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KR900001184B1 - N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900001184B1
KR900001184B1 KR1019860005319A KR860005319A KR900001184B1 KR 900001184 B1 KR900001184 B1 KR 900001184B1 KR 1019860005319 A KR1019860005319 A KR 1019860005319A KR 860005319 A KR860005319 A KR 860005319A KR 900001184 B1 KR900001184 B1 KR 900001184B1
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KR
South Korea
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hydrogen
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methanol
phenyl ring
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KR1019860005319A
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Inventor
에이. 칼 알버트
엘. 위이치 노버트
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
게리 디. 스트리트
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체의 제조방법
본 발명은 5HT2수용체에 부위에서 세로토닌(serotonin) 결합의 효능있는 선택적 억제제인 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체, 그들의 광학적 이성체 및 그의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 2, 3 또는 4이고 각 R 및 R1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-6알콕시, 또는 아미노이다.
C1-6알킬에 대한 R 및 R1치환체의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 모든 할로겐이 포함되며, 플루오로 및 클로로가 바람직하다. C1-6알콕시 치환체의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 산소를 통해 결합된 상기 언급한 알킬 그룹이 있다. R 또는 R1이 수소가 아닌 경우, 치환체는 어느 위치(오르토, 메타 또는 파라)에나 존재할 수 있으나, 일치환된 페닐 잔기에 대해서는 파라 위치가 바람직하다. 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 3,5-이치환된 페닐 잔기에 대해서도 상기가 적용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유하므로 광학적 이성체의 형태로 존재한다. 본 발명의 범주내에 개개의 광학적 이성체 및 그의 혼합물도 포함된다. 그러한 혼합물은 본 분야에 잘 알려진 표준기법으로 쉽게 분리시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 제조는 본 분야에 알려진 것과 유사한 표준 화학 반응법에 의해 수행할 수 있다. 일반적으로, 적절히 R, R1-치환된 페닐 4-피페리딘 메타논을 N-알킬화시켜 R,R1-페닐-[1-R,R1-페닐알킬-4-피페리디닐]메타논 중간물질을 생성한 다음, 이 중간물질을 목적하는 생성물(Ⅰ)로 화학적으로 환원시킴이 바람직하다. 또한 4-피페리디논을 그들의 알콜로 화학적으로 환원시키고, 이 중간물질을 목적하는 생성물(Ⅰ)로 N-알킬화시킬 수 있다. 케톤의 그들의 상응하는 알콜로의 화학적 환원은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 보로하이드라이드와의 촉매적 수소화 또는 금속 수산화물 환원과 같은 표준 환원 방법에 의해 수행할 수 있다. R 또는 R1치환체가 반응성 하이드록시 그룹을 나타내는 경우, 그러한 그룹은 먼저 보호(아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐등과 같은 표준 보호 그룹 사용)시킨 다음, 상기의 N-알킬화-환원 반응을 수행하고, 보호 그룹을 제거한다. 하이드록시 기능을 보호하고 탈-보호하는 표준기법은 본 분야에 잘 알려져 있다. 유사한 방식으로, R그룹이 아미노 잔기를 나타내는 경우, 적절한 니트로 유사물을 제조한 다음 마지막 단계로, 니트로 그룹을 목적하는 아미노 잔기로 환원시킴이 바람직하다. 상기의 반응은 편리하게는 하기 반응 도식(1)으로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure kpo00002
상기 식에서, X는 적절한 이탈그룹(예 : 할라이드, 토실레이트 또는 그의 다른 작용성 등가물)이고 n, R 및 R1는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
N-알킬화 절차는 산 수용체(예 : 칼륨 또는 나트륨의 탄산염 또는 중탄산염 또는 과량의 피페리딘 반응물)[임의로 소량의 요오드화 칼륨 존재]존재하, 적절한 용매 중에서, 적절히 치환된 4-피페리딘메탄올(V) 또는 4-피페리디닐메타논(Ⅲ)을 약 등몰량의 N-알킬화 반응물과 반응시켜 수행한다. 적절한 용매는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 케톤(아세톤, 부타논, MIBK, 사이클로헥사논, 사이클로펜타논 등) 및 알콜(에탄올, 프로판올, 부탄올 등)이다. 반응 혼합물은 광범위한 온도범위(50℃-180℃)에 걸쳐 가열할 수도 있지만 반응 혼합물의 환류온도로 가열함이 바람직하다. 반응은 완결될때까지, 일반적으로 수시간 내지 수일 동안 계속한다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 임의로 그의 무기 또는 유기 산 염으로 전환시키고 목적하는 생성물을 본 분야에 잘 알려진 기법으로 재결정화 한다. 재결정화에 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부타논, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르 등이다.
반응 도식(1)의 화합물의 제조시 사용되는 중간물질 R,R1-치환된 페닐 4-피페리딜 케톤(Ⅱ)은 벤젠 또는 R,R1치환된 벤젠을 이소니페코트산 클로라이드 HCI 또는 N-(트리플루오로 아세틸)이소니페코트산 트리플루오로아세트산 무수물과 프리이델-크라프트(Friedel-Craft) 반응시킨 후, 후자, 즉 무수물을 사용하는 경우, 수성 탄산 칼륨으로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 치환된 페닐 그리그나드(Grignard) 시약과 4-시아노피페리딘(N-트리플루오로아세틸-4-시아노피페리딘을 가수분해시켜 제조)과의 반응으로도 중간물질 케톤이 수득된다.
본 발명 화합물의 다른 합성 방법에는 R,R1-페닐마그네슘 할라이드 또는 R,R1-치환된 페닐 리튬 반응물과 1-(ω-R,R1-페닐알킬)-4-피페리딘 카복스알데하이드와의 반응이 포함된다. 또 다른 방법에는 알파-(R,R1, 페닐메탄올)-1-(R,R1-페닐알킬)피리디늄 할라이드 또는 그의 케톤 유사물의, 목적하는 생성물로의 촉매적 수소화 반응이 포함된다. 또 다른 방법은 R,R1-페닐[-1-[2-R,R1-펜아실]-4-피페리디닐]-메타논의, 본 발명의 목적하는 생성물로의 화학적 환원 방법이다. 이들 상기의 반응들에 대해 본 분야에 잘 알려진 표준 절차는 필요한 중간물질의 제조뿐만 아니라 최종의 단계로 목적하는 생성물을 제조하는 데에도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 지적하였으므로, 하기 실시예로 바람직한 제조 경로를 예시한다.
[실시예 1]
알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올 HCI
단계 A : 페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메타논 HCI·톨루엔(250ml)중의 페닐(4-피페리디닐) 메타논(20.5g, 0.108몰), K2CO3(33.17g, 0.18몰), 요오드화 칼륨(0.2g) 및 2-브로모에틸 벤젠(22.2g, 0.12몰, 16.4ml)을 함유하는 반응 혼합물을 환류 온도에서 66시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 무수 Et2O(500ml)에 용해시키고 EtOAc중의 HCI(0.11몰)용액으로 적가 처리한다. 생성된 침전물을 EtOH : CH3OH 4 : 1(500ml)로 재결정화하여 페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 258-260℃
단계 B : 무수 EtOH(150ml)중의 페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논(11.0g, 0.037몰)의 용액을 실온에서 교반한 다음 NaBH4(2.84g, 0.075몰)로 조금씩 처리하고 밤새(16시간) 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 CH2Cl2(250ml)와 10% NaOH용액(100ml)사이에 분배한다. 수성층을 CH2Cl2(2×50ml)로 더 추출하고 추출물을 합하여 NaCl 포화용액(100ml)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 농축하여 고체(10g)을 수득한 다음, 이 고체를 무수 Et2O/EtOAc(1 : 1, 350ml)에 용해시키고, EtOAc/CH3OH(3 : 1, 20ml)중의 HCl(0.034몰)로 처리한다. 생성된 침전물을 메탄올/부타논으로 2회 재결정화하여 알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘 메탄올 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 141-143.5℃
[실시예 2]
알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올
무수 DMF(20ml)중의 알파-페닐-4-피페리딘메탄올(1.5g, 7.8밀리몰), 2-브로모에틸벤젠(1.1ml, 8.0밀리몰) 및 탄산 칼륨(1.1g, 8.0밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 주말(60시간)에 걸쳐 가열한다. 과량의 DMF를 감압에서 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해 시킨다. 유기상을 H2O(3×100ml) 및 포화 수성 NaCl(1×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 연황색 오일을 수득한 다음 마지막으로 결정화 한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화 시킨 후, 백색 결정성 고체가 수득된다. 융점 125-128℃
[실시예 3]
알파-페닐-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘메탄올
단계 A : 페닐[1-(3-페닐프로필)-4-피레리디닐]메타논 하이드로 클로라이드, 페닐(4-피페리디닐) 메타논(18.1g, 0.096몰)의 용액을 1-브로모-3-페닐프로판(21.9g, 0.11몰, 16.7ml), K2CO3(30.4g, 0.22몰) 및 KI(0.2g)을 함유하는 톨루엔(200ml)중에 용해시켜 64시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 밝은 황색 오일을 수득한다. 이 물질 톨루엔/EtOAc(1 : 1)에 용해시키고 CH3OH/EtOAc(2 : 5, 35ml)중의 HCl(0.096몰)로 처리하여 침전물을 수득한 다음, 이 침전물을 여과하고 EtOH/Et2O(150ml)로 2회 재결정하여 페닐[1-(3-페닐프로필)-4-피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 199-200℃
단계 B : 무수 엔탄올(120ml)중의 페닐[1-(3-페닐프로필-4-피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드(6.8g, 0.02몰)의 교반 용액에 나트륨 메톡사이드(1.08g, 0.04몰) 및 이어서 나트륨 보로하이드라이드(1.51g, 0.04몰)를 가한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반한 다음 감압에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 이 물질을 수성 10% NaOH와 함께 1시간 동안 교반한 다음 톨루엔(2×50ml)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음 NaCl 포화 용액으로 세척한다. 톨루엔 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 무색 오일을 수득한다. 이 물질을 무수 Et2O(50ml)에 용해시키고, CH3OH/EtOAc(1 : 4, 12.5ml)중의 HCl(0.02몰)의 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 물에 용해시키고, 10% 수성 NaOH를 사용하여 염기성화 한 다음 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체를 수득한다. 이 물질을 2.5×6.0인치 실리카겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그라피하고, CH3OH/CH2Cl2(1 : 9)로 용출시킨다. 생성된 분획들(7-9)을 최종적으로 고체화하고 아세톤으로 재결정하여 알파-페닐-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘메탄올을 수득한다. 융점 87-88℃
[실시예 4]
알파-(4-메틸페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올 HCl
단계 A : (4-메틸페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메티논 HCl. 무수 DMF(125ml)중의 4-(메틸페닐)(4-피페리디닐) 메타논(10.5g, 0.052몰) 및 2-브로모 에틸 벤젠(11.1g, 0.06몰, 8.2ml)의 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 H2O(600ml)에 붓고 톨루엔(4×200ml)으로 추출한다. 추출물을 H2O(2×100ml) 및 포화수성 NaCl(100ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 고체 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 무수 Et2O에 용해시키고 여과한다. 여액을 CH3OH/EtOAc(9 : 20, 29ml)중의 HCl(0.052몰)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 밝은 황갈색 분말을 수득한다. 고체를 EtOH/Et2O로 2회 재결정화하여(4-메틸페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드를 수득하는데, 이 화합물은 수화된 물 0.4몰을 함유하며 융점은 261-263℃이다.
단계 B : 무수 에탄올(350ml)중의 (4-메틸페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드(9.5g, 0.028몰)의 용액을 먼저 NaOCH3(1.62g, 0.03몰)을 가하여 처리한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(2.27g, 0.06몰)로 조금씩 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 고체를 수득하고 이 고체를 10% 수성 NaOH와 함께 교반한다. 혼합물은 CH2Cl2(3×50ml)로 추출한다.
CH2Cl2용액을 물 및 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. Na2SO4를 여과 제거한 후 여액을 농축하여 고체를 수득한다. 이 물질을 EtOAc/Et2O(1 : 1, 200ml)에 용해시키고 CH3OH/EtOAc(3 : 10, 13ml)중의 HCl(0.023몰)의 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 소량의 CH3OH를 함유하는 부타논으로 2회 재결정하여 알파-(4-메틸페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘 메탄올 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 181-183℃
[실시예 5]
알파-(4-메톡시페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘 메탄올 HCl.
단계 A : (4-메톡시페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 HCl.
무수 DMF(100ml)중의 4-(메톡시페닐)(4-피페리디닐) 메타논(10.3g, 0.047몰), 2-브로모에틸벤젠(9.57g, 0.052몰, 7.1ml) 및 K2CO3(15.2g, 0.11몰)를 함유하는 반응 혼합물을 90℃에서 65시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 H2O(500ml)에 붓고 톨루엔(3×100ml)으로 추출한다. 추출물을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 헥산으로 연마하여 여과한다. 생성된 침전물(0.022몰)을 무수 Et2O에 용해시키고 CH3OH/EtOAc(2 : 5, 14ml)중의 HCl(0.022몰)의 용액으로 처리하여 침전물을 수득한 다음, 이 침전물을 EtOH/Et2O로 2회 재결정화하여(4-메톡시페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 238.5-239.5℃
단계 B : 무수 EtOH(75ml)중의 (4-메톡시페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드(3.5g, 9.7밀리몰)의 용액을 나트륨 메톡사이드(0.53g, 9.7밀리몰) 및 이어서 나트륨 보로하이드라이드(1.08g, 20밀리몰)로 처리하여 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 고체 잔류물을 수득한 다음, 이 고체 잔류물을 무수 Et2O에 용해시키고 CH3OH/EtOAc(1 : 3, 8ml)중의 HCl(9.7밀리몰)로 처리한다. 생성된 침전물을 여과하고 CH3OH/Et2O로 재결정화 하여 알파-(4-메톡시페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 162.5-164℃
[실시예 6]
알파-[4-(1-메틸에틸)페닐][1-(2-페닐에틸)피페리디닐]-메탄올 HCl
단계 A : [4-(1-메틸에틸)페닐][1-(2-페닐에틸)피페리디닐]-메타논 HCl 톨루엔(500ml)중의 [4-(1-메틸에틸)페닐](4-피페리디닐)-메타논(43g, 0.19몰)의 용액을 2-브로모 에틸벤젠(37g, 0.2몰), K2CO3(25g, 0.18몰), KHCO3(25g, 0.25몰) 및 요오드화 칼륨(0.1g)으로 처리하고 혼합물을 스팀 욕상에서 68시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에테르성 염산으로, 콩고레드(congo red) 지시약 종이에 의해 산으로 될때까지, 처리한다. 생성된 침전물을 여과하고, CH3OH/부타논으로 2회 재결정화하여[4-(1-메틸에틸)페닐][1-(2-페닐에틸)피페리디닐]-메타논 하이드로 클로라이드를 수득한다. 융점 251-253℃. 선행 실시예의 나트륨 보로 하이드라이드 환원 절차를 수행하면, 이 실시예의 목적 생성물이 수득된다.
[실시예 7]
알파-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-페닐에틸)알파-4-피페리딘 메탄올
단계 A : (3,5-디클로로페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 HCl. 무수 THF(50ml)중의 5-브로모-m-크실렌(22.3g, 0.12몰)의 용액을 N2하에, Mg 터어닝(turning)(3.0g, 0.12몰) 및 무수 THF(50ml)로 덮여진 I2의 결정을 함유하는 오븐 건조된 11에 둥근 바닥 플라스크에 THF를 부드럽게 환류시키면 반응이 개시되는 그러한 속도로 가한다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이때, 그리그나드 용액을 무수 THF로 50ml로 희석하고 무수 THF(250ml) 중의 4-시아노-1-(2-페닐에틸)피페리딘(15.0g, 0.12몰)을 15분에 걸쳐 가한다. 무수 톨루엔(250ml)을 가하고 반응 온도가 85℃에 도달할 때까지 혼합물을 환류시키고 THF를 증류 제거한다. 혼합물을 이 온도에서 밤새(16시간) 환류시킨다. 다음, 빙욕중에서 냉각시키고 1N H2SO4(200ml)를 격렬히 교반하면서 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 더 교반한다. 수성 상을 분리시키고 톨루엔(200ml)으로 2회 이상 세척하고, 수성 2N NaOH로 염기성화시킨 다음 Et2O(3×200ml)로 추출한다. 추출물을 포화 수성 NaCl(1×250ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 황색오일을 수득한다. 이 오일을 증류(Kugelrohr)시켜 황색 글라스를 수득한 다음, 이 글라스를 정치시켜 결정화시킨다. 이 물질을 에테르로 재결정화 하여 백색 결정성 분말을 수득한다. 융점 76-78℃
유리 염기를 1등가량의 HCl을 함유하는 냉 메탄올 용액을 가하여 하이드로 클로라이드 염을 제조한다. 이 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 메탄올-부타논으로 재결정화하여 보풀보풀한 백색 결정을 수득한다. 융점 211-214℃
단계 B : 빙욕에서 냉각시킨 메탄올(300ml)중의 (3,5-디클로로페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논(21.5g, 66.9밀리몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.53g, 66.9밀리몰)를 교반하면서 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 밤새 (16시간)교반한다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 Et2O에서 교반한다. H2O(3×100ml) 및 포화수성 NaCl(1×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체를 수득한다. 이 고체를 부타논으로 재결정화하여 백색 결정성 고체를 수득한다. 융점 150-154℃.
[실시예 8]
1-(2-페닐에틸)-알파-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘메탄올
단계 A : [1-(2-페닐 에틸)-4-피페리디닐][3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메타논 HCl. 무수 THF(50ml)중의 3-브로모벤조트리플루오라이드(17ml, 0.12몰)용액을 N2하에, Mg 터어닝(3.0g, 0.12몰) 및 무수 THF(50ml)로 덮은 I2의 결정을 함유하는 오븐 건조 11 둥근바닥 플라스크에, THF를 부드럽게 환류시키면 반응이 개시되는 그러한 속도로 가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이때, 그리그나드 용액을 무수 THF로 500ml로 희석시키고 무수 THF(50ml)중의 4-시아노-1-(2-페닐에틸)피페리딘(15.0g, 0.12몰)을 15분에 걸쳐 가한다. 무수 톨루엔(250ml)을 가하고 반응온도가 85℃에 도달할 때까지 반응 혼합물을 환류시키고 THF를 증류 제거한다. 혼합물을 이 온도에서 밤새(16시간)환류시킨다. 다음, 빙욕에서 냉각시키고 1N H2SO4(200ml)를 격렬히 교반하면서 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 더 교반한다. 수성상을 분리시키고, 톨루엔(200ml)으로 2회 이상 세척하고, 수성 2N NaOH로 염기성화 시킨 다음 Et2O(3×200ml)로 추출한다. 추출물을 수성 포화 NaCl(1×250ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 이 오일을 증류(Kugelrohr)하여 황색 글라스(bp 120-130℃, 1mmHg)을 수득한 다음, 이 글라스를 정치시켜 결정화 한다. 이 물질을 Et2O로 재결정화하여 백색 침상 결정을 수득한다. 융점 70-73℃
메탄올 중의 유리염기의 용액을 1등가량의 HCl을 함유하는 냉 메탄올 용액에 가하여 하이드로클로라이드 염을 제조한다. 이 용액을 증발 건고시키고 잔류물을 메탄올-부타논으로 재결정화하여 백색 결정성 고체를 수득한다. 융점 248-251℃
단계 B : 빙욕에서 냉각시킨 메탄올(50ml)중의 [1-(2-페닐 에틸)-4-피페리디닐][3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메타논 (2.8g, 7.75밀리몰)의 용액에 나트륨 보로 하이드라이드(0.3g, 7.75밀리몰)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음 4시간 더 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 Et2O로 추출하고, H2O(3×100ml) 및 포화 수성 NaCl(1×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르-헥산으로 재결정화하여 백색 침상 결정을 수득한다. 융점 143-147℃.
[실시예 9]
알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올 HCl
단계 A : 1-(2-페닐에틸) 페페리딘-4-카복스 알데하이드. 빙욕에서 냉각시킨 무수 톨루엔(100ml)중의 4-시아노-1-(2-페닐에틸) 피페리딘(6.5g, 30.3밀리몰)의 용액에 헥산 중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 43ml(43밀리몰)를 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새(16시간)교반하다. 메탄올을 가하여 반응되지 않은 시약을 분해하고, H2O를 격렬히 교반하면서 가한다. 젤라틴 성 알루미늄 염을 셀라이트를 통한 여과로 제거하고 여액을 톨루엔(2×100ml)으로 추출한다. 추출물을 합하여, 포화수성 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과하고 증발시켜 맑은 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔 상에서 용출제로 아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피하여 생성물을 맑은 오일로 수득한 다음, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
단계 B : 0℃로 냉각시킨 무수 THF(150ml)중의 베라트롤(2.5ml, 19.6밀리몰)의 용액에 1.6M n-부틸리튬 13ml(20.7밀리몰)을 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 유지시킨 다음 -45℃로 냉각시키고, 무수 THF(10ml)중의 1-(2-페닐 에틸)피페리딘-4-카복스알데하이드(3.6g, 16.6밀리몰)를 적가한다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 가온되게 하고 밤새(16시간) 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 NH4Cl에 붓고, Et2O(3×100ml)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다.
메탄올 중의 유리염기의 용액을 1등가량의 HCl을 함유하는 냉 메탄올 용액에 가하여 하이드로클로라이드 염을 제조한다. 이 용액을 증발시켜 포움(foam)을 수득한 다음, 이 포움을 격렬히 교한한 아세트-헥산 용액으로 결정화시킨다. 메탄올-부타논으로 2회 재결정화시켜 연 오렌지색 결정을 수득한다. 융점 182-185℃
[실시예 10]
알파-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올 하이드로 클로라이드
단계 A : (3,4-디클로로페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논 HCl. 무수 THF(50ml)중의 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(10.0g, 44.2밀리몰)의 용액을 N2하에, Mg 터어닝(1.2g, 49.4밀리몰) 및 무수 THF(50ml)로 덮은 I2의 결정을 함유하는 오븐 건조 11 둥근바닥 플라스크에, THF를 부드럽게 환류시키면 반응이 개시되는 속도로 가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이때, 그리고 나드 용액을 무수 THF로 500ml로 희석시키고 무수 THF(50ml)중의 4-시아노-1-(2-페닐에틸)피페리딘(9.5g, 44.2밀리몰)을 15분에 걸쳐 가한다. 무수 톨루엔(250ml)을 가하고 반응 온도가 80℃로 될때까지 혼합물을 환류시키고 THF를 증류 제거한다. 혼합물을 이 온도에서 밤새(16)시간 환류시킨다. 다음, 빙욕에서 냉각시키고 1N H2SO4(200ml)를 격렬히 교반하면서 적가한다. 이 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 더 교반하다. 수성상을 분리시키고, 톨루엔(200ml)으로 2회 이상 세척하고, 수성 2N NaOH로 염기성화시키고 Et2O(3×200ml)로 추출한다. 추출물을 포화수성 NaCl(1×250ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 고체를 수득한다. 이 고체를 실리카겔 상에서 용출제로 20% 아세톤-디클로로 메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피하고 생성물을 Et2O로 연마하여 밝은 오렌지색 고체를 수득한다.
유리염기를 1등 가량의 HCl을 함유하는 냉 메탄올 용액을 가하여 하이드로 클로라이드 염을 제조한다. 이 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 메탄올-부타논으로 재결정화하여 백색 고체를 수득한다. 융점 238-242℃(분해).
단계 B : 빙욕에서 냉각시킨 메탄올(50ml)중의 (3,40디클로로페닐)[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-메타논(1.9g, 5.2밀리몰)의 용액에 나트륨 보로 하이드라이드(0.6g, 15.9밀리몰)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하여 4시간 더 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 Et2O에서 교반하여, H2O(3×100ml) 및 포화수성 NaCl(1×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득한다.
유리 염기를 1등 가량의 HCl을 함유하는 냉 메탄올 용액에 가하여 하이드로 클로라이드염을 제조한다. 이 용액을 증발시켜 연 황색 포움을 수득한 다음, 이 포움을 교반된 아세톤-헥산용액으로 결정화한다. 메탄올-부타논으로 재결정화하여 백색 고체를 수득한다. 융점 161-164℃.
유사한 방식으로, 적절한 반응물을 치환시켜 상기 실시예의 기법과 거의 유사하게 수행하면 하기 화합물들이 생성될 수 있다.
(4-플루오로페닐)[1-(2-펜에틸)-4-피페리디닐]메탄올, 알파-페닐-[-1-(4-페닐부틸)-4-피페리디닐]메탄올, 알파-(3,4-디메톡시페닐)-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄올, 알판-페닐[1-(4-아미노 페닐 에틸)-4-피페리디닐메탄올, 알파-페닐[1-(4-메톡시페닐에틸)]-4-피페리디닐메탄올, 알파-(4-메톡시페닐)-[1-(4-메톡시페닐에틸)]-4-피페리디닐메탄올, 알파-(2,3-디메톡시페닐)-[1-(4-메톡시페닐에틸)]-4-피페리디닐 메탄올, 알파-페닐[1-(4-메틸페닐에틸]-4-피페리디닐 메탄올, 알파-페닐[1-(4-플루오로페닐 에틸)-4-피페리디닐 메탄올, 알파-(4-하이드록시페닐)]-[1-(2-페닐에틸)]-4-피페리디닐 메탄올, 알파-(3,4-디하드록시 페닐)-[1-(2-페닐에틸)]-4-피페리디닐 메탄올.
본 발명의 화합물은 매우 중요한 생화학적 및 약물학적 활성을 가지고 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 효능있는 선택성 세로토닌 길항물질이므로, 비교적 적은 용량으로, 그들은 5HT2수용체 부위에서, 5HT1수용체 부위에서의 세로토닌의 억제가 설사 있더라 하더라도, 조금 세로토닌의 결합을 억제한다. 더우기, 세로토닌 혈관 수축 작용을 제공하는 수용체가 5HT2아형으로 기록되어 있으므로, 본 발명 화합물의 5HT2수용체 부위에서 세로토닌 길항 작용이 세로토닌-조정 질병 상태(예 : 신경성 식용불량, 변위성 앙기나, 레이노 현상 및 관상혈관 경련) 치료시 및 편두통의 예방치료에 유요할 것이다.
시험관내(in vitro) 및 생체내(invivo) 표준방법을 사용하여, 독작적으로 또는 알려진 세로토닌 길항물질에 관한 연구와 비교하여, 본 발명의 화합물이 5HT1, 아드레날린 작동성 알파-1, 도파민 D-2 또는 무스카린콜린 작동성 수용체에서는 거의 활성이 없으면서 5HT2수용체 부위에서만 효능있는 세로토닌 길항물질임을 쉽게 알 수 있다. 잘-알려진 제제(예 : 케탄세린, 메티세르가이드 및 사이프로헵타딘)와 비교해 볼때, 그러한 선택성은 실지로 독특하다.
예를들어, 마취된 신경절-차단 개를 알파-아드레날린 작동성 및 세로토닌 작동성 차단을 평가하는데 사용해 보면, 본 발명의 화합물은 생체내에서 세로토닌 공격 효과를 길항하고(즉, 세로토닌에 대한 승압제 반응을 제거한다), 생체내 공격에서 페닐에프린에 대한 효과가 없으므로, 설사 있다 하더라도, 조금 알파-아드레날린 작동성 수용체 차단 활성을 수반하는 생체내 세로토닌의 혈과 효관의 길항작용을 설명해 줌을 알 수 있다. 한편, 케탄세린은 양쪽 다를 차단할 것이다.
케탄세린과 사이프로헵타딘 둘 다로, 본 발명의 화합물은, 표준 5-하이드록시트립토판-유도 ＂머리 연축＂ 생체내(마우스) 실험 모델로 측정한 결과 세로토닌의 효과를 차단하는데 효과적이다. 더우기, 케탄세린을 사용한 부검결과, 본 발명의 화합물은 의식이 있는 자발적인 고혈압 증 래트(SHR)에서 중요한 항-고혈압 활성을 갖지 않음을 알 수 있다. 그러나, 마취된 자발적인 고혈압 증래트에서, 본 발명의 화합물은 수축성 혈압에서 현저한 저하를 일으킨다.
총괄적으로, 비교 연구를 기본으로 하여 볼때, 효능있는 항-세로토닌 효과를 발휘하는 그들의 선택성 관점에서, 본 발명의 화합물은 효능있는 5HT2길항물질로, 케탄세린 [심장 혈관계 질병(예를들어, 고혈압증, 말초혈관질병, 혈전증성 에피소드 및 심폐기능 돌발사고)를 치료하는데 있어 임상적으로 평가된 화합물]에 의해 나타나는 증진된 약물학적으로 활성인 프로파일을 나타내는 반면에, H-1 및 알파-1 아드레날린 작동성 수용체를 차단하는데 있어서는 비-선택성이라는 것을 예측할 수 있다. 유사하게, 그들의 다양한 부수 효과 때문에, 현저한 세로토닌 길항물질 메티세르가이드 및 사이프로헵타딘은 본 발명의 화합물에 의해 나타나는 것보다 덜 바람직한 약물학적 프로파일을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 프로카인 활성의 효과와 유사한 국소적인 마취 활성을 가지며, 그들은 또한 표준 아세트산-유도 뒤틀림 시험에서 진통효과도 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 비경구적으로 투여된 경우에는 1-10mg/kg에서, 정맥내 투여된 경우에는 0.1-3mg/kg에서 그들의 세로토닌 길항물질-유도 약물학적 활성을 나타낸다. 비교 기준으로 본 발명의 화합물은 1일 30-600mg(체중70kg)[이양은 분할 용량으로 투여]에서 그들의 최종-용도 치료효과를 나타내리라고 기대된다. 각 특정의 경우, 질병 상태의 경중 및 형태에 따라, 담당 진단 전문의는 투여용량과 빈도를 쉽게 측정할 수 있을 것이다.
더우기, 본 발명의 화합물은 표준 실험 기법[이 실험기법은 항-부정맥 특성을 측정하는데 유용하다]에 따라 시험해 본 결과 중요한 항-세동 효과도 나타낸다. 그러므로, 화합물 특히, 알파-페닐-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘메탄올(및 그의 염)은 급성 심근 허혈증에 기인한 심실 세동성 미착발증을 예방하고/하거나 치료하는데 효과적이다. 다른 부정맥 상태로는 심실빈삭증, 심장 방실결절의 결절성 박동, 심방성 조동, 심방성 세동 및 미성숙 심실의 수축이 포함된다.
본 발명의 화합물은 장내 투여되는 경우에는 1-100mg/kg에서, 정맥내 투여되는 경우에 0.1-10mg/kg에서 그들의 항-부정맥 약물학적 활성을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)로 정의되는 본 발명의 화합물은 그 차체로 투여될 수 있거나, 활성 성분 및 통상적으로 사용되는 약제학적 담체로 이루어진 조성물의 형태로도 투여될 수 있다. 이들 담체는 활성 성분과 혼화성이어야하며, 고체 또는 액체 중 하나일 수 있고 치료적으로 활성이거나 불활성이다. 그러한 조성물은 사용함에 의해, 이들 조성물을 정제, 캅셀제, 산제, 좌제, 경구용 현탁제, 또는 시럽제의 형태로 만들 수 있다. 조성물은 주사용으로 적절한 멸균 용제의 형태로 만들 수도 있다. 조성물은 활성 화합물 1 내지 95중량% 및 적절한 약제학적 담체 5 내지 99중량%를 함유할 것이다. 그러나, 이들 범위는 중요한 것이 아니며 목적하는 상황에 따라 변화될 수 있다.
주사용으로 적절한 멸균 용제는 활성성분(바람직하게는 그의 염 형태) 0.5 내지 5 중량부 및 등장 식염수 95 내지 99.5 중량부를 실온에서 활성 성분이 용해되기에 충분한 시간 동안 혼합하여 제조한다. 그 다음, 이 용액을 여과하거나 열을 가하여 멸균시킨다.
이들 주사용 용제는 고 농도의 활성 성분으로 제조할 수도 있다. 그다음, 사용하기 전에 용제를 목적하는 농도로 희석시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 캅셀제는 적절한 양의 활성 성분 및 고형 부형제(예 : 전분, 젤라틴, 락토오즈, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)로 충진시킨다. 그러한 캅셀제는 활성 무기질 5 내지 50mg을 함유하므로, 활성성분의 최소 용량을 경구 투여에 편리한 형태로 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 적절한 담체와 혼합된 경우, 정제로 제형화 될수 있다. 그러한 담체는 활성성분과 혼화성이어야 하며 캅셀제와의 사용에 언급된 담체일 수 있거나, 옥수수전분, 아카시아, 젤라틴 또는 셀룰로오즈성 물질과 같은 결합제 또는 부형제일수도 있다. 일반적으로, 약제학적 시행에 통상적으로 사용하는 정제용 물질은 활성 성분과의 불혼화성이 없는 경우 사용될 수 있다.
정제는 활성 성분, 적절한 부형제, 윤활제 또는 곰팡이 방출제와 혼합하여 혼합물을 통상의 정제용기계로 예비선택된 크기의 정제로 압축하여 제조한다. 바람직하게는, 각 정제는 활성성분 5 내지 50mg을 함유한다. 정제는 쉽게 파쇄되도록 금을 낸다. 임의로, 정제는 더 친화성이고 맛이 좋게 만들기 위해 정제 제피용 물질로 제피할수 있다. 그들은 그들이 서서히 그리고 장 시간에 걸쳐 그들의 성분을 방출하도록 장 제피할수도 있다.
그러한 현탁제 또는 시럽제에서 약제학적 담체는 방향족 수(水), 시럽 또는 약제학적 점장제와 같은 수성 베히클일 수 있다. 적절한 방향족 수에는 하기가 포함된다 : 아니스 수, N.F. (IX); 비터 아몬드 수, N.F. (VIII); 캄포르 수, N.F.; 신나몬 수, U.S.P.; 펜낼수, N.F.; 페페민트 수, U.S.P.; 스페아민트 수, N.F. (IX); 윈터 그린수, N.F. (IX). 적절한 시럽제에는 하기가 포함된다 : 시럽(단순한 시럽), U.S.P.; 아카시아 시럽, U.S.P.; 방향족 에리오 딕티온 시럽, N.F.; 방향족 루바르브 시럽, N.F. (IX); 카카오시럽, U.S.P.; 체리 시럽, U.S.P.; 신나몬 시럽, N.F. (IX); 시트르산 시럽, U.S.P.; 화합물 사르스 파릴라 시럽, N.F.; 화합물 화이트파인 시럽, N.F.; 새앙 시럽, N.F. (IX); 글리시르히자(리코라이스) 시럽, U.S.P.; 오렌지 시럽, U.S.P.; 오렌지 꽃 시럽, N.F.; 랩스베리 시럽, U.S.P.; 루바르브 시럽, N.F. (IX); 토루 발삼 시럽, U.S.P.; 야생 체리 시럽, U.S.P.; 적절한 약제학적 점장제에는 하기가 포함된다. : 아카시아(아라비아 고무), U.S.P.; 아카시아 점장제, U.S.P.; 트라카칸트, U.S.P.; 트라카칸트 점장제, N.F.; 현탁제 또는 시럽제에서의 약제학적 담체는 엑릭시르(elixir)와 같은 하이드로 알콜성 베히클일 수 있다. 적절한 엘릭시르에는 하기가 포함된다. : 방향족 엘릭시르, U.S.P.; 레드 방향족 엘릭시르, N.F.; 글리시르히자 엑릭시르, N.F.; 이소-알콜성 엘릭시르(이소-엘릭시르), N.F.. 착색제, 팅크제, 주정제 및 다른 보조제도 원하는 경우 조성물과 혼합할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 혼입시키는 전형적인 제형화는 하기 기술과 바와 같다. 이들 제형화는 단지 설명하기 위한 것이지 어떠한 제한을 내포하거나 의도하는 것이 아니다.
Figure kpo00003
* 실시예 1의 표제화합물
활성 성분, 락토오즈 및 디칼슘 포스페이트를 혼합한다. 폴리에틸렌 글리콜 1500 및 폴리비닐 피롤리돈을 약20ml의 물에 용해시킨다. 분말 혼합물을 수용액으로 입제화하고, 필요한 경우 추가의 물을 가하여, 물기있는 덩어리로 만든다. 12메쉬 스크린을 통해 습식 입제화하고; 트레이상에 펴서 35℃에서 공기 건조시킨다. 건조 입제를 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 500mg정제로 압착한다.
Figure kpo00004
* 실시예 1의 표제화합물
성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
Figure kpo00005
* 실시예의 표제화합물
활성 성분, 당, 글리세린 및 아마란트를 약 400ml의 물에 열을 가하면서 계속적으로 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. 화합물 오렌지 주성제를 알콜에 용해시키고 알콜성 용액을 엘릭시르 기제에 가한다. 충분한 물을 가하여 생성물을 1000ml로 만들고 균질하게 될 때까지 교반한다. 필요한 경우 여과기를 사용하여 석면 패드를 통과시켜 엑릭시르를 맑게 한다.
Figure kpo00006
* 실시예 1의 표제화합물
활성 성분을 주사용 물에 용해시킨다. 용액을 멸균 0.45미크론 막 여과기를 통과시킨다. 무균적으로 앰플에 채운다.(앰플당 1.1ml). 밀봉된 앰플을 20p.s.i.g.스팀 압하에서 30분동안 오오토클레이브 시킨다.
만족할만한 결과를 얻기 위하여, 일반적으로 상기 기술한 정제 또는 캅셀제 1 내지 3개 정도를 매일 투여함이 필요하다. 기술한 엘릭시르는 통상적으로, 통상적인 주사용량이 1일 1 내지 3cc이면, 1일 1 내지 3티이스푼(5cc)의 양으로 투여된다. 심하고 악화된 상태인 경우, 약을 추가로 투여할 수 있다.
치료제로 유용한 화합물 대부분은 동일한 생물학적 프로파일을 갖는다. 본 발명의 경우, 시험관내 및 생체내 연구를 기본으로 하여, 특히 선행 기술의 화합물과 비교해 볼때, 일반식(Ⅰ)(n=2)의 화합물이 가장 바람직하다. 피페리디날 잔기의 질소원자에 직접적으로 결합된 펜알킬 잔기의 R 및 R1그룹이 수소인 경우 그러한 화합물은 바람직하다. 다른 페닐 잔기 상의 바람직한 치환체는 4-메톡시, 4-메틸, 3-트리플루오로메틸, 3,4-디클로로, 3,4-디메톡시, 3,5 디메틸이고 모든 R그룹이 수소인 경우가 가장 바람직하다. 바람직한 특정 화합물은 하기와 같다 : 알파-페닐-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 알파-페닐-1-(3-펜프로필)-4-피페리딘 메탄올, 알파-(4-메틸페닐)-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 알파-(4-메톡시페닐)-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 알파-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 알파-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2-펜에틸)-4-피페리딘 메탄올, 이 중에서 첫번째와 마지막 화합물이 가장 바람직하다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식(Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc) 또는 (Ⅱd)의 화합물을 화학적으로 환원시키거나, 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 반응성 유도체로 알킬화시키거나, 하기 일반식(XI)의 그리그나드 시약을 하기 일반식(Ⅵ)의 알데하이드와 반응시킨 다음 반응 생성물을 가수분해 시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 광학적 이성체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, 각 R 및 R1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-6알콕시, 또는 아미노이고, n은 2, 3 또는 4이며, X는 반응성 잔기, 바람직하게는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 그의 작용성 등가물이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 방법.
  3. 제1항에 있어서, n이 3인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알킬에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 수소인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 수소인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 메톡시이고, 알킬에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 수소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R이 메톡시이고, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R1, 알킬에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 각각 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 할로겐이고, 알킬에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 수소인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R이 메틸이고, 메탄올에 결합된 페닐환상의 치환체 R1, 알킬에 결합된 페닐환상의 치환체 R 및 R1이 각각 수소인 방법.
  10. 하기 구조식(Ⅷa), (Ⅷb), (Ⅷe) 또는 (Ⅷd)의 화합물을 화학적으로 환원시키거나, 하기 구조식(Ⅸ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅹ)의 알킬화제로 알킬화 시키거나, 하기 구조식(XIII)의 그리그나드 시약을 하기 구조식(XII)의 알데하이드와 반응시킨 다음 반응 생성물을 가수분해 시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식(XII)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, X-치환체는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 그의 작용성 등가물이다.
  11. 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 광학적 이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00025
    상기식에서, n은 2, 3 또는 4이고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 아미노이다.
  12. 제11항에 있어서, n이 2인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, n이 3인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R3및 R4가 수소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3및 R4가 수소인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, R1가 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 수소인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, R1및 R2가 할로겐이고, R3및 R4가 수소인 화합물.
  19. 제11항에 있어서, R1이 메틸이고, R2, R3및 R4가 각각 수소인 화합물.
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