KR900001210B1

KR900001210B1 - 3-페녹시-1-아제티딘 카복사마이드의 제조방법

Info

Publication number: KR900001210B1
Application number: KR1019830003825A
Authority: KR
Inventors: 첸 텐 리나
Original assignee: 에이.에이취.로빈슨 캄파니, 인코퍼레이티드; 로버트 파울 울프
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1983-08-17
Publication date: 1990-02-28
Also published as: NZ205317A; IN157045B; DK376183D0; IL68699A0; EP0102194B1; ES8500225A1; ZA834371B; JPS5980657A; FI77225B; EG16472A; IE831651L; PT77217B; IE55769B1; FI77225C; YU158683A; DK165741B; PT77217A; PL243255A1; DE3367089D1; PL140765B1

Abstract

내용 없음.

Description

3-페녹시-1-아제티딘 카복사마이드의 제조방법

본 발명은 동물에 있어서 항 경련 작용을 나타내며 사람의 간질치료에 유용되는 신규한 일반식( I )의 3-페녹시-1-아제티딘 카아복사마이드의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 R¹은 수소, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오메틸, 아세틸 또는 아미노카보닐로 구성되는 그룹중에서 선택되며 : n은 1 내지 3에서 선택되고, 이때 R¹은 같거나 다를수 있다.

N-저급알킬-3-페녹시-1-아제티딘 카아복사마이드는 미국특허 제4, 226, 861호에서 항 경련 작용을 가지며 간질치료에 유효한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 전술된 N-저급알킬 동족체로 처리한 동물 혈행중의 대사체로 밝혀졌으며, 상응하는 N-저급알킬 동족체보다 혈행내에서 보다 긴 수명을 지니고 그들의 항 경련 효과에 있어서도 보다 지속성이 큰 것으로 밝혀졌다.

더우기, N-저급알킬 동족체가 항 경련 유효용량에서 근육이완 작용을 나타내는데 비해 본 발명의 화합물은 항 경련 유효용량에서 근육이완 부작용을 나타내지 않다.

일반식( I )에서 정의되며 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 심볼에 대한 정의에 있

＂저급알킬＂이란 용어는 탄소원자수를 8개까지 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 뜻하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸 등의 그룹을 예로들을수 있다.

＂저급알콕시＂란 용어는 일반식 0-저급 알킬을 갖는다.

일반식 ( I )의 화합물은 그들의 중추신경계에 대한 약리학적 작용때문에 유용하다.

본 화합물의 항. 경련작용을 시험하고 기존의 화합물과 비교하는 방법은 스윈야드에 의해 기술된[참조 : Swinyard E.A.in EPILEPSIA 10 : 107-19(1969)와 J.PHARMAC.EXPTL. THERAP.106 : 319-30(1952)] 평가 방법에 기초하고 있으며 아래에 상세히 설명되어 있다. 본 화합물의 근이완 작용에 대한 관찰은 경련제를 투여하기전 실험기작 초기에 행해졌다.

일반식( I )의 화합물 제조 반응순서는 챠트 1에 도해되었다. 일반식(II)의 특정한 화합물 제법이, 또한 1981년 10월 16일 출원하여 계류중인 미국특허원 제312, 046호에 밝혀져 있다. R²가

-메틸벤질 또는 디페닐메틸인 일반식(III)의 화합물은 디메틸포름아마이드중에서 2 내지 5시간동안 약 80 내지 100℃까지의 온도에서 일반식(IV)와 (V)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 일반식(II)의 화합물을 통상 저급-알카놀 용매, 바람직하게는 에탄올 존재하에서 일반식(III)의 화합물을 가수소분해하여 제조된다. 가수소분해 속도는 얼마간 시간과 온도에 좌우되며 높은 온도에서는 일반적으로 가수소분해를 완성시키는데 필요한 시간이 짧아진다. 통상적으로 시간은, 50 내지 90℃의 온도에서

[챠트 1]

R²=

-메틸벤질 또는 디페닐메틸이다. R¹=수소, 저급알킬, 저급알콕시, 불소, 트리플루오로메틸, 아세틸 또는 아미노 카보닐이다. n은 1 내지 3으로 여기서 R¹은 같을수도 있고 틀릴수도 있다.

마지막 단계에서는, 일반식(II)의 화합물을 용액중의 니트로우레아와 편리하게는 예를 들어, 실온에서 에탄올과 메틸렌 클로라이드 또는 아세톤이 혼합액중에서 반응시켜 생성물( I )을 생성시킨다. 통상 분석치가 반응이 거의 다 일어난 것을 표시할때까지,

일반식(II) 또는 (III)의 화합물이 합성과정에서 산부가염으로서 분리되고 유리염기를 얻고자 할때는, 염을 묽은 염기성 수용액과 유리염기에 대한 적당한 유기용매에 분배시킨후 유기용매층을 건조 및 증발시켜 유리염기를 분리한다.

제조실시예 1 내지 18에서는 일반식(II)의 화합물과 그들의 전구체 제조를 설명하였고 실시예에서는 일반식( I )의 화합물로의 최종 전환을 설명하였다. 이 분야에서 숙달된 자에게는 명백한 바와 같이 본 발명이 범위와 목적에 벗어남이 없이 변형을 행할 수 있다.

[제조실시예 1]

3-(3-클로페녹시)-1-(

-메틸벤질)아제티딘 옥살레이트

1-(

-메틸벤질)-3-하이드록시아제티딘 말리에이트(393g, 1.3몰)을 묽은 수산화칼륨-벤젠용액에서 분배시킨다. 분리된 건성 벤젠용액을 농축시키고 오일잔사를 디메틸포름아마이드 250ml에 용해시킨후 90℃에서 디메틸 포름아마이드 750ml속의 50% 수소화나트륨 53g(1.1몰)의 교반된 현탁액속에 적가한다. 혼합물을 90℃로 1시간 가열하고 3-클로로 플루오로벤젠(130.5g, 1몰)을 90℃에서 적가한다. 이 혼합물을 3시간동안 가열하고 냉각시킨후 이소프로필에테르와 묽은 수산화나트륨 사이에서 분배시킨다. 이소프로필에테르 용액을 건조시켜 농축한뒤 잔사를 옥살산 90g(1몰)을 함유하는 이소프로필 알코올 1200ml에 가한다. 옥살레이트 염은 에탄올로 재결정한다. 수율은 263g(69%)이고 ; 융점은 141 내지 144℃이다.

분석 : C₁₉H₂₀CINO₅대한

계산치 : C ; 60.40, H ; 5.34, N ; 3.71

실측치 : C ; 60.19, H ; 5.55, N ; 3.60

[제조실시예 2]

1-(

-메틸벤질)-3-(4-트리플루오로메틸페녹시) 아제티딘

1-(

-메틸벤질)-3-하이드록시-아제티딘 (78.6g, 0.20몰) 말리에이트 염을 벤젠과 묽은 수산화나트륨사이에서 분배시키고 벤젠층을 건조하고 여과하여 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 100ml의 건조 디메틸포름아마이드에 녹이고 90℃에서 건조 디메틸포름아마이드 150ml에 현탁시킨 수소화나트륨(50%, 광유) 10.1g(0.22몰)의 교반 현탁액에 빠르게 적가한다. 용액을 90℃로 1시간 가열시킨후 4-트리플루오로메틸플루오로벤젠 32.0g(0.20몰)을 적가 처리한다. 냉각시킨 용액을 물과 이소프로필에테르에 분배시키고 에테르 층을 희염산으로 추출한다. 수용성 산 층을 진한 수산화나트륨과 얼음으로 염기성으로 만들고 이소프로필에테르로 추출한다. 에테르층을 농축하고 150 내지 160℃ 10.2mm에서 증류하여 생성물 25.6g을 얻는다.

분석 : C₁₈H₁₈F₃NO에 대한

계산치 : C ; 67.28, H ; 5.65, N ; 4.36

실측치 : C ; 67.27, H ; 5.84, N ; 4.34

제조실시예 3에서 7은 제조실시예 1에 상세히 설명된 과정에 따라 1-(

-메틸벤질)-3-아제티디놀과 적당히 치환된 플루오로벤젠을 반응시킴으로써 제조된다. 물리적 계수를 표 1에 표시하였다.

[표 1]

¹At 0.2mm.

제조실시예 3에서 7의 분석치를 표 2에 표시하였다.

[표 2]

제조실시예 3에서 7의 분석치

[제조실시예 8]

3-[1-(

-메틸벤질)-3-아제티디닐옥시]벤즈아미드 옥살레이트.

t -부틸알코올 500ml에 용해시킨 3-[1-(

-메틸벤질)-아제티디닐옥시]벤조니트릴(50.0g, 0.18몰)에, 미세하게 연마시킨 수산화칼륨 50.0g을 가하여 처리한다. 혼합액을 30분간 환류하면서 교반시킨다. 얼음과 물을 반응혼합물에 가하고 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조시켜 여과한 용액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 녹여 옥살산 당량으로 처리하고 옥살산 염을 에탄올로 재결정하여 생성

분석 : C₂₀H₂₂N₂O₆에 대한

계산치 : C ; 62.17, H ; 5.74, N ; 7.25

실측치 : C ; 62.17, H ; 5.80, N ; 7.20

[제조실시예 9]

4-[1-(

-메틸벤질)-3-아제티디닐옥시]벤즈아마이드.

t -부틸알코올 500ml에 용해시킨 3-[1-(

-메틸벤질)-3-아제티디닐옥시]벤조니트릴 45.0g(0.16몰)에 미세하게 연마한 수산화칼륨 45.0g을 가한다. 혼합액을 교반하고 30분간 환류시킨다. 물과 얼음을 가하여 두껍고 흰색의 고체를 분리해낸다. 고체를 톨루엔으로 재결정하여 174 내지 178℃에서 녹는 생성물 30.0g(63%)를 얻는다.

분석 : C₁₈H₂₀N₂O₂에 대한

계산치(%) : C ; 72.05, H ; 6.71, N ; 9.45

실측치(%) : C ; 73.06, H ; 6.79, N ; 9.44

[제조실시예 10]

1-디페닐메틸-3-페녹시아제티딘.

건조 톨루엔 100ml에 나트륨아마이드 8.6g(0.22몰)을 현탁시킨 교반 현탁용액에 건조 톨루엔 50ml에 용해시킨 페놀 18.2g(0.2몰)을 가한다. 60℃에서 2시간동안 교반한후 포트온도를 80℃로 높히고 건조 톨루엔 20ml에 용해시킨 1-디페닐메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘용액(63.4g, 0.2몰)을 적가한다. 80℃에서 2시간 더 방치한뒤 냉각시킨 혼합액을 물로 처리하고 톨루엔 층을 묽은 수산화나트륨으로 추출한뒤 감압 하에서 건

분석 : C₂₂H₂₁NO에 대한

계산치(%) : C ; 83.78, H ; 6.71, N ; 4.44

실측치(%) : C ; 83.69, H ; 6.81, N ; 4.41

[제조실시예 11]

3-(페녹시)아제티딘 메탄설포네이트.

에탄올에 용해시킨 1-디페닐메틸-3-페녹시아제티딘 7.8g(0.025몰)의 200ml용액에 탄소에 흡착시킨 20%Pd(OH)₂를 가해 80℃ 약 45psi에서 23시간동안 수소로 처리한다. 혼합액을 여과하고 여과물을 농축시킨다. 잔사는 에탄올로써 30ml로 희석시키고 메탄설폰산 2.5g을 가한다. 분리된 메탄설폰산 염을 에탄올로 재결정한다. 염의 무게는 2.3g(37.5%)이고 융점은 128 내지 130℃이다.

분석 : C₁₀H₁₅NO₄S에 대한

계산치(%) : C ; 48.97, H ; 6.16, N ; 5.71

실측치(%) : C ; 48.40, H ; 6.19, N ; 5.63

이 화합물은 같은 형태의 촉매와 조건을 사용하여 이소프로필 알코올속에서 1-(

-메틸벤질)-3-(3-클로로페녹시)아제티딘을 가수소분해해서도 역시 제조된다.

[제조실시예 12]

3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 옥살레이트.

150ml의 에탄올에 용해시킨 24.0g(0.075몰)의 3-[4-(트리플루오로메틸)페녹

-메틸벤질)아제티딘에 탄소에 흡착시킨 20% Pd(OH)₂0.5g을 가하고 혼합액을 80℃ 45Psi에서 5시간동안 수소처리한다. 혼합액을 냉각시키고 여과한후 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 에탄올에 녹여 옥살산으로 처리하고, 옥살산염을 에탄올로 3번 재결정한다. 수율은 3.0g(13%)이고 염의 융점은 176 내지 178℃이다.

분석 : C₁₂H₁₂F₃NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 46.91, H ; 3.94, N ; 4.56

실측치(%) : C ; 47.07, H ; 3.96 N ; 4.59

제조실시예 13에서 17의 화합물들은 제조실시예 11과 12에서 상세히 설명된 방법에 따라 아제티딘 질소에 결합된

-메틸벤질라디칼을 가수소분해하여 제조한다. 물리적 계수는 표 3에 표시하였다.

[표 3]

¹N-사이클로헥실설포네이트.

제조실시예 3에서 17의 분석치를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

제조실시예 13에서 17의 분석치

제조실시예 2의 과정에서 3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘 대신 아래 물질들로 치환된다 :

3-[4-(메틸)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘, 3-[4-(메톡시)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘, 3-[3, 5-(디메톡시)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘, 3-[3-(플루오로)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘, 그리고 3-[4-(아세틸)페녹시]-1-(

-메틸벤질)아제티딘, 각기 얻어지는 물질은 다음과 같다.

3-[4-(메틸)페녹시]아제티딘 옥살레이트, 3-[4-(메톡시)페녹시]아제티딘 옥살레이트, 3-[3, 5-(디메톡시)페녹시]아제티딘 옥살레이트, 3-[3-(플루오로)페녹시]아제티딘 옥살레이트, 그리고 3-[4-(아세틸)페녹시]아제티딘 옥살레이트.

[실시예 1]

3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-아제티딘 카아복사마이드.

메틸렌 클로라이드 45ml과 순수한 에틸알코올 45ml에 용해시킨 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 2.2g(0.01몰) 용액에 니트로우레아 7g(0.066몰)을 가하고 혼합액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합액을 여과한다. 여과물은 증발하여 건조시키고 잔사는 75ml의 메틸렌 클로라이드와 75ml의 물사이에서 분배시킨다. 수층은 50ml의 메틸렌 클로라이드로 3번 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 결합하고 증발하여 건조한다. 잔사는 메틸렌 클로라이드 1ml와 톨루엔 20ml 혼합액으로 세척처리하

분석 : C₁₁H₁₁N₂O₂F₃에 대한

계산치(%) : C ; 50.77, H ; 4.26, N ; 10.77

실측치(%) : C ; 50.72, H ; 4.25 N ; 10.74

[실시예 2]

3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-아제티딘 카아복사마이드.

3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 30.6g (0.141몰)과 아세톤 500ml에 용해시킨 니트로 우레아 42g (0.321몰)(80%)의 혼합액을 실온에서 5일간 (5일은 필요량이 아니고 편의에 따른 것이다)교반한다. 혼합액은 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사는 물 150ml와 에틸아세테이트 100ml에 분배시키고 층을 분리한다. 수층은 100ml의 에틸아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트 층은 5%의 수산화나트륨 수용액 75ml로 세척하고 다시 물 75ml로 씻은 후 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축한다. 잔사오일을 에틸알코올-에틸아세테이트로 결정화하여 실질적인 명칭화합물22g(66%)을 얻는다. 에틸알콜올로 2번 재결정하여 융점 151 내지 152.5℃인 흰색 결정성 고체 9.9g을 얻는다.

분석 : C₁₁H₁₁N₂O₂F₃에 대한

계산치(%) : C ; 50.77, H ; 4.26, N ; 10.76

실측치(%) : C ; 50.90, H ; 4.29, N ; 10.71

[실시예 3]

실시예 2의 과정에서 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 대신 다음 화합물들이 치환되면 3-(페녹시)아제티딘, 3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘, 3-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘, 3-[4-(메틸)페녹시]아제티딘, 3-[4-(메톡시)페녹시]아제티딘, 3-[3, 5-(디메톡시)페녹시]아제티딘, 3-[3-(플루오로)페녹시]아제티딘, 2-(3-아제티디닐옥시)벤즈아마이드, 3-[3-(아제티디닐옥시)벤즈아마이드, 4-[3-(아제티디닐옥시)벤즈아마이드, 그리고 3-[4-(아세틸)페녹시]아제티딘 ; 얻어지는 생성물은 다음과 같다. 3-(페녹시)-1-아제티딘 카복사마이드, 3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[4-(메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[3, 5-(디메톡시)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[3-(플루오로)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[2-(카복사미도)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[3-(카복사미도)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드, 3-[4-(카복사미도)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드 그리고 3-[4-(아세토)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드.

실시예 1의 화합물과 기존의 메틸 유사체(미합중국 특허 제 4, 226, 861호, 실시예 4)의 항경련 작용을, 경련제로 메트라졸을 사용하여 Swinyard 방법으로 비교하였다.(앞의 인용 참조). Irwin, S. (1962) (Science 136 : 123) (정향 소실)에 의해 기술된 근이완 작용이 메트라졸 투여에 앞서서, 본 화합물들을 투여한 후에 역시 관찰되었다. ＂Principles and procedures of statistics ＂(McGraw-Hill Book Company, Inc., pp 99-100, pp 428-31)에 기술된 steel, R.G.D와 Torrie의 방법(1960)에 따라 24 내지 32g 무

각각의 쥐는 실험약물 1회 용량을 0.5%의 수용성 메틸 셀룰로오즈에 녹여 투여받거나 또는 대조 표준물질(0.5% 수용성 메틸셀룰로오즈 단독)을 복강내로 투여받았다. 실험약물 투여 1/2 시간후에 정향소실이 관찰되었다. (표 5참조). 이후 ; 즉 실험물질 또는 대조표준물질 투여후 1/2 시간후에 메트라졸(80mg/kg S.C)을 목뒤의 피부를 들어올려 느슨한 주름을 만든 속으로 투여하였다. 주사는 알맞은 크기의 피하주사침(용액일때는 27guage ; 현탁액일때는 23guage)을 꽂은 1-ml 유리 투베르쿨린 주사기로 행해졌다. 모든 주사는 10ml/kg 쥐 체중의 부피로 놓아졌다. 각 쥐들은 메트라졸 주사후 30분동안 관찰되었다. 역치발작(적어도 5초간 지속되는 한 사건의 간대성 발작)이 나타나지 않으면 보호라고 정의하였다. 항경련 데이타는 퍼센트 보호, 즉

으로 표시되었다. ED₅₀(95% 신뢰한계)과 효력비율은 Finney, D.J. (1964) Statistical Method in Biological Assay. (2nd Ed., New York. Hafner Publishing Co.)에 기인되는 컴퓨터로 기초된 정직 분석치에 의해 확인되었다. 결과는 표 6에 표시되었다. 테이타의 통계적 분석은 두 화합물 사이에서 항경련 효력의 뚜렷한 차이를 지적해내지 못했다. 본 발명의 실시예 1의 화합물은 복강내투여, 225mg/kg 까지의 용량으로써 정향소실을 일으키지 않으며(그러나 이 용량에서 수족약화는 관찰된다.) 따라서 항경련₅₀

[표 5]

쥐에 있어서 근육이완 작용

각주 : a) 모든 쥐들은 처음에 실험물질이, 만일 존재한다면, 현탁되어 있는 0.5% 수용성 메틸 셀루로오즈를 복강내로 10ml/kg으로 주사받는다.

b) 30분 후

[표 6]

쥐에 있어서 항 경련작용(b)

각주 : a) 모든 쥐들은 처음에 실험물질이, 만일 존재한다면, 현탁되어 있는 0.5% 수용성 메틸셀룰로오즈를 복강내로 10ml/kg으로 주사받는다.

b) 실험화합물 투여 1/2시간 후에 모든 쥐에게 10ml의 생리액에 녹인 80mg/kg 쥐체중 메트라졸을 목뒤의 피부를 들어올려 느슨한 주름을 만든 속으로 투여하였다.

본 발명의 약리학적으로 활성인 3-페녹시-1-아제티딘 카복사마이드는 간질의 대발작과 소발작 치료에 공히 유효하다. 이들 화합물의 유효량은 생체내에 캅셀, 정제 또는 엘릭서(elixir) 형태로 경구 투여할 수 있다. 활성성분이 유효량을 구성하는 것, 즉 채택된 제형과 일치하여 적당한 유효용량을 얻는 것이 필요하다. 1일 용량은 물론 개인에 대한 정확한 용량은, 반드시 내과의사나 수의사의 감독하에서 표준의료 원칙에 따라 결정되어야 할 것이다.

기존의 항경련성 화합물의 비교에 기초하여, 1일 용량은 간질의 소발작 치료에는 약 0.5 내지 1.5mg/kg체중이고 간질대발작 치료에는 25 내지 35mg/kg 체중이 바람

[캅 셀]

매 캅셀당 활성성분 5mg, 25mg, 그리고 50mg의 캅셀이 제조되며 ; 활성성분양이 많을 때는 유당의 양으로 희석시킬 수 있다.

선택된 활성성분을 유당, 전분 그리고 마그네슘 스테아레이트와 균등히 섞은 후 혼합물을 캅셀에 충진한다.

활성성분 고용량을 바람직하게 함유한 추가 캅셀 제형은 다음과 같다 :

[정 제]

정제당 활성성분 5.0mg을 함유한 정제에 대한 전형적인 제형은 다음과 같다. 이

1, 2, 4 그리고 5항목을 균등히 혼합한다. 물을 사용하여 10% 풀로 3항목을 제조한다. 혼합물을 전분풀과 함께 과립화하고 젖은 것을 그대로 8번 메쉬체로 통과시킨다. 건조된 과립을 칼슘 스테아레이트와 혼합하고 압착시킨다. 추가의 정제 제형이 바람직하게 활성성분의 고용량을 함유하며, 다음과 같다.

활성성분, 유당, 밀로(milo) 전분 그리고 옥수수 전분을 균등히 혼합한다. 물을 과립화 매체로 사용하여 혼합물을 과립화한다. 젖은 과립을 8번 메쉬 체로 통과시키고 140 내지 160°F로 밤새 건조시킨다. 건조된 과립을 10번 메쉬 체에 통과시키고 적당한 양의 칼슘 스테아레이트와 혼합한 뒤 이 혼합물을 알맞은 타정 압력으로써 정제를 찍는다.

Claims

일반식(II)의 화합물을 니트로 우레아 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 수소, 불소, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸, 아세틸 또는 아미노카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, n은 1 내지 3중에서 선택되며 이때 R¹은 동일하거나 상이할 수 있다.
제1항에 있어서, 3-[3-(트리플루오로 메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드를 제조하는 방법.
다음 일반식(I)의 화합물.

상기식에서, R¹은 수소, 불소, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸, 아세틸¹
제3항에 있어서, 3-[3-(트리플루오로 메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드인 화합물.
제3항에 있어서, 3-[3-(트리플루오로 메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드인 화합물.
제3항에 따르는 유효량의 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 화합물이 3-[3-(트리플루오로 메틸)페녹시]-1-아제티딘카복사마이드인 조성물.