KR900001212B1

KR900001212B1 - 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도

Info

Publication number: KR900001212B1
Application number: KR1019870700553A
Authority: KR
Inventors: 제임스 리차드 웨어잉; 로버트 에드슨 다몬
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀; 제랄드 디.샤르킨
Priority date: 1985-10-25
Filing date: 1986-10-21
Publication date: 1990-02-28
Also published as: IL80403A; DK321887A; PT83610B; HUT48208A; NZ218045A; PT83610A; AU6599486A; PL262032A1; EP0221025A1; FI872299A7; WO1987002662A2; WO1987002662A3; DK321887D0; IL80403A0; AU598775B2; KR870700602A; PL154130B1; FI872299A0; CA1278794C

Abstract

내용 없음.

Description

메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도.

본 발명은 메바로노락톤 및 그 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 제법 및 그들을 함유한 약학 조성물 및 과-지질단백증(hyper-lipoproteinemia)과 아테롬성동맥경화증 치료에 대한 제제로서의 그 약학적 용도에 관한 것이다. 보다 특별하게, 본 발명은 유리산 형태 또는 에스테르 또는 그것의 δ-락톤형태 또는 적합하게는 염형태의 하기식(I)화합물에 관한 것이다.

이때

Ra는 기-x-z, Rb는 R₂, Rc는 R₃, Rd는 R₄이며

Y는

또는

Ra는 R₁이며, Rb는 -x-z이며, Rc는 R₂, Rd는 R₃이며 Y는 o, s 또는

이다.

R₁, R₂, R₃와 R₄는 각각 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링

또는 R₃와 R₄가 부수적으로 수소이거나 또는 R₃에 있어서 Y가 o 또는 S

(R₁₇은 수소 또는 C_1-3알킬이며 R₁₈과 R₁₉는 각각 수소, C_1-3알킬 또는 페닐)일때 각 R₅는 각각 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며 각 R₇은 각각 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며 단 트리플루오로메틸, 페톡시 또는 벤질옥시중 하나가 각 링 A에 존재할 수 있고, X는 (CH₂)_m또는 (CH₂)_qCH=CH-(CH₂)_q, m은 0, 1, 2 또는 3이며 두개의 q'는 0 또는 그중 하나가 0이며 다른 하나가 1이며, Z는

(II) 이며 이때 R₉는 수소 또는 C_1-3알킬임.

적합한 에스테르는 생리학적으로 허용되는 에스테르, 즉, 생리학적으로 가수분해될수 있으며 허용될 수 있는 에스테르를 포함한다.

＂생리학적-가수분해 및 허용 에스테르＂의 용어는 존재하는 카르복실부가 에스테르화되며, 생리적 조건하에 가수분해되어 그 자체가 생리학적으로 허용될수 있는 즉, 소정투여분량에서 비독성인 알콜로 되는 본 발명 화합물의 에스테르를 의미한다. 명세서

이때 R₉는 수소 또는 C_1-3알킬이며 R₁₀은 수고, 기(R₁₁) 또는 약학적으로 허용될수 있는 양이온(M)을 형성하는 생리학적으로 허용성인 에스테르이다. Z가 락톤 형태일때, 이것은 식(b)의 δ-락톤을 형성한다.

이후 ＂락톤＂은 δ -락톤을 의미한다.

본 발명 화합물, 즉 식(I)의 화합물의 염은 특히 그것의 약하적 허용염을 포함한다. 그러나 약학적 허용염은 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리 금속염과 암모니아의 염을 포함한다.

일반식(I)과 (IA)(ID)화합물의 언급과 그것의 아부류는 다른 언급이 없는한 모든 형태를 포괄한다.

여러가지 치환체의 특성에 따라 식(I)의 화합물은 4가지 주요그룹으로 분류될수 있는데 즉

이 네개 그룹은 또한 락톤 형태(아-그룹＂a＂)이외의 식(II)의 기또는 식(b)의 기로서 z의 의미에 따라 두개의 아-그룹으로 다시 나뉜다. 그 결과의 8개 아-그룹은 식(IAa), (IAb), (IBa), (IBb), (ICa), (ICb), (IDa), (IDb)로 각각 지칭한다.

기술상의 숙련가에게 자명한 사실인것처럼 식(I)의 각 화합물(및 모든 아-그룹과 그것의 종류)은 부제탄소의 적어도 두개 중심을 갖는데 (예컨대 두개 탄소가 식(a)의 그룹에서 수산기를 함유하며 식(b) 그룹에서 탄소원자가 수산기와 3가의 탄소원자를 갖는다) 이로써 각 화합물의 네게 입체이성질체 형태(엔안티오머)(두개의 라셈체 또는 부분입체이성체의 쌍)가 유도된다. 단지 두개의 부제 중심을 갖는 바람직한 화합물에서 이 네개 입체이성질체는 R, R; R, S; S, R;과 S, S엔안티오머로 지칭되며 모든 네개 입체이성질체가 본 발명의 범위에 속한다. 치환체의 특성에 따라 또한 부제 탄소원자가 존재할수 있고 그 결과의 이성체와 그 혼합물이 또한 본 발명의 일부분을 이룬다. 두개의 부제탄소중심을 함유한 화합물(네개의 언급된 입체이성질체)이 바람직하다.

바람직하게 화합물(IA)-(ID)에서 R₁과 R₂중 하나는 부제탄소를 갖지않는 C_1-6알킬이며 다른 하나는 링 A이다. 또한 바람직하게는 화합물(IB)와 (IC)에서 R₃와 R₄중 하나는 링A이며 다른것은 수소 또는 부제 탄소를 갖지 않는 C_1-6알킬이며 바람직하게는 수소 또는 C_1-2알킬이며 가장 바람직하게는 수소이며 단(IC)화합물에서 R₄가 바람직하

식(IB)에서 R₁은 바람직하게는 R_1BX, 이때 R_1BX는 링A, 보다 바람직하게 R'_1BX, 이때 '_1BX는 R₅가 , R'₅, R₆가 R₆이며 R₇이 R'₇인 링 A이며 보다 더 바람직하게 R＂_1BX, 이때 R＂_1BX는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,5-디메틸페닐, 특히 4-플루오로페닐이거나 또는 R₁은 바람직하게는 R'_1By, 이때 R'_1By는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬 보다 바람직하게는 R'_1By, 이때 R'_1By는 부제탄소가 없는 C_1-4알킬, 가장 바람직하게는

-프로필이다.

R₂는 바람직하게는 R_2BX, 이때 R_2BX는 부제탄소가 없는(C_1-6알킬, 보다 바람직하게는 R'_2By로 이것은 부제탄소가 없는 C_1-4알킬, 가장 바람직하게는

-프로필이거나 또는 R₂는 바람직하게는 R_2By로, R_2By는 링A이며 보다 바람직하게는 R'_2By, 이때 R'_2By는 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆, R₇이 R'₇인링A, 보다 더 바람직하게는 R＂_2By, 이때 R＂_2By는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A, 가장 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,5-디메틸페닐, 특히 4-플루오로페닐이다.

R₃는 바람직하게는 R_3BX, 이때 R_3BX는 수소 또는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 보다 더 바람직하게는 R'_3BX, 이때 R'_3BX는 수소 또는 C_1-2알킬, 더욱더 바람직하게는 R' 이때 R＂_3BX는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이거나 또는 R₃는 바람직하게는 R_3By, 이때 R_3B링A, 더욱 바람직하게는, R'_3By이때 R'_3By는 R이 R'₅,R'가 R', R₇이 R'₇인 링A이며, 더욱더 바람직하게는 R＂_3By, 이때 R＂_3By는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐이다.

R₄는 바람직하게는 R_4BX로 이때 R_4BX는 링A, 가장 바람직하게는 R'_4BX, 이때 R'_4BX는 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆, R₇이 R'₇인 링A, 더욱더 바람직하게는 R＂_4BX로 이때 R＂_4BX는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐이거나 또는 R₄는 바람직하게는 R_4By, 이때 R_4By는 수소 또는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 더욱 바람직하게는 R'_4BX로 이것은 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆, R₇은 R'₇인 링A이며 더욱 더 바람직하게는 R＂_4BX로, 이것은 R₅가 R＂₅, R₆가, R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐이거나 또는 R₄는 바람직하게는 R_4By로 이것은 수소 또는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 더욱 바람직하게는 R'_4By로 이것은 수소 또는 C_1-2알킬, 더욱더 바람직하게는 R＂_4By로 이것은 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이다.

식(IA), (IC)와 (ID)에서 R₁은 바람직하게는 R_1CX, 이때 R_1CX는 부제탄소가 없는_1-6 _1CX _1CX _1-4

-프로필이거나 또는 R₁은 바람직하게는 R_1Cy, 이때 R_1Cy는 링A, 보다 바람직하게는 R'_1Cy, 이때 R'_1Cy는 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆이며 R₇이 R'₇인 링A이며 보다더 바람직하게 R＂_1Cy, 이때 R＂_1Cy는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,5-디메틸 페닐, 특히 4-플루오로페닐이다.

R₂은 바람직하게는 R_2CX, 이때 R_2CX는 링A, 보다 바람직하게 R'_2CX, 이때 R'_2CX는 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆이며 R₇이 R'₇인 링A이며 보다 더 바람직하게 R＂_2CX, 이때 R＂_2CX는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링A이며 가장 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,5-디메틸 페닐, 특히 4-플루오로페닐이거나 또는 R₂은 바람직하게는 R_2Cy, 이때 R_2Cy는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 보다 바람직하게는 R'_2Cy, 이때 R'_2Cy는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 가장 바람직하게는

-프로필이다.

R₃는 바람직하게는 R_3CX, 이때 R_3CX는 링A, 더욱 바람직하게는 R'_3CX, 이때 R'_3CX는 R₅이 R'₅, R₆가 R', R₇이 R'₇인 링 A이며, 더욱더 바람직하게는 R＂_3cx이때 R＂_3cx는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링 A이며 가장 바람직하게는 페닐이거나 또는 R₃는 바람직하게는 R_3Cy, 이때 R_3Cy는 수소 또는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 보다 더 바람직하게는 R'_3Cy, 이때 R'_3Cy는 수소 또는 C_1-2알킬, 더욱 더 바람직하게는 R＂_3Cy, 이때 R＂_3Cy는 수소_3Cy _3Cy＂_3Cy ₃ ₂

식(IC)에서 R₄는 바람직하게는 R_4CX로 이것은 수소 또는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 보다 바람직하게는 R'_4CX로 이것은 C_1-2알킬이며 더욱더 바람직하게는 메틸이거나 또는 R₄은 바람직하게는 R_4Cy, 이때 R_4Cy는 링 A, 보다 바람직하게 R'_4Cy, 이때 R'_4Cy는 R₅가 R'₅, R₆가 R'₆이며 R₇이 R'₇인 링 A이며, 보다 더 바람직하게 R＂_4Cy, 이때 R＂_4Cy는 R₅가 R＂₅, R₆가 R＂₆, R₇이 수소인 링 A이며 가장 바람직하게는 페닐이다.

또한, 화합물(IA)와 (ID)에서 R₂는 바람직하게는 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, 특히 이소프로필 또는

-부틸 또는 페닐 또는 p-치환된 페닐, 특히 p-플루오로페닐이며 R₁은 바람직하게는 페닐 또는 p-치환된 페닐, 특히 p-플루오르페닐이다.

(IA)와 (ID)중 전자가 바람직하다. (IA), (IB), (IC)와 (ID) 각각에서 하기 의미가 바람직하다.

각 R₅는 각각 바람직하게는 R'₅로 이것은 수소, C_1-3알킬, C_1-2알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로, 더욱 바람직하게 R＂₅로 이것은 수소, 메틸 또는 플루오로이다. R₁과 R₂가 링 A일때 R＂₅는 바람직하게는 플루오로 특히 4-플루오로이다. R₃와 R₄가 링 A인 경우 R＂₅는 바람직하게는 수소이다.

각 R₆는 바람직하게는 R'₆로 이것은 수소, C_1-2알킬, 플루오로 또는 클로로, 더욱 바람직하게는 R＂₆로 이것은 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이다.

각 R₇은 바람직하게는 R'₇이며 이것은 수소 또는 메틸이며 가장 바람직한 것은 수소이다.

바람직하게 각 링은 각각

-부틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 페녹시와 벤질옥시로부터 선택된 하나의 최대치환체들을 갖는다.

더욱 바람직하게 각 링 A상에서의 어떠한 두개 또는 세개 모두의 치환체들이 서로 오르소 위치일때 서로 오르소인 각 쌍중 적어도 하나의 일원은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로와 클로로로부터 이루어진 그룹의 일원이다. 또한 더욱 바람직하게 각 링A의 오르소 위치중 적어도 하나가 수소, 플로오로와 메틸로 구성되는 그룹의 일원을 갖는다.

R₁및 또는 R₂가 링 A일때 이것은 페닐, A-플루오로페닐 또는 3.5-디메틸페닐이 바람직하며 두개 후자가 보다 바람직하며 가장 바람직하기로는 4-플루오로페닐이다.

R₃및 또는 R₄가 링 A일때 이것은 페닐일때가 바람직하다.

R₉가 바람직하게는 R'₉이며 이것은 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이며 R₁₀은 바람직하게는 R'₁₀로 이것은 수소, R'₁₁또는 M이며 더욱 바람직하게는 R＂₁₀으로 이것은 수소, C_1-3알킬 또는 M이며 보다 더 바람직하게는 R'＂₁₀으로 이것은 수소, C_1-2알킬 또는 M이며 가장 바람직하게는 M, 특히 M'이며 특별히 나트륨이다.

R₁₁은 바람직하게는 R'₁₁, 이때 R'₁₁은 C_1-3알킬,

-부틸,

-부틸 또는 ＂₁₁ _1-3＂₁₁ _1-2

X로서 어떠한 -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-또는 -CH₂-CH=CH-가 바람직하게는

, 즉(E)이다.

X는 바람직하게는 X'로 이것은 -CH₂CH₂- 또는 -CH=CH-이며 가장 바람직하게는

(즉 (E)-CH=CH-)이다.

Z는 바람직하게는 R₉가 R'₉(특히 수소)이며 R₁₀이 R'₁₀인 식(a)의 기 또는 R₉가R'₉(특히 수소)인 식(b)의 기이며 더욱 바람직하게는 R₉가 수소, R₁₀이 R＂₁₀인 식(a)의 그룹 또는 R₉가 수소인 식(b)의 그룹보다 더 바람직하게는 R₉가 수소, R₁₀이 R＂₁₀인 식(a)의 그룹 또는 R₉가 수소인 식(b)의 그룹 이며, 가장 바람직하게는 R₉가 수소이고 R₁₀이 M, 바람직하게는 M'이며 특별히 나트륨인 식 (a)의 그룹이다.

m은 바람직하게는 m', m'는 2 또는 3, 가장 바람직하게는 2이다. M은 바람직하게는 부제 중심이 없으며 보다 바람직하게는 M', 즉, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이며 가장 바람직하게는 나트륨이다. 간단하게, M이 단일가인것처럼 표시된 각 식이 바람직하다. 그러나, 이것은 또한 이가 또는 삼가일 수도 있으며, 그때는 두개 또는 세개의 카르복시기의 전하와 평형을 이룬다. 따라서, 식(I)과 M을 함유한 모든 다른 식은 M이 이가이거나 또는 삼가인 화합물, 즉 양이온 M 하나당 두개 또는 세개의 카르복실레이트 -함유 음

식(I)의 동일 화합물들 사이에서, Z가 락톤 형태이외의 것인 화합물이 Z가 식(b)의 기인것들 보다 일반적으로 바람직하다.

그룹(IAa), (IBa), (ICa)와 (IDa) 및 그들의 아부그룹의 화합물에 있어서는, 에리스로 이성체가 트레오 이성체보다 바람직하며 에리스로와 트레오는 식(Ⅱ)의 그룹의 3- 및 5- 위치에서 수산기들의 상대적 위치를 말한다.

그룹(IAb), (IBb), (ICb)와 (IDb)와 그것의 각 아부그룹에 있어서는, 트랜스 락톤이 일반적으로 시스 락톤보다 바람직하며 시스와 트랜스는 식(b)의 그룹의 6-위치에서 R₉와 수소원자의 상대적 위치를 말한다.

X가 직접 결합, -CH-CH- 또는 -CH₂CH=CH-이며, Z가 식(I)의 그룹인 두개 부제 중심을 갖는 식(I) 화합물의 바람직한 입체 이성질체는 3R, 5R 이성체와 하나의 구성 성분이 되는 라셈체, 즉 3R, 5R, -3S, 5S(에리스로) 라셈체이다.

전기 두개 문단에서 설명된 바람직함은 두개 이상의 부체 중심을 갖는 식(Ⅰ)의 화합물에도 또한 적용되며, 표시된 위치의 바람직한 배열을 의미한다. X가 직접 결합, -CH=CH- 또는 -CH₂-CH=CH-이고 Z가 식(b)의 그룹인 식(I) 화합물의 바람직한 입체 이성체는 4R, 6S 및 4R, 6R 이성체와 각 라셈체, 즉 4R, 6S, -4S, 6R(트랜스 락톤)과 4R, 6R-4S, 6S(시스 락톤) 라셈체이며, 4R, 6S 이성체와 그 라셈체가 더욱 바람직하다.

X가 -CH₂-, -CH₂CH₂, -CH₂CH₂CH₂-또는 -CH=CH-CH₂이며, Z가 식(b)의 그룹인 식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 입체 이성체는 4R, 6R 및 4R, 6S 이성체와 그 라셈체, 즉

다른 언급이 없는 한 상술한 바람직함은 식(Ⅰ) 화합물 뿐 아니라 (IA), (IB), (IC) 및 (ID)와 (IAa), (IAb), (IBa), (IBb), (ICa), (ICb), (IDa) 및 (IDb)와 다른 언급이 없는 한 명세서에 설명된 다른 아부그룹, 예컨대 그룹(i)등에도 적용된다. 어떠한 바람직함 또는 기가 가변성을 가질 때, 가변성인 바람직한 의미가 다른 언급이 없는 한 문제의 바람직함에 적용된다.

바람직한 그룹의 화합물은 다음과 같다 :

(ⅰ) R₁은 R_1BX, R₂은 R_2BX, R₃는 R_3BX, R^÷는 R^÷ _BX, R₉는 R'₉, R₁₀은 R'₁₀, 이며 X는 X', 는 X', 인 구룹(IBa)

(ⅱ) R₁은 R'_1BX, R₂은 R'_2BX, R₃는 R'_3BX, R^÷는 R'^÷ _BX, R₉는 수소, R₁₀은 R＂₁₀, 이며 X는 (E)-CH=CH-인(ⅰ)

(ⅲ) R₁은 R＂_1BX, R₃는 R＂₃B_X, R^÷는 R＂₄ ^÷, 이며 R₁₀은 R'＂₁₀, 바람직하게는 M, 인(ⅱ)

(ⅳ) R₁은 R_1By, R₂는 R_2By, R₃는 B_3By, R₄는 R_4By, R₉은 R'₉, R₁₀은 R'₁₀, 이며 X는 X'인 그룹(IBa)

(ⅴ) R₁은 R'_1By, R₂는 R'_2By, R₃은 R'_3By, R^÷는 R'_4By, R^-은 수소 R₁₀은 R＂₁₀, 이며

(ⅵ) R₂은 R＂_2By, R^X는 R＂_3By, R^÷는 R＂_4By, 이며 R₁₀은 R'＂₁₀, 바람직하게는 M, 인(ⅴ)

(ⅶ) R₁은 R_1By, R₂은 R_2By, R₃는 R_3BX, R_B는 R^÷ _BX, R₉는 R'₉, R₁₀은 R'₁₀, 이며 X는 X'인 그룹(IBa)

(ⅷ) R₁은 R'_1By, R₂는 R'_2By, R₃는 R'_3BX, R₄는 R'_4BXR₉은 수소, R₁₀은 R＂₁₀, 이며 X는 (E)-CH=CH-, 인(ⅶ)

(ⅸ) R₂은 R＂_2By, R₃는 R＂_3BX, R^÷는 R＂_BBX, 이며 R₁₀은 R'＂₁₀, 바람직하게는 M, 인(ⅷ)

(ⅹ)-(ⅹⅷ) 식(a)의 그룹의 3- 및 5-위치에서 수산기가 에리스로 배열을 갖는(ⅰ)-(ⅸ)

(ⅹⅸ) R₁은 R_1BX, R₂는 R_2BX, R₃는 R_3BX, R₄는 R_4BX, R₉은 R'₉, 이며 X는 X', 인 그룹(IBb)

(ⅹⅹ) R₁은 R'_1BX, R₂는 R'_2BX, R₃는 R'_3BX, R₄는 R'_4BX, R₉은 수소이며, X는 (E)-CH=CH-, 인(ⅹⅸ)

(ⅹⅹⅰ) R₁은 R＂_1BX, R₃는 R＂_3BX, 이며 R₄는 R＂_4BX, 인(ⅹⅹ)

(ⅹⅹⅱ) R₁은 R_1By, R₂는 R_2By, R₃는 R_3By, R₄는 R_4By, R₉은 R'₉, 이며 X는 X', 인

(ⅹⅹⅲ) R₁은 R'_1By, R₂는 R'_2By, R₃는 R'_3By, R₄는 R'_4By, R₉은 수소이며 X는 (E)-CH=CH-, 인(ⅹⅹⅱ)

(ⅹⅹⅳ) R₂는 R＂_2By, R₃는 R＂_3By, 이며 R₄는 R＂_4By, 인(ⅹⅹⅲ)

(ⅹⅹⅴ) R₁은 R_1By, R₂는 R_2By, R₃는 R_3BX, R₄는 R_4BX, R₉은 R'₉, 이며 X는 X', 인 그룹(IBb)

(ⅹⅹⅵ) R₁는 R'_1By, R₂는 R'_2By, R₃는 R'_3BX, R₄는 R'_4BX, R₉은 수소이며, X는 (E)-CH=CH-, 인(ⅹⅹⅴ)

(ⅹⅹⅶ) R₂는 R＂_2By, R₃는 R＂_3BX, 이며 R₄는 R＂_4BX, 인(ⅹⅹⅵ)

(ⅹⅹⅷ)-(ⅹⅹⅹⅵ)와 식(b)의 그룹의 6-위치에서 수소원자가 서로 트랜스, 즉 트랜스 락톤인(ⅹⅸ)-(ⅹⅹⅶ)

(ⅹⅹⅹⅶ) R₁은 R_1CX, R₂는 R_2CX, R₃는 R_3CX, R₄는 R_4CX, R₉은 R'₉, R₁₀은 R'₁₀, 이며 X는, X'인 그룹(ICa)

(ⅹⅹⅹⅷ) R₁은 R'_1CX, R₂는 R'_2CX, R₃는 R'_3CX, R₄는 R'_4CX, R₉은 수소, R₁₀은 R＂₁₀, 이며 X는 (E)-(CH)=CH-, 인(ⅹⅹⅹⅶ)

(ⅹⅹⅹⅸ) R₂는 R＂_2CX, R₃은 R_3CX, R₄는 메틸이며 R₁₀은 R'＂₁₀, 바람직하게는 M, 인(ⅹⅹⅹⅷ)

(ⅹⅠ) R₁은 R_1Cy, R₂는 R_2Cy, R₃는 R_3Cy, R₄는 R_4Cy, R₉은 R'₉, R₁₀은 R'₁₀, 이며 X is X', 인그룹(ICa)

(ⅹⅠⅰ) R₁은 R'_1Cy, R₂는 R'_2Cy, R₃는 R'_3Cy, R₄는 R'_4Cy, R₉은 수소, R₁₀은 R＂₁₀, 이며 X는 (E)-CH=CH-, 인(ⅹⅠ) (ⅹⅠⅱ) R₁은 R＂_1Cy, R₃는 R＂_3Cy, R₄는 R＂_4CY이며 R₁₀은 R'''₁₀, 바람직하게는 M, 인(ⅹⅠⅰ)(ⅹⅠⅲ)-(ⅹⅠⅷ) 식(a)의 그룹의 3- 및 5- 위치에서 수산기가 에리스토 배열을 갖는 (ⅹⅹⅹⅶ)-(ⅹⅠⅱ)(ⅹⅠⅸ) R₁은 R_1CX, R₂는 R_2CX, R₃는 R_3CX, R₄는 R_4CX, R₉는 R'₉, 이며 X is X', 인그룹(ICb) (1) R₁은 R'_1CX, R₂는 R'_2CX, R₃는 R'_3CX, R₄는 R'_4CX, R₉은 수소이며, X는 (E)-CH=CH-인(ⅹⅠⅸ)

(Ⅰⅰ) R₂는 R＂_2CX, R₃는 R＂_3CX, 이며 R₄는 메틸인(Ⅰ)(Ⅰⅱ) R₁은 R_1Cy, R₂는 R_2Cy, R₃는 R_3Cy, R₄는 R_4Cy, R₉은 R'₉이며, X는 X', 그룹(ICb) (Ⅰⅲ) R₁은 R'_1Cy, R₂는 R'_2Cy, R₃는 R'_3Cy, R₄는 R'_4Cy, R₉은 수소이며, X는 (E)-CH=CH-인(Ⅰⅱ)(Ⅰⅳ) R₁은 R'_1Cy, R₃는 R＂_3Cy, 이며 R₄는 R＂_4Cy, 인(Ⅰⅲ)(Ⅰⅴ)-(Ⅰⅹ) R₁₇과 식(b)의 그룹의 6-위치에서의 수산기가 서로 트랜스 즉, 트랜스락톤인 (ⅹⅠⅸ)-(Ⅰⅳ) 그룹(ⅹ)-(ⅹⅷ)와 (ⅹⅠⅲ)-(ⅹⅠⅷ)는 3R, 5S -3S, 5R 라셈체와 ⅹ가 -CH=CH-인 화합물의 3S, 5R 엔안티오머를 포함하는데 3S, 5R엔 안티오머가 덜 바람직하며 X가 -CH₂=CH₂-인 화합물의 3R, 5R-3S, 5S 라셈체와 3R, 5R과 3S, 5R엔안티오머가 덜 바람직하다.

그룹(ⅹⅹⅷ)-(ⅹⅹⅹⅵ)와 (Ⅰⅴ)-(Ⅰⅹ)는 X가 -CH=CH-인 화합물의 4R, 6S-₂ ₂

식(IA)와 (ID)의 바람직한 그룹은 그룹(ⅹⅹⅹⅶ)-(Ⅰⅹ)와 (ⅹⅹⅹⅶ)-(ⅹⅹⅹⅸ), (ⅹⅠⅲ)-(ⅹⅠⅴ), (ⅹⅠⅸ)-(Ⅰⅰ)와 R_3Cy가 R_3Cy(2-메틸-프로프-1-엔-1-일 포함)이고, R＂_3CX가 R＂3_Cy(2-메틸-프로프-1-엔-1-일 포함)이고, R＂_3CX가 R＂_3Cy(2-메틸-프로프-1-엔-1-일 포함)인(Ⅰⅴ)-(Ⅰⅴⅱ) 즉 (Ⅰⅹⅰ)-(xcvi)(그룹(IA)화합물에 있어서)와 (xcvii)-(cxxxii) (그룹(DI)화합물에 있어서)의 그룹을 포함한다. 이 그룹들이 R₄치환제를 함유하지 않는다는 것은 말할나위 없다.

식(I)화합물의 두개그룹은 Ra가 R₁, Rb가 -X-Z, Rc가 R₂, R_d가 R₃, Y가 O 또는 S, R₁, R₂, R₃가 각각 부제 탄소를 갖지 않는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링

또는 R₃가 부수적으로 수소일때 각 R₅가 각각 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며 각 R₆는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며 각 R₇은 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며 단, 틀리플루에메틸, 페녹시 또는 벤질옥시중 하나만이 각 링B₂ ₂

또는

이며 여기서 R₁₀은 수소인 그룹 또는 생리적 허용그룹 또는 약학적 허용 양이온이다.

식(I)화합물의 두개의 다른 특별한 그룹은 Ra가 -X-Z, Rb가 R₂, R_C가 R₃, R_d가 R₄이며 Y가

인것과 Ra가 R₁, Rb가 -X-Z, Rc가 R₂, Rd가 R₃이고 Y가

이며 R₁, R₂, R₃와 R₄는 각각 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링

또는 R₂와 R₄가 부수적으로 수소일때에는, R₅는 각각 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리폴루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며 R₆는 각각 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며 각 R₇은 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며 단, 각 Rc에서 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시중 하나만이 존재할수 있고 X는 (CH₂)_m,-CH=CH-, CH=CH-CH₂또는₂

또는

로, 이때 R₉는 수소 또는 C_1-3알킬이며, R₁₀은 수소인것과 생리적 허용 에스테르 그룹 또는 생리적 허용성 양이온이다.

식(I)화합물은 Q가

를 의미하며, Ra, Rb, Rc, Rd와 Y가 상술한 의미인 하기 반응들에 의해 제조될 수 있다. a) R₉가 수소일때 하기식(VIII)의 화합물을 환원시킨다.

이때 R₁₂는 반응조건에 대해 거의 불활성인 에스테르를 형성하는 라디칼이며 X는 상기와 같다. b) R₉가 C_1-3알킬일때, 하기식(XVI)의 화합물을 가수분해한다.

이때 R₉는 C_1-3알킬, R₁₃은 에스테르 형성기의 일부분이며 X와 R₁₂는 상기와 같₂ ₂ ₂ ₃ ₂

이때 X＂는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH- 또는 -CH₂CH=CH-이며 Pro는 보호기임. d) X가 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)_qCH=CH(CH₂)_q- 일때 하기식(XI)화합물을 탈보호시킨다.

이때 X'＂는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-또는 -(CH₂)_qCH=CH-(CH₂)_q-, q, R₉, R₁₂와 Pro는 상기와 같음. e) 식(I)화합물을 에스테르 또는 락톤 형태로 가수분해시킨다. f) 식(I)화합물을 유리산 형태로 에스테르화 또는 락톤화시킨다. g) 식(I)화합물을 락톤형태로 에스테르화시킨다. 또, 유리카르복실기가 존재할 때, 유리산 형태 또는 염형태로 얻어진 화합물을 회수한다. 과정 a), b)와 d)에서 R₁₂는 바람직하게는 C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 벤질이며, 더욱 바람직하게는 C_1-3알킬, 특히 C_1-2알킬이며 R₁₃은 바람직하게는 C_1-3알킬 더욱 바람직하게는 n-C_1-3알킬, 특히 C_1-2알킬이다.

a) 에 의한 환원은 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드 또는 t-부틸아민과 보란의 복합물과 같은 원만한 환원제를 사용하여 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올과 같은

광학적으로 순수한 출발물질을 사용하면 그 결과의 최종 생성물의 두개 광학적 이성체(부분입체 이성질체)가 유도된다. 그러나, 입체 특이성이 요구된다면 바람직한 입체 이성체(상술한바와 같음)가 그 구성성분인 에리스로 입체이성체(라셈체)의 혼합물을 최대화하기 위해 입체-선택적 환원을 사용하는 것이 바람직하다. 입체 선택 환원은 바람직하게는 세단계로 실시된다. 예컨대 첫번째 단계에서, 식(VIII)의 케토에스테르를 트리(일차 또는 이차 C_2-4알킬)보란, 바람직하게는 트리에틸보란 또는 트리-n-부틸보란과 임의적으로 공기와 반응시켜 복합물을 만든다. 그 반응온도는 0°내지 50℃, 바람직하게는 0°내지 25℃, 일차 단계는 무수 불활성 유기용매, 바람직하게는 테트라 하드드로푸란과 같은 에테르 용매 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매 또는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물(바람직하게는 3-4:1)중에서 실시된다. 이차 단계에서, 그 복합물을 소듐 보로하이드라이드로써 바람직하게는 일차단계에 사용된것과 똑같은 용매중에서 -100° 내지 -10℃ 바람직하게는 -90°내지 -70℃에서 환원시키고 예컨대 10% HCl로 정지시킨다. 삼차 단계에서, 이차 단계의 생성물을 바람직하게는 무수 메탄올로 20°내지 60℃ 에서 처리한다. 메탄올의 양은 중요하지 않다. 그러나 식(VIII)의 케토에스테르 1몰당 다량, 예컨대 50-100몰이 일반적으로 사용된다.

b) 또는 e)에 의한 가수분해는 예컨대 NaOH 또는 KOH와 같은 무기 하이드룩시드를 사용하고 필요하다면 연속적인 산성화로써 유리산 형태로 만드는 것과 같은 통상의 방법으로 실시된다. 적합한 용매는 물과저급 알칸올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과₁₃ ₁₂ _1-3 _1-3 _1-3

방법 b)에서 Q는 질소원자상에서 수소원자를 갖는 피롤링일때, 이것은 또한

기등의 보호기를 갖는다. 그러나, 바람직하게 이경우에는 식Si(R₃₄)(R₃₅)(R₃₆)의 보호기가 링의 NH와 측쇄에서 OH에 대하여

대신 사용된다(R₃₄, R₃₅는 각각 C_1-6알킬 특히 메틸, R₃₆=C_1-6알킬, 특히 메틸 또는 t-부틸이며 후자가 바람직함). 상기 보호기는 통상의 방법으로 도입되며 제거될수 있다.

f)에 따른 락톤화는 통상적인 방법으로 예컨대 무수 불활성 유기용매중에서, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 또는 그것은 혼합물과 같은 탄화수소중에서 바람직하게는 75℃ 의 온도에서 더욱 바람직하게는 150℃ 미만에서 해당 산을 환류가열함으로써 실시된다. 그러나, 바람직하게, 락톤화제 예컨대 카르보디이미드, 바람직하게는 N-사이클로헥실-N'-[2'-(N＂-메틸모르포리늄)메틸]카르보디아미드 p-톨루엔설포네이트와 같은 수용성 카르보디이미드를 무수 불용성 유기용매, 예컨대 할로겐화 저급알칸, 바람직하게는 염화메틸렌중에서 사용된다. 반응온도는 10°내지 35℃ , 특히 20 내지 25℃ 이다.

기술 숙련가에 숙지된바와 같아, 라세믹 트레오 3,5-디하이드록시-카르복실산은 라세믹 시스락톤(두개의 입체이성체)을 유도하여 라세믹 에리스토 3-5-디하이드록시카르복실산은 라세믹 트랜스락톤(두개의 입체 이성체)를 유도한다. 마찬가지로 3,5-디하이드록시카르복실산의 단일한 엔안티오머가 사용된다면 그 락톤의 단일한 엔안티오머가 얻어진다. 예컨대, 3R, 5S 에리스로 디하이드록시카르복실산의 락톤화는 4R, 6S 락톤을 결과한다.

f)에 의한 에스테르화는 예컨대 다량의 R₁₁OH화합물(이때 R₁₁은 상기와 같음)을 0-70℃, 예컨대 20℃ 내지 40℃ 에서 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매적 양의 존재하에 통상적으로 실시된다. 메틸 에스테르가 필요할경우 이것은 또한 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 1,2-디에톡시-에탄 특히 디에틸에스테르와 같은 무수 불활성 에테르 용매중에서 디아조메탄올 예로, 0°내지 30℃ , 바람직하게는 20°내자 30℃ 에서 사용하여 얻을수 있다.

그러나, 바람직하게는 에스테르화는 일단 해당락톤을 생성시킨후 이것을 0°내지 70℃, 바람직하게는 20°내지 25℃ 에서 불활성 유기용매, 예컨대 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 식 R₁₁OH의 알콜중에서 반응시킴으로써 일어난다.

방법 a)는 바람직하게는 X가 -(CH₂)_m-또는 (E)-CH=CH이며 에스테르 형태인 화합물에 적합하다.

방법 b)는 X가 (CH₂)_m- 또는 (E)-CH=CH인 염형태의 화합물에 특히 적합하다.

방법 c)는 X가 -CH=CH-또는 CH₂CH=CH-이며 그 락톤이 4R, 6S 배열인것과 X₂ ₂ ₂ ₂ ₂

방법 d)는 에스테르 형태의 화합물에 특히 적합하다.

방법 d)와 d)에서 X＂와 X'＂는 R₃가

일때 불포화 된다.

식(I)화합물의 여러가지 형태가 상기 e), f), g)에서 지적한 바와 같이 상호 전환될수 있음은 쉽게 이해되는 것이다.

똑같은 방법으로 a), b), c)와 d)에 따라 얻은 화합물을 유리산 형태로 가수분해할수 있고 유리산 형태는 에스테르화 되거나 또는 락톤화되어 목적 최종산물로 생산될 수 있다. 따라서 본 발명은 에스테르 또는 락톤형태의 식(I)화합물을 가수분해 하거나 또는 유리산 형태의 식(I)화합물을 에스테르화 또는 락톤화 하거나 락톤 형태의 식(I)화합물을 에스테르화하며, 유리 카르복실기가 존재할때 유리 산 형태로 또는 염형태로 얻은 화합물을 회수함을 특징으로 하는 식(I) 화합물의 제조방법을 제공한다.

다른 언급이 없는한, 반응은 통상의 방법으로 실시된다. 몰 비율과 반응시간은 일반적으로 통상적이며 비임계적이고 그 사용반응과 조건에 따라서 기술상 확립된 원리에 의해 선택된다. 단독 용매 또는 화합물 용매는 일반적으로 그 반응중에 불활성이며 액체로 남아 있는 것을 선택한다. 불활성 대기의 예는 이산화 탄소이며 더욱 일반적인것은 질소 또는 노벨기체이며 질소가 바람직하다. 불활성 대기 사용이 언급되지 않는것을 비롯한 대부분의 반응은 편의롭게 실시된다.

EP114027과 117228과 WO86/00307과 86/03488은 유사한 방법들과 또한 적합한 반응조건을 개시하고 있다.

반응 c)와 d)에서 보호기의 예는 디페닐-t-부틸실일, 트리-이소프로필실일 또느_2-6

탈보호는 통상의 방법으로, 예컨대 온건한 조건하에, 예컨대 디페닐-t-부틸실일을 제거하기 위해 플루오라이드 시약, 예컨대 테트라-n-부틸-암모늄 플루오라이드를 무수 불활성 유기 매질 바람직하게는 빙초산을 함유한 테트라하이드로푸란중에서 20°내지 60℃ , 특히 20°내지 25℃ 에서 사용하는 분해에 의해 실시된다.

바람직하게 2-8(d에 있어서) 또는 1-4(c에 있어서)몰의 플루오라이드가 1몰의 플루오라이드당 1.2 내지 1.5몰의 빙초산과 함께 사용된다.

필요한 출발물질은 하기 반응도식이나 또는 후기하는 실시예에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 적합한 반응조건이 EP114027, 117228과 WO 86/00307과 86/03488에 개시되어 있다.

[약자]

AIO-무수 불활성 유기용매

ES-에테르 용매 예컨대 디에틸에테르, 1,2-디에톡시에탄, 1,2-디메톡시에탄, THF 또는 그것의 혼합물

HC-탄화수소용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 그것의 혼합물

HLA-할로겐화 저급 알칸용매 예. CCl₄, CHCl₃, 1, 1-디-클로로에탄 , 1, 2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 1,1,2-트리클로로에탄

THF-테트라 하이드로푸란

DMSO-디메틸설폭시드

LDA-리튬디이소프로필아미드

nBuLi-n-부틸리튬

DIBAH-디이소부틸알루미늄 하이드라이드

LAH-리튬알루미늄 하이드라이드

NBS-N-브로모숙신이미드

DDQ-2, 3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논

MTBE=-t-부틸에테르

TTPRD=트리스-트리페닐포스피네루테늄(II)클로라이드

RT=실온

반응도식에서 : R₃는 링A(단 R₅, R₆와 R₇중 어느것도 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이아님)바람직하게는 페닐 또는 p-톨릴 또는 p-메톡시페닐임 R_4a은 수소를 제외하고는 R₄와 같다. R₁₆는 n-(C_1-4)알킬 특히 에틸

각 R₂₀은 C_1-3알킬 바람직하게는 n-C_1-3알킬 특히 C_1-2알킬

각 R₂₁은 C_1-2알킬 바람직하게는 똑같은 C_1-2알킬 Et는 에틸

X₁는 -(CH₂)_m- 또는 (E)-CH=CH-, 특히 (E)-CH=CH-, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3,₂ ₂ ₂ ₂ ₃ ₂ ₄ ₂ ₂ ₂ ₂ ₅ ₂ ₂ ₂ ₂ ₂ ₂ ₂ ₆ ₂ ^-＂

는 나트륨 또는 칼륨이며 각 변수들은 상기와 같다.

전술한 조건은 그 반응들에 주로 통상적인것이며 특정 중간물질/최종산물에 따라 통상적 방법으로 변화될 수 있다. 이것은 예컨대 몰비율, 온도, 반응 시간등에 적용되며 사용되는 반응물 및 조건에 따라 기술상 정립된 원리에 따라 선택된다.

상술하지 않은 중간물질, 그 생산법은 공지되었거나 또는 EP 114027과 117228 또는 WO 86/00307(미국 특허 4,613,610)과 86/03488에 설명된 바와 같은 공지된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.이것은 예컨대 중간물질(VIII), (XVI), (XXII)와 (XXVII)에 적용된다.

반응산물, 중간물질 및 최종 물질은 통상의 방법으로 분리될 수 있고(예. 화합물 혼합물 또는 반응 혼합물로부터)또한 정제될 수 있으며 적합하게 중간물질은 직접 후속적 반응에 사용될 수 있다. 입체 이성체의 혼합물(

및 광학적)은 합성의 어떠한 단계에서든 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 상기 방법은 재-결정화, 크로마토그래프화, 광학적 순수산과 알콜의 에스테르 생성, 또는 광학적 순수성 유지하의 연속적

염은 통상적으로 유리 형태로 부터 락톤 및 에스테르와 그 역의 조건하에 제조될 수 있다. 모든 염의 본 발명에 의해 회수되지만, 약학적 허용염 특히 나트륨, 칼륨 및 암모늄 특히 나트륨염이 바람직하다. 식(I) 화합물의 여러가지 형태는 그들의 상호 전환성에 의해 또한 후술하는 바의 용도외에도 중간물질로서 유용하다.

또한 본 발명의 범위내에는 식(VIII), (XVI), (XIX), (XX), (XXII), (LXXIIa), (XXIV), (XXVII), (XXVIIa), (XXIX), (XLV-XLVII), (L-LII), (LVIII), (LX), (LXIII), (LXIV)의 중간 물질이 포함된다.

각 변수의 바람직한 식(I)에서와 같고 바람직한 화합물의 그룹은 식(I)에 대해 기재된것들과 같고 그들과 일치한다.

식(I)화합물은 약제학적 활성 특히 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴 조효소A(HMG-CoA)환원효소의 경쟁적 억제제로서의 활성을 가지며 결국, 하기 시험에서 증명되는 바와 같은 콜레스테롤 생합성의 억제제이다.

시험A : HMG-CoA 환원효소 억제의 실험관내 마이크로소말 분석 : EP 11407과 USP 4,613,610에서 설명된것과 같음.

시험 물질의 농도 0.0005-2,000 μmolar

시험B : 실험관내 콜레스테롤 생합성 억제 : EP114027과 USP 4,613,610에서 설명된 바와 같음.

시험물질의 분량 0.01-200㎎/㎏체중 따라서 그 화합물은 과지질단백증 및 항 아

과지질단백증 및 아테롬성 동맥경화증 치료를 위해 적합하게 처방된 일일 분량은 약 0.5 내지 2000㎎ 바람직하게는 0.5 내지 200㎎으로 적합하게는 일일 2회 내지 4회 나누어서 또는 서방 형태로 투여된다.

식(I)의 화합물은 예컨대 Compactin 또는 mevinolin에서와 같이 상기 처방에서 사용되는 공지된 화합물과 유사하게 투여될수 있다. 특별한 화합물에 대한 적합한 일일 분량은 이것의 상대적인 활성 효능과 같은 여러인자들에 좌우된다. 예컨대 실시예 2와 9의 바람직한 화합물과 화합물 19는 콤팩틴에 대해서는 3.5㎎/㎏이며 메비노린에 대하여는 0.41㎎/㎏에 비교하여 시험 B에서 0.53㎎/㎏, 0.17㎎/㎏과 0.076㎎/㎏의 ED₅₀값을 얻었다. 그러므로 이 화합물들은 콤펙틴 또는 메비노린에 대해 통상 제안되는 것보다 현저히 낮거나 또는 비슷한 분량으로 투여될수 있음이 암시된다.

그들은 유리산 형태 또는 생리적 허용 에스테르 형태 예컨대 생리적 허용성이거나 또는 그것의 락톤 또는 생리적 허용 염형태로 투여될수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 식(I)화합물을 유리산 형태 또는 생리적 가수분해 및 허용성 에스테르 또는 그것의 락톤 또는 약학적 허용 염형태로뿐 아니라 약제학적 사용을 위한 예컨대 과지질단백증, 항-아테롬성 동맥경화증제로서 투여함으로써 과지질 단백증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그 화합물은 단독으로 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 임의로는 다른 부형제와의 혼합물로 투여되며, 정제, 당의정, 캡슐 또는 현탁액 형태로 경구적으로 또는 주사액 또는 현탁액과 같은 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.

용이한 제조와 투여의 관점에 있어서 바람직한 약학적 조성물은 고형 조성물 특히 정제 및 하아드-충진되거나 또는 액체-충진된 캡슐이다.

상기 조성물은 또한 본 발명의 일부분을 이룬다. 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 모든 온도는 ℃로 표시한다.

에틸(±)-에리스로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헵트-6-에노에이트(화합물번호 1)

(IBa, X=(E)CH=CH, R₉=H, R₁₀=C₂H₅, R₂=i-프로필, R₃=수소, R₄=페닐, R₁=P-플루오로페닐)

단계 1(반응 AB)

(2-옥소-2-페닐에틸)트리페닐포스포늄, 브로마이드(화합물CCII) 50.0g(251mmole)의 a-브로모아세토페논 화합물(CCI)와 65.9g

(251m mole)의 트리페닐포스핀을 500ml의 톨루엔중에서 20°-25°에서 질소하에 16시간동안 교반하고 그 산출고체를 여과로 수거하고 톨루엔으로 헹군후 디에틸 에테르로 헹구어 흰색 분말로 생성물을 얻는다.

[단계 2(반응 AC)]

(E)-4-메틸-1-페닐펜트-2-엔-1-온(화합물 CCIV)

250ml의 무수 에탄올중의 6.64g(289m mole) 나트륨 용액을 20°-25℃에서 교반된 1ℓ의 무수 에탄올중의 133.3g(289m mole)의 화합물 CCII의 현탄액에 적가하고 그 현탄액을 투명한 용액이 얻어질때까지 가온시킨다. 31.5ml(25.0g : 347m mole)의 이

[단계 3(반응 AE)]

에틸(±)-2-[1'-(1＂-메틸에틸)-2'-옥소-2'-페닐에틸]-1,3-디티오란-2-카르복실레이트(화합물 CCVI)

83ml의 1.65M

-부틸리튬 헥산(138m mole)을 주사기를 통해 -78℃에서 교반된 200ml의 무수 테트라하이드푸란(케틸로부터 증류)중의 20.2ml(14.58g : 144m mole)의 디이소프로필아민 용액에 가한다. 그 반응 혼합물을 0℃로 가온시킨후 -78℃로 냉각시키고 18.7ml(23.35g : 131m mole)의 에틸 1,3-디티오란-2-카르복실레이트(화합물 CCV)를 -78℃에서 교반된 그 반응 혼합물에 적가하고 그 반응 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반하고 50ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)중의 화합물 CIV의 22.749g(131m mole)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가한다. 그 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하고 그 반응 혼합물을 무수 질소하에 유지시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모니아 용액으로써 -78℃로 유지시키고 20°-25℃로 가온시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발, 그 잔사를 에틸아세테이트와 물사이로 분배한다.

[단계 4(반응 AF)]

에틸(±) -2,5-디옥소-3-(1'-메틸에틸)-5-페닐렌하노에이트(화합물 CCVII).

200ml의 아세토니트릴중의 단계 3에서의 조화합물 CCVI의 27.1g(76.9m mole) 용액을 교반된 500ml의 4 : 1의 아세토니트릴과 물의 혼합물중의 82.1g(461.3m mole)의 N-브로모숙신이미드 용액에 0℃에서 적가하고 그 혼합물을 0℃에서 4.5시간동안 교반시킨다. 충분한 포화 탄산 나트륨 용액을 가하여 투명한 용액을 얻고 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하고 수용상을 10% 수용성 염산으로써 약 pH2로 산성화한후 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트층을 결합, 포화된 염화나트륨 용액으로 2회 세척. 무수 황산마그네슘상에서 건조, 여과시키고 감압하에 증발시켜 밝은 황색액체로 조성물을 얻는다.

[단계 5(반응 AG)]

에틸 1-(4'-플루오로페닐)-3-(1'-메틸에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트(화합물 CCIX) 단계 4로부터의 조 화합물 CCVII의 24.59g(89m mole)과 4-플루오로아닐린 16.9ml(19.8g : 178m mole)을 0℃에서 350ml 톨루엔중에서 교반하고 50ml헥산중의 5.9ml(10.13g : 53.4m mole)의 티타늄 테트라클로라이드 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하고 그 반응 혼합물을 서서히 20°-25℃가 되게하고 16시간동안 환류한후 무수 질소하에 유지시킨다. 그 혼합물을 셀라이트(Celite)의 페드를 거쳐 여과시키고 그

갈색 고체를 무수 에탄올에서 재결정하여 약간 착색된 침상물을 얻는다. 두번째 수확물을 무수 에탄올에서 얻고 그 두개 수확물을 결합하여 무수 에탄올에서 재결정하여 백색 분말의 생성물을 얻는다.

작은 샘플을 최소량의 염화 메틸렌에 용해시키고 25% 디에틸에테르/헥산을 용출제로 하여 230-400메쉬의 A.S.T.M 실리카겔의 250g의 상에서 플래쉬 크로마토그래프화하고 그 용출물을 증발시킨 잔사를 무수 에탄올에서 재결정하여 분석 샘플을 얻는다. 융점 107°-110℃

[단계 6(반응 BA)]

1-(4'-플루오로페닐)-3-(1'-메틸에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-메탄올(화합물 CCX)

100ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)중에서 화합물 CCIX의 15.0g(42.7m mole)용액을 0℃에서 교반된 150ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)중의 4.86g(128.1m mole)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탄액에 가하고 그 혼합물을 20°-25℃로 가온시카고 3시간동안 그 온도에서 교반하고 0℃로 냉각시킨다. 그 혼합물을 0℃로 물로써 유지시킨다. 백색검이 여과에 의해 제거되고 적은 수용성 상이 분리되고 유기상을 포화된 염화나트륨 요액으로 2회 세척하고 무수 황상 마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 얻고 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 백색 분말로 얻는다. 모액을 감압에서 증발시키고 그 잔사를 염화메틸렌/헥산에서 재결정하여 이차 수확물을 얻는다.

[단계7(반응BB)]

1-(4'-플루오로페닐)-3-(1'-메틸에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복스알데히드(화합물 CCXII)

200ml 무수 아세톤(4Å 분자체 상에서 건조)중의 화합물 CCX의 7.8g(25.2m mole)의 용액을 20°-25℃에서 교반된 100ml의 무수 아세톤(4Å 분자체 상에서 건조)중의 483mg(0.5m mole)의 트리스-(트리페닐포스핀)루테늄(II)클로라이드(화합물 CCXI)와 8.62g(50.4m mole)의 N-메틸모르핀-N-옥사이드 모노하이드레이트의 혼합물에 적가하고 그 반응 혼합물을 20°-25℃에서 4시간동안 교반시키후 무수 질소하에 유지시킨다. 그 반응 혼합물을 230-400메쉬 A.S.T.M실리카겔을 거쳐 여과시키고 그 여과물을 디에틸에테르로 헹구고 그 세척물과 여과물을 결합하여 감압하에 증발시켜 황갈색 고체를 얻는다. 황갈색 고체를 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고 25% 디에틸 에테르/헥산을 용출제로 사용하여 230-400메쉬 A.S.T.M 실리카겔의 450g상에서 플래쉬 크로마토그래프화한다. 그 용출물을 감압하에 증발시켜 응집 백색 고체의 생성물을 얻는다. 융점 135°-139℃

[단계 8(반응 BC)]

에틸(E)-3-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]프로프-2-에노에이트(화합물 CCXIV)

1.03g의 60% 수산화나트륨/광석 유(25.7m mole)를 헥산으로 2회 세척하고 100ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)에 현탁시키고 그 현탁액을 20°-25℃에서 약 1ml의 트리에틸 포스포노 아세테이트(화합물 CCXIII)를 가하여 그 반응을 개시시킨다. 그 반응 혼합물을 -20° 내지 -15℃로 냉각시키고 약 3.9ml의 트리에틸 포

[단계 9(반응 BD)]

(E)-3-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]프로프-2-엔-1-올(화합물 CCXV)

1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔(66m mole)의 44ml를 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)의 100ml중의 화합물 CCXIV의 5.0g(13.25m mole)의 용액에 적가한다. 그 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반, 무수질소하에 교반시킨다. 그 반응 혼합물을 -78℃로 물로 냉각시키고 20°-25℃로 가온한다. 충분량의 10% 염산을 가하여 겔을 용해시키고 그 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 디에틸에테르 추출물을 결합, 포화된 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 및 감압 증발시킨다. 그 잔사를 디에틸에테르로 재결정하여 백색 분말의 생

[단계 10(반응 BE)]

(E)-3-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]프로프-2-엔-1-알(화합물 CCXVI)

150ml의 무수 아세톤(4Å 분자체 상에서 건조)중의 화합물 CCXV의 3.3g(9.84m mole)의 용액을 20°-25℃에서 교반된 100ml의 무수 아세톤중의 N-메틸모로포린-N-옥사이드.모노하이드레이트의 2.31g(19.68m mole)과 트리스(트리페닐포스핀)루테늄(II)클로라이드(화합물 CCXI)의 283mg(0.3m mole)의 혼합물에 적가한다. 그 반응 혼합물을 3시간동안 20°-25℃에서 교반하고 부수적인 1.15g(9.84m mole)의 N-메틸모르포린-N-옥사이드, 모노하이드레이트를 가하고 그 혼합물을 20°-25℃에서 2시간동안 교반하고 부수적인 189mg(0.2m mole)의 트리스(트리페닐포스핀)-루테늄(II) 클로라이드를 가하고 그 반응 혼합물을 무수 질소하에 교반시킨다. 그 반응 혼합물을 셀라이트의 패드로 거쳐 여과시키고 감압 증발하여 암녹색 오일성 고체를 얻고 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고 25% 디에틸 에테르/헥산을 용출제로 하여 230-400메쉬 A.S.T.M 실리카겔의 250g 상에서 플래쉬 크로마토그래프화 한다. 용출물을 감압 증발시켜 황색 고체의 생성물을 얻는다. 융점 180°-184℃

[단계 11]

에틸(±)-(E)-7-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-

52.8mg(13.2m mole)의 60% 수산화나트륨/광석유를 2회 헥산으로 세척하고 50ml의 무수 테트라하이드로 푸란(케틸로부터 증류)에 현탁시키고 그 현탁액을 -20°내지 -15℃로 냉각, 1.53ml(1.56g : 12.0m mole)의 에틸 아세토 아세테이트를 적가하고, 그 반응 혼합물을 -20° 내지 -15℃에서 30분간 교반시킨다. 7.6ml의 1.65M

-부틸리튬/헥산(12.54m mole)를 -20° 내지 -15℃에서 교반하면서 적가하고 그 반응 혼합물을-20° 내지 -15℃로 15분간 교반하고 50ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)중의 2.0g(6.0m mole)의 화합물 CCXVI의 용액을 -15℃에서 교반하면서 적가하고 그 반응혼합물을 -15℃에서 2.5시간 동안 교반하고 무수 아르곤하에 교반시킨다. 그 반응 혼합물을 -15℃로 포화된 염화 암모니아 용액으로 냉각시키고 20°-25℃로 가온시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압 증발시키고 수용성 상을 디에틸 에테르로 추출 그 디에틸 에테르 상을 결합, 포화된 염화 나트륨 용액으로 2회 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 감압 증발하여 갈색 오일을 얻는다. 갈색 오일을 최소량의 염화 메틸렌에 용해시키고 1 : 1의 디에틸 에테르/헥산을 용출제로 하여 250g의 230-400메쉬 A.S.T.M 실리카겔 상에서 플레쉬 크로마토그래프화 한다. 그 용출물을 감압하에 증발시켜 황색 고체의 생성물을 얻는다.

적은 샘플을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 분석 샘플을 얻는다. 융점 98°-101℃

그 생성물은 5R과 5S 엔안티오머를 얻기 위해 분리될 수 있는 라셈체이다.

[단계 12(반응a)]

에틸(±)-에리스로-(E)-3,5-디하디드록시-7-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메

(a) 4.32ml의 1.0M 트리-n-부틸보란/테트라하이드로푸란(4.32m mole)를 20°-25℃에서 교반된 25ml의 무수 테트라하이드로푸란(케틸로부터 증류)중의 화합물 CCXVIII의 1.0g(2.16m mole)의 용액에 빠르게 적가한다. 공기를 1분간 그 용액에 버블시키고 그 용액을 1시간동안 20°-25℃에서 교반, -78℃로 냉각시키고 408mg(10.8m mole)의 소듐 보로하이드라이드를 -78℃에서 교반하면서 가하고 그 반응 혼합물을 16시간동안-50℃에서 교반하고 -20℃로 서서히 가온시켜 그 반응을 완결시키고 그 반응 혼합물을 무수 질소하에 교반시킨다. 그 반응 혼합물을 -20℃에서 10% 염산(pH 2)과 물로 냉각시킨다. 수용상을 디에틸 에테르로 추출시키고 유기상을 결합, 포화된 염화 나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과시킨후 감압 증발하여 밝은 황색 오일을 얻는다. 소량의 이소프로판올을 가하고 이소프로판올을 감압 증발시켜 황색 고체를 얻는다

(b) 상기 (a)의 사이클릭 보론 에스테르 생성물을 가열중에 메탄올에 용해시키고 메탄올을 감압 증발시킨다. 이 과정을 2회 이상 반복하여 백색 고체를 얻고 염화메틸렌/헥산으로 재결정하여 응집 백색고체를 얻는 다. 융점 144.5-146.5℃

그 생성물은 에리스로와 트레오 라셈체의 혼합물로 그 비율은 9 : 1을 넘는다. 이 혼합물은 통상 방법으로 분리될 수 있다.

주요 생성물, 에리스로 라셈치는 두개의 광학적으로 순수한 엔안티오머 3R, 5S와 3S, 5R로 분해될 수 있고 3R, 5S 엔안티오머가 바람직하다. 소량 생성물, 트레오 라셈체가 분리되어 3R, 5R 및 3S, 5S 엔안티오머가 얻어질 수 있다. 비입체 선택적 환원을 사용하면 에리스로 입체이성체 : 트레오 입체이성체 비율이 3 : 2 내지 2 : 3인 네개의 입

[실시예 2]

소듐(±)-에리스로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헵트-6-에노에이트(반응e))(화합물 2)

(R₁₀=±Na를 제외하고는 화합물 1과 같은 치환체들)

0.1ml의 0.5N 수산화나트륨 용액(0.05m mole)을 5ml의 무수 에탄올중의 화합물 1의 25mg(0.054m mole)의 현탁액에 빠르게 적가하고 그 반응 혼합물을 20°-25℃에서 2시간동안 교반하고 디에틸에테르를 가하고 연황색 침전 생성물을 수거하고 디에틸 에테르에서 교반하여 여과로써 수집한다. 융점 203-206℃(분해)(145℃에서 황색)

N.M.R(CD₃OD+CDCl₃) : 1.21(m, 6H), 1.60(m, 2H), 2.29(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.20(m, 1H), 5.40(dd(J₁=15Hz, J₂=7.5Hz),1H), 6.22(d, (J=15Hz), 1H), 6.30(s, 1H), 7.08(m, 9H)

그 생성물은 에리스로와 트레오가 9 : 1의 비율인 라셈체의 혼합물이며 그 혼합물은 통상 방법으로 분리될 수 있다. 주요 생성물, 에리스로 라셈체는 두개 광학적 순수 엔안티오머, 3R, 5S및 3S, 5R 엔안티오머로 분리될 수 있는데, 3R, 5S가 바람직하다. 소량 생성물, 트레오 라셈체는 분리되어 3R, 5 및 3S, 5S 엔안티오머가 얻어질 수 있다.

실시예 1의 단계 12에서 비입체 선택적 환원을 사용하여 합성된 출발물질을 사용하며 에리스로 : 트레오 입체 이성체 비율이 3 : 2 내지 2 : 3인 네개의 입체 이성질체 혼합물이 제공된다.

[실시예 3]

에틸(E)-3,5-디하이드록시-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헵트-6-에노에이트)(화합물 3)

(IBa, X=(E)CH=CH, R₉=H, R₁₀=C₂H₅, R₃=P-플루오로페닐, R₃=수소, R₄=페닐, R₁=프로필)

단계 1(반응 AD)

(E)-3-(4'-플루오로페닐)-1-페닐프로간-2-엔-1-온(화합물 CCCXXIII)

52.0g(433m mole)의 아세토페논을 20°-25℃에서 교반된 196ml의 물과 122.5ml의 95% 에탄올의 혼합물에서 21.8g(545m mole)의 수산화나트륨 용액에 가하고 그 현탁액을 0°-5℃로 냉각하고 53.74g(433m mole)의 4-플루오로벤즈알데히드를 부가하고 그 반응 혼합물의 온도를 그 부가중에 20℃로 가온시킨다. 고체화된 반응 생성물을 20°-25℃에서 3시간 동안 유지시키고 16시간 동안 냉장시킨다.

그 고체를 여과에 의해 수거하여 그 세척물이 중성이 될때까지 21의 물로 헹구고 200ml의 찬 95%에탄올로 헹군후 95% 에탄올로부터 재결정하여 황색 플레이크(66.25g, (68%))를 얻는다. 융점 83°-86℃. 그 반응을 하기 중간 물질을 거쳐 실시예 1의 단계 3 내지 11과 유사하게 진행시킨다. 에틸(±)-2-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-옥소-3'-페닐프로필]-1,3-디티오란-2-카르복실레이트, 점성의 밝은 갈색고체 에틸(±)-2,5-디옥소-3-(4'-플루오로페닐)-5-페닐펜타노에이트

에틸 3-(4'-플루오로페닐-1-(1'메틸에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트, 융점 97-100°3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복스알＂＂

(E)-3-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]프로프-2-엔-1-올

(E)-3-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]프로프-2-엔-1-알, 연황색 기포

에틸(±)-(E)-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]-5-하이드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트.

점성 황색오일

에틸(E)-3,5-디하이드록시-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헤트-6-에노에이트(화합물 3)

(a)1.18ml의 1.0M의 트리-

-부틸보란/테트라하이드로푸란(1.18m mole)을 20°-25℃에서 교반된 5ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 273.2mg(0.59m mole)의 에틸(±)-(E)-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]-5-하이드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트의 용액에 빠르게 적가한다.

공기를 1분간 반응 혼합물에 버블시키고 그 반응 혼합물을 20°-25℃에서 1시간동안 교반시키고 -78℃로 냉각시킨후 56mg(1.475m mole)의 소듐 보로하이드라이드를 -78℃에서 교반하면서 가하고 -50℃에서 16시간 교반하고 56mg(1.475m mole)의 소듐 보로하이드라이드를 -50℃에서 교반하면서 부가하고 그 반응 혼합물을 -10℃로 서서히 가온하여 -10℃에서 1시간동안 교반하고 그 반응 혼합물을 무수 질소하에 유지시킨다. 그 반응 혼합물을 -10℃에서 10% 염산(pH 2)으로 정지시키고 20°-25℃로 가

(b) 상기 (a)의 사이클릭 보론 에스테르 생성물을 가볍게 가열하면서 메탄올에 용해시키고 메탄올을 감압 증발시키는 이 과정을 2회 이상 반복하여 얻은 황색 오일을 최소량의 염화 메틸렌에 용해시켜 80% 디에틸에테르/헥산과 디에틸에테르를 용출제로 하여 230-400메쉬 A.S.T.M 실리카겔의 150g 상에서 플래쉬 크로마토그래프화한다. 용출물의 증발이후 연녹색 오일의 생성물이 산출된다.

N.M.R.(CDCl₃) : 1.28(t, 3H), 1.50(d, 6H), 1.60(m, 2H), 2.48(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.71(m, 1H), 4.20(m, 3H), 4.46(m, 1H), 4.59(m, 1H), 5.56(dd(J₁=15Hz, J₂=5Hz), 1H), 6.14(s, 1H), 6.75(d(J=15Hz), 1H), 7.00(t, 2H), 7.39(m, 7H)

그 생성물은 에리스로와 트레오 라셈체의 혼합물로 그 비율은 약 3 : 1이며 그 혼합물은 통상 방법으로 분리될 수 있다.

주 생성물, 에리스로 라셈체는 두개의 광학적 순수 엔안티오머, 3R, 5S 및 3S, 5R 엔안티오머로 분리될 수 있고 전자가 바람직하다. 소량 생성물 트레오 라셈체는 3R, 5S 및 3S, 5S 엔안티오머로 분리될 수 있다. 비입체 선택적 환원은 에리스로 : 트레오 입체이성체 비가 3 :2 내지 2 : 3인 네개의 입체이성체의 호합물을 제공한다.

[실시예 4]

에틸(±)-에리스로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헵트-6-에노에이트(화합물 4)(치환제들은 혼합물 3과

120.4mg(0.26m mole)의 화합물 3.24mg(0.39m mole)의 보르산과 5ml의 이소프로판올의 혼합물을 3시간동안 80℃에서 교반시키고 20°-25℃로 냉각시키고 감압하에 증발시켜, 황색 오일을 얻는다. 황색 오일을 가온하면서 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올을 감압 증발시켜 황색 기포를 얻고 이것을 소량의 고온 이소프로판올에 용해, 그 용액을 0℃에서 16시간동안 저장하며 모액을 따라 버린다. 진류 황색 왁스를 가볍게 가열하면서 메탄올에 용해, 메탄올을 감압 증발시키는 이 과정을 2회 반복하여 연황색 오일을 얻는다. 오일을 염화메틸렌/헥산으로부터 결정화하여 백색 응집 고체(29.5mg)의 생성물을 얻는다. 융점 105°-107℃

그 생성물은 에리스로와 트레오 라셈체의 혼합물을 그 비율은 9 : 1을 넘는다. 그 혼합물은 통상 방법으로 분리될 수 있고 주 생성물, 에리스로 라셈체는 두개의 광학적 순수 엔안티오머, 3R, 5S 와 3S, 5R 엔안티오머로 분리될수 있는데 전자가 바람직하다.

[실시예 5]

소듐(±)-에리스로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[3'-(4＂-플루오로페닐)-1'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-2'-일]헵트-6-에노에이트(반응e))(화합물 5)

(R₁₀=Na를 제외하고는 화합물 3과 같은 치환체들)

0.08ml의 0.5N 수산화나트륨 용액(0.04m mole)을 20°-25℃에서 교반된 2ml의 무수에탄올중의 20mg(0.043m mole)의 화합물 4의 용액에 적가하고 그 혼합물을 2시간동안 20°-25℃에서 교반하고, 에탄올을 감압 증발시키고 그 잔사를 물에 용해시키고 그 얻은 용액을 디에틸에테르로 추출하고 16시간동안 동결하여 백색 분말의 생성물

N.M.R.(CD₃OD+CDCl₃) : 1.48(m, 6H), 1.64(m, 2H), 2.30(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.55(m, 1H), 5.50(dd(J₁=15Hz, J₂=7.5Hz), 1H), 6.02(s, 1H), 6.71(d(J=15Hz), 1H), 7.00(t(J=10Hz),2H), 7.38(m, 7H)

그 생성물은 에리스로와 트레오 라셈체의 혼합물로 그 비율은 9 : 1이 얻는다. 그 혼합물은 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 주 생성물 에리스로 라셈체는 두가지 광학적으로 순수한 엔안티오머 3R, 5S와 3S, 5R엔안티오머로 분리될수 있는데 전자가 바람직하다.

소량 생성물 트레오 라셈체는 3R, 5R과 3S, 5S 엔안티오머로 분리되어 얻어질 수 있다. 실시예 3의 단계 11에서 비입체선택적 환원을 사용하여 합성된 출발물질을 사용하면 에리스로 입체이성체, 트레오 입체이성체의 비가 3 : 2 내지 2 : 3의 비율인 네개의 입체이성체의 혼합물이 제공된다.

[실시예 6]

(±)-에리스로-(E)-7-[2-삼차-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-푸르,-3-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르(화합물 6)

(ID_aR₁=페닐, X=(E)CH=CH, R₉=H, R₁₀=C₂H₅, R₂=p-플루오로페닐, R₃=페닐)

단계 1.

2-삼차-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-푸르-3-일-메탄올

무수 질소 대기하에, 50ml의 무수 에테르중에서 약 0℃에 서 1.15g(30.4m mole)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 슬러리에 25ml의 무수 에테르중의 5.56g(15.2mmol)

단계 2. 2-삼차-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-3-푸릴카르복스알데히드

무수 질소 대기하에, 50ml 아세톤중의 583mg(0.60m mol) TTPRD와 3.56g(30.4m mol) NMO(N-메틸모로포린 N-옥사이드)의 슬러리에 10ml의 아세톤중의 상기 단계 1의 알콜생성물 4.92g(15.2m mol)을 실온에서 가하고 그 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다.

그 혼합물을 농축시키고 결과의 검정색 잔사를 에테르에 취한다. 에테르 용액을 10% 염산으로 3회, 포화된 수용성 중탄산 나틀륨으로 1회 세척하고 염수로 세척후 건조(무수 황산 마그네슘상에서)시키고 농축하여 검정색 오일을 얻는다. 약 18시간동안 냉동기에서 정치시키면 오일은 고체화된다. 고체를 에탄올로 재결정하여 회색분말의 일차 수거물로 제공되고 그 모액은 계속 처리된다.

부수적인 생성물을 크로마토그래프화(실시카겔, 25% 에테르/헥산)에 의해 모액으로부터 얻는다.

단계 3. 3-[-삼차-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐푸르-3-일]-2-프로페닐(트랜스)

무수질소의 대기하에 1.56g(9.3m mol, 1.10ml)의 시스-브로모 에톡시 에틸렌을 약 20ml의 무수 THF에 가하고 -78°로 냉각시킨다. 11.0ml(18.6m mol)을 삼차-부틸

부수적인 생성물을 플래쉬 크로마토그래프화한다.

2 : 1(헥산/에테르)

단계 4. 7-[2-삼차-부틸4-(4-플루오로페닐)-5-페닐푸르-3-일]-5-하이드록시-3-옥소-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르

질소대기하에, 파라핀 유(9.96m mol) 중의 60% 소듐 하이드라이드의 389mg을 플라스크에 넣고 2회 헥산으로 세척후 약 150ml의 무수 THF중에 현탁시킨다. 그 혼합물을 약 -15°로 냉각(얼음/메탄올 사용), 1.25g(9.57m mol)의 순수한 에틸 아세토아세테이트를 적가한다.

그 혼합물이 맑아질때까지(약 15분) 교반한다. 6.30ml의 1.55M n-부틸 리튬(헥산중)(9.76m mol)을 -15°에서 주사기로 가하고 그 혼합물을 15분간 교반한다.

약 25ml의 무수 THF중에 용해된 상기 단계 3의 방법으로 얻은 알데히드 생성물 1.335g(3.83m mol)을 -15°에서 적가한다. 그 혼합물을 15분간 교반하고 물로 식힌다.

그 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 에테르 추출물을 결합, 함수로 1회 세척 무수 황산 마그네슘상에서 건조 황색오일(이 단계의 조생성물)로 농축시킨다. 그 오일을 플래쉬로 크로마토그래프화하여(3 : 2 에테르/헥산)표제화합물을 맑은 오일로 얻는다.

단계 5. 부틸보란 복합 중간물질 무수 질소 대기하에, 상기 단계 4의 옥소헵타노에이트 890mg(1.88m mol)을 20ml 무수 THF에 용해시키고 THF(3.75m mol)중의 3.75ml의 0.1M 트리-n-부틸 보관을 한번에 가한다. 공기를 1분간 용액에 버블시키고 1시간 동안 실온에서 교반한다(황색 혼합물)

반응 혼합물을 약 -5°로 냉각(저온 냉각기 사용)하고 213mg(5.6ml)의 소듐 보로하이드라이드를 한번에 가한다. 그 혼합물을 55°에서 약 65시간 동안 교반한다.

그 반응물을 약 5ml의 물로 식히고 25ml부의 에테르로 2회 추출한다. 결합된 에테르 추출물을 염수로 1회 세척 무수 황산 마그네슘상에서 건조 농축시켜 황색 오일의 조 생성물을 얻는다.

약 3ml의 이소프로판올을 그 오일(조 생성물)에 가하고 약 50시간 동안 냉동기에 보관한다. 정제된 생성물을 백색 분말(융점 55-58°)로 분리하고 다음 단계에 사용한다.

단계 6. (±)-에리스로-(E)-7-[2-삼차-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-푸르-3-일]3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르

상기 단계 5에서 제조한 정제된 보론 중간 물질 379mg(0.69m mol)을 메탄올에 용해(약간 가열하는 것이 필요)하고 그 용액은 회전식 증발기에서 농축(5회 반복)하여 잔사를 얻는다.

그 잔사를 컬럼 크로마토그래프로 정제시키고(15% 에테르-염화 메틸렌) 농축하여 맑은 오일로 최종 생성물의 281mg을 얻는다. 그 오일을 펜탄-에테르중에 취하고 결정화하여 정제된 표제 생성물을 백색 분말로 얻는다.

(융점, 94-95℃ : 96% 에리스로 디올)

[실시예 7]

7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-푸르-3-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르(화합물 7)

(IDa, R₁=프로필, X=(E)CH=CH, R₉=H, R₉₀=C₂H₅, R₂=P-플루오로페닐, 페닐)

단계 1. 3-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-푸르-3-일]-프로프-2-에노산, 에틸 에스테르

수분이 없는 조건하에, 파라핀유(18.9m mol)중의 60% 소듐 하이드라이드 740mg을 용기에 넣고 헥산으로 3회 세척한다. 과량의 헥산을 무수 질소 기체 기류하에 제거한다. 약 25ml의 무수 THF를 유입시키고 3.95g(3.3ml : 17.6m mol)의 트리에틸 포스포노아세테이트를 가한다. (처음 3-5 방울은 RT에서 가하며 나머지는 0°에서 가한다) 그 혼합물을 맑은 용액이 얻어질때까지 (약 15 내지 30분) RT에서 교반한다. 15ml의 무수 THF중의 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-3-푸릴카르복스알데히드(실시예 6, 단계 1과 2와 유사하게 제조)의 2.71g을 실온에서 적가한다. 그 혼합물을 약 24

그 반응 혼합물을 농축, 에테르중에 취하고, 그 용액을 함수로 2회 세척, 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 농축시킨다. 그 혼합물을 약24시간 동안 교반시킨다. 이 단계의 표제 생성물의 느린 결정화가 냉동기에서의 정치시에 일어난다. 고체를 에탄올로부터 재결정한다. 융점 116-118°

단계2. 3-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐푸르-3-일]프로프-2-엔올

질소 대기하에, 상기 단계 1의 에스테르 생성물 2.57g(6.8m mol)을 100ml의 무수 에테르중에 용해시키고 -78°로 냉각시킨다. 18ml의 1.5M DiBAH(27m mol)을 적가한다. 그 혼합물을 15분간 -78°로 교반하고 그 혼합물을 과량의 물(약 5ml)로 식히고 RT에서 45분간(겔이 침전으로 분리될때까지)RT에서 교반한다. 혼합물을 모래상에서 여과하고 침전물을 에테르로 세척한 여과물을 황산 마그네슘상에서 건조, 농축시켜 표제 화합물을 잔사로 얻는데, 이것은 후술하는 다음 단계(단계 3)에 사용될 수 있다.

단계 3. 3-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐푸르-3-일]-2-프로페닐

질소 대기하에 150ml 아세톤중의 TTPRD 4mg(0.004mol)과 NMO의 30.5mg(0.26m mol)의 현탁액에 아세톤중의 상술한 단계 2의 알콜 생성물 45mg(0.13m mol)을 실온에서 가한다. 그 혼합물을 약 18시간 동안 교반한다. TLC는 출발 물질의 불완전 소모를 지적한다. NMO의 부수적인 당량(원래 양의 1.5)과 0.03당량(원래 양과 동량)의 TTPRD를 가하고 그 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다.

그 혼합물을 잔사로 농축시킨다. 그 잔사를 에테르에 취하고 10% 염산, 포화된 중탄산 나트륨과 함수로 3회 세척, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 갈색 오일로 농축

실시예 6의 단계 4,5와 6과 유사하게 진행시켜 표제 화합물을 얻는다. 융점 98-100°(에리스로 : 트레오=87 : 13)

[실시예 8]

(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르(화합물 8)(IAa, 화합물에서와 같은 치환체들)

단계 1. 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-3-티오펜메탄올 THF중의 리톱 알루미늄의 1.0M 용액의 150ml를 무수 THF 400ml로 희석한다. 이것에 100ml THF중의 하기 제조 3의 표제 에스테르 생성물 40g의 용액을 적가한다. 이 적가를 마친 후 반응물을 5시간 동안 R.T에서 교반한다. 약 10-15ml의 포화된 수용성 황산 나트륨 용액을 침전물이 생성될때까지 적가한다. 그 혼합물을 MTBE로 희석하고 그 고체를 여과 MTBE로 세척한다. 여과물을 감압 증발하여 18.2g의 조생성물을 얻고 염화 메틸렌을 용출제로 사용하여 waters prep-500 장치상에서 크로마토그래프화함으로써 정제하여 그 표제 화합물을 얻는다. 융점 140-143°

단계 2. 4-(4-플루울페닐)-5-페닐-티오펜카르복스알데히드

50ml 염화메틸렌중의 1.92g의 옥사릴 클로라이드의 용액에 -78°에서 25ml 염화 메틸렌중의 2.22g의 디메틸설폭시드의 용액을 적가한다. -78°에서 10분간 교반한 후 상기 단계 1의 4.0g의 표제 메탄올 생성물 용액을 적가한다. 그 혼합물을 -78°에서 1시간 동안 교반하고 2.5g의 트리에틸아민을 가한다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고

단계 3. 3-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-2-프로페날(트랜스)

-78°에서 75ml THF 중의 2.4g 시스-2-브로모-에톡시에틸렌의 용액에 2.0g의

-부틸리튬(펜탄중의 2.2M)에 적가한다. -78°에서 2시간 동안 교반한 후, 30ml THF에서 상기 단계 2의 3.5g의 알데히드 생성을 용액을 적가한다. 그 반응물을 -78°에서 10분간 교반하고 포화된 수용성 염화 암모늄 용액을 가하여 식힌다. 그 혼합물을 MTBE로 일회 추출하고 염화 메틸렌으로 1회 추출한다. 유기 용액을 결합, 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 감압농축시켜 잔사를 얻는다. 그 잔사를 100ml THF /물(90 : 10)에 용해시킨다. P-톨루엔설폰산 (0.7g)을 가하고 그 혼합물을 10% 수용성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 그 유기 물질을 MTBE로 추출한다. 그 용액을 건조시키고 용매를 감압 제거하여 표제 화합물을 다음 단계(4)에 사용하기 위해 얻는다. 분석 샘플을 헥산으로부터 결정화한다. 융점 138-140°

단계 4. 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-5-하이드록시-3-옥소-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르

30ml THF 중의 2.6g의 디이소프로필아민 용액에 0°에서 1.67g의

-부틸리튬(헥산중 1.16M)을 가한다. 10ml THF중의 1.7g의 에틸 아세토아세테이트 용액을 적가한다. 0°에서 1시간동안 교반한후, 그 혼합물을 3.3g 용액을 적가한다. 그 반응물을 -20°에서 1시간 동안 교반한다. 포화된 수용성 염화 암모늄 용액으로 냉각시

단계 5. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르

100ml의 THF중의 , 상기 단계 4의 5.5g의 표제 생성물의 용액에 THF중의 트리에틸보란의 1.0m 용액 12ml를 가한다. RT에서 3시간 동안 교반후, 그 혼합물을 -78°에서 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드 450mg을 가한다. 그 혼합물을 -78°에서 24시간 동안 교반시킨다. 그 반응물을 포화된 수용성 염화 암모늄 용액으로 냉각시키고 MTBE로 2회 추출한다. 그 추출물을 결합하고 용매를 감압제거하여 잔사를 얻는다. 그 잔사를 100ml의 메탄올에 용해한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 그 용매를 감압 제거한 잔사를 플래쉬 크로마토그래프화하고 1% 에탄올/염화 메틸렌을 사용하여 그 생성물을 용출시켜 표제 생성물을 얻는다.

(HPLC는 82.3 : 17.7의 에리스로 : 트레오 혼합물을 지적한다) 사이클로 헥산으로부터 그 생성물을 재결정하면 비율이 88.3 : 11.7로 증가된다. 융점 123-125°

(E)-7-(4-페닐-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노산, 에틸 에스테르, 융점 105-6°(화합물 9)(IAa, R₂=페닐을 제외하고는 화합물 8과 같은 치환체들)

[실시예 9]

소듐(±)-에리스로(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-₁₀

25ml 에탄올중의 482mg 화합물 8의 용액에 1.0N NaOH의 1.0ml를 가한다. 50°에서 2시간 동안 교반한후, 그 용매를 감압 제거한다. 그 잔사를 물에 용해하고 그 용액을 MTBR로 세척한다. 수용성 상을 분리하고 냉동건조하여 표제 생성물을 얻는다. 융점 247-250°(분해)

[실시예 10]

하기 혼합물들을 해당 화합물 6, 7과 9로부터 실시예 2, 5 또는 9와 유사하게 제조될 수 있다.

소듐 에리스로(E)-7-[2-삼차 부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-푸르-3-일]-3,5-디하이드록시-5-에노에니트(융점 221-227°)

[화합물 11]

소듐 에리스로(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-푸르-3-일]-헵트-6-에노에니트(융점 221-229°); 화합물 12 소듐 에리스로(E)-7-(4-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-에노에니트(융점 220°이상, 분해); 화합물 13

[실시예 11]

실시예 1 내지 9의 과정을 적합하게 사용하여 X가 (E)CH=CH, R₁이 이소프로필, R₉가 수소이며 R₁₀이 에틸인 하기 화합물들 IAa를 얻는다. (에리스로 이성체가 적어도 4 : 1로 우세)

(표에서 M=에틸, Et=에틸, ip-이소프로필, cp=사이클로펜틸이며 ch=사이클로헥실, d=분해, ph=페닐)

(에스테르는 짝수, 나트륨 염은 홀수)

실시예 2,5 또는 9의 과정을 사용하여 상기 실시예 11의 에틸 에스테르를 처리하면 그것의 해당 나트륨염 이 얻어진다.

[실시예 12]

실시예 1 내지 9의 방법을 적용하여 R₁이 이소프로필, R5₊수소인 화합물(IAa)를 얻는다.(에리스로 이성체가 약 4 : 1로 우세(표에서 Et=에틸) cp=사이클로펜틸, dm=-CH=(CCH₃)₂이며 VN=(E)-CH=CH-

실시예 6 내지 11에서 사용하기 위한 출발 물질은 예로써 하기와 같이 제조한다.

제조 1

2-t-부틸-4(4-플루오로페닐)-5-페닐-3-푸릴카르복실산, 에틸 에스테르 단계 1 α-브로모-α-(p-플루오로페닐)-아세토페논

실온에서, 200ml의 클로포롬중의 20g(0.093m mol)의 α-(p-플루오로페닐)-아세토페논에 4.8ml의 보로민(0.93몰)의 몇 방울에 가한다. (진한 오랜지색이 나타남) 산출용액을 가열하여 반응을 개시시키고(용액은 황색을 변색). 0℃로 냉각시키고 4.8ml의 브로민의 밸런스를 적가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다.

오렌지색 용액을 중화된 수용성 중탄산 나트륨으로 3회, 브롬(포화된 수용성 염화나트륨)으로 1회 세척한후 건조, 오렌지색 오일로 농축시키고 부분적으로 결정화사킨다. 그 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 백색분말로 정제된 표제 생성물을 얻는다.

단계 2. 에틸-(α-벤조일-4-플루오로벤질)-3-옥소-4,4-디메틸렌타노에이트

무수 질소 대기하에 용기에 파파린유중의 1.05g(26.3m mol)의 소듐 하이드라이드(60%)를 헥산으로 2회 세척, 50ml의 무수 THF에 현탁시킨다.

4.3g(25.1m mol)에 에틸 4,4-디메틸-3-옥소펜타노이에이트를 0℃에서 적가하고 그 반응 혼합물을 15분간 교반한다(투명 용액으로 변화됨) 20ml의 THF중의 이 제조물의 단계 1의 브로모 생성물 7.0g(23.9m mol)을 0℃에서 플라스크중의 그 혼합물에 적가한다. 그 결과의 혼합물을 약 21시간 동안 실온에서 교반한다.

그 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻는다. 그 잔사를 에테르중에 취하고 포화된 수용성 중탄산나트륨 용액으로 2회, 함수로 1회 세척, 건조(무수 황산마그네슘상에서), 농축하여 조 생성물을 황색오일로 얻고 다음 단계(3)에 직접 사용한다.

단계 3 : 2-삼차-부칠-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-3-푸릴카르복실산, 에틸 에

이 제조물의 단계 2의 조생성물을 100ml 톨루엔에 용해하고 9ml(약 3당량)의 BF₃O(C₂H₅)₂를 가한 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 150ml 수용성 중탄산나트륨에 붓고 100ml 부의 에테르로 2회 추출한다. 결합된 에테르 추출물을 함수로 1회 세척, 건조 시키고(무수 황산마그네슘(농축시킨다. 이 제제의 표제 생성물(갈색 고체)을 에탄올로부터 재결정한다. 융점 93-94

제조 2

단계 2에서를 제외하고는 제조 1의 과정을 반복하고 에틸 4,4 -디메틸-3-옥소-펜타노에이트 대신 거의 당량의 에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노이에이트를 사용하여 그 제제 생성물의 2-이소프로필 유사체를 얻는다(융점 69-70℃)

제조 3

4(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-3-티오펜카르복실 산, 에틸 에스테르

단계1 : α-(4-플루오로페닐)-β-메르캅토-벤젠 에탄올

150ml의 THF중의 벤질 메르캅토(즉 벤젠메탄티올)의 12.4g(0.1몰)의 용액에

-부틸리튬(헥산중의 1.6ml)의 14g (0.22몰)을 적가한다. 0℃에서 4시간 교반후(오렌지색 침전물 생성), 그 혼합물에 -25℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 100ml THF중의 p-플루오로벤즈 알데히드 12.4g(0.1몰)의 용액을 적가한다. -25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 황색 오일을 얻는다. 그 반응물을 포화된 수용성 염화 암모늄으로 냉각시키고 유기물질을 MTBE로 1회, 염화 메틸렌으로 1회 추출한다. 유기 용액을 결합, 건조시키고 용매를 감압 제거하여 오일로서 표제 생성물(이성체의 80 : 20 혼합물)을 얻고 다음 단계에 더 정

단계 2. 2-디에톡시포스피닐-4-메틸-펜트-3-에노산, 에틸 에스테르

200ml의 벤젠중의 22.4g(0.1몰)의 트리에틸포스포노아세테이트. 40g(0.56몰)의 이소부티르알데히드, 3ml의 아세트산과 0.6g의 피페리딘 혼합물을 48시간 동안 딘 스타아크(Dean Stark) 장치에서 환류시킨다. 그 용매를 감압 제거하여 산출된 오일을 0.33mm 에서 증류시킨다. 비점. 110-120°(생성물은 85 : 15의 이성체 혼합물로 구성된다)

단계 3. 2-(디에톡시포스피닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐 에틸]-티오-4-메틸-펜타노산, 에틸 에스테르

300ml THF중의 상기 단계 1의 메르캅토 생성물 24.8g(0.1몰)과 단계 2의 에스테르 생성물 28.4g(0.1몰)의 용액에 11g(0.11몰)의 트리에틸 안민을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 물에 붓고 유기 물질을 MTBE로 1회 염화 메틸렌으로 1회 추출한다. 유기 용액을 결합, 건조시키고 용매를 감압 제거하여 표제 화합물을 오일로 얻는다(혼합물 또는 이성체). 이것을 더 정제하지 않고 단계(4)에서 사용한다.

단계 4. 2-(디에톡시포스피닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐 에틸]-티오-4-메틸-펜타노산, 에틸 에스테르

-68℃에서 1리터의 염화 메틸렌중 염화 옥사릴의 12.2g(0.096몰)의 용액에 40ml의 염화 메틸렌중의 DMSO의 15g(0.194몰)의 용액을 적가한다. -65°에서 5분간 교반후, 200ml의 염화 메틸렌중의 단계 3의 생성물 42g(0.08몰)의 용액을 적가한다. -65°에서 1시간 동안 교반한다. 40g(0.4몰)의 트리에틸아민을 가한다. 그 혼합물을 RT

그 유기상을 건조, 용매를 감압 제거하여 표제의 조 화합물을 오일로 얻는다.

단계 5. 4-(4-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-2-이소프로필-5-페닐-3-티오펜카르복실산, 에틸 에스테르

수분이 없는 조건하에, 500ml THF 중의 8.1g 디이소프로필아민의 용액에 0°에서 5.25g의 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M)을 가한다. 0°에서 5분간 교반 후, 100ml THF중의 상기 단계 4의 45g의 카르보닐 생성물 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 재빨리 가한다. 그 혼합물을 포화된 수용성 여모하 암모늄으로 냉각시킨다. 그 혼합물을 MTBE로 추출하고 유기상을 건조시키다. 용매를 감압 제거하여 표제 생성물을 오일로 얻고 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계(6)에서 사용한다.

단계 6. 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐-3-티오펜카르복실산, 에틸 에스테르

실온에서 1리터의 염화 메틸렌중의 25g 2, 3 디클로로-5, 6-디시아노-벤조퀴논의 현탁액에 125ml의 염화 메틸렌중의 상기 단계 5의 40g 디하이드로티오펜 카르복실레이트의 용액을 서서히 가한다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반, 여과하고 그 여과물을 10% 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 분리하고 용매를 감압 제거한다. 그 잔사를 실리카겔 패드를 거쳐 여과하여 극성 물질을 제거한다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 얻는다.

제조 4

2-이소프로필-5-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-티에닐카르복실산, 에

단계 1. 4-플루오로-비스-(메틸티오)메틸벤젠(또한 α, α-디-(메틸메르캅토)p-플루오로톨루엔으로 언급될 수 있다)

무수 얼음냉각기가 달린 1리터짜리 두가지 플라스크에서 1200ml 에테르 중의 196g(1.56몰) p-플루오로벤즈알데히드와 100g(3.12몰)의 메탄티올 100g의 혼합물에 32.16ml의 BF₃O(C₂H₅)₂를 0°에서 적가한다. 그 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 10% 수용성 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 에테르로 추출한다. 건조(무수 황산 마그네슘상에서) 및 농축 후 그 생성물을 감압하에 증류하여 표제 생성물을 얻는다. 비점. 120-122°

단계 2. β,β-비스(메틸티오)-α-(p-클로로페닐)p-플루오로벤젠 에탄올(또한-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2,2-디-(메틸메르캅토)-에탄올로 언급될 수 있다)

-78°에서 200ml 무수 THF중에 상기 단계 2의 디티오아세탈 생성물의 25.0g(135m mol)의 교반 용액에 질소하에서 91ml(140m mol)의 n-부틸리튬(헥산액중의 1.55M)을 가한다. 2시간 후 18.7g(140m mol)의 p-클로로벤즈알데히드를 가하고 그 혼합물을 포화된 수용성 염화 암모늄용액에 붓고, 에테르로 추출, 물로 세척히고 황산 마그네숨상에서 건조, 여과, 농축시키고 40g의 조생성물을 얻는다.

액체 크로마토그래프(waters prep 500)에 의해 정제하여 정제된 표제 생성물을 오일로 얻는다.

단계 3. α-(4-클로로페닐)-α-하이드록시-4-플루오로아세토페논

240ml의 80% THF중에 27g의 상기 단계 2의 하이드록시 디티올케탈 생성물₃ ₂ ₅ ₂

단계 4

α-브로모-α(4-클로로페닐)-4-플루오로아세토니페논

300ml THF 중의 상기 단계 3의 하이드록시케논 14.0g(53mmol)의 혼합물을 카르본 테트라브로마이드의 27.7g(106mmol)을 가한 후 35g(106mmol)의 트리페닐포스핀을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 여과한다.

용매를 증발로써 제거하고 헥산을 그 잔사에 가하여 그 산출된 혼합물을 여과한다. 여과물을 농축 건조시켜 표제의 조 생성물을 얻고 크로마토그래프로(Waters Prep 500) 정제하여 표제의 정제 생성물을 얻는다.

단계 5

에탄티오산의 α-(4-플루오로벤조일)-4-클로로벤질 에스테르

(또한 1-플루오로벤조일-1-(4-클로로페닐)메틸티오 아세테이트로 언급될 수 있음.)

150ml의 무수 에탄올중의, 상기 단계 4의 브로모케톤 생성물의 16g(49mmol)의 교반용액에 포타슘 티오아세테이트의 8.3g(73.5mmol)을 가하고 그 현탄액을 실온에서 약 16시간동안 교반시킨다. 여과에 의해 고체를 제거하고 그 용액을 물로 세척, 무수 황

단계 6

α-메르캅토-α-(4-클로로페닐)-메틸-4-플루오로아세토페논

(1-(p-클로로페닐)-1-(-p플루오로벤조일)-메틸메르캅탄으로 또한 언급될수 있다.)

100ml 메탄올중의 상기 단계 5의 티오아세테이트 생성물의 9.0g(31.07mmol)의 교반용액을 0℃에서 2.5ml의 농축 염산으로 처리한다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하고 농축시켜 잔사를 얻는다. 그 잔사를 에테르로 용해하고 물과 함수로 세척한다. 에테르성 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 증발시켜 표제의 조 생성물을 얻는다. 조 생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래프화하여 표제의 정제 생성물을 얻는다.

단계 7

2-이소프로필-5-(4-클로로페닐)-4-(4-프루오로페닐)-2,5-디하이드로-3-티오펜카르복실산, 에틸 에스테르

20ml 의 무수 THF중에서 0℃, 질소하에 1.73g(17.1mmol)의 디이소프로필아민의 교반용액에 11ml(17.1mmol)의 n-부틸리튬을 가한다. 15분 후, 상기 단계 6의 4.0g(14.2mmol)의 메르캅토케톤 생성물을 적가하고 그 혼합물을 -78°에서 30분간 교반한다. 4.5g(14.2mmol)의 에틸 2-디에톡시포스피닐-4-메틸-펜트-3-에노산(상기 제조 3의 단계 2 생성물)을 가하고 그 혼합물을 2시간동안 -78°에서 교반한다. 냉각 베스

단계 8

2-이소프로필-5-(4-클로로페닐)-4-(4-프루오로페닐)-3-티에닐카르복실산, 에틸 에스테르 단계 6의 제조 3과 유사

제조 5

제조 3의 방법을 적용하여 하기 화합물(R₁은 이소프로필이며 R₁₀은 에틸임)을 유사하게 제조한다. (표에서 ph=페닐, Ch-사이클로헥실, Cp=사이클로팬틸이며, Me=메틸임)

제조 4와 방법을 적용하여 상기 제5-14의 화합물과 하기 화합물들을 유사하게 얻는다. R₁이때 은 이소프로필이며, R₁₀은 에틸임(표에서 ph=페닐; Me=메틸; ip=이소프로필임)

특성 데이타

하기 데이타들은 상기한 여러가지 화합물을 규정한다.

다른 언급이 없는 한, 수치들은 CDCl₃에서 NMR시행에 대한 것과 200Hz에서 시행에 대한 것이다; s=단일, d=이중, t=삼중, m=다수 및 q=사중, DMSO는 디메틸설폭시드이다. HPLC는 고압력 액체 크로마토그래피이다.

화합물 10

NMR(DMSO-d₆40℃)

7.42-7.01(m, 9H), 6.19(d, 1H), 5.40(dd, 1H), 4.11(m, 1H), 3.66(m,1H), 2.12-1.75(m, 2H), 1.60-1.15(m, 2H), 1.32(d, 6H), OH 양자가 H₂O와 일치

화합물 11

NMR(CD₃OD)

1.3-1.6(m, 2H), 1.45(s, 9H), 2.2(m, 2H), 3.8(m, 1H), 4.2(m,1H), 5.1(dd, J=7.16Hz, 1H), 6.6(dd, J=1.16Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 9H).

화합물 12

NMR(CD₃OD)

1.33(d, J=7.6H), 1.4-1.7( m, 2H), 2.2(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.2(m,1H), 5.4(dd, J=7.16Hz, 1H), 6.3(dd, J=1.16Hz, 1H), 7.1-7.4(m, 9H).

화합물 13

NMR(DMSO-d₆)

7-7.4(m, 10H) 6.2( d 1H), 5.38(dd, 1H), 4.1(m, 1H), 3.6(m,1H), 1.75-2.1(m, 2H), 1.34(d, 6H), 1-1.5(m, 2H).

화합물 15

NMR(DMSO-d₆)

6.9-7.2(m, 8H), 6.12(d, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.07(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.75-2.1(m, 2H), 1.3(d, 6H), 1.2-1.5(m, 2H).

화합물 17

7.06(m, 8H) 6.40(d, 1H), 5.40(dd, 1H), 4.02(m, 1H), 3.52(q,1H), 2.42(m, 2H), 1.56(q, 2H), 1.42(m, 6H).

화합물 19

NMR(DMSO-d₆)

7.1-7.3(m, 4H), 6.10(d, 1H), 5.20(dd, 1H), 4.82(d, 1H), 4.00(q, 1H), 3.55(m, 1H), 2.92(m, 1H), 1.7-2.05(m, 2H), 1.25(d, 6H), 1.12(d, 6H), 1.2-1.5(m, 2H).

화합물 21

DMSO-d₆

7.05-7.2(m, 4H), 7.0(d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.12(d, 1H), 5.32(dd, 1H), 4.06(m, H), 3.7(s, 3H), 1.7-2.1(m, 2H), 1.3(d, 6H), 1.15-1.5(m, 2H)

화합물 24

7.42(m, 3H), 7.18(q, 2H), 6.42(d, 1H), 5.37(dd, 1H), 4.29(m, 1H), 4.18(q, 2H), 3.38(m, 1H), 2.42(dd, 2H), 1.62(m, 2H), 1.32(d, 6H), 1.22(m, 3H)

화합물 25

IR(CHCl₃) : 3505, 1720, 1195cm^-1;

MBR(CDCL) : (주 이성체) :

7.42(m, 5H), 6.65(dd, 1H), 5.70(dd, 1H), 4.61(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.16(q, 2H), 3.77(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(d, 1H), 2.72(m, 1H), 2.55(d, 2H), 2.1-1.7(m, 2H), 2.1-1.7(m, 2H), 1.63(m, 10H), 1.31(d, 6H), 1.30(t, 3H).

화합물 26

IR(CHCl₃) : 3505, 1720, 1195cm^-1;

NMR(주 이성체):

7.42(m, 5H), 6.65(dd, 1H), 5.70(dd, 1H), 4.61(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.16(q, 2H), 3.77(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(d, 1H), 2.72(m, 1H), 2.55(d, 2H), 2.1-1.7(m, 2H), 1.63(m, 10H), 1.31(d, 6H), 1.30(t, 3H) : HPLC 에리스로 : 트레오=89.2 : 10.8

화합물 27

NMR(DMSO-d₆)

7.48-7.25(m, 5H), 6.48(d, 1H), 5.63(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.66(m, 1H), 1.75-1.39(m, 12H), 1.21(d, 6H), 1.04(m, 2H), H₂O와 OH 양자가 일치.

화합물 28

IR(니트) ; 3423.7(넓은), 2965(s), 1728.4(s), 1201(넓은)(cm^-1);

NMR(CDCl₃) :

7.20-6.98(m, 9H), 6.33(d, 1H), 5.28(g, 1H), 4.30(m, 1H), 4.16(m, 3H), 3.62(s, 1H), 3.42(m, 2H), 2.91(s, 1H), 2.39(dd, 2H), 1.34(m, 6H), 1.28(m, 3H) ; HPLC : 84 : 16(에리스토 : 트레오).

화합물 30

7.42-7.26(m, 5), 6.58(d, 1H), 5.72(dd, 1H), 4.68(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.18(q, 2H), 3.77(d, 1H, OH), 3.43(m, 1H), 3.27(d, 1H, OH), 2.53(d, 2H), 1.89-1.48(m, 11H), 1.30(d, 6H), 1.29(t, 3H).

화합물 31

NMR(DMSO-d₆)

7.47-7.26(m, 5H), 6.42(d, 1H), 5.68(dd, 1H), 5.11(d, 1H), 4.30(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.16-1.80(m, 2H), 1.80-1.33(m, 10H), 1.23(d, 6H), 다른 OH가 H₂O와 일치

화합물 32

IR(니트) : 3413.1(넓은), 1728.4(s) 1245(s), 2965(s)

NMR(니트)

7.24(s, 1H), 7.08(t, 6H), 6.80(d, 2H), 6.30(d, 1H), 5.40(m, 1H) 4.36(m, 1H), 4.18(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.62(s, 1H), 3.46(m, 2H), 2.82(s, 1H), 2.44(d, 2H), 1.62(s,

화합물 33

7.12(m, 10H), 6.24(d, 1H), 5.29(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.46(m, 1H), 2.44(d, 2H), 1.58(m, 2H), 1.40(d, 6H).

화합물 34

7.56-7.01(m, 9H), 6.36(d, 1H), 5.29(dd, 1H), 4.37(m, 1H), 4.36(q, 2H), 3.47(m, 1H), 2.43(d, 2H), 1.65-1.30(m, 2H), 1.37(d, 6H), 1.25(t, 3H), OH는 양자는 분명치 않음.

화합물 35

NMR(DMSO-d₆)

7.70-7.00(m, 9H), 6.22(d, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.11(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.09-1.70(m, 2H), 1.50-1.10(m, 2H), 1.32(d, 6H), OH 양자가 H₂O와 일치.

화합물 37

NMR(DMSO-d₆)

7.75-7.03(m, 14H), 6.21(d, 1H), 5.44(dd, 1H), 4.11(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.10-1.73(m, 2H), 1.56-1.13(m, 2H), 1.34(d, 6H), OH 양자가 H₂O와 일치.

화합물 38

융점 97-98℃

화합물 39

7.08(m, 4H), 6.23(d, 1H), 5.18(dd, 1H), 4.14(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.42(d, 2H), 4.60(m, 10H), 1.36(d, 6H)

화합물 40

7.22-6.96(m, 9H), 4.15(m, 1H), 3.70(q, 2H), 3.69(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.65-2.31(m, 4H), 1.5-1.25(m, 4H), 1.37(d, 6H), 1.23(t, 3H), OH 양자가 나타나지 않음.

화합물 41

NMR(DMSO-d₆)

7.18-6.92(m, 9H), 3.54(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.28(m, 1H), 2.31(m, 2H), 1.90-1.54(m, 2H), 1.23(d, 6H), 1.22-0.95(m, 2H), 양자는 H₂O와 일치.

화합물 42

융점 146-148℃.

화합물 43

6.95(m, 5H), 6.38(d, 1H), 5.22(dd, 7H), 4.10(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.40(d, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(dd, 12H).

Claims

유리산 형태 또는 그것의 에스테르 또는 δ-락톤 형태 또는 적합하게는 염 형태인 하기식(I) 화합물

Ra는 기 -X-Z, Rb는 R₂, Rc 또는 R₃, Rd는 R₄이며, Y는
또는 Ra는 R₁이며, Rb는 -X-Z이며, Rc는 R₂이며, Rd는 R₃이며, Y는 O, S 또는
이다.

R₁, R₂, R₃와 R₄는 각각 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링
또는 R₃와 R₄가 부수적으로 수소이거나 또는 R₃에 있어서, Y 가 O또는 S
(R₁₇은 수소 또는 C_1-3알킬이며, R₁₈과 R₁₉는 각각 수소, C_1-3알킬 또는 페닐)일 때 각 R₅는 각각 수소, C_1-3알킬,
-부틸,
-부틸,
-부틸, C_1-3알콕시,
-부톡시,
-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오르, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 각 R₇은 각각 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 도는 클로로이고, 트리플루오로메틸,페녹시 또는 벤질옥시를 하나만이 각 링 A에 존재할수 있고, X는 (CH₂)_m또는 (CH₂)_qCH=CH-(CH₂)_qm은 0,1,2또는 3이며 두개의 q는 0 또는 그중 하나가 0이며 다른 하나가 1이며, Z는
CH₂-COOH (II) 이며 이때 R₉는 수소 또는 C_1-3알킬임.
제1항에 있어서, Ra가 R₁, Rb가 -X-Z, Rc가 R₂. Rd가 R₃이며, Y가 0 또는 S, R₁, R₂와 R₃는 각각 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링 B
또는 R₃가 부수적으로 수소일 때, 각 R₅는 각각 수소, C_1-3알킬,
-부틸,
-부틸,
-부틸, C_1-3알콕시,
-부톡시,
-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 각 R₆는 각각 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 각 R₇은 각각 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고 각 링 B에 트리플루오로메틸. 페녹시, 또는 벤질옥시중 하나만이 존재할 수 있고, X는 (E)CH=CH 또는 -CH₂-CH₂-이며, Z는
또는

R₁₀은 수소인 화합물 또는 생리적 허용염 또는 약학적 허용성 양이온.
제1항에 었어서, Ra는 -X-Z, Rb는 R₂, Rc는 R₃이며, Rd는 R₃이며, Y는
이며, Ra는 R₁, Rb는 -X-Z, Rc는 R₂, Rd는 R₃이며, Y는
로 R₁, R₂, R₃와 R₄는 각각 부제탄소가 없는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 링 C
또는 R₃와 R₄가 각각 수소일 경우, R₅는 각각 수소, C_1-3알킬,
-부틸,
-부틸,
-부틸, C_1-3알콕시,
-부톡시,
-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R₆는 각각 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R₇은 각각 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고, 각 링C에 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시중 하나만이 존재할수 있고, X는 (CH₂)_m,-CH=CH-, CH=CH-CH₂또는 CH₂CH=CH이며, Z는
또는

R₉는 수소 또는 C_1-3알킬, R₁₀은 수소인 화합물 또는 생리적 허용성 에스테르기 또는 약학적 허용성 양이온,
제1항에 있어서, 그 치환제들이 실시예 1 내지 12의 화합물 그룹(i)-(lx)에서 전술한 바와 같은 화합물.
소듐(±)-에리스로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[1'-(4＂-플루오로페닐)-3'-(1＂-메틸에틸)-5'-페닐-1H-피롤-22'-일]헵트-6-에노에이트.
소듐(±)-에리스트-(E)-7-[4-(4'-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-페닐티엔-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-에노에이트와 소듐(±)-에리스로-(E)-7-[4-(4'-플루오로페닐-2, 5-디이소프로필-티엔-3-일]-3, 5-디하이드록시-헵트-6-에노에이트로부터
약학적 허용성 희석제 또는 담체와 함께 유리산 형태 또는 그것의 생리적 가수분해성 및 허용성 에스테르 또는 락톤 형태로 또는 약학적 허용염 형태로 제1항의 화합물을 함유하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 유리산 형태 또는 그것의 생리적 가수분해성 및 허용성 에스테르 또는 락톤 또는 약학적 허용성 염 형태의 약학적 용도를 위한 화합물.
제1항에 있어서, 유리산 형태 또는 그것의 생리적 가수분해성 및 허용성 에스테르 또는 락톤 또는 약학적 허용성 염 형태로 과지질단백증 또는 항-아테롬성 동맥 경화성제로 사용되는 화합물.
하기 (a)-(h)를 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법.

(a) R₉가 수소일 때, 하기식(VIII) 화합물을 환원시킴.

(이때 R₁₂는 반응조건에 거의 불활성한 에스테르를 생성하는 라디칼이며, X는 상기와 같다.)

(b) R₉가 C_1-3알킬일 때, 하기식(XVI) 화합물을 가수분해시킨다.

(이때 R₉는 C_1-3알킬, R₁₃은 에스테르 생성기의 일부분이며, X와 R₁₂은 상기와 같다.)

(c) X가 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH- 또는 -CH₂CH=CH-일 때 하기식(XXVII) 화합물을 탈보호시킨다.

(이때 X＂는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH- 또는 -CH₂CH=CH-이며, Pro는 보호기임.)

(d) X가 -(CH₂)₂,-(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)_qCH=CH(CH₂)_q-일 때 하기식(XI) 화합물을 탈보호시킨다.

(이때 X'＂는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)_q-CH=CH-(CH₂)_q-,q, R₉, R₁₂와 Pro는 상기와 같음.)

(e) 상기식(I) 화합물을 에스테르 또는 락톤 형태로 가수분해시킨다.

(f) 상기식(I) 화합물을 유리산 형태로 에스테르화 시킨다.

(g) 상기식(I) 화합물을 락톤 형태로 에스테르화 시킨다.

(h) 유리 카르복실산이 존재할 때는 얻은 화합물을 유리산 형태 또는 염 형태로 회수한다.
상기식(I) 화합물을 에스테르 또는 락톤 형태로 가수분해시키거나 또는 식(I) 화합물을 유리산 형태로 에스테르화시키거나 또는 식(I) 화합물을 락톤 형태로 에스테르화시키며, 유리 카르복실산이 존재할 때는 그 산출 화합물을 유리산 형태 또는 염 형태로 회수함을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법.
식(VIII), (XVI), (XIX), (XX), (XXII), (LXXIIa), (XXIV), (XXVII), (XXVIIa), (XXIX), (XLV-XLVII), (L-LII), (LVIII), (LX), (LXIII), (LXIV)의 화합물.