르 용액을 약간 과량의 n-부틸 리튬과 -35℃에서 교반하면서 반응시킨다. 혼합물을 -35℃에서 1시간동안 추가로 교반한다. 2배로 과량인 DMF를 가하고 반응을 -20℃에서 1시간동안 진행시킨다. 반응을 염화 암모늄 용액으로 처리한다. 고체 생성물을 모아, 정제하여 2, 3, 6-트리메톡시-5-피리딘 알데히드를 수득한다.
단계 D : 1-(2, 3, 6-트리메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
실제로 실시예 8, 단계 B의 방법에 따라, 1-(2, 3, 6-트리메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온이 수득된다.
단계 E : 1-(2, 3, 6-트리메톡시피리드-6-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
실시예 9, 단계 C의 방법에 따라, 표제 화합물이 수득된다.
단계 F : 2, 3, 6-트리메톡시-5-[테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐]피리딘-트란스
실제로 실시예 9, 단계 D의 방법에 따라, 표제 화합물의 트란스 이성체가 수득된다.
[실시예 11]
2-메톡시-4-[ 테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐 )-2-푸라닐] 티아졸
단계 A : 메틸 2-메톡시티아졸-4-카복실레이트의 제조
에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트 0.85g을 메톡사이드 메탄올 용액(메탄올 8ml중의 나트륨 0.15g)으로 30분동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 건조증발시킨다. 잔유물을 2mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드로 전개시킨 제조적 TLC를 통해 정제하여 순수한 메틸 2-메톡시티아졸-4-카복실레이트 0.41g을 수득한다. 융점 : 57 내지 58.5℃
단계 B : 4-하이드록시메틸-2-메톡시티아졸의 제조
테트라하이드로푸란 50ml중의 메틸 2-메톡시티아졸-4-카복실레이트 1.7g을 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.45g으로 소량식 처리한다. 반응을 완결한 후(대략 10분), 모든 고체가 백색으로 될때까지 혼합물에 포화 황산나트륨 용액을 적가한다. 혼합물을 여과하고 여액을 건조증발시킨다. 잔유물을 2mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 4-하이드록시메틸-2-메톡시티아졸 0.37g을 수득한다.
단계 C : 4-포밀-2-메톡시티아졸의 제조
피리딘 10ml중의 4-하이드록시에틸-2-메톡시티아졸 0.50g의 용액에 납 테트라아세테이트 1.75g을 가한다. 혼합물을 1-1/2시간동안 60°에서 교반한 후, 빙수 50ml로 처리한다. 혼합물을 에테르 3×30ml로 추출한다. 에테르 층을 1N 염산 2×30ml로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 수득한 아미드 생성물을 2mm 실리카겔 플레이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드로 전개시킨 제조적 TLC를 통해 정제하여 순수한 4-포밀-2-메톡시티아졸 0.27g을 수득한다.
단계 D : 1-(2-메톡시티아졸-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
실시예 8, 단계 B의 방법에 따라, 표제 화합물을 5-포밀-2-메톡시티아졸로부터 수득한다.
단계 E : 1-(2-메톡시티아졸-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
[실시예 8]
단계 C의 방법에 따라, 1-(2-메톡시티아졸-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올을 1-(2-메톡시티아졸-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온으로부터 수득한다.
단계 F : 2-메톡시-4-[테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐]티아졸-트란스의 제조
[실시예 9]
단계 D의 방밥에 따라, 표제 화합물의 트란스 이성체가 1-(2-메톡시티아졸-4-일)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올로부터 수득된다.
[실시예 12]
트란스-2, 5-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-테트라하이드로푸란
단계 A : 3-디메틸아미노-1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1-프로판온의 제조
진한 염산 1ml을 함유한 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1-에탄온 210g(1몰), 디메틸아민 염화수소, 파라포름알데히드 45g(1.5몰) 및 에탄올 300ml의 혼합물을 1시간동안 N2대기중에 환류하에서 가열시킨다. 파라포름알데히드 30g(1몰)을 가하고, 추가로 2시간동안 가열을 계속한다. 가온 반응 혼합물을 격렬한 교반과 함께 아세톤 2.4리터에 붓는다. 슬러리(slurry)를 60°에서 15분동안 가열하고, 냉각시킨 후, 여과한다. 고체를 아세톤으로 세척하고 건조하여 1 196g(65%)을 수득한다. 용점 : 175 °1N NaOH 750ml중의 1의 혼합물 147.5g(0.48몰)을 EtOAc 4×100ml로 추출한다. 합해진 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨후 진공에서 증발시켜 3-디메틸아미노-1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1-프로판 126g(97%)를 수득한다. 융점 : 45 내지 47℃
단계 B : 1, 2-비스(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)에탄의 제조
DMF 20ml중의 3, 4, 5-트리메톡시벤즈알데히드 16.1g(82밀리몰)의 용액을 기계적으로 교반된 DMF 20ml중의 NaCN 0.4g(8밀리몰)의 현탁액에 N2대기중에 35℃에서 가열하면서 1.5시간에 걸쳐서 가한다. 35℃에서 추가로 0.5시간 후, DMF 20ml중의 3-디메틸아미노-1-(3, 4, 5-트리에메톡시페닐)-1-에탄올 22g(82물)의 용액을 2시간에 걸쳐서 가하고, 혼합물을 18시간동안 35℃에서 교반한다. H2O 400ml로 희석하고 묽은 염산으로 산성화한 후, 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 H2O 및 에탄올 4×125ml로 세척한 후 건조하여 1, 2-비스(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)에탄 26.4g(77%)를 수득한다. 융점 : 193 내지 196℃
단계 C : 1, 4-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
N2대기중에서 온도를 0℃ 아래로 유지하면서 1, 2-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐에탄 49.9g(0.12몰)을 THF 625ml중의 리듐 알루미늄 하이드라이드 9.1g(0.24몰)의 슬러리에 20분에 걸쳐서 소량씩 가한다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 0℃로 냉각한 후, EtOAc 38ml을 적가하고, 계속해서 CH2Cl2500ml 및 5% NaOH l00ml을 적가한다. 슬러리를 실온에서 30분동안 교반하고, 여과하며 고체를 CH2Cl2로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 증발시킨 후의 잔유물을 CH2Cl2에 용해시키고, MgSO4상에서 건조하며 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 헥산-CH2Cl2중에서 졀결정화하여 1, 4-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올40.lg(80%)를 수득한다. 융점 : 127 내지 l30°
단계 D : 트란스-2, 5-비스(3, 4, .5-트리메톡시페닐)-테트라하이드로푸란
-30℃로 냉각한 CHCl31030ml중의 1, 4-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 103g(0.24몰)의 용액에 CHCl31030ml중의 트리플루오로아세트산의 10%(V/V)용액을 0.5시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을-20°에서 90시간 동안 유지시킨 후 빙냉한 5% NaOH 2100ml, H2O 2000ml로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 진공에서 증발시킨다. 시럽의 잔유물 108g을 1100g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 우선 CH2Cl22리터 및 1 : 3 EtOAc-헥산 4리터로 용출시킨 후, 조생성물 81g을 1 : 1 EtOAc-헥산으로 용출시킨다. 뜨거운 헥산 3×750ml로 연마하여 조결정성 생성물 63.8g을 수득한다. 사이클로헥산-EtOAc (20 : 1)중에서 3회 재결정화하여 시스 이성체를 1% 미만 함유한 순수한 트란스-2, 5-비스(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란을 수득한다. 융점 : 140 내지 142℃
C22H28O7에 대한 원소분석
이론치 : C ; 65.33, H ; 6.98
실측치 : C ; 65.60, H ; 6.80
실제로 단계 A 내지 D에서 기술한 바와 동일한 방법에 따라, 다음의 관련된 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00026
Figure kpo00027
NMR(CDCl3) ; δ0.22-0.30(m, 2H, 사이클로프로판 C-1+C-2(CH's(9)) 0.48-0.58(m, 2H, 사이클로프로판 C-1+C-2 CH's(6)) 1.20-1.32(m, 1H, 사이클로프로판 C-3) 1.86-2.10(m, 2H, THF C-3 및C-4(c+d)) 2.32-2.56(m, 2H, THF C-3 및 C-4(c+d)) 3.8(d, 2H, 사이클로프로필 메틸 CH2's) 3.88(s, 6H, e ＆ f 메톡시 CH3's) 3.90(s, 6H, e ＆ f 메톡시 CH3's) 3.86(s, 3H, g 메톡시 CH3's) 5.16-5.26(m, 2H, THF C-2+C-5 CH's) 6.64(s, 2H 방향족 양성자) 6.66(s, 2H 방향족 양성자)
Figure kpo00028
NMR(CDCl3) ; δ 1.9-2.12(m, 2H, THF C-3+C-4(d+e)) 2.4-2.56(m, 2H, THF C-3+C-4 (d+e)) 3.86(s, 3H, h 메톡시 CH3's) 3.88(s, 6H, 메톡시 CH3's(g+f)) 3.90(s, 6H, 메톡시 CH3's(g+f)) 4.52(d, 2H, 알릴옥시그룹의 C-1) 5.18-5.28(m, 2H, C-2+C-5 THF CH's) 5.14-5.38(m,2H, 알릴옥시그룹 CH2의 C-3(a+b)) 6.04-6.22(m, 1H, 알릴옥시그룹 CH의 C-2) 6.66(s, 4H, 방향족 양성자)
[실시예 13]
단계 A : 4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시벤즈알데히드의 제조
알릴 브로마이드 27.5ml(0.32몰)을 탄산 칼 륨 45g(0.35몰)을 함유한 DMF 200ml중의 5-요오도바닐린50.0g(0.18몰)의 용액에 80℃에서 가한다. 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 증발시켜 잔유물을 HPLC(헥산-에틸아세테이트, 4 ; 1, V/V)에 정제하여 4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시벤즈알데히드 48g(84%)을 수득한다.
단계 B : 1-(4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의정제
트리에틸아민200ml중의4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시벤즈알데히드46g(0.15몰), 3, 4, 5-트리메톡시페닐 비닐 케톤 38g(0.16물) 및 티아졸 촉매 6g(0.07몰)의 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하면서 가열하고, 실온에서 하룻밤동안 유지한다. 에탄올을 고체 매스(mass)에 가하고, 여과하며, 여액을 증발시키고 나서 잔유물을 HPLC(헥산-에틸아세테이트 ; 2 : 1, V/V)에 의해 정제한다. 1-(4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 합해진 수율은 65g(83%)이다. 융점 : 113 내지 114℃ .
단계 C : 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, .4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의제조
N-메틸-2-피롤리디논 50ml중의 1-(4-알릴옥시-5-요오도-3-메톡시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 5.0g(9.3밀리몰) 및 구리 티오메틸 3.0g (27.1밀리몰)을 158℃(욕조온도)에서 2시간동안 가열하고, 냉각시키며 건고증발시킨다. 반응 혼합물을 제조적 HPLC(디클로로메탄-에틸 아세테이트 ; 98 : 2, V/V)에 의해 분리하여 반응하지 않은 출발 물질 1.5g, 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 1.2g(반응하지 않은 출발 물질을 기준하여 40%)을 수득한다.
n.m.r.(CDCl3) ; δ 2.49(s, SCH3), 3.45(s, CH2CH2), 3.93, 3.94, 3.96(3s, 4 OCH3), 4.65(d,
Figure kpo00029
CH=CH2), 5.21-5.45(CH2CH=
Figure kpo00030
,6.13(m,CH2
Figure kpo00031
=CH2), 7.27(s, ArH-C4), 7.41, 7.49(2d, ArH-Cl)
단계 D : 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의제조
리듐 알루미늄 하이드라이드 100mg을 0℃에서 테트라하이드로푸란 10ml중의 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 1.0g(2.2밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고 2N 수산화나트륨으로 처리한다. 케이크(cake)를 여과하고 THF-Et2O(1 : 1, V/V)로 세척한다. 합해진 여액올증발시켜 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 1.0g(99%)를 수득하는데 이는 추가로 정제하지 않고 다음 실험에 직접 사용된다. 표제화합물의 NMR은 다음과 같다 : NMR(CDCl3) ; δ 0.88(b, CH2H2), 2.43(s, SCH3), 3.85, 3.86, 3.87(3s, 4 OCH3), 4.54(d,
Figure kpo00032
CH=CH2), 4.72(b, 2 CHOH), 5.22-5.45(CH2CH=
Figure kpo00033
, 6.16(m, CH2
Figure kpo00034
-CH2), 6.60, 6.74(2s, ArH).
단계 E : 시스-및 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-테트라하이르로푸란의 제조
클로로포름중의 10% 트리플루오로아세트산 10ml을 0℃에서 클로로포름 15ml중의 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올올 1.0g(2.2밀리몰)의 용액에 가한다. 용액을 실온에서 2시간동안 방치하고, 클로로포름으로 회석한후 묽은 수산화나트륨 및 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 나온 잔유물을 실리카겔의 섬광 컬럼 상에서 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1, v/v)로 용출시켜 트란스 이성체 417mg(43% : 더욱 유동적인 성분) 및 시스 이성체 208mg(22%)을 수득한다. 시스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페 닐 )-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐 ) 테트라하이드로푸란의 NMR은 다음과 같다 :
n.m.r.(CDCl3) : δ 2.02, 2.45(2m, CH2CH2)2.40(s, SCH3)3.86, 3.87(2s, 4 OCH3)4.55(br d,
Figure kpo00035
CH=CH2), 5.07(H-2, H-5, br t), 5.23-5.46(CH2CH=
Figure kpo00036
, 6.17(m, CH2
Figure kpo00037
=CH2), 6.69(s, ArH-C5), 6.83-6.85(2d, ArH-C2).
상응하는 트란스 이성체의 NMR은 다음과 같다 ;
n.m.r.(CDCl3) ; δ 2.01, 2.4g(2m, CH2CH2)2.46(s, SCH3), 3.87, 3.980, 3. 9l(3s, 4 OCH3), 4.56(br d,
Figure kpo00038
CH=CH2), 5.23(H-2, H-5, br t), 5.23-5.46(CH2CH=
Figure kpo00039
, 6.18(m, CH2
Figure kpo00040
=CH2), 6.67(s,ArH-C5), 6.82-6.83(2d, ArH-C2).
[실시예 14]
트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸설피닐페닐 )-5-(3, 4, 5-트리 메톡 페닐)테트라하이드로푸란
3-클로로퍼벤조산 33mg(0.19밀리몰)을 디클로로메탄 3ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 테트라하이드로푸란 80mg(0.18밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 0.5시간후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 탄산수소나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고 증발하여 잔유물을 생성한다. 생성물을 섬광 컬럼크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트 : 1 : 1, v/v)에 정제하여 이성체적 혼합물로서 트란스-2-(4-알릴옥시-3-에톡시-5-메틸설피닐페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 56mg(68%) 을 수득한다.
[실시예 15]
트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸설포닐페닐 )-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이로푸란3-클로로퍼벤조산 62mg(0.36밀리몰)을 디클로로에탄 4ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-테트라하이드로푸란 80mg(0.18밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 1시간후, 반응 혼합물을 통상적으로 완결시기고 섬광 크로마토그라피(헥산-에틸 아세테이트 : 2 : 1, v/v)에 의해 정제하여 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸설포닐페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-테트라하이드로푸란 60mg(70%)을 수득하는데, 이는 방치한 상태에서 결정화시킨다. 융점 : 97 내지98℃ (Et2O-Pet. Et2O)
NMR(CDCl3) ; δ 1.99, 2.4g(2m, CH2CH2), 3.25(s, SO2CH3), 3.84, 3.88, 3.93(3s, 4 OCH3)4.67(2t, J6.0, 1.0 Hz
Figure kpo00041
CH=CH2), 5.15-5.26(H-2, H-5, CH2CH=
Figure kpo00042
, 6.18(m, CH2
Figure kpo00043
=CH2), 6.61(s, ArH-C5), 7.27, 7.51(2d, J 2.0 Hz, ArH-C2).
[실시예 16]
트란스-2-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐 )-5-(3, 4, 5-트리메 톡시페닐)테트라하이드로푸란 10% 팔라디움-온-차아콜 80mg을 함유하는 에틸아세테이트 3ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-메틸티오페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 100mg의 용액을 1시간동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 합해진 여액을 증발시켜 트란스-2-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하드로푸란 90mg(90%)을 수득하는데, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 실시예에서 직접 사용된다.
[실시예 17]
트란스-2-(3-메톡시-5-메틸설포닐-4-프로폭시페닐)-5-(3, 4, 5-트 리메톡시페닐)테트라하이드로푸란
3-클로로퍼벤조산 44mg(0.25밀리올)을 디클로로메탄 4ml중의 실시예 16으로부터 생성물 54mg(0.l2밀러몰)의 교반된 용액에 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 통상적으로 완결시킨후 섬광 컬럼크로마토그라피(헥산-에틸 아세테이트 : 3 : 1, v/v)에 의해 정제하여 트란스-2-(3-메톡시-5-메틸설포닐-4-프로폭시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 40mg(69%)을 수득하는데, 이는 방치한 상태에서 결정화시킨다. 융점 : 95 내지 96℃(Et2O-Ret.Et2O)
n.m.r.(CDCl3) : δ 1.05(t, J 7.5 Hz, CH3), 1.89(m, CH2
Figure kpo00044
CH3), 1.89, 2.49(2m, H-3, H-4), 3.26(s, SO2CH3), 3.85, 3.89, 3.93(3s, 4 OCH3), 4.12(t,
Figure kpo00045
CH2CH3), 5.16-5.28(H-2, H-5), 6.62(s, ArH-C5), 7.27, 7.51(2d, ArH-C2).
[실시예 18]
트란스-2-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐 )-5-(3, 4, 5-트리 메톡시페닐)테트라하이드로푸란의 변법적 합성
단계 A : 1-(5-요오도-3-메톡시-4-프로폭시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
DMF 75ml 중의 5-요오드-3-메톡시-4-프로폭시벤즈알데히드 26g(0.08몰)의 용액을 35℃에서 DMF 100ml중의 시안화 나트륨 4g(0.08몰)의 교반된 용액에 15분에 걸쳐서 적가한다. 20분동안 교반한 후, DMF 100ml중의3-메틸아미노-1-(3, 4, 5-트리에톡시페닐)-1-프로판온 18g(0 07몰)을 0.5시간에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 35℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 하룻밤 동안 유지한다. 빙냉한 20% 염산 2ℓ에 붓고, 고체를 여과하며, 횹인 건조시킨후, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하며, 여액을 건고증발한다. Et2O-헥산 중에서 결정화하여 1-(5-요오도-3-메톡시-4-프로폭시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디은 24g(61%)몰 수득한다.
융점 : 111 내지 112℃ .
단계 B : 1-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
2, 4-루티딘 100ml중의 구리 10g(0.16몰), 메틸디설파이드 10ml(0.11몰)의 혼합물을 125℃에서 2시간동안 교반하면서 가열한다. 1-(5-요오도-3-메톡시-4-프로폭시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 14g(0.03몰)을 혼합물에 가하고, 내용물을 160℃에서 16시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 얻은 잔유물은 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기상을 100g의 실리카겔을 통해 여과시키고 고체를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 합해진 여액을 건고증발시킨다. 에틸에테르를 가하고 결정을 모은다.(8.85g, 73%)
융점 : 113 내지 114℃
단계 C : 1-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의제조
표제 화합물은 실시예 13, 단계 D에서 기술한 바와 동일한 방법에 따라 거의 정량적인 수율로 제조된다.
단계 D : 시스-및 트란스-2-(3-메톡시-5-메틸티오-4-프로폭시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-테트라하이드로푸란의 제조
표제 화합물은 실시예 13, 단계 E에서 기술한바와 유사한 방법에 의해 63% 수율(트란스 : 시스, 2 : 1)로제조된다.
[실시예 19]
트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시 페닐) 테트라하이드로푸란
단계 A : 4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로벤즈알데히드의 제조
5-니트로바닐린을 탄산칼륨의 존재하에 무수 DMF중의 과량의 알릴 브로마이드로 처리하여 4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로벤즈알데히르를 수득한다.
융점 : 67 내지 68°
Cl1H11NO5에 대한 원소분석
이론치 : C ; 55.69, H ; 4.67, N ; 5.91
실측치 : C ; 55.56, H ; 4.64, N;5.76
단계 B : 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
트리메톡시페닐 비닐케톤 2.22g(10밀리몰), 단계 A의 알데히드 2.37g(10밀리몰) 및 티아졸륨 브로마이드 촉매 0.30g의 혼합물을 실온에서 5 내지 10분동안 점성의 매스(mass)로 철저하게 혼합한다. 이 혼합물에 트리에틸아민 1.50ml을 가하고 실욘에서 10분동안 재차 철저하게 혼합한다. 혼합물을 70 내지 80°에서 5시간동안 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 냉각 상태에서 무수 에탄올 10ml로 연마한다. 고체 생성물을 모으고 메탄올 중에서 재결정화시켜 순수한 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 2.3g(50% 수율)을 수득한다.
융점 : 142.5 내지 143.5°
C23H25NO9에 대한 원소분석
이론치 : C ; 60.12, H ; 5.48, N ; 3.05
실측치 : C ; 60.16, H ; 5.46, N ; 2.79
단계 C : 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
0 내지 0℃에서 테트라하이드로푸란 100ml중의 디케톤 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디온 1.6g을 0 내지 5°에서 1/2시간 및 실온에서 1시간동안 LiAlH40.2g으로 처리한다. 완결한후, 조혼합물을 2000μm 실리카겔 플레이트를 사용하여 에틸 아세테이트중의 20% 헥산으로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제한다. 디올 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-l, 4-부탄디올 1.4g(수율 87%)이 수득된다. 융점 : 110 내지 111.5°
C23H29NO9에 대한 원소분석
이론치 : C ; 59.60, H ; 6.31, N ; 3.02
실측치 : C ; 59.45, H ; 6.33, N ; 3.00
단계 D : 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메툭시페닐)테트라하이드로푸란의 제조
메틸렌 클로라이드 50ml중의 디올 1-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페 닐)-4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-부탄디올 0.71g을 실온에서 10% 트리플루오로 아세트산 6ml에 가한다. 혼합물을 실시예 19, 단계 C의 생성물이 완전히 사라질때까지 실온에서 1 내지 3시간동안 교반하고 나서 차가운 1N NaOH 15ml로 처리한다. 유기층을 분리하여, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 수득한 조 시스-트란스혼합물을 헥산-메틸렌 클로라이드 중에서 조심스럽게 재결정확시켜 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 0.30g의 미세한 침상 결정을 수득한다. 융점 : 119 내지 120°
[실시예 20]
트란스-2-(4-알콕시-3-메톡시-5-니트로페닐 )-5-(3, 4, 5-트리메톡시 페닐 ) 테트라하이드로푸란
단계 A : 트란스-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란의 제조
t-부탄올 40ml중의 트란스-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 테트라하이드로푸란
1.1g을 질소하 밀봉 튜브안에서 과량의 칼륨 t-부톡사이드로 처리한다. 혼합물을 105°에서 2시간동안 가열하고 실온까지 냉각시킨다. 반응 혼합물을 빙수상에 붓고, 아세트산으로 산성화한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 수득한 조 생성물은 2000μm 실리카겔 플레이트를 사용하여 에틸 아세테이트 중의 30% 헥산으로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제한다. 트란스-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 0.92g을 대략 95% 순도로 분리하여 일련의 4-알콕시-3-메톡시-5-니트로페닐 동족체의 제조에 사용한다. 메탄올 중에서 재결정화하여 트란스-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란을 수득한다. 융점 : 약 260°(분해)
단계 B : 트란스-2-(4-알콕시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란의 제조
무수 DMF 1.5ml중의 트란스-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 50mg, 알킬 요오드 또는 브로마이드 0.5ml 및 분쇄된 탄산 칼륨 1.0g을 실온에서 16 내지 68시간동안 교반한다. 혼합물을 물속에서 처리하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 분리된 생성물은 1000μm 실리카겔 플레이트를 사용하여 에틸 아세테이트중의 30% 헥산으로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 트란스-2-(4-알콕시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란을 수득한다. 다음에 선택된 예들이 있다 :
Figure kpo00046
[실시예 21]
트란스-2-(4-알릴옥시-5-N-알킬아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란
단계 A : 트란스-2-(4-알릴옥시-5-아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란의 제조
10 내지 15°에서 THF 50ml 및 빙초산 16ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-3-메톡시-5-니트로페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 1.0g에 분말 아연 3.5g을 소량씩 10 내지 15분에 걸쳐서 가한다(약간 발열적). 혼합물을 주위 온도(25 내지 35°)에서 2시간동안 교반한 후 여과한다. 여액을 진공에서 건고농축시킨다. 잔유물을 메틸렌클로라이드중에 흡수시키고 여과한다. 유기용액을 건고농축시키고 잔유물을 헥산-메틸렌클로라이드중에서 재결정화하여 트란스-2-(4-알릴옥시-5-N-알킬아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 0.86g(수율 92%)을 수득한다. 융점 : 94 내지 95°
단계 B : 트란스-2-(4-알릴옥시-5-에톡시카보닐메틸아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란의 제조
무수 DMF 2ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-5-아미노-3-메톡시폐닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 50mg, 에틸 브로모아세테이트 0.7ml및 분쇄된 탄산칼륨 1.0g을 실온에서 20시간동안 교반한다. 혼합물을 고진공에서 증발시키고 잔유물을 1000μm 실리카겔 플레이트를 사용하여 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조적 TLC를 통해 정제하여 오일상으로 트란스-2-(4-알릴옥시-5-에톡시카보닐메틸아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 30mg을 수득한다 : 매스 m/e 501
실제로 동일한 방법에 따라, 다음 화합물들이 제조된다 :
Figure kpo00047
[실시예 22]
트란스-2-(4-알릴옥시-5-메탄설포닐아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 테트라하이드로푸란
0°내지 5°에서 트리에틸아민 36mg을 함유한 메틸렌 클로라이드 2ml중의 트란스-2-(4-알릴옥시-5-아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 43mg의 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드 0.5ml중의 메탄설포닐 클로라이드 20mg의 용액을 적가한다. 혼합물을 5o에서 1시간 동안 교반하여 대략 70%의 전환을 이룬다. 반응 용액을 1% NaOH 용액 0.3ml로 처리하고 잔유물을 1000μm 실리카겔 플레이트를 사용하여 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 전개시카는 제조적 TLC를 통해 정제하여 트란스-2-(4-알릴옥시-5-메탄설포닐아미노-3-메톡시페닐)-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)테트라하이드로푸란 23mg을 수득한다. 융점 : 149 내지 150.5°
실제로 동일한 방법에 따라 다음 화합물들이 제조된다 :
Figure kpo00048
[실시예 23]
단계 A : l-(3, 4, 5-트러메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)-1, 4-부탄디온의 제조
1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)-1, 4-부탄디온 20.0g(36밀리몰) 및 CuCN 30.0g(330밀리몰)의 혼합물을 무수 N-메틸피롤리디논 200ml중에 현탁시키고 질소 대기하에서 2시간동안 140℃로 가열한다. 검붉은 갈색용액을 냉각시키고 빙수 500ml에 붓는다. CH2Cl2로 500ml씩 2회 추출한다. 합해진 추출물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 나서 포화 NaCl 용액으로 100ml 씩 3회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 200g의 실리카를 통해 여과하여 적색을 제거한다.
여액을 밝은 오렌지 색의 오일로 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산중에서 결정화하여 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐-1, 4-부탄디온(수율 83%) 을 수득한다.
단계 B : 1.-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)-1, 4-부탄디올의 제조
무수 에탄올 100ml 및 에틸 아세테이트 25ml중의 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)-1, 4-부탄디은 13.5g(30밀리몰) 및 NaBH42.0g(53밀리몰)의 혼합물을 질소 대기하에서 교반한다. 온도를 40℃로 상승시키고 1시간동안 유지시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수 200ml에 가하고 메틸렌클로라이드로 300ml씩 3회 추출한다. 합해진 메틸렌 클로라이드 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 황색 오일로 농축시킨다(12.0g, 수율 89%) 생성물은 추가로 정제하지 않고 직접 다음 반응에서 사용된다.
단계 C : 트란스-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-5-(3-메톡시-4-프로록시-5-시아노페닐)테트라하이드로푸란의 제조
클로로포름 75ml에 용해시킨 1-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시-4-포로폭시-5-시아노페닐)-1, 4-부탄디올 12.0g(27밀리몰)을 환저 플라스크내에서 질소 대기하 실온에서 교반한다. 클로로포름 75ml중의 트리플루오로아세트산의 10% 용액을 천천히 가한다. 혼합물을 3시간동안 교반한다. 10% TFA용액 20ml를 더 가하고 30분동안 추가로 교반한다. 물 200ml중의 10% NaOH용액을 가한다. 클로로포룹층을 무색의 오일로 농축시킨다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 시스-생성물로부터 트란스-생성물을 분리하고(2 : 1비율) CH2Cl2/헥산중에서 재결정화한 후 목적한 트란스-2-(3, 4, 5-트리메록시페닐)-5-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)테트라하이드로푸란 6g을 회수한다.(수율 53%) 융점 : 128 내지 130℃.
시스 이성체는 부산물로서 회수된다(수율 28%)
단계 D : 트란스-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-5-(3-메톡시-4-프로폭시-5-카복시아미드페닐)테트라하이드로푸란의 제조
에탄올 100ml 및 20% NaOH 25ml중의 트란스-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-5-(3-메톡시-4-프로폭시-5-시아노페닐)테트라하이드로푸란 5.1g(14밀리몰)의 현탁액을 2시간동안 환류하에서 가열한다. 추가로 20% NaOH 10ml을 가하고 1 1/2시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고 CH2Cl2로 100ml씩 3회 추출한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)이며 EtOAc/헥산중에서 재결정화한 후트란스-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-5-(3-메톡시-4-프로록시-5-카록시아미드페닐) 테트라하이드로푸란 3.2g(수율 60%)을 수득한다. 융점 : 108 내지 110℃.

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원제로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기식에서, R 및 R1은 독립적으로 수소, 할로 또는 저급알콕시이고 ; Ar 및 Ar1은 서로 동일하거나 상이하며, (a) 일반식
    Figure kpo00050
    의 그룹[여기에서R4내지 R8은 각기 독립적으로 H ; YO-(여기에서, Y는 R2, 저급알케닐, -CH2
    Figure kpo00051
    C(O)OR2, 또는-CH2(C3내지 C8) 사이클로알킬을 나타낸다); R2S-(O)n(여기에서, n은 0 내지 2이다) ;-CONR2R3;-NR2COR3;-NHCH2COOR2;함로 ; N+R2R3R9X-(여기에서, X-은 음 이온이고 R9는 저급알킬 그룹이다) ; 니트로 ; 시아노 ; NR2R3;또는 NR2SO2R3이고, R2및 R3는 수소 또는 저급알킬이다] ; (b) 하나 이상의 헤테로원자 N, S, 또는 O를 1개 내지 3개 함유하고 저급알콕시로 비치환 되거나 치환된 헤테로아릴 그룹 ; 또는 (c)나프틸 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, a) 2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; b) 2, 5-비스(2, 3-디메톡시-5-피리닐)테트라하이드로푸란 ; c) 3-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸란)피리딘 ; d) 2, 5-비스(2-푸라닐)테트라하이드로푸란 ; e).2, 6-디에톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리에록시페닐)-2-, 푸라닐)피리딘 ; f) 2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; g) 2, 3, 6-트리메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘; 또는 h) 2-메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐) 티아졸을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 일반식으로 정의되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
    상기식에서, R4는 CN, I, OCH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, NO2, NH2, NHCH2CO2, N(CH3)2, +N(CH3)3I-, NHSO2CH3, N(CH3)SO2CH3, NHCOCH3또는 CONH2이고, Y는 CH2CH=CH2,CH2
    Figure kpo00053
    CH2
    Figure kpo00054
    , EtCH-CH=CH2또는 CH2CH2CH3이다.
  4. 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00055
    상기식에서, R 및 R1은 독립적으로 수소, 할로 또는 저급알콕시이고; Ar 및 Ar1은 서로 동일하거나 상이하며, (a) 일반식
    Figure kpo00056
    의 그룹 [여기에서, R4내지 R8은 각기 독립적으로 H ; YO-(여기에서, Y는 R2, 저급알케닐,
    Figure kpo00057
    -CH2C(O)OR2, 또는 -CH2(C3내지 C8) 사이클로알킬을 나타낸다); R2-S-(O)n(여기에서, n은 0 내지 2이다); -CONR2R3; -NR2COR3; -NHCH2COOR2; 할로 ; N+R2R3R9X-(여기에서, X-은 음이온이고, R9는 저급알킬 그룹이다) ; 니트로 ; 시아노 ; NR2R3; 또는 NR2SO2R3이고, R2및 R3는 수소 또는 저급알킬이다] ; (b) 하나 이상의 헤테로원자 N, S, 또는 O를 1개 내지 3개 함유하고 저급알콕시로 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 그룹; 또는 (c)나프틸 그룹이다.
  5. 제 4 항에 있어서, a) 2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리에록시페널)-2-푸라닐)피리딘 ; b) 2, 5-비스(2, 3-디에톡시-5-피리닐)테트라하이드로푸란 ; c) 3-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸란)피리딘; d) 2, 5-비스(2-푸라닐)테트라하이드로푸란; e) 2, 6-디메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; f) 2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; g) 2, 3, 6-트리메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘; 또는 h) 2-메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)티아졸인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 다음과 같은 일반식으로 정의되는 화합물.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R4는 CN, I, OCH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, NO2, NH2, NHCH2CO2, N(CH3)2,+N(CH3)3I-, NHSO2CH3, N(CH3)SO2CH3, NHCOCH3또는 CONH2이고, Y는 CH2CH=CH2, CH2
    Figure kpo00059
    CH2
    Figure kpo00060
    EtCH-CH=CH2또는 CH2CH2CH3이다.
  7. 약제학적 담체와 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는, PAF에 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00061
    상기식에서, R 및 R1은 독립적으로 수소, 할로 또는 저급알콕시이고 ; Ar 및 Ar1은 서로 동일하거나 상이하며, (a) 일반식
    Figure kpo00062
    의 그룹 [여기에서, R4내지 R8은 각기 독립적으로 H ; YO-(여기에서, Y는 R2, 저급알케닐, -CH2
    Figure kpo00063
    , -CH2C(O)OR2, 또는 -CH2(C3내지 C4) 사이클로알킬을 나타낸다) ; R2-S-(O)n(여기에서, n은 0 내지 2이다) ; -CONR2R3;-NR2COR3; -NHCH2COOR2; 할로 ; N+R2R3R9X-(여기에서 X-은 음이온이고 R9는 저급알킬 그룹아다) ; 니트로 ; 시아노 ; NR2R3; 또는 NR2SO2R3이고, R2및 R3는 수소 또는 저급알킬이다] ; (b) 하나 이상의 헤테로원자 N, S, 또는 O를 1개 내지 3개 함유하고 저급알콕시로 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 그룹 ; 또는 (c)나프틸 그룹이다.
  8. 제 7 항에 있어서 활성 화합물이 a) 2, 3-디메톡시-5-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; b) 2, 5-비스(2, 3-디메톡시-5-피리딜)테트라하이드로푸란 ; c) 3-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸란)피리딘 ; d) 2, 5-비스(2-푸라닐)테트라하이드로푸란 ; e) 2, 6-디메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; f) 2, 3-디메톡시-6-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; g) 2, 3, 6-트리메톡시-5-(테트리하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)피리딘 ; 또는 h) 2-메톡시-4-(테트라하이드로-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)티아졸인 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 활성 화합물이 다음과 같은 일반식으로 정의되는 화합물인 조성물.
    Figure kpo00064
    상기식에서, R4는 CN, I, OCH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, NO2, NH2, NHCH2CO2, N(CH3)2,+N(CH3)3I-, NHSO2CH3, N(CH3)SO2CH3, NHCOCH3또는 CONH2이고 Y는 CH2CH=CH2, CH2
    Figure kpo00065
    , EtCH-CH-CH2또는 CH2CH2CH3이다.
  10. 하기 일반식으로 정의되는 화합물.
    Figure kpo00066
    상기식에서, R4는 CN, SCH3, SO2CH3, NO2, NH2또는 NHSO2CH3이고, Y는 CH2CH2CH3, CH3, CH3CH2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3또는 CH2CO2CH2CH3이다.
  11. 약제학적 담체와 치료 학적 유효량의 제 10 항에 따른 화합물을 함유하는, PAF에 관련된 필병 또는 창애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
KR1019860003097A 1985-04-22 1986-04-22 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법 Expired KR900003372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72568785A 1985-04-22 1985-04-22
US725687 1985-04-22
US725,687 1985-04-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860008157A KR860008157A (ko) 1986-11-12
KR900003372B1 true KR900003372B1 (ko) 1990-05-16

Family

ID=24915569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860003097A Expired KR900003372B1 (ko) 1985-04-22 1986-04-22 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0199324B1 (ko)
JP (1) JPS6277A (ko)
KR (1) KR900003372B1 (ko)
AU (1) AU596969B2 (ko)
CA (1) CA1271759A (ko)
DE (1) DE3681751D1 (ko)
DK (1) DK181586A (ko)
ES (1) ES8801909A1 (ko)
GR (1) GR861044B (ko)
NZ (1) NZ215866A (ko)
PT (1) PT82430B (ko)
ZA (1) ZA862961B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180045274A (ko) * 2016-10-25 2018-05-04 전북대학교산학협력단 쉬겔라 플렉스네리 및 살모넬라 엔터리티디스 검출용 펩타이드

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5010100A (en) * 1983-11-14 1991-04-23 Merck & Co. Inc. Certain 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
GB2197650A (en) * 1986-11-21 1988-05-25 Merck & Co Inc Process for preparing 2,5-diphenyl tetrahydrofurans and analogs thereof
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments
US4996203A (en) * 1987-12-21 1991-02-26 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5001123A (en) * 1989-06-08 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US4977146A (en) * 1989-06-08 1990-12-11 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5114961A (en) * 1989-06-08 1992-05-19 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5011847A (en) * 1989-06-08 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
EP0465122A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Process of making 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof useful as paf antagonists
US5099033A (en) * 1990-06-29 1992-03-24 Merck & Co., Inc. Process of making 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof useful as PAF antagonists
GB9114337D0 (en) * 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
CA2140034A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769350A (en) * 1968-12-09 1973-10-30 Hoffmann La Roche Method for making 2,3-dimethyl-1,4-bis(3,4 - hydrocarbonyloxyphenyl) - 1,4-butanedione
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4595693A (en) * 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180045274A (ko) * 2016-10-25 2018-05-04 전북대학교산학협력단 쉬겔라 플렉스네리 및 살모넬라 엔터리티디스 검출용 펩타이드

Also Published As

Publication number Publication date
EP0199324B1 (en) 1991-10-02
PT82430A (en) 1986-05-01
AU596969B2 (en) 1990-05-24
PT82430B (pt) 1988-08-17
AU5643086A (en) 1986-10-30
EP0199324A3 (en) 1988-02-10
GR861044B (en) 1986-08-25
ES8801909A1 (es) 1987-08-01
CA1271759A (en) 1990-07-17
KR860008157A (ko) 1986-11-12
EP0199324A2 (en) 1986-10-29
ES554214A0 (es) 1987-08-01
ZA862961B (en) 1986-12-30
DK181586D0 (da) 1986-04-21
DE3681751D1 (de) 1991-11-07
JPS6277A (ja) 1987-01-06
NZ215866A (en) 1989-11-28
DK181586A (da) 1986-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003372B1 (ko) 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법
DE60007267T2 (de) 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
RU2184109C2 (ru) Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US4757084A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
DE69529690T2 (de) Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
AU622881B2 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists
US4539332A (en) 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US4656190A (en) Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
BG63161B1 (bg) Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
CA2499213A1 (en) Aromatic liver x-receptor modulators
EP0365089A2 (en) 2-Aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1266271A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
AU666578B2 (en) 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
EP1511723A1 (en) Sulfone liver x-receptor modulators
US5047420A (en) 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
EP0257921B1 (en) New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 19930517

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 19930517

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000