KR900008814B1

KR900008814B1 - 살균성 폴리시클릭 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR900008814B1
Application number: KR1019850008499A
Authority: KR
Inventors: 윌터 베어 케니스
Original assignee: 더 웰컴 파운데이숀 리미티드; 미첼 피터 잭슨
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1990-11-30
Also published as: ES557156A0; RU2060249C1; MC1708A1; PL256261A1; EP0182608B1; EP0182608A2; PL267153A1; PT81488B; NO854551L; HUT40095A; DK526985A; GR852764B; PH25904A; JPH06744B2; AU4993085A; ZW19985A1; CA1256114A; DK170733B1; ES8900107A1; ES548870A0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

살균성 폴리시클릭 화합물의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 살균활성을 갖고 있는 것으로 알려진 헤테로 폴리시클릭 알칸올 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 헤테로 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하는 아미노알칸올 유도체, 그것의 합성 방법, 그것의 신규한 중간물질 그것의 약학적 제제, 살균제, 특히 항종양제로서 그들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올과 트리(히드록시메틸)메틸아민기를 포함하는 니트라크린(1-니트로-9((3-디메틸아미노프로필)아미노)-아크리딘)의 두가지 동족체가 일부 뮤린 스크린 시스템에서 항종양 활성을 나타냄이 보고된 바 있다(Arzneim. Forsch./Drug Res. 32 II, 1013(1982)).

본 발명자들은 살균활성을 갖는 신규의 헤테로 폴리시클릭 방향족 알칸올 유도체류를 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(I) 화합물 또는 그것의 모노 메틸 또는 모노에틸 에테르; 그것의 에스테르; 그것의 염을 제공하며, 여기에서 상기 에테르를 포함한 일반식(I)의 화합물은 29개 이하의 탄소원자를 포함한다.

ArCH₂NHR¹(I)

상기식에서, Ar은 15-17 고리원자를 갖는 6, 6, 6, 5테트라시클릭 방향족 고리 시스템으로서, 5원 고리는 한 개의 헤테로 원자를 포함하며, 임의로는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, 상기 치환체들은 함께 총4개 이하의 탄소원자를 함유하며 동일하거나 상이하고 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 C_1-2알콕시에 의해 각각 임의 치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시; 할로겐 치환된 C_1-2알킬 또는 C_1-2알콕시; 기S(O) nR²(여기에서 n은 0.1, 또는 2의 정수이며, R²는 히드록시 또는 C_1-2알콕시로 임의 치환된 C_1-2알킬기임)로부터 선택되며; 또는 Ar는 5 이하의 탄소수를 함유한 NR³R⁴기에 의해 임의 치환되며 여기에서 R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 C_1-3알킬 기이며; 또는 NR³R⁴가 1 또는 2개의 부가 헤테로원자를 임의로 함유한 5원 또는 6원의 헤테로 시클릭 고리를 형성하며; R¹은 8개 이하의 탄소수를 포함하고, 하기식으로 표시되는 기 기이며

(이때 m은 0 또는 1임); R⁵와 R⁶는 동일하거나 상이하고, 각각 C_1-5알킬이며; R⁷과 R⁸은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C_1-3알킬이며;

는 5원 또는 6원의 포화 카르보시클릭 고리이며; R⁹는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이며; R¹⁰, R¹¹과 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 메틸이며; R¹³은 수소, 메틸, 히드록시 또는 히드록시메틸이다.

상기 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소가 바람직하다. 이 헤테로 원자가 질소일 때, 이는 수소, 메틸 또는 에틸로 치환되며, 메틸 또는 에틸로 치환되는 것이 바람직하다.

본 발명의 범위에 속하는 방향족 고리 시스템은 하기와 같다 :

Z=헤테로원자

6.6, 6.5-테트라시클릭 고리 시스템

Z=헤테로원자

6.6, 6.5-테트라시클릭 고리 시스템

Z=헤테로원자

6.6, 6.5-함유 고리 시스템

본 발명 화합물의 바람직한 군은 Ar이 15-17 고리원자들을 함유한 고리 시스템인 군이다.

적합한 Ar은 하기한 고리 시스템으로부터 선택된다.

Z=헤테로원자

상기 일반식(I)의 화합물중 특히 바람직한 군은 Ar이 하기한 것으로부터 선택된 군이다 :

이러한 고리 시스템은 한 바대로 명명된다:

Z=NH; 11-H-벤조[a]카르바졸, 5-H-벤조[b]카르바졸, 7-H-벤조[c]카르바졸.

Z=0; 벤조[b]나프토[2,1-d]푸란, 벤조[b]나프토[2,3-d]푸란, 벤조[b]나프토[1,2-d]푸란.

Z=S; 벤조[b]나프토[2,1-d]티오펜, 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜, 벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜.

바람직하게는 CH₂NHR¹측쇄가 하기 표시된 위치중 하나에 연결되는 것이다:

적합한 Ar은 하기로부터 선택된다 :

여기에서 Z=O, S, NMe 또는 NEt

여기에서 R=Me 또는 Et

또는

여기에서 Z=S 또는 O 및

여기에서 Z=S, O, NMe 또는 NEt

상기 일반식(I)의 화합물중 또 다른 바람직한 군은 Ar이 하기 기인 군이다:

여기에서 Z=S, O, NMe 또는 NEt

바람직한 Ar은 7H-벤조[c]카르바졸-10-일 또는 벤조[b] 나프토[2,1-d] 푸란-5-일이다.

적합한 방향족 고리는 비치환되어 있거나 혹은 단지 1개의 치환체만을 갖는 것이다. 특히 방향족 고리는 비치환된 것이 바림직하다.

적합한 ArCH₂NHR¹또는 이것의 모노메틸 또는 모노에틸 에테르는 총 28개 이하의 탄소수를 포함한다.

적합한 m은 o일 때 이며, 적합한 R¹은 하기와 같을 때이다 :

또는

상기식에서, R¹⁴는 CH₂OH, CH(CH₃)OH 또는 CH₂CH₂OH이며, R¹⁵는 수소, C_1-3알킬 또는 CH₂OH이며, R¹⁶은 수소 또는 메틸이다.

적합한 R¹⁴는 CH₂OH 또는 CH(CH₃)OH이며, 적합한 R¹⁵는 수소, 메틸 에틸 또는 CH₂OH이다.

바람직한 R¹은

이며, 여기서, R¹⁶은 수소 또는 메틸이고, R¹⁷은 수소, 메틸 또는 에틸이며, 가장 바람직한 것은 메틸이다.

상기 일반식(I)의 화학물 범위에 속하는 특정 화합물은 하기와 같다 : 2-[(9-벤조[b]나프토[2,1-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프톨[2,3-d]푸란-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[((7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-10-일)메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-6-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((5-에틸-(벤조[b]카르바졸-7-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-(벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-(5-에틸)-벤조[b]카르바졸-6-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((페난트로[9,10-c]티오펜-1-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-[(페난트로[1,2-b]티오펜-2-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]티오펜-7-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-[(페난트로[1,2-b]티오펜-4-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2[(페난트로[1,2-b]푸란-4-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 및 이러한 것들의 모노메틸 또는 모노메틸 에테르,에스테르 및 산부가염.

상기 일반식(I) 화합물의 이들 특정예 중에서 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[(7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-10-일)메틸]아미노-1,3-프로판디올 및 2-((벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올 및 이것의 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에스테르 및 산부가염을 들 수있다.

본 발명의 범위에 속하는 염은 상기 일반식(I)의 화합물의 염 및 이것의 에테르 및 에스테르의 염이다.

일반식(I) 화합물의 에스테르와 비-약학적 유용염은 일반식(I) 화합물과 그것의 약학적 유용염의 제조 및 정제단계에서 유용한 중간물질이며, 따라서 이들 또한 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 본 발명에 유용한 일반식(I) 화합물의 염은 염산, 브롬산, 황산, 및 인산등과 같은 무기산과 이세티오닉산(2-히드록시에틸설폰산), 말레산, 말론산, 숙신산, 살리실산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 개미산, 락토비온산, 판토텐산, 메탈설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산과 아스코르브산과 같은유기산 및 글리신과 같은 아미노산으로부터 유도된 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

약리학적 및 약학적 허용염이 바람직하며 특히 바람직한 것은 비경구 투여에 적합한 용매에 용해되는 것들로 예를들면 히드로클로라이드, 메탄설포네이트와 이세티오네이트가 있다.

일반식(I) 화합물의 에스테르는 본 기술 분야의 숙련자들에 의해 에스테르 형성에 적합한 것으로 공지된 산으로부터 유도되며, 용이하게는 C_1-6알칸산 또는 알칸산 유도체(예 : 아세트산, 프로피오산,

-부티르산 및

-부티르산)으로부터 유도된다. 이러한 에스테르들은 일반식(I) 화합물에 함유된 히드록시기의 전부 또는 일부로부터 형성될 수 있다.

일반식(I) 화합물과 그들의 에테르, 에스테르와 그것의 염은 유사구조의 화합물 제조기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 일반식(I) 화합물은 예컨대, 후술하는 방법중의 어느 하나에 의해서 제조될 수 있다.

1. 화합물 Ar-CH=N-R¹(II)(여기에서 Ar과 R¹은 전술한 바와 같다) 또는 적절하게 보호된 이것의 유도체를 환원시킨 후, 적절한 위치에서 탈보호시키는 방법.

이러한 반응을 위한 조건과 시약들은 본 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 방향족 고리 시스템을 환원시키지 않는 어떠한 조건/시약들이 사용될 수 있다. 일반식(II) 화합물 또는 적합하게 보호된 그것의 유도체의 전환은 환원제에 의해 수행되며 필요에 따라 탈보호된다. 이러한 환원은 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드와 같은 금속 히드라이드에 의해, 또는 촉매 수소화, 용이하게는 팔라듐 또는 백금과 같은 금속 촉매 또는 제이.마치(J.March)의 Advanced Organic Chemistry, 제2판, pp. 819-820, McGraw Hill, New York, 1977에 개요된 바와 같은 동등한 시약의 존재하에 수소에 의해 수행될 수 있다. 이러한 환원은 적합하게는 비극단온도, 예컨대 0°내지 80℃, 용이하게는 실온에서 환원제와 화합성이 있는 용매의 혼합물 또는 불활성 용매중의 용액상태로 Ar-CH=NR1 화합물과 함께 수행된다.

리튬 알루미늄 히드라이드 및 그 유사시약의 경우에, 적합한 용매로는 임의로 탄화수소 조용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠 또는 헥산)의 존재하의 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르와 1,2-디메톡시 에탄)을 포함한다.

나트륨 보로히드라이드 및 유사시약의 경우에, 적합한 용매는 임의로 탄화수소 조용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠 또는 헥산) 또는 에테르 조용매(예컨대, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 존재하의 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올)을 포함한다.

나트륨 시아노보로히드라이드 및 그 유사시약의 경우에, 적합한 용매는 나트륨 보로히드라이드에서 설명된 것들을 포함하며 그 환원 반응은 산 존재하, 용이하게는 알.허킨스(R.Hutchins) 등에 의해 Organic Preparations and Procedures International 11, 201(1979)에 개요된 바와 같이 빙초산 또는 에탄올성 염산의 존재하에 수행된다.

촉매적 수소화 반응의 경우에, 적합한 용매는 임의로 탄화수소 조용매(예컨대 톨루엔 또는 벤젠), 또는 임의로 산(예컨대, 빙초산 또는 에탄올성 염산) 존재하의 에테르 조용매(예컨대, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 빙초산 존재하의 알콜(예컨대 메탄올 및 에탄올)이다.

리튬 알루미늄 히드라이드가 환원제로 사용될때에는 ArCH=NR¹화합물의 보호된 유도체가 편의상 사용된다. 용이한 보호성기는 사용되는 환원제와 화합성이 있으며 비파손 조건하에서 용이하게 제거되는 것으로서, 예를들면 테트라히드로피라닐과 이소프로필리덴 에테르가 해당된다.

화합물 ArCH=NR¹을 분리하기 않고 화합물 ArCHO를 화합물 NH₂R¹(여기에서 Ar과 R¹은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)과 반응시키고 그 위치에서, 생성된 일반식 ArCH=NR¹화합물을 환원시키는 것이 흔히 용이하다. 화합물 ArCHO와 NH₂R¹의 반응은 당업자에게 공지된 조건과 시약을 사용하여 수행되는데, 예컨대, 설폰산, 즉 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 적합하게는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 물을 공비 제거한 후 적합한 용매, 특히 에탄올 또는 메탄올 중의 환원제로 처리함으로써 수행된다. 또는, 적합한 용매중에서 평형조건하에 생성된 ArCH=NR¹을 적합한 환원제, 바람직하게는 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원시킬 수 있다.

화합물 ArCHO는 보호된 알데히드, 예컨대 아세탈형태로 존재할 수 있는데, 이것은 본 반응 조건하에서 알데히드 작용기를 유리시킨다. 또한 ArCHO는 에이.라이케(A.Reiche)등에 의해 Chem. Ber.93, 88(1960)에 기술된 방법에 의해 SnCl₄와 Cl₂CHOCH₃또는 그 작용 동등시약을 반응시켜 생성된 포르밀화제와 적합한 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 반응시켜 산출하거나, 또는 예컨대 가터만-코흐(Gatterman-Koch) 반응(CO/HCl/AlCl₃/CuCl), 가터만(Gatterman) 반응(HCN/HCl/ZnCl₂)과 빌스마이어(Vilsmeier) 반응(POCl₃/PhN(Me)CHO 또는 POCl₃/Me₂NCHO) 제이.마치(J.March)(Advanced Organic Chemistry. 2nd ed., page 494-497)같은 본 기술분야에 공지된 방법/표준 포르밀화제를 사용하여 제조될 수 있다.

화합물 ArCHO는 적절한 작용기로 치환된 적절한 방향족 헤테로폴리사이클로부터, 상기 작용기를 본 기술분야에 공지된 방법을 사용해 알데히드기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 적절한 작용기는 CHBr₂, CH₃, COR¹⁹또는 CN이며, 여기에서 R¹⁹는 1차 또는 2차 C_1-6알킬기, COOH 또는 에스테르, 아미드 또는 산 클로라이드 같은 그것의 유도체이다.

방향족 헤테로 폴리사이클이 치환체를 가지고 있을 때 ArCHO는 상기 고리상의 치환체의 특성에 따라 유기화학 기술분야에 공지된 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 만일 그 치환체가 할로겐이며, 그 출발물질은 당해 방향족 헤테로 폴리사이클을 할로겐화제(즉, Cl₂, Br₂, 또는 SO₂Cl₂)로 직접 처리하여 제조하거나, 또는 샌드메어어(Sandmeyer) 반응(H.H.Hodgson, Chem. rev. 40, 251(1947))과 같은 방식으로 간접적으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또한 만일 치환체가 알킬이라면, 그 방향족 헤테로폴리사이클은 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응(G.A.Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, Vols. 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965) 조건하에서 적합한 시약과 반응될 수 있다.

일반식 NH₂R¹(R¹은 전술된 바와 같음) 화합물은 또한 NO₂R¹⁸화합물을 본 기술분야에 공지된 방법에 따라서 적합한 알데히드, 편리하게는 아세트알데히드 또는 포름알데히드와 함께 반응시킨 후(B.M.Vanderbilt와 H.B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32, 34(1940)에 설명됨), 적합한 용매, 편리하게는 빙초산중에서 수소 및 금속촉매(예컨대, 백금함유 촉매)에 의해 환원시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기식에서 R¹⁸는

이며, R⁶-R⁸및 m은 전술된 바와 같다.

2. 화합물 Ar.CO.NHR¹(여기에서 Ar과 R¹은 전술한 바와 같고 히드록시기는 임의로 보호된다)을 환원시킨 후, 적절한 때에 히드록시기를 탈보호시키는 방법.

이 환원반응은 방향족 고리 시스템을 환원시키지 않는 이러한 유형의 환원 반응를 수행하는데에 있어서 공지된 표준 환원제((제이.마치(J.March))의 상술된 문헌의 page 1122에 설명됨)를 사용해 수행되는데, 이들의 예로는 에테르, 즉 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중의 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 히드라이드 시약을 사용하여 비-극단온도, 예를 들면 0°내지 100℃ 사이, 편리하게는 에테르의 환류온도에서 수행될 수 있다.

화합물 ArCONHR¹은 제이.마치(J.March)에 의해 상술 문헌 page 382-390에 개요된 바와 같이 적합한산(ArCOOH) 또는 그것의 적합한 반응성 산 유도체, 예를 들면 불활성 용매중의 산 할라이드를 아민 NH₂R¹(여기에서 히드록시기는 임의로 보호되는데, 예를 들면 NH₂R¹이 디올일 때 그 히드록시기는 이소프로필렌기로 임의로 보호됨)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 화합물 ArCONHR¹은 적합하게 제 위치에서 환원되며 필요에 따라 탈보호되어 일반식(I) 화합물을 산출한다. 일반식 ArCOOH 화합물은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

3. 화합물 ArCH₂L(여기에서 Ar은 전술한 바와 같고, L은 이탈기임)와 전술한 화합물 NH₂R¹을 반응시키는 방법.

적합한 이탈기는 제이.마치(J.March)에 의해 상기문헌 325-331에 설명된 바와 같은 것들로서, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 설폰산 유도체를 포함한다. 이 반응은 적합하게는 비-극단온도, 예를 들면 50-100℃ 온도에서 쌍극성의 비양성자성 용매 또는 알콜과 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 일반식 ArCH2L 화합물은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

그러므로, 본 발명은 유사 화합물의 제조방법에 대해 공지된 방법, 특히 상기(1) 내지 (3)에서 상술된 바의 방법을 포함한 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 일반식 ArCH=NR¹, ArCONHR¹또는 ArCH₂L로 표시되는 신규의 화학적 중간물질을 제공하는 것을 목적으로 한다. 하나 이상의 히드록시기가 예를 들면 벤질, 트리틸 또는 이소프로필리덴기로 보호된 일반식(I) 화합물이 또한 본 발명의 화합물 제조시에 유용한 중간 물질이다.

본 발명 화합물은 살균활성을 갖고 있으며, 즉 포유동물에 유해한 특정의 살아있는 세포, 예컨대 병원성 유기체 및 종양 세포에 대하여 독성을 나타낸다.

병원성 유기체에 대한 독성은 비루스(예. 단순성 포진 1/베로), 진균(예. 캔디다 알비칸스), 원충류(예. 에이메리아 테넬라와 트리코모나스 바지날리스), 박테리아(예. 미코플라스마스메그 마티스 Mycoplasma smeg matis), 스트렙토코커스 파오젠스(Streptococcus pyogenes)와 기생충(예. 니포스트롱질러스 브라질 리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)와 브루기아 파한자(Brugia pahangi)중 하나 또는 그 이상에 대해 활성을 나타냄으로써 입증되었다. 일반식(I) 화합물의 항종양 활성은 수많은 인식 스크린에서 입증된 바 있으며, 주로 복수증 P388/0백혈병에 대한 활성에 의해 입증되었다.

일반식(I)의 바람직한 화합물은 항종양 활성을 갖는 것들이다. P388/0를 포함한 복수 종양에 대한 활성은 포유동물(예컨대 복수 종양증의 마우스)에서 종양 세포수를 감소시키고, 결과적으로 비처리 상태의 종양증을 갖고 있는 대조군과 비교 했을때의 생존기간이 증가됨으로써 증명되고 있다. 추가로 항종양 활성은 본 발명의 화합물로 포유동물을 치료한 후 그 고형 종양의 크기가 치료하지 않은 종양증세의 동물에서의 종양 크기에 비해 상당히 감소된 것으로부터 분명해 진다.

일반식(I) 화합물은 임파성 백혈병 P388/0, 임파성 백혈병 L1210, 흑피색종B16, PB15 비만세포증, MDAY/D2 섬유육종, 결장 38 선암, M5076 횡문근육종과 루이스 폐암등과 같은 뮤린종양에 대해 활성이 있다. 하나 이상의 상기 종양 테스트에서 활성을 나타내는 것으로부터 인체에서의 항종양 활성을 예측할 수 있는 것으로 보고 되었다(에이.골딘(A.Goldin)등의 Methods in Cancer Research ed. V.T.Devita Jr. and H.Busch, 16, 165, Academic Press, N.Y. 1979).

시토신 아라비노시드, 덱소루비신, 사이클로포스파미드,

-페닐알라닌 무스타드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 악티노마이신 D, 시스-플라틴 및 비스 클로로에틸 니트로수우레아 같은 임상학적으로 유용한 약품에 내성을 갖고 있는 P388/0 서브라인이 있다.

본 발명 화합물이 상기의 P388/0에 대한 치료에 사용되었을 때 이들 약물-내성이 있는 종양에 대하여 효능을 나타냄이 알려져 있다.

일반식(I) 화합물은 또한 초기의 폐, 난소, 유방, 신장, 흑종, 비인식 초기 위장, 췌장, 증피종, 골수종, 및 또는 결정암에서 인체 종양 세포에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌다(본 명세서에서 사용하는 "암"(cancer)은 "악성종양"(malignant tumor) 또는 일반적으로 "종양"(tumor)과 유사한 용어로 사용한다). 인체내에서 임상적인 항 종양 활성은 종양세포 복제와 같은 종양세포 콜로니의 형성을 약제에 의해 방지하는 과정과 밀접한 관계가 있다.(디.디.본 호프(D.D.Von Hoff)등의 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265(1980); 에스.샐몬(S.Salmon)과 (디.디.본 호프(D.D.Von Hoff), Seminars in Oncology, 8, 377(1981)).

항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀진 일반식(I) 화합물은 실험실 내에서 DNA와 치윤(intercalation)되며(이 특성은 더블유.디.윌슨(W.D.Wilson)등의 Nucleic Acids Research 4, (1954)의 방법을 사용하여 점도 측정법으로 결정됨), Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979, 에서 씨.한쉬(C.Hansch)와 에이.레오(A.Leo)의 방법에 의해 계산된 log P 값이 -2.0 내지 +2.5 사이의 값을 갖는다.

상술한 바와 같이, 본 발명 화합물은 종양치료에 있어서 유용하다. 본 발명은 또한 약학적으로 유용한 형태로 일반식(I) 화합물의 임상적 유용량을 일일 1회 또는 수차례로 또는 다른 적합한 스케쥴로 경구, 직장, 비경구 또는 국소적으로 투여하는 것으로 구성된 포유동물, 특히 인체의 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 그외에도, 본 발명은 항 종양제로서의 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다.

물론, 살균제로서 유효하게 요구되는 일반식(I) 화합물의 양은 조건에 따라 다르나, 최종적으로 의사 또는 수의사의 판단에 따른다. 고려되어야할 요건은 치료를 요하는 증상, 투여 경로, 제제의 특성, 포유동물의 체중, 표면적, 연령, 일반적인 조건과 투여되는 특정 화합물의 종류등이다. 적합한 항종양성 유효투여량은 약 0.1 내지 약 120mg/kg체중의 범위, 바람직하게는 약 1.5 내지 50mg/kg으로, 예컨대 10 내지 30mg/kg의 범위이다. 일일 총 투여량은 단일 투여, 또는 복식투여, 예컨대 일일 2 내지 6회로 제공되거나 또는 선정된 기간 동안 정맥주사될 수 있다. 예컨대 75kg의 포유동물에 대하여 그 투여량은 일일 8 내지 9000mg이고 일반적으로는 약 2000mg/일이다. 간헐적인 복식 투여가 지시될 때, 약학적 유동제제 형태로 일일 4회씩 일반식(I)화합물 500mg이 제공되는 것이 일반적이다.

활성 화합물 (일반식(I)화합물, 또는 그것의 에테르, 에스테르 또는 염)이 단독으로 투여될 수도 있지만, 이 활성 화합물은 약학적 제제 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 의약 용도로서 사용될때 본 발명의 제제는 활성 화합물과 함께 하나 이상의 약학적 허용 담체 및 임의로는 다른 치료성분을 포함한다. 상기 담체는 상기 제제의 다른 성분과 양립성이 있으며 그것의 수용체에 대해 유해하지 않는 약학적 허용담체이어야 한다. 그러므로, 본 발명은 또한 약학적 허용담체이어야 한다.

그러므로, 본 발명은 또한 약학적 허용담체와 함께 일반식(I)화합물(그것의 유리염기, 에테르, 또는 에스테르 유도체 또는 약학적 허용산 부가염 형태)을 함유하는 약학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 일반식(I)화합물, 그것의 에테르, 에스테르 또는 약학적 허용염을 약학적 허용담체와 회합시키는 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법을 제공한다.

일반식(I)화합물의 항종양 활성은 유리 염기 형에서도 존재 하지만, 일반식(I)화합물의 산부가염 형태로 투여되는 것이 편리한다.

본 발명의 제제는 경구, 직장 또는 비경구(피하, 근육내 및 정맥 투여 포함)투여에 적합하다. 바람직한 제제는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것들이다.

본 발명의 제제는 단일 투여형태로 제공되는 것이 편리하며 약제 기술분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조성분을 구성하는 담체와 상기 활성화합물을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 그 활성 화합물을 액체담체 또는 미분쇄 고체담체 또는 둘 모두와 함께 균일하게 회합시킨 후, 필요에 따라 그 생성물을 소정의 제제로 성형함으로써 제조된다.

경구투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 일정량의 활성 화합물을 포함하는 캡슐, 오블랏트, 정제 또는 함당 정제와 같은 개별단위; 분말 또는 그래뉼; 또는 시럽, 엘릭시트와 같은 수성 또는 비수성 액체중의 현탁액, 유탁액 또는 드로우트(drought)로서 제공될 수 있다.

정제는 임의적으로 하나 이상의 보조성분과 함께 압축 또는 성형됨으로써 제조된다. 압축 정제는 적합한 기계내에서 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 분말 또는 과립등의 유동성이 없는 형태의 활성 화합물을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기기 내에서 적합한 담체와 분말의 활성 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조된다.

시럽은 활성 화합물을 어떠한 보조성분이 첨가된 진한 당 수용액, 예컨대 슈크로오스 수용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 보조성분으로는 향미제, 당의 결정화를 지연시키는 보조제 또는 다가 알콜, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키기 위한 제제가 포함될 수 있다.

직장 투여용 제제는 코코아버터와 같은 통상의 담체를 사용해 좌약제로서 제공된다. 비경구 투여용으로 적합한 제제는 수용체 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 화합물의 무균수성제제를 통상적으로 포함한다. 그와 같은 제제는 적합하게는 수용체 혈액과 등장성인 일반식(I) 화합물의 약학적 및 약리학적 허용산 부가염의 용액을 포함한다. 따라서, 이와 같은 제제는 통상적으로 증류수, 증류수 또는 식염수 중의 5% 덱스트 로오스와 이들 용매에 적합한 용해도를 갖는 일반식(I) 화합물의 약학적 및 약리학적 허용산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 이세티오네이트와 메탄 설포네이트를 포함하며 특히 메탄 설포네이트가 바람직하다.

유용한 제제는 또한 적합한 용매로 희석시키면 바로 비경구 투여에 적합한 용액이 되는 일반식(I)의 화합물을 함유하는 농축액 또는 고체를 포함할 수 있다.

전술한 성분 이외에도, 본 발명의 제제는 또한 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면 활성제, 농후제, 윤활제, 방부제(항 산화제 포함)등에서 선택된 하나 이상의 보조성분을 포함할 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명의 설명을 위해 제공되었으며, 본 발명을 그것으로써 제한하지는 않는다.

[주]

하기 용매를 제외한 모든 용매는 시약등급의 것으로써, 추가 정제과정 없이 사용할 수 있다. 테트라히드로 푸란(TMF)은 질소 가스(N₂)하에서 Na/K 합금으로부터 증류되어 건조된 후 즉시 사용된다. 톨루엔(PhCH₃)은 N₂하에서 CaH₂로부터 증류된 후, 3A 분자시브상에서 저장된다. 사용된 화학제는 시약등급의 것으로 특별한 언급이 없는 한 추가 정제단계 없이 사용될 수 있다. 이 시약 및 화학제글 공급하는 공급자의 완전한 이름 및 주소는 처음 언급될때 기술한다. 그 이후로는 약어가 사용될 것이다.

분취용 HPLC는 특별한 언급이 없는한 2개의 500g 실리카겔(SiO₂)카아트리지를 사용한 Water Prep LC/Systems(워터 프레프 LC/시스템) 500A기계상에서 수행된다. 정제에 사용되는 SiO₂플러그는 "플래시크로마토그래피"실리카겔(메르크 컴패니, 인코오포레이티드(Merck Co., Inc), Merck Chemical Division, Rahway, NJ, 07065 실리카겔 60, 230-400메쉬)이다. 적합한 부피의 소결된 유리 깔대기를 그 부피의 약3/4까지 실리카겔로 충진하고, 깔대기의 외부를 고르게 하기 위해 가볍게 두드린다. 여과지를 실리카겔의 상부에 위치시킨 후 정제될 물질의 용액을 그 위에 붇는다. 여과 플라스크를 통해 부두럽게 흡인하여 용출 용매가 상기 실리카겔 플러그를 통해 빠르게 이동하게 한다. 적합한 사이즈 분획분을 필요에 따라 조합하고, 다시 상기 방법으로 조작한다.

일반적인 방법을 상세히 기술한다. 상용방법에 따라 융점(mp), 재결정 용매 및 원소 분석(모든 원소 분석은 ±0.4%의 기대치 차 이내에서 분석된다)을 기록한다. 용매, 반응온도, 반응시간 또는 작업 절차 등에 있어서 약간의 변화가 가능하다.

모든 신규의 생성물에 대한 NMR(¹H,¹³C), IR, MS데이타는 예상된 구조와 일치되었다. 구조적 이성체에 있어서 그 이성체의 위치는 NMR에 의해 명확하게 알 수 있다. 모든 최종 생성물은 지시된 온도, 20mmHg 압력의 진공 오븐에서 하룻밤(12-16시간)동안 건조된다. 모든 온도는 섭씨이다

[실시예 1]

[2-(벤조[b]나프톨[2,1-d]티오펜-5-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트]

자기 교반 막대, 콘덴서, 온도계, 딘-스타크(Dean-Stark)트랩, 질소, 주입구와 버블러가 구비된 둥근바닥 플라스크에 벤조[b]나프토[2,1-d]티오펜-5-카르발데히드(시사 파마슈티칼레보레이토리즈(SISA Pharmaceutical Laboratories Inc); 763 Concord Avenue, Cambridge, MA, 02138, 4.94g, 18.83밀리몰), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich, 1.98%, 18.83밀리몰), p-톨루엔설폰산 모노히드레이트(Aldrich, 0.1g) 및 톨루엔(200ml)을 가했다. 이 혼합물을 환류하게 2.5시간동안 물을 제거하면서 교반했다(또는 더 이상 물이 형성되지 않을 때 에틸 아세테이트(3×500ml)로 추출한다. 다음 에틸 아세테이트를 수거했다). 그후 대부분의 톨루엔은 증류에 의해 제거한다. 다음 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시킨 후 무수 에탄올(200ml)로 희석하고 다시 냉각시킨다. 고체 나트륨 보로히드라이드(엠씨비 매튜팩츄어링 케미스츠, 인코오포레이티드(MCB Manutacturing Chemists, INc.), 2909 Highland Ave., Cinci-nnati, OH, 45212, 0.712g, 18.83밀리몰)을 한번에 반응 혼합물에 첨가했다. 다음, 얼음 배스를 제거한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반시킨다. 10%의 염산으로 반응물을 산성화시킨 후 용매를 회전 증발기로 제거시켰다. 형성된 조-고체 생성물을 1N의 염산(300ml)와 함께 진탕하여 여과한 후, 염산으로 세척하고 반 건조상태로 흡인시킨 후 디에틸 에테르(300ml)로 세척한다. 상기 물질을 메탄올(200ml)중에 용해시켜 여과한 후 1N의 수산화나트륨 용액(1ℓ)로 염기화 했다. 백색 고체 세척물을 합하여 여과한 후 포화 염화나트륨(3×500ml)로 세척하고 탄산칼륨(Mallinkrodt, 25g)으로 건조시킨 후 여과하고 희전 증발기로 농축시켜 백색 고체를 산출했다.

산출된 고체를 무수 에탄올(200ml) 및 메탄 설폰산(99.5%, Morton Thiolol, Inc,-Alfa Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, MA, 01923, 3ml)의 혼합물에 용해시키고, 여과한 후 디에틸 에테르/헥산(1 : 1)의 혼합물 4ℓ가 될 때까지 희석했다. 산출된 물질을 에탄올/핵산(1 : 3)으로부터 3번 재결정하여 2-(벤조[b]나프토[2,1-d]티오벤-5-일메틸)아미노-2-메틸-1,3-프로판디올메탄설포네이트(융점 : 221-222°)를 산출하였으며 이것의 구조를 분석했다(C, H, N, S).

[실시예 2]

[2-((벤조[b]나프톨[2,3-d]푸란-6-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올]

2A. 벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-카르발데히드

벤조[b]나프토[2,3-d]푸란(SISA)를 에이.라이케(A.Rieche)등에 의해 Chem.Ber.93, 88(1060)에 기술된 방법을 사용하여 포르밀화 했다. 산출된 조 알데히드는 TLC에 의해 분석한 결과 주로 하나의 이성질제로 나타났다. 실리카겔 및 톨루엔으로의 크로마토그래피 및 재결정(메틸렌 디클로라이드/헥산)에 의해 정제하여 순수한 물질(58%의 수득율)을 얻은후 NMR방법에 의해 확인한 결과 벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-카르발데히드(융점 : 169-171.5°)인 것으로 나타났다. 생성물을 정확히 분석했다(C, H).

2B. 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-일메틸)아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트.

상기 실시예 1에 기술된 환원성아민화 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-카르발데히드(2A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄 설포네이트 0.4 H₂O(융점 : 187-190°, EtOH/Et₂O)를 산출하여 이의 구조를 확인했다(C, H, N, S).

[실시예 3]

[2-((벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노-2-메틸-1,3-프로판디올]

3A. 벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-카르발데히드

벤조[b]나프토[나프토[1,2-d]푸란(SISA)을 에이.라이케(A.Rieche)등에 의해 Chem.Ber.93, 88(1960)에 기술된 방법을 사용하여 포르밀화 했다. 산출된 조 알데히드는 TLC에 의해 분석하면 단지 1개의 이성질체로 나타났다. 크로마토그래피(실리카, 톨루엔) 및 재결정화(메틸렌 디클로라이드/헥산)에 의해 정제하여 순수한 물질(수득율 30%)을 얻은후, NMR에 의해 벤조[b]-나프토[1,2-d]푸란-5-카르발데히드(융점 : 143-145°)임을 확인했다. 지정된 구조에 대해 상기 산출된 생성물을 정확하게 분석했다.(C, H).

3B. 2-((벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트.

상기 실시예 1에 기술된 환원성 아민화 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-카르발데히드(3A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-((벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노)-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄 설포네이트(융점 : 215-217°, EtOH/Et₂O)를 산출해 지정된 구조에 대해 정확히 분석했다.(C, H, N, S)

[실시예 4]

[2-메틸-2-[[7-메틸-7H-벤조[c]-카르바졸-10-일)메틸]아미노-1,3-프로판디올]

4A. 7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸

7H-벤조[c]카르바졸(6.6g.PARS)을 질소 대기하에서 테트라히드로푸란(250ml)중에 용해시켜 칼륨 t-부톡사이드(4.2g)로 처리했다. 물질을 용해시킨후, 디메틸설페이트(7.56g)를 첨가하고 수분동안 이 혼합물을 교반시킨 후 TLC(실리카/톨루엔)에 의해 반응이 완결되었는지를 확인한다. 반응 혼합물을 1N의 수산화 나트륨(2ℓ)에 붓고 교반했다. 형성된 고체를 여과에 의해 수취한 후, 톨루엔(300ml)에 용해 시키고 실리카 플러그(2"×2")를 통해 톨루엔으로 용출시켰다. 분획분을 함유한 생성물을 증발, 건조시키고, 산출된 고체를 메틸렌클로라이드(400ml)에 용해시킨 후, 헥산으로 희석했다. 진공하에서 농축시켜 백색고체(5.0g)를 산출하고, 이를 여과하여 펜탄으로 세척했다. 다시, 1.06g의 생성물(총수득량 : 6.06g, 87%)이 여액을 방치시킨 후 농축시켜 산출되었다.

C₁₇H₁₃N의 분석

계산치(%) : C; 88.28, H; 5.67, N; 6.06

실측치(%) : C; 88.31, H; 5.68, N; 6.01

4B. 7-메틸-7-H-벤조[c]카르바졸-10-카르발데히드

7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸(5.8g)을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 질소하에서 염화제 2주석(13.0g)으로 처리했다. 혼합물을 냉각시키고 α,α-디클로로메틸 메틸에테르(3.74g)을 적하했다. 반응 혼합물을 4시간동안 RT에서 교반한 후 15분 동안 환류하에서 가열시켰다. TLC(실리카/톨루엔)에 의해 반응이 완결 되었는지 조사한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물(300ml)을 첨가하고 혼합물을 분리한 후, 증발 건조시켰다. 잔사를 톨루엔(100ml)에 용해시키고 실리카 플러그(5"×3")를 통해 톨루엔으로 용출시켰다. 9번째의 용출액이 주이성질체를 함유하며, 이 9번째의 용출액과 10번째의 용출액(디클로로메탄으로 용출)을 합하여 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄(200ml)에 용해 시키고 여과한 후 펜탄을 사용해 1 : 1로 희석시켰다. 결정화가 개시될때까지 상기 용액을 증발시켰다. 추가로 펜탄을 첨가한 후 부피를 150ml로 감소시켰다. 여과하여 TLC분석결과 순수한 엷은 노란색 고체상태의 본 표제화합물(3.83g)을 산출했다(융점 : 164-165°).

C₁₈H₁₃NO의 분석

계산치(%) : C; 83.37, H; 5.05, H; 5.40

실측치(%) : C; 83.19, H; 5.07, N; 5.36

실리카 플러그로부터 용출된 2번째부터 8번째까지의 용출물을 합하여, 증발건조시켰다. 얻어진 고체를 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고 헥산(200ml)으로 희석했다. 용매를 증발시켜 노란색의 고체를 산출한 후 디클로로메탄(200ml)중에 용해시키고 헥산(200ml)로 희석하고 농축하여 결정질의 노란색 고체(0.55g)을 산출하고, 이를 NMR에 의해 확인한 결과 7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-5-카르발데히드 임의 확인되었다(융점 : 210-213°).

C₁₈H₁₃NO의 분석

계산치(%) : C; 83.37, H; 5.05, H; 5.40

실측치(%) : C; 83.43, H; 5.08, N; 5.37

4C. 2-메틸-2-[[(7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-10-일]메틸]아미노-1,3-프로판디올 히드로클로라이드 3/10 수화물

본 표제의 화합물(4)는 상기 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-10-카르발데히드 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올로 부터 제조되었다(융점 : 229-230°(분해), MeOH : Et₂O/1 : 3).

C₂₂H₁₅N₂O₂C1.3/10 H₂O의 분석

계산치(%) : C; 67.70, H; 6.61, N; 7.18, Cl; 9.08

실측치(%) : C; 67.61, H; 6.53, N; 7.17, Cl; 9.05

NMR스펙트럼은 상기 구조와 일치했다.

[실시예 5]

[2-(벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-일메틸)아미노-2-메틸)-1,3-프로판디올]

5A. 벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-카르복스알데히드

벤조[b]나프토[2,1-d]푸란(6.15g, PARS)을 질소하에서 메틸렌클로라이드(400ml)중에 용해시켰다. 염화제2주석(14.5g)을 첨가한 후 α,α-디클로로메틸 메틸에테르(4.02g)를 다시 첨가하여 산출된 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨 후 3분동안 환류시켰다. 물 (200ml)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 유기층을 분리한 후 증발, 건조시켰다. 잔사를 톨루엔(200ml)에 용해시키고, 실리카 플러그

를 통해 톨루엔으로 용출시켰다. 생성물 분획분율 수취한 후, 증발 건조시키고 메틸렌 클로라이드(200ml)에 다시 용해시킨 후, 펜탄(500ml)로 희석하여, 150ml로 농축시켰다. 부가량의 펜탄(200ml)를 상기 산출된 침전에 첨가하고 이를 여과하여 본 표제의 화합물(5.0g 융점 : 118-121°)을 산출했다. 추가로 0.34g의 생성물이 상기 여액으로부터 분리되었다.

C₁₇H₁₀O₂의 분석

계산치(%) : C; 82.91M, H; 4.09

실측치(5) : C; 83.00, H; 4.13

NMR스펙트럼은 상기 구조와 부합되었다.

5B. 2-[(벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-일메틸)아미노-2-메틸-1,3-프로판디올

본 표제의 화합물은 상기 실시예 1에 유사한 방법에 벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-카르복스알데히드 및 2-메틸-1,3-프로판디올로 부터 본 표제 화합물의 메탄설포네이트 염상태로 제조되었다.(융점 : 216-218°, EtOH : Et₂O/1 : 4).

C₂₂H₂₅NO₆S의 분석

계산치(%) : C; 60.23, H; 5.93, N; 3.19, S; 7.31

실측치(5) : C; 60.22, H; 5,93, N; 3.18, S; 7.30

NMR스펙트럼은 이 구조와 일치했다.

[실시예 6]

[2-[(벤조[b]나프토[2.3-d]푸란-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

6A. 7-브로모메틸-벤조[b]나프톨[2,3-d]푸란

둥근바닥 플라스크에 7-메틸-벤조[b]나프토-[2,3-d]푸란(16.0g 0.07몰, ex.Pars), N-브로모숙신이미드(12.8g, 0.072몰), 촉매량의 벤조일퍼옥사이드(0.01g) 및 카본테트라 클로라이드(1ℓ)를 첨가했다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 냉각 및 여과하여 이 반응에서 형성된 숙신이미드를 제거했다. 회전증발에 의해 용매를 받응 혼합물로부터 제거했다. 생성된 조-생성물을 용출용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 정제했다. 적절한 분획분들을 합하고 용매를 다시 회전증발에 의해 제거하여 22.0g의 생성물을 산출했다. 이 물질은(TLC에 의해 한점으로 나타났으며, NMR에 의해 순수함)더 이상의 정제없이 사용되었다.

6B. 2-[(벤조[b]나프톨[2,3-d]푸란-7-일메틸)아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/4수화물

둥근바닥 플라스크에 7-브로모메틸-벤조[b]나프톨[2,3-d]푸란(22.0g, 0.0706몰), 탄산칼륨(19.49g, 0.141몰) 및 무수 에탄올(600ml)을 가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후 냉각 및 여과했다. 용매를 회전증발에 의해 제거한 후 백색잔사를 산출했다. 산출된 생성물을 뜨거운 물(500ml)과 함께 흔들어 준다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치시킨 후 얻어진 고체를 여과했다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체는 따뜻한 물(500ml)로 2회 세척했다. 습윤상태인 고체를 메탄설폰산(3ml)이 함유된 무수에탄올(400ml)에 용해시켰다. 이 액체를 유리깔대기를 통해 여과하고, 여액을 에테르로 2ℓ가 되게 희석했다. 산출된 고체를 여과한 후 무수에탄올/에테르(1/2)로 2회 재결정했다. 80°의 진공오븐에서 하룻방 동안 건조시킨 후, 9.67g의 본 표제 화합물(6)(32%, 융점 : 248-249°(분해))이 산출되었다.

C₂₂H₂₅NO₆Sl/4H₂O의 분석

계산치(%) : C; 60.48, H; 5.95, N; 3.17 S;7.30

실측치(%) : C; 60.60, H; 5.89, N; 3.21, S;7.35

[실시예 7]

[2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

7A. 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-6-카르발데히드

상기 실시예 2B에 개요된 방법을 사용하여 벤조[b]나프토[2,3-d]-티오펜(Cambridge Chemical, Inc)으로부터 벤조[b]나프토[2,3-d]-티오펜-6-카르발데히드(융점 : 198°, 수득율 80.1%)가 산출되었으며, 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

7B. 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[2,3-d]-티오펜-6-카르발데히드(7A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d[티오펜-6-일-메틸)아미노]-2-메틸-1.3-프로판디올 메틴설포네이트(융점 : 242-243°, 수득율 : 67.1%)를 산출하여 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 8]

[2-[벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

8A. 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-카르발데히드

자기 교반막대, 환류 콘덴서 및 N₂주입라인이 구비된 둥근바닥 플라스크에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)(Aldrich, 38.6g, 0.119몰), H₂O(100ml) 및 CHCl(1500ml)를 가했다. 15분 동안 혼합물을 환류한 후, 8-메틸벤조[b]나프토-[2,3-d]티오펜(Cambridge Chemicals, Inc., 21.0g, 89.6밀리몰)을 플라스크에 첨가했다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 첨가량의 DDQ(19.3g, 85밀리몰)를 다시 가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 냉각하고 짙은 적색용액을 여과했다. 용매를 회전증발에 의해 제거한 후 잔류한 H2O를 수회에 걸친 톨루엔과의 공비증류에 의해 제거했다. 산출된 물질을 톨루엔(500ml)에 용해시킨 후, SiO2의 40×10cm 칼럼에 적용시키고 용매로 톨루엔을 사용해 용출시켰다. 적당한 분획분을 합하여, 용매를 제거함으로써, 7.12g의 조-물질을 산출했다. 이를 톨루엔으로부터 2번 결정화한후 건조시켜 5.35g의 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-카르발데히드(융점 : 182-185°, 수득율 : 22.7%)를 산출하고, 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

8B. 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 6/10수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-카르발데히드(8A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 6/10수화물(융점 : 245-246°(분해), 수득율 : 60.1%)를 산출하고, 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 9]

[2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

9A. 벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-카르발데히드

상기 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여, 7-메틸벤조[b]-나프토-[2,3-d]티오펜(Combridge Chemicals, Inc.)으로부터 펜조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-카르발데히드(융점 : 199-200°수득율 : 18.7%)를 산출해 그 구조를 분석했다.

9B. 2-[벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/2수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[2,3-d]-티오펜-7-카르발데히드(9A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]-티오펜-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/2 수화물(융점 : 210-211°(분해, 수득율 : 75.8%)을 산출하고 그 주조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 10]

[2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]푸란[11-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트]

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[2,3-d]-푸란-[1-카르발데히드(2B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-(벤조[b]나프토[2,3-d[푸란-[1-일메틸)-아미노]-2-메틸-1,3 프로판디올 메틴설포네이트(융점 : 219-220°(분해), 수득율 : 68.8%를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 11]

[2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

11A. 5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-카르발데히드

상기 실시예 8A에 기술된 방법을 사용하여, 5-에틸-7-메틸-5H-벤조[b]카르바졸(Cambridge Chemicals, Inc)로부터 5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-카르발데히드(융점 : 130-133°, 수득율 : 15.4%)를 산출하고 그 구조(C, H, N)를 분석했다.

11B. 2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 5-메틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-카르발데히드(11A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-7-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트(융점 : 219-220°(분해), 수득율 : 40.2%)를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 12]

[2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

12A. 5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-카르발데히드

상기 실시예 2에 개요된 방법을 사용하여, 5-에틸-6-메틸-5H-벤조[b]카르바졸(Cambridge Chemicals, Inc.)로부터 5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-카르발데히드(융점 : 95.5-96.5°수득율 : 44.9%)를 산출하고 그 구조(C, H, N)를 분석했다.

12B. 2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여 5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-카르발데히드)12A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(5-에틸-5H-벤조[b]카르바졸-6-일)메틸아미노]-2-메틸-1,3 프로판디올 메탄설포네이트(융점 : 174-175°, 수득율 : 68.0%)를 산출하고, 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 13]

[2-[벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올]

13A. 벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-카르발데히드

상기 실시예 2에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[1,2-d]-티오펜(H.G.Pars Pharmaceutical Laboratones Inc.)으로부터 벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-카르발데히드(융점 : 142-144°, 수득율 : 43.3%)를 산출하고 구조(C, H, S)를 분석했다.

13B. 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/2 수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 벤조[b]나프토[1,2-d]-티오펜-5-카르발데히드(13A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/2 수화물(융점 : 209-209.5, 수득율 : 73.7%)을 산출하고, 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 14]

[2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

14A. 페난트로[1,2-b]푸란-2-메탄올

자기 교반막대, 환류 콘덴서, 질소주입튜브 및 버블러가 구비된 둥근바닥 플라스크에 에틸페난트로[1,2-b]푸란-2-카르복실레이트(H.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc., 7.9g, 27.2밀리몰), 리튬 브로히드라이드(Aldrichl, 0.65g, 30밀리몰) 및 무수 THF(400ml)를 가했다. 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 교반한 후 H₂O(1ℓ)에 붓는다. 반응 혼합물을 1N의 HCl로 산성화 한 수 산출된 백색고체를 여과하고 다시 H₂O(500ml)로 세척한 후, CH₂Cl₂(500ml)에 용해시키고, 황산나트륨(Na₂SO₄)으로 건조시켜 여과한후, 200ml로 농축시키고, 헥산으로 500ml가 되게 희석했다. 산출된 물질을 여과하고 헥산(100ml)으로 세척하여 진공 오븐중에서 하룻밤동안 방치했다.

총 6.1g의 페난트로[1,2-b]푸란-2-메탄올(융점 : 125-126°)을 산출하고 그 구조(C, H)를 분석했다.

14B. 페난트로[1,2-b]푸란-2-카르발데히드

자기 교반막대, 환류 콘덴서, 질소주입튜브 및 버블러가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 페난트로[1,2-b]푸란-2-메탄올(14A, 5.84g, 23.5밀리몰), 바륨망가네이트(Aldrich, 12.06g, 47밀리몰) 및 무수 CH₂Cl₂(400ml)를 가했다. 혼합물을 6시간 동안 환류시켜 여과한 후, 산출된 암황색의 용액을 작은 실리카 겔플러그를 통해 여과하여 무기염 및 바셀린물질을 제거했다.

용매는 회전증발로 제거하고, 산출된 물질은 CH₂Cl₂/헥산을 사용하여 재결정화 하여 건조시킴으로써 페난트로[1,2-b]푸란-2-카르발데히드(5.27g, 융점 : 169°, 수득율 : 91%)를 산출하고, 그 구조(C, H)를 분석했다.

14C. 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트. 1/2수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[1,2-b]푸란-2-카르발데히드(14B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldirch)로부터 2-메틸-2-[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/2수화물(융점 : 168-170°(분해), 수득율 : 57.1%)을 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 15]

[2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-11-일메틸)아미노]1,3-프로판디올]

15A. 에틸 11-포르밀-페난트로[1,2-b]푸란-2-카르복실레이트

상기 실시예 2B에 개요된 방법을 사용하여, 에틸페난트로[1,2-b]푸란-2-카르복실레이트(H, G.Pars Pharmaceutical Laboratories Inc.)로부터 알데히드의 조혼합물(54% 수득율)을 산출하였으며 이는 다음 단계에서 정제없이 사용할 수 있다.

이 혼합물의 주요 성분의 분석용 샘플을 칼럼 크로마토그래피 및 결정화(CH₂Cl₂/헥산)시킴으로써 이 혼합물의 주성분인 에틸 11-포르밀-페난트로[1,2-b]푸란-2-카르복실레이트가 산출되었다.

15B. 페난트로[1,2-b]푸란-11-카르발데히드

자기 교반막대, 콘덴서, 질소주입튜브 및 버블러가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 에틸-11-포르밀-페난트로[1,2-b]푸란-2-카르복실레이트(15A, 2.5g, 7.8밀리몰), 1N의 수산화나트륨용액(25ml), THF(50ml) 및 H₂O(25ml)를 가했다. 반응이 균일하게 될 때까지 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 환합물을 1N HCl로 산성화 한 후 용매를 회전증발로 제거했다. 산출된 조 고체를 구리분말(0.9g) 및 퀴놀린(Aldrich, 25ml)과 함께 1시간 동안 150°로 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 퀴놀린을 진공하에서 제거하여 암녹색고체를 산출했다. 크로마토그래피 및 결정화(CH₂Cl₂/헥산)하여 0.71g(수득율 : 37%)의 페난트로[1,2-b]푸란-11-카르발데히드(융점 : 145-150°)를 산출하고, 그 구조(C, H)를 분석했다.

15C. 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-4-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여 [1,2-b]푸란-[1-카르발데이드(15B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-11-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메틴설포네이트(융점 : 186-188°(분해), 수득율 : 57.6%)를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 16]

[2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노]메틸-1,3-프로판디올]

16A. 페난트로[1,2-b]티오펜-2-메탄올

상기 실시예 14A에 개요된 방법을 사용하여, 에틸페난트로[1,2-b]티오펜-2-카르복실레이트(H.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.)로부터 페난트로[1,2-b]티오펜-2-메탄올(융점 : 169-170.5°, 수득율 : 98.0%)를 산출하고, 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

16B. 펜단트로[1,2-b]티오펜-2-카르발데히드

상기 실시예 14B에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[1,2-b]티오펜-2-메탄올(16A)로부터 페난트로[1,2-b]티오펜-2-카르발데히드(융점 : 209-210°, 수득율 : 82.9%)를 산출하고, 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

16C. 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]티오펜-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트, 3/5수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[1,2-b]]-티오펜-2-카르발데히드(16B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]-티오펜-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 3/5수화물(융점 : 209-209.5°(분해), 수득율 : 82.7%)을 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 17]

[2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]-티오펜-11-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

17A. 페난트로[1,2-b]티오펜-11-카르발데히드

상기 실시예 2B에 개요된 방법을 사용하여, 에틸페난트로[1,2-b]-티오펜-2-카르복실레이트를 포르밀화하여 알데히드 에스테르의 혼합물을 낮은 수율로 산출했다. 이 혼합물을 상기 실시예 15B에서 처럼 직접 가수분해시켜 산출된 알데히드산의 조 혼합물을 상기 실시예 15B에서처럼 탈카르복실화하여 알데히드의 조혼합물을 산출했다. 크로마토그래피 및 결정화 이후에 혼합물의 주성분인 페난트로[1,2-b]티오펜-[1-카르발데히드(융점 : 161.5-162.5°, 수득율 : 23.1%)가 산출되었으며 그 구조(C, H, S)가 분석되었다.

17B. 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]-티오펜-11-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[1,2-b]-티오펜-[11-카르발데히드(17B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-[(페난트로[1,2-b]-티오펜-11-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트(융점 : 206-207°(분해), 수득율 : 56.5%)를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)가 분석되었다.

[실시예 18]

[2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

18A. 페난트로[4,3-b]푸란-2-메탄올

상기 실시예 14A에 개요된 방법을 사용하여, 에틸페난트로[4,3-b]-푸란-2-카르복실레이트(H, G. Pars Phaceutical Laboratories, Inc.)로부터 페난트로[4,3-b]푸란-2-메탄올(융점 : 125-126°, 수득율 : 91%)를 산출하고 그 구조를 분석했다.

18B. 페난트로[4,3-b]푸란-2-카르발데히드

상기 실시예 14B에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[4,3-b]푸란-2-메탄올(18A)로부터 페난트로[4,3-b]푸란-2-카르발데히드(융점 : 169°, 수득율 : 91.2%)를 산출하고 그 구조를 분석했다.

18C. 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]푸란-2-일메틸)아미노]1,3-프로판디올 메탄설포네이트

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[4,3-b]푸란-2-카르발데히드(18B) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-(페난트로[4,3-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트(융점 : 186-188°(분해) 수득율 : 56.5%)를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 19]

[2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]티오펜-7-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

19A. 페난트로[4,3-b]티오펜-7-카르발데히드

상기 실시예 17A에 개요된 방법을 사용하여, 에틸페난트로[4,3-b]-티오펜-2-카르복실레이트(H.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.로부터 페난트로[4,3-b]티오펜-7-카르발데히드(융점 : 173-177°, 수득율 : 6.7%)를 산출하고, 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

19B. 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]티오펜-7-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/4 수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[4,3-b]티오펜-7-카르발데히드(19A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로 부터 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]티오펜-7-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/4 수화물(융점 : 189-191°(분해), 수득율 : 53.8%)을 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 20]

[2-메틸-2-[(페난트로[9,10-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

20A. 상기 실시예 2에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[9,10-b]푸란(피. 뮬러(P. Muller) 및 제이. 파이퍼(J. Pfyffer)의 (thimia 38, 79(1984)의 방법에 의해 제조된 것)으로부터 페난트로[9,10-b]푸란-2-카르발데히드(융점 : 84-85°, 수득율 : 32.8%)를 산출하고, 그 구조(C, H)를 분석했다.

20B. 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/5 수화물 1/5 EtOH

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[9,10-b]푸란-2-카르발데히드(20A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/5 수화물 1/5 EtOH(융점 : 218-219°(분해), 수득율 : 39.2%)를 산출하고 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[실시예 21]

[2-메틸-2-[(페난트로[9,10-c]티오펜-1-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올]

21A. 페난트로[9,10-c]티오펜-1-카르발데히드

상기 실시예 2에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[9.10-c]-티오펜(H.G.Pars Pharmaceutical Laboratones, Inc)로부터 페난트로[9,10-c]티오펜-1-카르발데히드(융점 : 198-199°, 수득율 : 85.9%)를 산출하고 그 구조(C, H, S)를 분석했다.

21B. 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-c]티오펜-1-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/4 수화물

상기 실시예 1에 개요된 방법을 사용하여, 페난트로[9,10-c]-티오펜-1-카르발데히드(21A) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Aldrich)로부터 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-c]티오펜-1-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올 메탄설포네이트 1/4 수화물(융점 : 180-187°(분해), 수득율 : 39.2%)을 산출하고, 그 구조(C, H, N, S)를 분석했다.

[항종양 스크린 결과]

본 발명 화합물들의 항종양 활성을 평가하는 방법으로 국립암 연구소의 암치료분회 암치료 개발프로그램(Development Therapentics Poogran, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institate)에 의한 종양 패널에 사용된 에이. 골딘(A. Goldin) 등의 Methods in Caner Research(Vol. XVI, P.165, Academic Press(1979)에 기술된 방법을 사용했다. 투여량 준위 및 스케쥴은 약간씩 변화시켜 시험효능이 증가되도록 했다.

[임파성 백혈병 P 388/0 시험]

20±3g 내의 체중을 갖고 있는 CD2-F1 마우스를 본 시험에 사용한다. 대조용 및 시험용 동물의 복강내에 106 살아있는 P 388/0 종양세포의 현탁액을 0일째에 주입한다. 각 시험에 있어서, 각 화합물에 대해 LD20에 해당하는 투여농도가 평가되며, 각 그룹은 6마리로 구성된다. 각 시험 화합물은 0.05% 트윈 80을 포함한 생리학적 식염수 또는 5% 덱스트로오즈를 함유한 증류수중 하나를 사용해 제조되고, 종양 이식후 1,5 및 9일째에 복강내에 투여된다. 투여량은 각 동물의 체중 1kg당 1mg이다. 각 동물의 치사일을 기록하고 각 그룹에 대한 평균값 및 처리된 그룹의 평균 생존시간(T) 대조그룹의 평균 생존시간(C) 비율을 구한다. 활성에 대한 평가치는 T/C×100＞, 120%이다. P 388/0 시험의 결과는 하기표 1에 요약한다.

[표 1]

[T/C×100%]

[제제 실시예]

A : 정제

상기 일반식(I)의 화합물(메탄 설포네이트 상태) 500.0mg

예비젤라틴화된 옥수수 전분 60.0mg

나트륨 전분 글리코레이트 36.0mg

마그네슘 스테아레이트 4.0mg

상기 일반식(I)의 화합물을 미분한 후 즉시 분말상태의 부형제, 예비젤라틴화 된 옥수수 전분 및 나트륨 전분 글리코레이트와 혼합한다. 분말을 정제수로 습윤시켜 그래뉼을 제조한다. 그래뉼을 건조시킨 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 그후 제제를 각각 약 600mg 중량의 정제로 압착시킨다.

B : 정제

상기 일반식(I)의 화합물 500.0mg

옥수수 전분 70.0mg

락토오스 83.8mg

마그네슘 스테아레이트 4.2mg

폴리비닐피롤리돈 14.0mg

스테아르산 28.0mg

상기 일반식(I)의 화합물을 미분하고, 그 즉시 분말상태의 부형제, 옥수수 전분 및 락토오스와 혼합한다. 이 분말을 정제수와 변성알콜에 용해된 폴리비닐피롤리돈용액으로 습윤시켜 그래뉼을 제조한다. 산출된 그래뉼을 건조시킨 후 분말상태의 스테아린산 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이 제제를 각각 약 700mg 중량의 정제로 압착시킨다.

C. 캡슐

상기 일반식(I)의 화합물 500.0mg

옥수수 전분 50.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0mg

상기 일반식(I)의 미분된 화합물을 분말상태의 옥수수 전분과 혼합한 후 변성알콜로 습윤시켜 분말을 치밀화 시킨다. 건조된 분말을 스테아르산과 혼합한 후 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.

D. 시럽

상기 일반식(I)의 화합물 250.0mg

에탄올 250.0mg

글리세린 500.0mg

슈크로오스 3,500.0mg

향미제 충분량

착색제 충분량

방부제 0.1%

정제수 5.0ml가 될 때까지 충분량

상기 일반식(I)의 화합물을 에탄올, 글리세린 및 일정량의 정제수에 용해시킨다. 슈크로오스 및 방부제를 또 다른 뜨거운 정제수에 용해시킨 후 착색제를 첨가하여 용해시킨다. 상기 두가지 용액을 혼합하고 향미제를 첨가하기 전에 냉각시킨다. 정제수를 최종 부피까지 첨가한다. 산출된 시럽을 균일하게 혼합한다.

E : 정맥내 주사액

상기 일반식(I)의 화합물(메탄 설포네이트 상태) 5.0mg

글리세린 충분량(등장성이 되도록)

방부제 0.1%

염산 또는 수산화나트륨 pH 조절을 위해 필요한 만큼

주사용물 1ml가 될 때까지 충분량

상기 일반식(I)의 화합물 및 방부제를 글리세린 및 소량의 주사용물에 가한다. 염산 또는 수산화나트륨으로 pH를 조절한다. 최종 부피까지 주사용물을 첨가한 후 잘 혼합하여 용액을 만든다. 이 용액을 0.22 마이크로미터의 여과막을 통해 여과시켜 무균화한 후 무균의 10ml 앰플 또는 바이알에 무균상태로 충진시킨다.

Claims

하기 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 적절하게 보호된 이것의 유도체를 환원시킨 후 탈보호시킴을 포함하는 총 29개 이하의 탄소수를 함유하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 모노메틸 또는 모노에틸에테르; 그것의 에스테르; 그것의 염을 제조하는 방법.

ArCH₂NHR¹(I)

ArCH=NR¹(II)

상기 식에서 Ar은 15 내지 17개의 고리원자를 갖는 6,6,6,5 테트라시클릭 방향족 고리 시스템이며, 5원 고리는 임의로는 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 한 개의 헤테로원자를 포함하고 이때 치환체들은 함께 총 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 동일하거나 상이한 것으로서 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 C_1-2알콕시로 각각의 임의로 치환된 C_1-4, 알킬 또는 C_1-4알콕시; 할로겐 치환된 C_1-2알킬 또는 C_1-2알콕시; n이 0, 1 또는 2의 정수이고 R₂가 히드록시 또는 C_1-2알콕시에 의해 임의 치환된 C_1-2알킬인 S(O)nR₂기 중에서 선택되며; 또는 Ar은 임의로 5개 이하의 탄소원자를 포함하는 NR₃R⁴기로 치환되며, 여기에서 R³와 R⁴는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 C_1-3알킬기이거나, NR₃R⁴가 임의로는 한개 또는 두 개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, R¹은 R¹⁵가 수소 또는 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬기이며, R¹⁶은 수소 또는 C_1-4알킬이며, R¹⁴는 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬인
기 이거나, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³가 수소이고 R⁹가 히드록실인
기 이다.
제1항에 있어서, 테트라시클릭 방향족 고리 시스템이 하기 한 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

여기에서 Z=헤테로 원자

여기에서 Z=헤테로 원자

여기에서 Z=헤테로 원자
제1항에 있어서, Ar은 하기 한 고리 시스템중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

여기에서 Z=헤테로 원자
제1항에 있어서, Ar은 하기 한 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, CH₂NHR¹측쇄가 하기 지정된 위치중의 어느 하나에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, Ar이 하기 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

여기에서 Z=O, S NMe 또는 NEt

R=Me 또는 Et

Z=S, O NMe 또는 NEt 및
제1항에 있어서, Ar이

(Z=SNMe, NE+또는 O)

인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, Ar이 7H-벤조[c] 카르바졸-10-일 또는 벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-일 인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R¹이 하기 기인 것을 특징으로 하는 방법.

상기 식에서, R¹⁶은 수소 또는 메틸이며, R¹⁷은 수소 메틸 또는 에틸이다.
제1항에 있어서, 2-[(9-벤조[b]나프토[2,1-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]푸란-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[2,1-d]푸란-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[((7-메틸-7H-벤조[c]카르바졸-10-일)메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-(5-에틸-(벤조[b]카르바졸-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로탄디올, 2-(벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-(벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-8-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((5-에틸)-벤조[b]카르바졸-6-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-((페난트로-[9,10-c]티오펜-1-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[9,10-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3--프로판디올, 2-[(벤조[b]나프토[1,2-d]티오펜-5-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2[(페난트로[4,3-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-[(페난트로[1,2-b]티오펜-2-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2[(페난트로[1,2-b]푸란-2-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-[(페난트로[4,3-b]티오펜-7-일메틸)아미노]-1,3-프로판디올, 2-[(페난트로[1,2-b]티오펜-4-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[(페난트로[1,2-b]푸란-4-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-[벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-7-일메틸)아미노]-2-메틸-1,3-프로판디올 및 이러한 것 들의 모노메틸에테르, 또는 모노에틸에테르, 에스테르 및 산부가염을 제조하는 방법.
히드록시기가 임의 보호된 하기 일반식(III)의 화합물을 환원시킨 후, 히드록시기를 탈보호시킴을 포함하는 총 29개 이하의 탄소수를 함유하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 모노메틸 또는 모노에틸 에테르; 그것의 에스테르; 그것의 염을 제조하는 방법.

ArCH₂NHR¹(I)

ArCONHR¹(III)

상기 식에서, Ar은 15 내지 17개의 고리원자를 갖는 6,6,6,5 테트라시클릭 방향족 고리 시스템이며, 5-원 고리는 임의로는 한개 또는 두개의 치환체로 치환된 한 개의 헤테로 원자를 포함하고 이때 치환체들은 함께 총 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐; 시아노 : 히드록시 또는 C_1-2알콕시로 각각 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시; 할로겐 치환된 C_1-2알킬 또는 C_1-2알콕시, n이 0, 1 또는 2의 정수이고, R²가 히드록시 또는 C_1-2알콕시에 의해 임의 치환된 C_1-2알킬인 S(O)n R²기 중에서 선택되며; 또는 Ar은 임의로 5개 이하의 탄소원자를 포함하는 NR³R⁴기로 치환되며, 여기에서 R³와 R⁴는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 C_1-3알킬기이거나, NR³R⁴가 임의로는 한 개 또는 두 개의 혜테로 원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원의 헤테로 시클릭 고리를 형성하며, R¹은 R¹⁵가 수소 또는 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬기이고, R¹⁶이 수소 또는 C_1-4알킬이며, R¹⁴가 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬인
기 이거나, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³이 수소이고 R⁹는 히드록실인
기이다.
L이 이탈기인 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 총 29 이하의 탄소수를 함유하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 모노메틸 또는 모노에틸 에테르; 그것의 에스테르; 그것의 염을 제조하는 방법.

ArCH₂NHR¹(I)

ArCH₂L (IV)

NHR¹(V)

상기 식에서 Ar은 15 내지 17개의 고리원자를 갖는 6,6,6,5 테트라시클릭 방향족 고리 시스템이며, 5-원 고리는 임의로는 한개 또는 두 개의 치환체로 치환된 한 개의 헤테로 원자를 포함하고 이때 치환체들은 함께 총 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 동일하거나 상이한 것으로서 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 C_1-2알콕시로 각각 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시; 할로겐 치환된 C_1-2알킬 또는 C_1-2알콕시; n이 0, 1 또는 2의 정수이고 R²가 히드록시 또는 C_1-2알콕시에 의해 임의 치환된 C_1-2알킬인 S(O)nR²기 중에서 선택되며; 또는 Ar은 임의로 5개 이하의 탄소원자를 포함하는 NR³R⁴기로 치환되며, 여기에서 R³와 R⁴는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 C_1-3알킬기이거나, NR³R⁴가 임의로는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원의 헤테로 시클릭 고리를 형성하며, R¹은 R¹⁵가 수소 또는 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬기이고, R¹⁶이 수소 또는 C_1-4알킬이며, R¹⁴가 히드록실로 임의 치환된 C_1-4알킬인
기 이거나, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³이 수소이고 R⁹가 히드록실인
기이다.