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KR900008812B1 - 4-하이드록시-2-메틸-2h-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법 - Google Patents

4-하이드록시-2-메틸-2h-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법 Download PDF

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KR900008812B1
KR900008812B1 KR1019830001097A KR830001097A KR900008812B1 KR 900008812 B1 KR900008812 B1 KR 900008812B1 KR 1019830001097 A KR1019830001097 A KR 1019830001097A KR 830001097 A KR830001097 A KR 830001097A KR 900008812 B1 KR900008812 B1 KR 900008812B1
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South Korea
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KR1019830001097A
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Inventor
안톤 알메나라 마누엘
Original Assignee
메디켐 에스. 아.
알베르토 스탬파 디에즈 델 코랄
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Publication date
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Priority claimed from ES518908A external-priority patent/ES518908A0/es
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

내용 없음.

Description

4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법
본 발명은 진통, 소염작용을 가지는 다음 일반식(I)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 페닐; 할로겐(C1, Br 또는 I) 또는 C1-C6알킬 그룹으로 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐(Cl, Br 또는 I) 또는 C1-C6알킬 그룹으로 치환된 또는 2,3 또는 4-피리딜; 5-메틸-이속사졸릴 또는 2-티아졸릴이다.
이러한 생성물중, 특히 치료효과가 탁월한 화합물을 다음 일반식(II)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드이다.
Figure kpo00002
본 발명의 일반식(I) 화합물은 다음 일반식(III)의 알킬 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드를 다음 일반식(IV)의 마그네슘 유도체와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
R-NH-Mg-X (IV)
상기식에서, R1은 C1-C6알킬 그룹이고, X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고, R은 일반식(I)에서 정의한 것과 같다.
이 반응은 반응에 불활성인 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 반응이 거의 완결될때까지 수행한다. 얻어진 중간체는 산 매체중에서 가수분해하여, 일반식(I)의 화합물을 얻고, 이것을 재결정시킨다
본 발명에 따라, 일반식(II)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드는 일반식(V)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드(일반식(III)에서 R1이 -CH2-CH3일 경우)를 일반식(VI)의 2-아미노피리딜-마그네슘 브로마이드(일반식(IV)에서 R이
Figure kpo00004
일 경우)와 반응에 불활성인 용매중에서 반응시키고, 다음에 얻어진 중간체를 산 매체중에서 가수분해하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는데, 이는 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
이 반응은 바람직하게는 0°내지 130℃에서 생성물(V)와 (VI) 키실렌-테트라하이드로푸란(THF) 혼합물중에서 1 내지 8시간동안 불활성 대기중에서 교반하여 수행한다. 반응은 예를들면 환류 온도에서 행할 수 있다.
출발생성물(V)는 다음 문헌[참조 : J.Org.Chem.2241(1965) 및 미합중국 특허 제 3,501,466호]에 기술된 공정으로 제조할 수 있고, 생성물(VI)는 아직 문헌에 기술되어 있지는 않으나, 다음 문헌[참조 : VOGEL의 "Text-book of practicla organic chemistry", 1124페이지, 4 th Edition]에 기술된 공정과 유사한 공정으로 이는 아래 도표에서 표시한 바와같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
[실시예 1]
a) 질소 유입구, 환류 냉각기 및 패널이 장치된 3구 플라스크에 1g(0.04몰)의 Mg, 3.5ml (0.04몰)의 에틸브로마이드 및 25ml의 THF를 가하고, 실온에서 교반한다. 이 반응은 발열 반응이므로, 환류후에도 반응 자체로 인해, 10분간 가열한다. 그후 반응 용액을 냉각하고 25ml의 THF중에서 용해된 4.0g(0.043몰)의 2-아미노피리딘을 15분에 걸쳐 적가한 후, 30분간 교반시킨다.
b) N2유입구와 환류 냉각기 및 깔대기가 장치된 3구 플라스크에, 100ml의 키실렌중에 용해된 일반식(V)의 출발생성물 5.7g을 가하고, 비등할때까지 가열한다.
그후, 상기 실시예에서 제조된 일반식(VI) 생성물의 용액을 30분에 걸쳐, 환류를 계속하면서 적가하는데, 적가가 끝날 무렵에서 2시간동안 환류, 교반시킨다.
이동안에 황색 고무상의 물질이 생성된다. 2 1/2시간후에, 반응액을 냉각시키고 경사한다. 잔사를 1N 염산으로 가수분해하면 황색 고무상 물질은 조 고체로 되는데 이를 여과하고, 건조시킨 후 물에 현탁시키고 30분간 교반시킨다. 황색의 침전이 생성되면 여과하여 융점 198 내지 200℃의 일반식(II) 화합물 3.3g (수율=50%)을 얻는다. 이소프로파놀로 재결정하여 분석용 시료를 얻는다.
칼 피셔 방법에 따른 수분 함량은 0.1%이며 KBr 타브렛에서의 적외선 스팩트럼 근사 흡수대는 3340, 1635, 1580, 1530, 1440, 1355, 1305, 1185cm-1이다.
[실시예 2]
a) N2유입구, 환류 냉각기 및 깔대기가 장치된 3구 플라스크에 1g(0.04몰)의 Mg을 가하고 20ml의 테이트라하이드로푸란에 용해된 3.5ml(0.04몰)의 에틸브로마이드를 깔대기를 넣고 25분 가량에 걸쳐 Mg에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 50℃에서 30분간 가열한다. 다음에 반응혼합물을 냉각시키고, 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 4g(0.043몰)의 2-아미노피리딘을 가한후, 15분간 교반시킨다.
b) N2유입구와 환류 냉각기 및 판넬이 장치된 250ml들이 3구 플라스크에 50ml의 키실렌에 용해된 5.42g의 메틸 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트를 100℃에서 용해시킨다. 상기에서 제조한 마그네슘 용액을 유욕상에서 환류시키면서 1 1/2시간동안 가열하면서 30분에 걸쳐 차후에 제조한 용액에 적가한다. 다음에 혼합물을 냉각시키고, 용매를 경사하여 제거한다. 생성된 중간체는 고무상 물질인데 여기에 100ml의 1N 염산을 가하고, 45분간 교반하고, 여과한다. 수득된 조 생성물을 80ml의 수중에 교반시키면서 현탁시켜, 황색 고상 침전물을 수득하고, 여과시켜 모은다.
디클로로메탄-메탄올중의 황색고체를 재결정하여 융점 198 내지 200℃의 생성물 4g을 얻는다. 이 고체는 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드이다.
KBr 타브렛에서의 적외선 스펙트럼 근사 흡수대는 3340, 1635, 1580,1530, 1440, 1355, 1305, 1185cm-1이다.
[실시예 3]
a) N2유입구와 환류냉각기 및 판넬이 장치된 100ml들이 3구 플라스크에 1g(0.04몰)의 Mg을 넣고, 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 3.5g(0.04몰)의 에틸 브로마이드를 깔대기에 넣고 25분에 걸쳐 Mg에 적가한 후, 적가가 끝나면 실온에서 교반한 후, 50℃에서 30분간 가열한다. 혼합물을 냉각후, 20ml의 테트라하이드로 푸란에 용해된 4g(0.043몰)의 아닐린을 20분에 걸쳐 적가한다. 적가가 끝나면 혼합물을 15분간 교반시킨다.
b) N2유입구와 환류 냉각기 및 판넬이 장치된 250ml들이 3구 플라스크에서 5.7g의 에틸 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트를 100℃에서 50ml의 키실렌에 용해시킨다. 상기에서 제조한 그리나드 시약(Grignard's reagent)을 차후에 제조된 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 유욕중에서 환류시키면서 1 1/2시간동안 가열한다. 이 액을 냉각하고, 용매를 경사시켜 제거한다.
생성된 중간체는 고무상인데 여기에 100ml의 1N 염산을 가한후, 45분간 교반시키고 여과하여 조 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복시아닐리드-1,1-디옥사이드를 얻는다. 이를 디클로로메탄-메탄올로 재결정하여 융점 210°내지 213℃의 순수한 생성물 2.1g(수율 30%)을 얻는다. 이소프로파놀로 재결정하여 분석용 시료를 얻는다.
[실시예 4]
a) N2유입구와 환류 냉각기 및 깔대기가 장치된 100ml 들이 3구 플라스크에 1g의 Mg(0.04몰)을 넣고, 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 3.5ml(0.04몰)의 에틸 브로마이드를 깔대기에 넣는다. 용액을 약 25분 동안에 걸쳐 Mg에 적가하고, 적가가 끝나면 10분간 실온에서 교반시킨 후 30분동안 50℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후 20ml의 테트라히이드로푸란에 용해된 4.2g(0.043몰)의 3-아미노-5-메틸-이속사졸을 가하고 15분간 교반한다.
b) N2유입구와 환류냉각기 및 깔대기가 장치된 3구 플라스크에서 5.7g의 에틸 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트를 100℃에서 50ml의 키실렌에 용해시킨다. 상기에서 제조한 마그네슘 용액을 차후에 제조된 위 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 유욕상에서 환류하에 1 1/2시간동안 가열한다. 이 액을 냉각시키고 용매를 경사시켜 제거한다. 생성된 중간체는 고무상인데, 여기에 100ml의 1N 염산을 가한다. 15분간 교반한후, 여과하여 회색의 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-이속사졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드를 얻는다. 디클로로메탄-메탄올로 재결정하여 융점 250-252℃의 순수한 생성물을 얻는다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(III)의 알킬 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드를 다음 일반식(IV)의 마그네슘 유도체와 반응에 불활성인 용매 존재하에 0 내지 130℃에서 반응시키고 생성된 중간체를 산 매체내에서 가수분해하여 얻어진 생성물을 재결정하여 다음 일반식(I)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    R-NH-Mg-X (IV)
    상기식에서, R1은 C1-C6의 알킬이고, X는 할로겐이고, R은 페닐 할로겐(Cl, Br 또는 I) 또는 C1-C6의 알킬그룹으로 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐(C1, Br 또는 I) 또는 C1-C6의 알킬 그룹으로 치환된 2,3 또는 4 피리딜; 또는 5-메틸-이속사졸릴 또는 티아졸릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(V)의 에틸 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드를 일반식(VI)의 2-아미노-피리딜-마그네슘 브로마이드와 반응시켜 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드를 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불활성 용매가 키실렌-테르라하이드로푸란의 혼합물로 이루어진 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, N염산을 사용하여 가수분해를 행하는 방법.
KR1019830001097A 1982-04-16 1983-03-18 4-하이드록시-2-메틸-2h-1,2-벤조티아진-3-카복스아마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법 Expired KR900008812B1 (ko)

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