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KR900000747B1 - 비경구용 세파만돌 나페이트 제제의 제조방법 - Google Patents

비경구용 세파만돌 나페이트 제제의 제조방법 Download PDF

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KR900000747B1
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Abstract

내용 없음.

Description

비경구용 세파만돌 나페이트 제제의 제조방법
제1도는 세파만돌 나페이트 1몰당 탄산나트륨 0.3몰, 호박산 나트륨 0.5몰, 아스콜빈산 나트륨 0.3몰을 각각 혼합한 조성물의 10% 수용액을 제조하여, 실온(약 13℃)에서 보관할 때 시간경과에 따른 용액의 pH 변화도.
본 발명은 세팔로스포린계 항생물질인 7-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트 아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 나트륨염(일명 : 세파만돌 나페이트)을 활성물질로하여 투여직전 수용액 상태로 하였을 경우, 수용액 중에서 안정한 비경구용 항생물질제제의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세파만돌 나페이트보다 먼저 개발된 항생물질인 7-(D-2-하이드록시-2-페닐아세트 아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(일명 : 세파만돌) 및 그의 염은 병원성 세균에 감염된 온혈동물에 비경구적으로 투여했을 때 매우 강력한 활성을 나타낸다. 그러나, 이 항생물질은 의약품 제제로서 요구되는 고순도의 물질을 제조할 수 없었을 뿐만 아니라 제제화시 건조 상태에서의 안정도를 유지하기가 매우 어려운바, 이와 같은 기술사상은 1972년 2월 8일에 특허된 미국특허 제3,641,021호에 기재되어 있다.
따라서, 이러한 요구에 부합되는 고순도 및 건조상태에서의 안정성을 확보하면서, 원래 항생물질과 같은 향균력을 지니거나, 투여 후 원래 항생물질로 복원될 수 있는 이 항생물질의 염류 및 그 유도체를 제조하는 연구를 수행한 결과, 개발된 항생물질이 원래 항생물질 나트륨염의 0-포밀유도체인 세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨)이며, 다음과 같은 구조식으로 표현된다.
Figure kpo00001
이 유도체는 비경구용 의약품 제제에 적합한 고순도의 안정한 결정성 화합물로 제조되었으며, 이 또한 미국특허 제3,641,021호에 기술되어 있다.
본 발명에 사용된 세파만돌 나페이트는 건조상태에서 결정성염은 매우 안정하지만, 투여직전 수용액상태로 제조할경우 희박한 수용액은 pH 7-9 사이에서 탁도가 나빠지며, 혼탁되거나 침전이 생성되는데, 이는 0-포밀기의 개미산 에스테르가 가수분해됨을 의미한다. 개미산 에스테르가 가수분해되면 7-(D-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펭-4-카복산나트륨염(세파만돌나트륨) 및 개미산이 생성되며, 이 개미산의 산성도(acidity) 때문에 용액의 pH가 떨어지고, 낮은 pH영역에서는 항생물질염(세파만돌 나트륨)이 중화되어, 원래의 항생물질인 7-(D-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산(세파만돌)의 침전이 생긴다.
세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨)의 수용액이 혼탁되거나 침전이 생성되는 것은 제제의 안정성면에서 바람직하지 못한 현상이며, 이러한 용액은 의약품으로서의 역가(activity)를 감퇴시키게 된다.
특히, 정맥투여용 주사제에는 매우 부적합하였다. 이러한 문제점을 해결하는 방법으로서 건조상태의 세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨) 1몰당 알카리 금속 탄산염이나, 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄(트리스완충제)를 0.27몰(5-6중량 %) 혼합한 다음, 이 멸균 조합물을 멸균 정제수에 용해시키면, 맑은 용액이 되며, 실온에서 장시간 혼탁이나 침전이 생성되지 않는 안정한 제제를 제조할 수 있다는 것이 1975년 2월 18일 공고된 국내 특허공보 제80-604호에 기술되어 있다. 그러나 상기공지방법 역시 여러 가지 문제점을 내포하고 있는데, 안정화제로 탄산염을 사용할 때에는 0-포밀기의 급속한 가수분해 및 이로인한 모핵의 파괴등의 염려가 있으며, 한편, 다뇨, 설사, 구토 및 심장 또는 신장질환 환자에게는 투여시 주의를 기울이지 않으면 안되었다.
본 발명자는 상기 국내 특허공보 제80-604호에 특허가 되어 있는 알카리 금속 탄산염이나 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄(트리스완충제)를 사용하지 않고 비경구용 세파만돌 나페이트(0-포밀 세파만돌 나트륨)제제를 제조할 수 있는 우수한 안정화제를 찾는 연구에 고심해 왔다.
따라서, 본 발명자등은 상기와 같은 결점을 해소하였을 뿐만 아니라 더욱 안정한 제제와 방법을 개량하는데 성공하였으므로 이를 특허출원하는 바이다.
본 발명에 따르면, 활성성분인 세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨) 1몰당 약학적으로 순수한 호박산 나트륨염(Sodium succinate; C4H4Na2O4, MW=162. 05) 무수물 혹은 수화물 0.1-1.2몰로 조성된 멸균 조합물이 수용액 중에서 가장 안정한 항생물질 조성물이며, 더 좋은 비율은 세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨) 1몰당 호박산나트륨염 0.3-1.0몰이다.
대한약전 및 미국약전 등에 기재되어 있는 주사용 세파만돌 나페이트 제제의 pH기준은 10% 수용액을 제조하여 30분후에 측정할때 6.0-8.0이다. 그러나 국내 특허공보 제80-604호에 특허되어 있는 탄산나트륨을 안정화제로 사용할 경우에는 제1도에서 볼 수 있는 바와 같이 세파만돌 나페이트 1몰당 탄산나트륨 0.3M로 된 조성물을 물에 용해시켰을 때 처음 약 8-10분 이내에는 pH가 8-10으로 매우 높기 때문에 염기성 촉매에 의한 0-포밀기의 가수분해가 급속히 촉진되고, 이 항생물질의 모핵이 파괴될 우려가 있으나, 본 발명과 같이 호박산 나트륨을 안정화제로 사용할 경우에는 pH가 6.5-7.0범위로 용해초기 뿐만 아니라 장시간 지속되는 장점이 있다. 즉, 멸균 정제수에 본 발명의 멸균조합물을 용해시키면 맑고 투명한 용액이 되며, 처음부터 장시간 pH가 기준에 적합하고 탁도가 0이었다.
안정화제를 사용하지 않고 세파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨) 단독의 수용액을 여러 가지 농도로 제조하여 실온에 방치하면 단시간 내에 혼탁 또는 침전이 생성되는데, 그 상세한 실험결과는 국내 특허공보 제80-604호에 기술되어 있다.
본 발명에서 호박산 나트륨염이 아닌 기타의 약산염(예,구연산나트륨,아스코르빈산나트륨,옥살산나트륨)과의 조성물을 제조했지만, 이들 수용액은 pH가 기준에 부적합하고, 단시간 내에 새파만돌 나페이트(0-포밀세파만돌 나트륨)로만 제조한 수용액에서 볼 수 있었던 혼탁이나 침전이 나타났음을 발견하였다.
본 발명자는 상기와 같이 호박산 나트륨이 세파만돌의 안정화제로 우수성 및 기타 다른 약산염의 안정화 효과를 비교하기 위하여 물리화학적 기전을 고찰하였다.
다음 표 1은 각종 약산의 산성도(acidity) 또는 해리도의 척도가 되는 pKa를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00002
세파만돌 나페이트(-0-포밀세파만돌)를 물에 녹이면, 이 수용액중에서 0-포밀기의 개미산 에스테르가 가수분해되어 개미산과 세파만돌 나트륨이 생성되며, 이 개미산이 어느 농도 이상 생성되면, 개미산은 비교적 강산(pKa=3.75)이므로, 세파만돌 나트륨염의 카복실산 나트륨기로 공격함으로서 중화반응이 일어나 개미산 나트륨과 카복실산형의 세파만돌이 생성된다.
이 세파만돌은 물에 거의 녹지 않으므로 용액이 혼탁되거나 침전이 생기게 된다. 따라서, 개미산이 세파만돌 나트륨염의 카복실산 나트륨기를 공격하지 않게 하기 위해서는 개미산 보다 산성도가 현저히 약한 산의 나트륨염을 첨가하여야만 한다. 예를 들면, 호박산 나트륨을 안정화제로 첨가하면, 가수분해로 생성된 개미산이 호박산보다 강산이므로 개미산 나트륨염의 형태로 용액중에 용해되어 있게 되고, 함께 존재하는 호박산을 pK2가 5.61로서 개미산에 비하여 현저히 약한 산이므로 세파만돌 나트륨염의 카복실산나트륨기를 공격하여 중화반응이 일어나는 경향이 현저히 감소하게 되므로, 장시간 동안 혼탁이나 침전이 일어나지 않는 안정한 용액을 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다. 그러나 옥살산나트륨, 아스코르빈산나트륨, 구연산 나트륨을 안정화제로 사용하면 이 약산 들은 개미산 보다는 약간 약산들이지만, 호박산에 비하면 강산이므로 침전이 장시간 생기지 않을 정도의 안정성을 얻기는 매우 어려웠다.
본 발명에서 사용한 안정화제인 호박산 나트륨은 비경구로 투여되면 생체내에 호박산으로 작용하게 된다. 호박산은 생체 세포내의 미토콘드리아(mitochondria)에서 일어나는 구연산 회로(TCA회로,citric Acid cycle)중에서 끊임없이 생성되고, 혈액, 뇌척수액 및 뇨중에도 항상 존재하는 안정한 물질이므로, 비경구용 투여 제제의 부형제로서 적합하다는 사실도 알았다.
다음의 실시예는 호박산 나트륨을 안정화제로 하여, 세파만돌 나페이트를 활성물질로서 함유하는 조성물의 제조방법에 관한 예이다.
[실시예 1]
(7-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펭-4-카복실산나트륨(세파만돌나페이트) 1Kg을 60호 체로 통과시킨 다음, V-형 혼합기에넣고 무수 호박산나트륨 158g을 가하여 약 10분간 혼합한다.
이 혼합물을 멸균 바이알에 1회 투여 용량으로 충진한다. 혼합 및 충진시의 작업장은 25℃이하, 상대습도 40% 이하인 무균실이 적당하다.

Claims (1)

  1. 건조상태의 7-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메탄-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 나트륨염(세파만돌 나페이트) 1몰당 호박산나트륨염 0.3-1몰의 비율로 조성됨을특징으로 하는, 건조상태의 비경구용 세파만돌 나페이트 제제의 제조방법.
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