[go: up one dir, main page]

KR900001315B1 - 치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란 - Google Patents

치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란 Download PDF

Info

Publication number
KR900001315B1
KR900001315B1 KR1019860005308A KR860005308A KR900001315B1 KR 900001315 B1 KR900001315 B1 KR 900001315B1 KR 1019860005308 A KR1019860005308 A KR 1019860005308A KR 860005308 A KR860005308 A KR 860005308A KR 900001315 B1 KR900001315 B1 KR 900001315B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methylisoxazole
pentyl
dichloro
het
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019860005308A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870001202A (ko
Inventor
도미니크 다이애너 가이
마이클 캐리바티즈 필립
Original Assignee
스티어링 드럭그 인코포레이팃드
벤자민 웃드로우 와이닛트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티어링 드럭그 인코포레이팃드, 벤자민 웃드로우 와이닛트 filed Critical 스티어링 드럭그 인코포레이팃드
Publication of KR870001202A publication Critical patent/KR870001202A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900001315B1 publication Critical patent/KR900001315B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란
본 발명은 신규한 헤테로 싸이클로 치환된 페녹시 알킬이속사졸 및 푸란, 그 제조방법 및 조성물, 그리고 항바이러스제로서의 사용법에 관한 것이다.
1984년 6월 20일 공고된 Sterling Drug Inc.의 유럽특허 출원공보 제 111,345호에서는 항바이러스성의 활성화합물을 발표한 바, 그 구조식은 다음과 같다.
Figure kpo00001
여기서, R은 1-3개의 탄소원자의 알킬이고, n은 4-8로된 정수이고, Ar은 페닐 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 저급카복시카르보닐, 저급알카노일, 1-옥시미노-저급알킬, 하이드라지노카보닐, 카바밀 및 N,N-디-저급알킬카바밀의 군중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐이다.
Sterling Drug Inc.의 1985년 4월 17일 공보된 유럽특허출원 제 137,242호에서는 항바이러스성 하기 구조식의 활성 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산부가염을 기술한다.
Figure kpo00002
R, R1,R2, R3및 R4각각 수소 또는 히드록시, 저급알카노일옥시, 저급알콕시, 클로로, 또는 N=Z에 의하여 선택적으로 치환된 1-3 탄소원자를 가지는 알킬이고,(여기서,N=Z는 아미노, 저급알칼노일아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 또는 4-모르폴리닐이며, 단 R은 수소가 아니다).
R5는 수소, 저급알킬, 할로겐, 니트로, 저급알콕시, 저급알킬티오, 또는 트리플루오로메틸이고, X : 0 또는 단일 결합이고, n : 3-9의 정수이다.
후자의 참조 화합물의 옥사졸린고리가 선택된 기타 헤테로 싸이클로 치환된 화합물도 항바이러스제로 유효하다는 것이 발견되었다.
따라서 본 발명은 다음 구조식(I)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염기성 부분(member)의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
여기서, Y는 3-9의 탄소원자로 된 알킬렌다리이고, Z은 N 또는 HC이고, R은 수1 2
Figure kpo00004
여기서, n은 2 또는 3이고, R3,R4및 R5는 수소 또는 1-3개의 탄소원자로 구성된 저급알킬이다.
구조식(I)의 범위의 화합물로 바람직한 종류는 다음의 구조식(II)화합물이다.
Figure kpo00005
바이러스 퇴치용 조성물은 적절한 담체 및 희석제와 혼합된 항바이러스성 유효량의 구조식(I) 또는 (II)로 구성되며, 이 조성물은 바이러스를 퇴치하는 방법에 사용된다.
구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(III)의 화합물을;
Figure kpo00006
(여기서 Hal은 염소, 브롬, 요오드임), 다음 구조식(IV) 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
또한 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(V)의 화합물을
Figure kpo00008
(여기서, Hal'은 브롬, 또는 요오드임) 팔라디움 복합촉매 존재하에 다음 구조식(VI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(R')3Sn-Het' (VI)
(여기서, R'은 탄소원자수 1-6의 저급알킬이며, Het'는 구조식(I)의 Het의 정의에 포함된 방향족 계열의 헤테로 싸이클군중 하나이다.)
또한 구조식(V)의 중간물질도 발견되었으며, 여기서, R,Y,Z는 상기의 의미와 같으며, R1및 R2는 할로겐, 메틸, 니트로, 저급알콕시카보닐 또는 삽불화메틸이며; Hal'은 브롬 또는 요오드이다.
Het가 질소함유 헤테로 싸이클 군인 구조식(I)의 화합물은 강산과 안정된 산 부가염을 형성하는데 충분할만큼 염기성이며, 이 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 산 부가염의 특성은 중요치 않으나, 만일 산으로부터 유도되는 경우 산의 음이온은 필수적으로 동물 장기에 있어 무독성이어야 한다. 적합한 산 부가염의 예로는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 산황산염, 말레산염, 구연산염, 주석산염, 메탄설폰산염, P-폴우엔 설폰산염, 도데실황산염, 시클로헥산설파메이트등을 포함한다.
치환기 R1,R2를 정의하는데 할로겐이란 용어를 사용하는 경우는, 네개의 일반적인 할로겐 즉, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 뜻하며, 저급 알콕시카보닐이란 용어를 쓰는 경우는 탄소원자수 2-4의 군을 의미한다.
구조식(III)과 (IV)의 중간물질을 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 공정은, 약 50℃-150℃의 온도에서 탄산칼륨 또는 수산화칼륨등 알칼리 금속염기의 존재하에 불활성 용매에서 반응물을 가열함으로 만들어진다.
Z가 N인 구조식(III)의 중간물질은 하기 구조식(VII)의 이속사졸의 알칼리 금속유2-8
Figure kpo00009
상기의 알칼리금속 유도체는, 현장에서 무수조건하에 유기 알칼리 금속염기로 구조식(VII)의 화합물을 처리시켜 제조된다. 바람직한 유기 알칼리 금속염기는, 부틸리튬과 리튬 디이소푸로필아미드이다.
Z가 HC인 구조식(III)의 중간물질은, 적합한 오메가-(2-푸란)-알칸산으로부터 상응 알콜로 환원시키고, 히드록시기를 할로겐으로 치환함으로써 제조되거나; 또는 부틸 리튬과 같은 강 염기의 존재하에, 이할로겐화물(Hal-Y-Hal)로 푸란을 직접 알킬화함으로써 제조된다.
구조식(IV)의 중간물질은 일반적으로 알려진 헤테로 싸이클의 치환된 페놀류이며, 이하 설명과 특례에서 설명한 방법으로 제조된다.
구조식(V)와 (IV)의 화합물을 반응시키는 다른 방법에서, 공정은 온도범위 50℃-100℃, 편하기는 용매의 환류온도에서, 불활성 용매에서 대략 동몰량의 반응물을 사용하여 수행된다. 반응은 약 5-24시간에 완결된다. 약 5몰%로 존재하는 팔라디움 복합촉매는 오르가노틴(organotin)화합물과 유기 할로겐화물의 가교결합(cross-coupling)을 하게 하는 것으로 알려진 촉매면 어떤 것이든 된다[참고, Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 59, 677-679(1986)]. 예를들면,PdCl2(PPh3)2,3 4 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2
구조식(V)의 중간물질은 하기 구조식(VIII)의 페놀의 알칼리 금속염을 구조식(III)의 화합물과 반응하여 제조한다. 과정
Figure kpo00010
은(III)과(IV)의 반응 과정과 비슷하다.
구조식(IV)의 오르가노틴 시약은 트리-저급 알킬틴 할로겐화물을 미치환 방향족 헤테로 싸이클과무수조건하에서 부틸리튬 등의 강염기의 존재하에서 반응시키는 방법으로 이루어진 공지 방법으로 제조한다. 트리-알킬틴 부분은 헤테로 싸이클 링(ring)상의 가장 반응적 위치에 들어간다. 그러나, 트리알킬틴 부분은 적당한 할로겐 치환 헤테로 싸이클을 사용하여 헤테로 싸이클 링의 다른 위치로 유도될 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물들은 다음과 같은, 페닐 링에 시아노 또는 포르밀기를 가지는 중간물질로부터 Het링을 만듦으로 제조할 수 있다.
Het가 4,5-디히드로-1H-이미다졸일 기인 구조식
Figure kpo00011
(I)의 화합물은, 상응 다음 구조식의 시아노페닐화합물을 산매체내에서 에틸렌디아민과 가열하여 제조한다.
Figure kpo00012
구조식(IX)의 화합물은 적합한 시아노페놀과 구조식(III)의 화합물로부터 차례로 제조된다.
Het가 2-티아졸릴 기인 구조식(I)의 화합물은,
Figure kpo00013
구조식(IX)의 상응 시아노페닐 화합물을 피리딘의 존재하에 유화 수소를 사용하여 상응 티오아마이드로 전환하고, 티오아마이드를 할로알카논(R3CH(Hal)-CO-R4)과 반응시켜 구조식(IX)의 상응 시아노페닐 화합물로부터 제조한다.
Het가 테트라졸기인 구조식(I)의 화합물은,
Figure kpo00014
구조식(IX)의 상응 시아노페닐 화합물을 나트륨아자이드와 반응시켜 R3가 수소인 테트라졸을 만듦으로써 제조된다. 후자를 염기의 존재하에 저급 알킬할로겐화물로3
Het가 다음의 구조식인 구조식(I)의 화합물은
Figure kpo00015
다음 구조식의 벤즈알데히드 유도체를 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜과 반응시켜, 통상적인 환 아세탈 형성법에 의하여 제조된다.
Figure kpo00016
구조식(X)의 화합물은 적합한 4-히드록시벤즈알데히드를 구조식(III)의 화합물과 반응시켜 차례로 제조된다.
본 발명의 화합물의 구조는 합성 방법, 원소 분석, 적외선 및 핵자기 공명스팩트럼 방식으로 밝혀졌다.
다음 예들은 본 발명을 더 깊이 설명할 것이다.
[실시예 1]
a) 2,6-디클로로-4-아이오도페닐-트리메틸시릴에테르
5.25g의 2,6-디클로로-4-아이오도페놀과 2.0ml(1당량)의 디(트리메틸시릴) 아민을 3시간동안 환류시키면서 가열하였다. 거의 정량의 수율로 얻어진 트리메틸시릴에
b) 2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페놀
[IV : R1및 R2-Cl, Het-2-티에닐].
질소하에 0℃에서 20ml의 에테르에 녹은 티오펜 1.7g의 용액에 1.9ml 10.5 Mn-부틸리튬을 가하였다.
혼합물은 실온에서 1시간 두었다가 -20℃로 냉각시켰다. 요오드화 제1구리 3.8g을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 올린 후 진공으로 용매를 제거하였다. 잔류물에 20ml의 무수 피리딘과 7.2ml의 2,6-디클로로-4-아이오도페닐 트리메틸시릴 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키면서 가열하고, 생성물은 분리하여 후래쉬 여과(5:1의 헥산:에틸 아세테이트, 실리카겔)로 정제하여 2.3g(47%) 2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페놀의 황색 고체를 얻었다.
c) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]펜틸}-3-메틸 이속사졸
[II : R1및 R2=Cl, Het=2-티에닐].
50ml의 아세토니트릴에 2.3g의 2-6-디클로로-4-(2-티에닐)-페놀과 2.2g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸과 0.7g의 수산화칼륨 용액을 5시간 환류하면서 가열하였다. 여과, 농축 및 후래쉬 크마토그래피(4:1의 헥산:에틸아세테이트)로 4.3g의 밝은 황색유를 얻었고, 이를 이소프로필 아세테이트-헥산을 써서 재결정하여 이를 다시 이소프로필 아세테이트-헥산을 써서 재결정시 담황색의 고체(m.p. 45-47℃)인 1.8g(49%)의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-티에닐-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸을 얻었다.
중간물질 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸은, 공지의 방법으로 테트라히드로
5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸은 동족의 5-(3-브로모프로필)-3-메틸이속사졸, 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸, 또는 5-(9-브로모노닐)-3-메틸이속사졸로 치환되어 각각 5-{3-[2,6-디클로로-4(2-티에닐)페녹시]프로필}-3-메틸이속사졸[I; Y=(CH2)3, Z=N, R=CH3, R1=2-Cl, R2=5-Cl, Het=2-티에닐], 5-{7=[2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]헵틸}-3-메틸이속사졸[I;Y=(CH2)7, Z=N, R=CH3, R1=2-Cl, R2=5-Cl, Het=2-티에닐], 또는, 5-{9-[2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]-노닐}-3-메틸이속사졸[I; Y=(CH2)9, Z=N, R=CH3, R1=2-Cl, R2=5-Cl, Het=2-티에닐]을 얻을수 있다.
또한, 실시예 1(c)의 과정에 따라, 2,6-디클로로-4-(2-티에닐) 페놀을 2-(5-브로모펜틸)푸란 (푸란 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 제조됨)과 반응시켜, 2-{5-[3,5-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]펜틸}푸란[I; Y=(CH2)5, Z=HC, R=CH3, R1=2-Cl, R2=5-Cl, Het=2-티에닐]을 만들 수 있다.
[실시예 2]
5-{5-[4-(2-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R1및 R2=H, Het=2-푸라닐]은 실시예 1(c)의 과정에 따라, 아세토니트릴에서, 3.6g의 4-(2-푸라닐) 페놀(m.p.128-129℃, 참조 King and Walton, Synthesis 1976, p,40). 5.4g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸과 1.5g의 수산화칼륨으로부터 제조하여, 이소프로필 아테이트를 써서 재결정하여 4.2g의 담황갈색의 고체(m.p. 86-88℃)를
[실시예 3]
a) 2,6-디클로로-4-(2-푸라닐)페놀
[IV ; R1및 R2=Cl, Het=2-푸라닐]은 실시예 1(b)의 과정으로, 2,6-디클로로-4-아이오도페닐 트리메틸시릴 에테르 및 푸란으로부터 제조하였으며, 수율 52% 밝은 갈색의 고체(m.p. 68-70℃)였다.
b) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸[II : R1및 R2=Cl, Het=2-푸라닐]은 실시예 1(c)의 과정으로, 2,6-디클로로-4-(2-푸라닐) 페놀 및 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸 이속사졸로 제조하였으며, 수율은 약 40%, 연한 황색유였으며, 이소프로필아세테이트-헥산을 써서 결정하여 연황색의 고체(m.p. 29-30℃)를 얻을 수 있다.
[실시예 4]
3-메틸-5-{5-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜틸}-이속사졸
[II; R1및 R2=H, Het=2-(1,3,4-옥사디아졸일].
질소하에서, 1.5l의 아세토니트릴에 23.6g의 4-(1,3,4-옥사디아졸일) 페놀(미국특허 제 4,128,458호, 실시예 XIX). 35g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸과 40g의 분말 탄산칼륨의 혼합물을 환류할 때까지 가열하였다. 요오드화나트륨의 촉매량을 가하고 4시간 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 여과 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물과 포화 염화나트륨으로 세척한 후,
[실시예 5]
a) 4-(2-티에닐)페놀
[IV; R1및 R2=H, Het=2-티에닐].
8.80g의 2-(4-메톡시페닐) 티오펜(2-티에닐마그네슘 브로마이드와 P-아이오드 아니솔로 제조됨)과 100ml의 무수 디에틸포름아미드에 녹인 5.4ml의 프로판티올의 용액에, 광유에 녹인 7.00g의 수산화칼륨(35%)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소하에 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 결과 생성물을 분리하고 결정화하여 2.42g의 황색 분말인 4-(2-티에닐)페놀을 얻었다.
b) 3-메틸-5-{5-[4-(2-티에닐)페녹시]페틸}이속사졸
[II; R1및 R2=H, Het=2-티에닐]을 실시예 4의 과정으로, 2.42g의 4-(2-티에닐)페놀과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸-이속사졸로부터 제조되고 수율 38%(1.7g)의 백색 고체(m.p. 105-107℃), 이소푸로필아세테이트-헥산으로부터)로 얻어진다.
[실시예 6]
a) 2-(4-메톡시페닐)-4,5-디메틸티아졸
65.1g의(4-메톡시) 티오벤즈아미드와 156ml의 에탄올의 혼합물을 교반하면서, 이에 50.1g의 3-클로로-2-부타논을 방울방울 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 환류시키면서 3시간 가열하였다. 추가로 6.1g의 2-클로로-3-부타논을 가하고, 한시간 더 가열하였다.
b) 4-(4,5-디메틸-2-티아졸일)페놀
[IV; R1및 R2=H, Het=(4,5-디메틸-2-티아졸릴)]
(a)의 생성물 70.7g을 염화수소 가스로 포화된 470g의 피리딘에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 3000ml의 얼음물에 붓고, 수산화암모늄으로 염기성으로 만들고 고체 생성물을 수집하였다. 이를 톨루엔으로 제결정하고 정제하여 38.8g의 4-(4,5-디메틸-2-티아졸릴) 페놀을 얻었다(융점 194-195℃).
c) 3-메틸-5-{5-[4-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)페녹시]-펜틸-이속사졸 [II; R1및 R2=H, Het=(4,5-디메틸-2-티아졸릴)]을 실시예 4의 과정에 따라 2.0g의 4-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)페놀과 2.3g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조하였다. 수득량 2.5g(융점 96-97℃). (에틸아세테이트로부터 황색-오렌지색의 결정)
[실시예 7]
a) 2-(4-히드록시페닐)벤조티아졸 [IV; R1및 R2=H, Het=벤조티아졸)-2-일]
3.7g의 2-아미노티오페놀, 4.2g의 4-히드록시벤젠산, 4.5g의 5산화인 및 45g이 메탄설폰산의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 90℃에서 10시간 가열하였다. 반응 혼합물을 750ml의 5%의 중탄산나트륨 용액에 천천히 부었다. 침전된 고체를 수집 건조하여 7.0g의 2-(4-히드록시페닐)-벤조티아졸을 얻었다.
b) 2-{4[[5-(3-메틸-5-이속사졸일)펜틸]옥시]페닐}-벤조티아졸 [II ; R1및 R2=H, Het=벤조티아졸-2-일]을 실시예 4의 과정으로 5g의 2-(4-히드록시페닐)벤조티아졸과 5.1g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조하였다. 먼저 트리에틸아민으로, 다음에 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 수득량 6.9g(융점 120-121℃)을 얻었다.
[실시예 8]
a) 4-(2-벤조티아졸릴)-2-니트로페놀 [IV; R1=NO2, R2=H, Het=벤조티아졸-2-일]
14.8g의 2-아미노티오페놀, 21.6g의 4-히드록시-3-니트로벤젠산, 18g의 5산화인, 180g의 메탄설폰산의 혼합물을 90℃에서 10시간 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨과 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH5로 만들고, 고체 생성물 수집하였다. 후자는 일차 에틸아세테이트 이차 아세토니트릴로 재결정시켜 6.5g의 상기의 생성물을 얻었다. 오렌지-갈색의 침상(융점 214-215℃)
b) 5-{5-[4,(2-벤조티아졸릴)-니트로페녹시]페닐}-3-메틸이속사졸 [II; R1=NO2, R2=H, Het=벤조티아졸-2-일]을 실시예 4의 과정에 따라 4-(2-벤조티아졸릴)-2-니트로페놀과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸을 반응시켜 얻을 수 있다.
[실시에 9]
a) 5-{5-[4-(2-벤족사졸릴)페녹시]펜틸-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=H, Het=벤족사졸-2-일]을 실시예 4의 과정에 따라, 5g의 2-(4-히드록시페닐)벤족사졸(4-히드
[실시예 10]
a) 3,5-디클로로-4-히드록시벤젠산 하이드라지드
10.0g의 메틸 3,5-디클로로-4-히드록시벤조에이트와 15ml의 하이드라진수화물을 스팀욕에서 3시간 데웠다. 과량의 하이드라진을 진공으로 제거하고, 잔류물을 2-프로판올-물로 재결정하여 9g의 하이드라지드를 얻어 직접다음 반응에 사용하였다.
b) 2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 [IV; R1및 R2=C1, Het=1,3,4-옥사디아졸-2-일] 8.9g의 3,5-디클로로-4-히드록시 벤젠산 하이드라지드와 500ml의 트리에틸 오르토포르메이트의 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시키면서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 9.9g의 황색 고체생성물을 얻어 직접 다음 반응에 사용하였다.
c) 5-{5-[3,5-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=1,3,4-옥사디아졸-3-일]은 실시예 4의 과정에 따라 8.5g의 2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 및 20g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조하여 트리에틸아민으로부터 재결정하는 경우 수율 34%(4.8g) (융점 73-74℃)이 얻어진다.
4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페놀 혹은 4-(△1-피롤린-2-일) 페놀을 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸과 실시예 4의 과정으로 반응시키면, 각각 5-{5-[4-(1,2,4-옥1 2 1 2
[실시예 11]
a) 2-(트리메틸스태닐)푸란 [IV : R'=CH3, Het'=2-푸라닐]
질소하 0℃에서 100ml의 무수에테르에 용해된 6.8g의 푸란용액에 10.5ml(9.5N)의 n-부틸리튬을 가하였다. 반응 혼합물을 15분간 환류하면서 가열하고, -30℃로 냉각시켜, 19.9g의 염화트리메틸틴을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온으로 올려 물에 부었다. 에테르층을 분리하고 물로 씻어 낸후 알루미늄 컬럼(column)을 통과시켜 헥산으로 정제했다. 용매를 제거하여 22.2g(96%)의 담황색 액체인 2-(트리메틸스태닐)푸란을 얻었다.
b) 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 [V; Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=2-CH3, R2=6=CH3, Hal'=I)은 실시예 1(c)와 유사한 과정으로, 100ml의 아세토니트릴에 녹인 10.0g의 2,6-디메틸-4-아이오도페놀과 9.4g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 2.9g의 수산화칼륨으로부터 제조하였다. 생성물은 크로마토그래피후 담황색유로 수율 94%(15g)로 얻어진다.
c) 디클로로비스(트리페닐포스틴)팔라디움
20ml의 95% 에탄올에 용해된 1.0g의 칼륨 테트라클로로 팔라데이트와 2.4g의 트리페닐포스핀을 3시간 환류하면서 가열하였다. 고체 생성물을 분리하고, 물, 에탄올,
d) 5-{5-[4-(2-푸라닐)-2,6-디메틸페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=2-푸라닐]
20ml의 테트라히드로푸란 내의 5.7g의 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)페틸]-3-메틸이속사졸, 3.8g의 2-(트리메틸스태닐)푸란 및 0.49g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움의 혼합물을 질소하에서 5시간동안 환류와 동시 가열하였다. 반응 혼합물은 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 물로 세척하고 크로마토그래피 하였다. 5:1의 헥산:에틸아세테이트로 추출하여 3.0g의 무색유 생산물을 얻었다. 이소푸로필 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 무색의 고체 형태의 5{5-[4-(2-푸라닐)-2,6-디메틸페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸을 얻었다(융점 52-63℃)．
상기 b)의 2,6-디메틸-4-아이오드페놀을 적절히 치환된 4-아이오드페놀로 치환함으로 구조식(V)의 다른 중간 물질을 만들 수 있다. 예로, 5-[5-(2,6-디브로모-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸, 5-[5-트리플루오로메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 및 5-[5-(2-메톡시카보닐-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸이며, 이들을 2-트리메틸스태닐 푸란과 반응시켜 각각, 5-{5=[2,6-디브로모-4-(2-푸라닐)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸, 5-{5-[4-(2-푸라닐)-2-트리플루오로메틸페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 및 5-{5-[4-(2-푸라닐)-3-메톡시카보닐페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸등을 생산할 수 있다.
[실시예 12]
a) 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 [V; Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=2-Cl, R2=6-Cl, Hal'=I]는 2,6-디클로로-4-아이오도페놀과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 80%의 수율로 제조되었고, 크로마토그래피 처리후 담황색 액체의 형태로 얻어진다.
b) 5-[5-[2,6-디클로로-4-(2-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=2-푸라닐]은, 실시예 11(d)의 과정으로 3.32g의 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸, 2.0g의 2-(트리메틸스태닐)푸란과 0.26g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움으로부터 제조되었고, 실시예 3)의 화합물과 동일한, 무색의 고체 3.5g이 얻어진다. (융점 29-30℃)(이소푸로필 아세테이트-헥산으로부터).
[실시예 13]
a) 5-메틸-2-(트리메틸스태닐)푸란 [VI; R'=CH3, Het'=5-메틸-2-푸라닐]은 실시예 11(a)의 과정에 따라 2-메틸푸란과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였으며, 수율 88%의 담황색 액체였다.
b) 5{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-2-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=5-메틸-2-푸라닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예11(b)과 5-메틸-2-(트리메틸스태닐)푸란으로부터 제조하였으며, 이소푸로필 아세테이트-헥산과 에테르-헥산으로부터 재결정한바, 수율 66%의 무색 고체를 얻었다(융점 54-55℃).
[실시예 14]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-2-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=5-메틸-2-푸라닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 5-메틸-2-(트리메틸스태닐)푸란 (실시예 13a)으로부터 제조하였으며, 수율 73%의 무색 고체(융점 51-53℃)로 얻어진다. (이소푸로필 아세테이트-헥산으로부터).
[실시예 15]
a) 3-(트리메틸스태닐)푸란[VI; R'=CH3,Het'=3-푸라닐]
질소하 -78℃에서 100ml의 에테르에 녹은 8.8g의 3-브로모푸란 용액에 6.5ml(9.5M)의 n-부틸리튬을 방울방울 떨어뜨렸다. 여기에 -78℃로 냉각된 15ml의 에테르에 녹인 11.93g의 염화트리메틸틴 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 올린 후 여과시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하여, 중성 알루미늄을 통과시켜 10.3g의(75%) 3-(트리메틸스태닐)푸란의 담황색 고체를 얻었다.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-푸라닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=3-푸라닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예 11(b))과 3-트리메틸스태닐)푸란으로부터 제조하였고, 수율 35%의 크림색 고체(융점 48-50℃)를 얻었다(이소푸로필 아세테이트-헥산 사용).
[실시예 16]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(3-푸라닐)페녹시 펜틸-3-메틸이속사졸 [II : R1및 R2=Cl, Het=3-푸라실]은 실시예 11(d)의 과정으로, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예 12a)가 3-(트리메틸스태닐-푸란(실시예15a)로부터 제조하였으며, 수율 67%의 담오렌지색의 고체였다(융점 37-39℃)(이소푸로필 아세테이트-헥산 사용).
[실시예 17]
a) 2-(트리부틸스태닐)티오펜 [VI ; R'=(CH2)3CH3,Het'=2-티에닐]은 실시예 11(a)의 과정에 따라, 티오펜과 염화트리(n-부틸)틴으로부터 제조되었고, 수율은 거의 정량적이었고, 담황색유였다.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(2-티에닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=2-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 11b)과 2-(트리부틸스태닐)티오펜으로부터 제조하였고, 수율 57%의 담황색 고체였다(융점 45-47℃)(이소프로필 아세테이트-헥산 사용).
[실시예 18]
5-{5-[2,5-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=2-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 2-(트리부틸스태닐)티오펜(실시예 17a)로부터 제조하였고, 수율 76%의 무색 고체였다.(융점 50-52℃)(이소프로필 아세테이트-
[실시예 19]
a) 5-메틸-2-(트리메틸스태닐)티오펜 [VI; R'=CH3, Het'=5-메틸-2-티에닐]은 실시예 11(a)의 과정에 따라 2-메틸티오펜과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였고, 수율 89%의 담황색유였다. nD 22=1.5385.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=5-메틸-2-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예 12a)과 5-메틸-2-(트리메틸스태닐)티오펜으로부터 제조하였고 수율 약 40%의 회색 고체였다. (융점 64.5-65.5℃)(헥산 사용).
[실시예 20]
a) 5-메틸-2-(트리부틸스태닐)티오펜 [VI; R'=(CH2)3CH3,Het'=5-메틸-2-티에닐]-은 실시예 11(a)의 과정에 따라, 2-메틸티오펜과 염화트리(n-부틸)틴으로부터 제조하였고, 수율 97%의 무색 액체였다.
b) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-2-티에닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl,Het=5-메틸-2-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예 12a)과 5-메틸-2-(트리부틸스태닐)티오펜으로부터 제조하였고, 수율 약 45%의 무색 고체였다(융점 43-45℃)(이소프로필 아세테이트-헥산으로부터).
[실시예 21]
a) 3-(트리메틸스태닐)티오펜 [VI; R'=CH3,Het=3-티에닐]은 실시예 15(a)의 과정에 따라, 3-브로모티오펜과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였고, 수율 93%의 담황색 액체였다.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-티에닐)페녹시펜틸-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3,Het=3-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 11 b)과 3-(트리메틸스태닐)티오펜으로부터 제조하였고, 수율 47%의 무색 고체였다(융점 53-54℃)(이소푸로필 아세테디트-헥산 사용).
[실시예 22]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(3-티에닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II : R1및 R2=Cl, Het=2-티에닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 3-(트리메틸스태닐)-티오펜(실시예 21a)로부터 제조되었으며, 수율 84%의 무색 고체였다(융점 43-44℃)(이소푸로필 아세테이트-헥산사용).
[실시예 23]
a) 1-메틸-2-(트리메틸스태닐)피롤 [VI; R'=CH, Het'=1-메틸-2-피롤]은 실시예 11(a)의 과정에 따라, 1-메틸피롤과 염화트리메틸틴으로부터 제조되었으며, 수율 76%의 밝은 오렌지색의 기름이었다.
b) -{5-[2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸1 2 3
[실시예 24]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=1-메틸피롤-2-일]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 1-메틸-2-(트리메틸스태닐)피롤 (실시예 23a)로부터 제조하였으며, 수율 89%의 무색 고체(융점 46-47℃)였다(이소푸로필 아세테이트-헥산 사용).
[실시예 25]
a) 2-(트리메틸스태닐)피리딘 [VI; R'=CH3, Het'=2-피리디닐]은 실시예 15(a)의 과정에 따라, 2-브로모피리딘과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였으며, 조(crude) 수율 95%의 오렌지색 액체였다 (n22 D=1.5310). 분유(fractionation)하면 생성물은 비등점 74℃(4.5mmHg) nD 22=1.5356 이었다.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(2-피리디닐)페녹시]펜틸-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=2-피리디닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예11b) 및 2-(트리메틸스태닐)피리딘으로부터 제조하였으며, 수율 약 35%의 무색 고체였다(융점 31.5-32.5℃)(에테르-펜탄 사용).
[실시예 26]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-피리디닐)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl Het=2-피리디닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (실시예 12a)과 2-(트리메틸스태닐)-피리딘(실시예 25a)로부터 제조하였으며, 수율 80%의 무색 고체(융점 70.5-71.25℃)였다(헥산 사용).
[실시예 27]
a) 3-(트리메틸스태닐)피리딘 [VI; R'=CH3, Het'=3-피리디닐]은, 실시예 15(a)의 과정에 따라, 3-브로모피리딘과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였고, 조 수율 93%, nD 22=1.5393 (정유 후)이었다.
b) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(3-피리디닐)페녹시]펜틸}-2-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het-3-피리디닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 3-(트리메틸스태닐)피리딘으로부터 제조하였고, 수율 약 30%의 무색 침상이었다(융점 84-84.8℃)(헥산 사용).
[실시예 28]
a) 4-(트리메틸스태닐)피리딘 [VI; R'=CH3, Het'=4-피리디닐]은 실시예 15(a)의 과정에 따라, 4-브로모피리딘과 염화트리메틸틴으로부터 제조하였으며, 조 수율 95%의 액체로 nD 22=1.5346이었다. 41℃(0.06mmHg)에서 분유하여 n22 D=5413인 물질을 얻
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(4-피리디닐)페녹시]펜틸}-2-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=CH3, Het=4-피리디닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸과 4-(트리메틸스태닐)피리딘으로부터 제조하였으며, 수율 약 65%의 무색 고체였다(융점 65-66℃)(헥산 사용).
[실시예 29]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(4-피리디닐)페녹시]펜틸}-2-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl,Het=4-피리디닐]은 실시예 11(d)의 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 12a)과 4-(트리메틸스테닐) 피리딘(실시예 28a)로부터 제조하였으며, 수율 42%의 회백색 고체였다 (융점 : 79.5-80℃)(에테르 사용).
유사한 과정에 의하여, 벤족사졸과 벤조티아졸은 각각 2-(트리메틸스테닐)유도체로 전환될 수 있고, 이들은 5-[2,6--디클로로-4-아이오도페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸과 반응하여 각각 5-{5-[2,6-디클로로-4-(벤족사졸-2-일)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸 [II ; R1및 R2=Cl, Het=벤족사졸-2-일)과 5-{5-[2,6-디클로로-4-(벤조티아졸-2-일)페녹시]펜틸}-메틸이속사졸 [II; R1및 R2=Cl, Het=벤조티아졸-2-일]을 만들 수 있다.
[실시예 30]
a) 4-(6-브로모헥실옥시)벤조니트릴.
23.8g(0.2몰)의 4-시아노페놀, 55.3%(0.4몰)의 분말 탄산칼륨, 97.6g의 1,6-디브로모헥산, 0.5g의 요오드화나트륨 및 750ml의 아세톤의 화합물을 2일간 환류하면서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공으로 농축하였다. 이 잔류물을 물과 이염화 메틸렌으로 분배시키고 유기상을 건조, 농축하였다. 이 잔류물을 증류하여 40g의 4-(6-브로모헥실옥시)-벤조니트릴을 얻었다(비점 150-160℃(0.05mmHg).
b) 5-[7-(4-시아노페녹시)헵틸]-3-메틸이속사졸
[IX; Y=(CH2)7, Z=N, R=CH3, R1및 R2=H].
질소하에 10ml의 테트라히드로푸란내에 301mg의 리튬 와이어(1/4＂의 것)현탁액에 6.72ml의 디이소푸로필아민과 3.44ml의 스티렌을 25℃로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 리튬이 용해될 때까지 교반하고 (약4시간) -55℃로 냉각하였다. 3,5-디메틸이속사졸(4.3g)이 포함된 10ml의 테트라히드로푸란을 한방울씩 첨가하여, -55℃에서 한시간동안 교반하였다. 그리고 4-(6-브로모헥실옥시)벤조니트릴(12g)이 든 10ml의 테트라히드로푸란을 한시간 동안 한방울씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 올렸다. 이를 3일간 교반하였다.
용매를 진공방식으로 제거하고 잔류물을 5%의 염화암모늄용액으로 처리한 후 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조, 농축하고, 잔류물을 에테르-헥산(1:1)혼합물의 고압액체 크로마토그라피 처리하여 3.9g의 5-[7-(4-시아노페녹시)-헵틸]-3-메틸이속사졸을 얻어 다음 반응에 직접 사용하였다.
c) 5-{7-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]헵틸}-3-메틸이속사졸3, 1 2 2 7
6.9g의 5-[7-(4-시아노페녹시)헵틸]-3-메틸이속사졸과 11.25g의 에틸렌디아민 모노-p-톨루엔설포 네이트염의 혼합물을 200℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 클로로포름과 10%의 수산화나트륨 용액으로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공농축하여 4.65g의 고체를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정하여 5-{7-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]헵틸}-3-메틸이속사졸(융점 118-119℃)을 얻었다. 2-프로판올 용액내의 염화수소로 처리하여 모노염산염의 반수화물(용점 142-144℃)을 얻었다.
[실시예 31]
a) 5-[5-(4-티오카바밀페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸.
105ml 피리딘내의 17.49g의 5-[5-(4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸과 4.5ml의 트리에틸아민의 용액을 통하여 2시간동안 유화수소의 기포를 발생시켰다. 반응혼합물의 20시간 방치하였다가 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴을 써서 재결정하여 10.2g의 5-{5-(4-티오카바밀페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸의 황색고체를 얻었다(융점 156-158℃).
b) 3-메틸-5-{5-[4-(2-티아졸일)페녹시]펜틸}이속사졸[I; Z=N, Het=4-(2-티아졸일), R=CH3,R1및 R2=H, Y=(CH2)5].
150ml의 무수에탄올내에 7.5g의 5-[5-(4-티오카바밀페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸과 24.6g의 클로로아세트알데히드(수중 50%)의 현탁액을 3.5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 4.5g의 3-
[실시예 32]
a)5-5[2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸[IX; Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1및 R2=C1]을 실시예 4의 과정과 유사하게, 13.4g의 3.5-디클로로-4-하이드로기벤조니트릴, 23.2g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸, 20.7g 탈산칼륨 및 15g의 요오드화나트륨으로부터 제조하여, 무색결정의 형태로 얻었다(11.6g)(융점 59-60℃)(3급부틸 메틸에테르-헥산사용.)
b)5-[5-(2,6-디클로로-4-카바밀페녹시)펜틸]-3-메틸-이속사졸은 실시예 31(a)의 과정에 따라, 100ml의 피리딘내의 2ml의 트리에틸아민 7.3g의 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸, 유화로부터 만들어 황색 고체의 형태로 얻었다.(8.0g)(융점 138-140℃).
c)5-[5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-티아졸일)페녹시]펜틸-3-메틸이속사졸{II; R1및 R2=C1, Het=4,5-디메틸-2-티아졸일].
50ml의 무수에탄올내에 3.6g의 5-[5-(2,6-디클로로-4-카바밀페녹시)-펜틸]-3-메틸이속사졸과 3.0g의 3-브로모-2-부타논의 혼합물을 환류시키면서 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 에테르와 포화중탄산나트륨 용액으로 분배시켜, 에테르층으로부터 오렌지색유를 분리, 크로마토그라피처리와 에테르-헥산을 사용한 재결정으로 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-티아졸일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸을 무색고체의 형태로 얻었다(융점 57-58℃)
[실시예 33]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸[II; R1및 R2=C1, Het=1H-테트라졸-2-일].
150ml의 디메틸포름아미드내에 14.7g의 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸(실시예 32(a), 2.96g의 나트륨 아자이드 및 0.32g의 염화암모늄의 혼합물을 교반하여 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 2N의 염산으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 재결정하여 10.3g(62%)의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸(융점 122-123℃)을 얻었다.
[실시예 34]
200ml의 아세토니트릴내에 6.4.g의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸(실시예 33), 2.8g의 요오드화메틸, 3.0g의 분말 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트내에 용해시키고 용액을 물, 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 진공농축하였다. 잔류 기름을 헥산-에틸아세테이트 용매 시스템을 사용하여 크로마트그라피하였다. 헥산 : 에틸아세테이트 2:1 용출액으로 일차생성물을 얻고, 이를 에테르-헥산으로 재결정하여 4.24g(수율 64%)의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시]펜실}-3-메틸이속사졸[Ⅱ; R1및 R2=C1, Het=2-메틸-2H-테트라졸-5-일]을 얻었다.
이는 무색고체(융점 47-49℃였다. 헥산 : 에틸 아세테이트 3 : 2 용출액으로 2차1 2
[실시예 35]
a) 4-[5-(3-메틸-5-이속사졸일)펜틸옥시]벤즈알데히드
100ml의 아세토니트릴내에 7.2g의 히드록시벤즈알데히드, 14.6g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸, 4g의 수산화칼륨의 용액을 1.5시간 환류시키면서 가열하였다. 반응혼합물을 냉각, 여과, 용매 제거하고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트-헥산으로 재결정하여 10.8g의 4-[5-(3-메틸-5-이속사졸일)펜틸옥시]벤즈알데히드를 담황색 분말 상태로 얻었다.
b) 5-{5-[4-(1,3-디옥솔-2-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸[II; R1및 R2=H, Het=1,3-디옥솔-2-일].
80ml의 벤젠내에 9.03g의 4-[5-(3-메틸-5-이속사졸)펜틸옥시]벤즈알데히드, 2.26g의 에틸렌 클리콜 및 미량의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 딘-스탁트랩을 사용하여 4시간 동안 환류하면서 가열하였다. 생성물을 분리시키고 이소프로필 아세테이트-헥산을 사용하여 재결정하여 7.08g의 5-{5-[4-(1,3-디옥솔-2-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸의 담황색 고체를 얻었다(융점 38-39℃).
(a)의 4-히드록시벤즈알데히드를 몰당량의 3,5-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 (a)와 (b)의 순서를 수행하면, 5-{5-2,6-디클로로-4-(1,3-디옥솔-2-1 2
구성식(I)과(II)의 화합물의 생물학적인 평가는 이들의 항바이러스성을 가진다는 것을 보여주었다. 이 화합물들은 시험관에서 바이러스 증식을 억제하는데 유용하며, 폴리오바이러스와 특히 리노바이러스의 여러속을 포함하는 피코르나바이러스에 대하여 주로 활성을 가진다. 본 발명의 화합물의 피코르나바이러스에 대한 시험관내 실험을 바이러스 증식은 약 0.01-5micrograms/mml의 범위의 최소 억제농도로 억제될 수 있음을 보여주었다.
MIC 값은 표준반점감소분석법(standard plaque reduction assay)으로 결정하였으며, 다음과 같이 하였다.
단일층으로 된 헬라세포(Hela cell, Ohio cell)을 약제가 존재하지 않는 바이러스 대조표준에서 층당 약 80개의 반점을 가질 수 있도록 바이러스 농도를 조정 감염시였다. 시험할 화합물을 순차적으로 희석하여 한천 매체에 덧입혀 포함시켰다. 어떤 경우에는 흡착기간중에 투약할 수도 있다. MIC 값은 미처리 바이러스 대조표준에 대하여 반점의 수가 50%의 감소되는 화합물의 농도가 되는 것으로 결정하였다.
표준시험 과정에서는, 15종의 인체 리노바이러스(HRV)의 세로타입, 즉 HRV-2,-1A,-1B,-6,-14,-21,-22,-15,-25,-30,-50,-67,-89,-86,-41에 대하여 화합물을 테스트 하였다. 각 리노바이러스 세로타입의 MIC 값을 결정하였고, 각 화합물의 표력을 MIC80의 값으로 결정하였다. 이 MIC80의 시험한 세로타입의 80%의 억제에 소요되는 화합물의 농도이다.
다음 표는 본 발명의 화합물에 대한 시험 결과이다. 어떤 화합물은 MIC80의 값은 15리노바이러스 세로타입 이하에서의 시험에 기초하며, 이 경우는 MIC80의 값 뒤에 괄호로 시험한 세로타입 개수로 표시하였다.
[표 1]
Figure kpo00017
IA=불활성
(a)=HRV-2에 대하여만
항바이러스 조성물은 정맥주사 또는 근육주사 또는 비강(鼻腔)용 또는 안약용등 비경구 투여를 위해 약리학적으로 허용되는 수성매체, 유기매체, 또는 수성-유기매체

Claims (4)

  1. 다음 구조식의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염기성 부분의 산부가염.
    Figure kpo00018
    여기서, Y는 탄소원자 수 3-9의 알킬렌 다리이고; Z는 N이고; R은 탄소원자수 -3의 저급알킬이고, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 메틸 또는 니트로이고; Het는
    Figure kpo00019
    여기서 n은 2 또는 3이고; R3, R4, 및 R5는 수소 또는 탄소원자수 1-3의 저급알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조식의 화합물.
    Figure kpo00020
  3. 제2항에 있어서, Het가 푸라닐, 티에틸 테트라졸일 또는 피리디닐 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-푸라닐)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸, 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-2-푸라닐)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-티에닐)페녹시]-펜틸}-3-메틸이속사졸, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-피리다닐)페녹시]-펜틸}3-메틸이속사졸 5-{5-[2, 6-디클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)펜옥시]-펜틸}-3-메틸이속사졸인 화합물.
KR1019860005308A 1985-07-02 1986-07-01 치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란 Expired KR900001315B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75134885A 1985-07-02 1985-07-02
US751.348 1985-07-02
US751348 1985-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870001202A KR870001202A (ko) 1987-03-12
KR900001315B1 true KR900001315B1 (ko) 1990-03-08

Family

ID=25021592

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860005308A Expired KR900001315B1 (ko) 1985-07-02 1986-07-01 치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란
KR1019860005307A Expired KR900001314B1 (ko) 1985-07-02 1986-07-01 신규한 이속사졸 및 푸란

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860005307A Expired KR900001314B1 (ko) 1985-07-02 1986-07-01 신규한 이속사졸 및 푸란

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0207453B1 (ko)
JP (2) JPH0819128B2 (ko)
KR (2) KR900001315B1 (ko)
AR (4) AR241705A1 (ko)
AT (2) ATE107645T1 (ko)
AU (2) AU587622B2 (ko)
CA (2) CA1299176C (ko)
DE (3) DE3686677T2 (ko)
DK (2) DK171275B1 (ko)
ES (5) ES8802518A1 (ko)
FI (2) FI85021C (ko)
GR (2) GR861697B (ko)
IE (2) IE59755B1 (ko)
IL (2) IL79309A (ko)
MX (4) MX2954A (ko)
MY (1) MY102908A (ko)
NO (2) NO165023C (ko)
NZ (1) NZ216678A (ko)
PH (2) PH22321A (ko)
PT (2) PT82892B (ko)
ZA (2) ZA864872B (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1299176C (en) * 1985-07-02 1992-04-21 Guy Dominic Diana Process for preparing isoxazole and furan derivatives
IE59813B1 (en) * 1986-05-09 1994-04-06 Warner Lambert Co Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5051437A (en) * 1986-06-24 1991-09-24 Sterling Drug Inc. Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
ZA896668B (en) * 1988-09-01 1990-06-27 Molecular Therapeutics Inc A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity
US6051231A (en) * 1988-09-01 2000-04-18 Bayer Corporation Antiviral methods and prepations
DE68929096T2 (de) 1988-09-01 2000-05-11 Bayer Corp., Pittsburgh Menschliches Rhinovirusrezeptorprotein, das die Virusinfektionsanfälligkeit hemmt
US6143298A (en) * 1988-09-01 2000-11-07 Bayer Corporation Soluble truncated forms of ICAM-1
US6514936B1 (en) 1988-09-01 2003-02-04 Bayer Corporation Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1)
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US4942241A (en) * 1989-08-21 1990-07-17 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5175178A (en) * 1989-08-21 1992-12-29 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5110821A (en) * 1989-08-18 1992-05-05 Sterling Drug Inc. 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
NZ234760A (en) * 1989-08-18 1991-09-25 Sterling Drug Inc Antiviral oxazole compounds and compositions
US4945164A (en) * 1989-08-18 1990-07-31 Sterling Drug Inc. 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof
US6107461A (en) * 1990-07-20 2000-08-22 Bayer Corporation Multimeric forms of human rhinovirus receptor and fragments thereof, and method of use
US5871733A (en) * 1990-07-20 1999-02-16 Bayer Corporation Multimeric forms of human rhinovirus receptor protein
US5674982A (en) * 1990-07-20 1997-10-07 Bayer Corporation Multimeric form of human rhinovirus receptor protein
DK0468257T3 (da) * 1990-07-20 2000-03-27 Bayer Ag Multimer form af human rhinovirusreceptorprotein
IT1247509B (it) * 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5175177A (en) * 1991-07-17 1992-12-29 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5349068A (en) * 1992-04-15 1994-09-20 Sterling Winthrop Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5514781A (en) * 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5514679A (en) * 1994-05-13 1996-05-07 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor
US5453433A (en) * 1994-05-13 1995-09-26 Sterling Winthrop Inc. Thiadiazoles and antipicornaviral compositions
EP1644368B1 (en) 2003-07-02 2008-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators
CA2602336A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
CN102469788A (zh) * 2009-06-30 2012-05-23 西佳技术公司 登革病毒感染的治疗和预防

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA1299176C (en) * 1985-07-02 1992-04-21 Guy Dominic Diana Process for preparing isoxazole and furan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR900001314B1 (ko) 1990-03-08
ES8802518A1 (es) 1988-07-01
ES556811A0 (es) 1988-07-01
ATE107645T1 (de) 1994-07-15
ES557779A0 (es) 1988-02-16
NO164977C (no) 1990-12-05
NO164977B (no) 1990-08-27
CA1280753C (en) 1991-02-26
MX9100032A (es) 1993-01-01
MX9100033A (es) 1993-01-01
AU587622B2 (en) 1989-08-24
ES556812A0 (es) 1988-07-01
DE3689924T2 (de) 1995-01-19
FI85021C (fi) 1992-02-25
ZA864872B (en) 1987-02-25
ES8802153A1 (es) 1988-04-01
ES8802517A1 (es) 1988-07-01
GR861697B (en) 1986-11-04
FI862795L (fi) 1987-01-03
ES8801651A1 (es) 1988-02-16
AU5945786A (en) 1987-01-08
PH22321A (en) 1988-07-29
FI862795A0 (fi) 1986-07-01
PT82891B (pt) 1988-05-27
JPS6216479A (ja) 1987-01-24
NZ216678A (en) 1989-10-27
DE3689924T4 (de) 1995-05-11
IE59755B1 (en) 1994-03-23
FI862794A0 (fi) 1986-07-01
DE3686677T2 (de) 1993-03-11
DK313086D0 (da) 1986-07-01
DK312986A (da) 1987-01-03
DK173467B1 (da) 2000-12-04
AR241705A1 (es) 1992-11-30
PH23197A (en) 1989-05-29
JPS6216480A (ja) 1987-01-24
DE3689924D1 (de) 1994-07-28
EP0207453B1 (en) 1994-06-22
IE861724L (en) 1987-01-02
CA1299176C (en) 1992-04-21
NO862650D0 (no) 1986-07-01
FI862794L (fi) 1987-01-03
AU5945686A (en) 1987-01-08
ES8801649A1 (es) 1988-02-16
IL79308A0 (en) 1986-10-31
AR242573A1 (es) 1993-04-30
EP0207453A2 (en) 1987-01-07
DE3686677D1 (de) 1992-10-15
AU589190B2 (en) 1989-10-05
FI862795A7 (fi) 1987-01-03
FI85021B (fi) 1991-11-15
MY102908A (en) 1993-03-31
NO862651L (no) 1987-01-05
EP0207454A3 (en) 1988-08-10
PT82891A (en) 1986-08-01
KR870001205A (ko) 1987-03-12
NO165023C (no) 1990-12-12
AR242572A1 (es) 1993-04-30
DK312986D0 (da) 1986-07-01
ZA864873B (en) 1987-02-25
IE66234B1 (en) 1995-12-13
EP0207454B1 (en) 1992-09-09
PT82892B (pt) 1994-09-30
JPH0768242B2 (ja) 1995-07-26
EP0207453A3 (en) 1988-11-23
KR870001202A (ko) 1987-03-12
NO862650L (no) 1987-01-05
MX9100029A (es) 1993-01-01
NO862651D0 (no) 1986-07-01
AR244686A1 (es) 1993-11-30
IE861723L (en) 1987-01-02
IL79308A (en) 1991-01-31
MX2954A (es) 1993-11-01
ATE80397T1 (de) 1992-09-15
GR861695B (en) 1986-11-04
ES557778A0 (es) 1988-04-01
DK171275B1 (da) 1996-08-19
PT82892A (pt) 1987-01-26
EP0207454A2 (en) 1987-01-07
IL79309A0 (en) 1986-10-31
NO165023B (no) 1990-09-03
DK313086A (da) 1987-01-03
IL79309A (en) 1990-11-29
JPH0819128B2 (ja) 1996-02-28
ES557780A0 (es) 1988-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900001315B1 (ko) 치환된 페녹시알킬이속사졸 및 푸란
US4857539A (en) Heterocyclic substituted-phenoxyalkylisoxazoles as antiviral useful agents
JP6853619B2 (ja) シアノトリアゾール化合物の医薬用途
KR100314158B1 (ko) 1,2,4-옥사디아졸릴-페녹시알킬이소옥사졸및항바이러스제로서의그의용도
US20040242871A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
EP2034997A1 (en) Antibacterial compositions
EA022458B1 (ru) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение
CA2583159A1 (en) Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
KR20090017483A (ko) 항균제
KR20160067841A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 사용 방법
AU2002306039A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
EP1597243A1 (en) Heterocyclic compounds useful as nurr-1 activators
US4942241A (en) 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US4945164A (en) 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof
US5051437A (en) Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents
US5175178A (en) 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5110821A (en) 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
EP0413289B1 (en) Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
WO2010065383A1 (en) Calcilytic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 10

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 12

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 13

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040219

Year of fee payment: 15

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 15

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20050309

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20050309

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000