KR900008171B1

KR900008171B1 - Method for preparing a benzodiazepane acetate compound

Info

Publication number: KR900008171B1
Application number: KR1019880014680A
Authority: KR
Inventors: 박병욱; 이석관; 표성수
Original assignee: 주식회사 선경인더스트리; 이승동
Priority date: 1988-11-09
Filing date: 1988-11-09
Publication date: 1990-11-05
Also published as: KR900007815A

Abstract

내용 없음.No content.

Description

Method for preparing a benzodiazepane acetate compound

본 발명은 3- 위치에 아세톡시기를 갖는 다음 일반식(I)로 표시되는 벤조디아제핀 아세테이트화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel process for preparing a benzodiazepine acetate compound represented by the following general formula (I) having an acetoxy group in the 3-position.

윗식에서, X와 Y는 각각 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다.In the above formula, X and Y each represent hydrogen or a halogen atom.

상기 일반식(I)로 표시되는 벤조디아제핀 아세테이트화합물 즉. 3-아세톡시 벤조디아제핀화합물은 신경안정제로 쓰이는 벤조디아제핀 계열의 화합물을 제조하는데 있어서의 중요한 중간체로서, 일반적으로는 다음 일반식(II)로 표시되는 벤조디아제핀 4-옥사이드화합물로부터 제조된다.Benzodiazepene acetate compound represented by the said general formula (I), ie. The 3-acetoxy benzodiazepine compound is an important intermediate in preparing a benzodiazepine family of compounds used as a neurostabilizer, and is generally prepared from a benzodiazepine 4-oxide compound represented by the following general formula (II).

윗식에서, X와 Y는 각각 상기와 같다.In the above formula, X and Y are the same as above.

종래 상기 일반식(II)로 표시되는 벤조디아제핀-4-옥사이드 화합물로부터 상기 일반식(I)로 표시되는 3-아세톡시 벤조디아제핀화합물을 합성하는 일반적인 방법은 미국특허 제 3,296,249호와 벨지움특허 제621,819호에 개시되어 있는 바, 이들 방법에 따르면 상기 일반식(II)의 화합물을 무수초산 존재하에서 반응시켜서 상기 일반식(I)의 목적화합물을 얻게 된다. 또한, 미국특허 제 3,514,445호에서는 상기 일반식(II)의 화합물을 무수초산과 1시간 동안 환류시켜서 새로운 화합물인 다음 일반식(III)으로 표시되는 1-아세틸-3-아세톡시 벤조디아제핀화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.Conventional methods for synthesizing the 3-acetoxy benzodiazepine compound represented by the general formula (I) from the benzodiazepine-4-oxide compound represented by the general formula (II) are described in US Patent Nos. 3,296,249 and Belgian Patent No. 621,819. As disclosed, according to these methods, the compound of formula (II) is reacted in the presence of acetic anhydride to obtain the target compound of formula (I). In addition, US Patent No. 3,514,445 by refluxing the compound of formula (II) with acetic anhydride for 1 hour to prepare a 1-acetyl-3-acetoxy benzodiazepine compound represented by the following general formula (III) as a new compound A method is disclosed.

따라서, 상기 일반식(II)의 화합물로부터 무수초산만을 이용하여 상기 일반식(I)의 3-아세톡시 벤조디아제핀화합물을 합성하는 방법은 상기 일반식(III)의 1-아세틸-3-아세톡시 벤조디아제핀화합물을 합성하는 방법과 그 반응조건이 매우 비슷하므로, 상기 일반식(I)의 목적화합물과 더불어 부산물로서 상기 일반식(III)의 화합물이 동시에 생성되게 되고 그로인해 수율이 떨어질 뿐만아니라 순도도 좋지않고, 또 정제하기도 용이하지 않은 문제점이 있었다.Therefore, the method for synthesizing the 3-acetoxy benzodiazepine compound of the general formula (I) using only acetic anhydride from the compound of the general formula (II) is 1-acetyl-3-acetoxy benzodiazepine of the general formula (III). Since the method of synthesizing the compound and the reaction conditions are very similar, the compound of the general formula (III) is simultaneously produced as a by-product together with the target compound of the general formula (I), thereby lowering the yield and also having good purity. There was also a problem that was not easy to purify.

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 방법에서의 문제점을 해결하고자 오랫동안 연구를 거듭해온 결과, 상기 일반식(II)의 화합물을 산 촉매하에서 무수초산과 반응시키면 상기 일반식(III)의 화합물이 부산물로 생성되는 것을 억제시킬수가 있으므로 수율도 높일 수 있을 뿐 아니라 불순물이 생성되지 않으므로 작업도 용이하고 고순도로 상기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have been studying for a long time to solve the problems in the conventional method as a result, when the compound of formula (II) is reacted with acetic anhydride under an acid catalyst, the compound of formula (III) as a by-product Since the production can be suppressed, not only can the yield be increased, but also impurities are not produced, and thus, the present invention can be easily prepared and the compound of the general formula (I) can be prepared in high purity.

즉, 본 발명은 종래의 방법에서 나타난 문제점을 해결하고 간단하고 용이한 방법으로도 고수율, 고순도로 목적화합물을 제조할 수 있도록하는 상기 일반식(I)의 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.That is, the present invention provides a novel method for preparing the compound of formula (I) to solve the problems shown in the conventional method and to prepare the target compound in a high yield and high purity even in a simple and easy method. There is a purpose.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 상기 일반식(II)의 화합물로부터 무수초산을 이용하여 상기 일반식(I)의 화합물을 제조함에 있어서, 상기 일반식(II)의 화합물을 산 촉매하에서 무수초산과 반응시키는 것을 그 특징으로 한다.The present invention is to prepare a compound of formula (I) using acetic anhydride from the compound of formula (II), wherein the compound of formula (II) is reacted with acetic anhydride under an acid catalyst It is done.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.

본 발명은 상기 일반식(II)의 화합물을 유기 또는 무기산의 존재하에서 무수초산과 현탁시킨다.The present invention suspends the compound of formula (II) with acetic anhydride in the presence of an organic or inorganic acid.

이때 본 발명에 촉매로 사용되는 산으로서는 모든 유기 또는 무기산을 포함하는데, 가장 바람직하기로는 염산, 황산, 초산 또는 인산과 같은 무기산이나 프로피온산과 같은 유기산을 사용하는 것이 좋다.At this time, the acid used as a catalyst in the present invention includes all organic or inorganic acids, most preferably organic acids such as inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or phosphoric acid or propionic acid.

또한, 이때 사용되는 무기 또는 유기산의 양은 사용되는 무수초산에 대해 부피비로 약 20-100%정도로 사용하는 것이 바람직하다.In addition, the amount of the inorganic or organic acid used at this time is preferably used in about 20-100% by volume ratio relative to the acetic anhydride used.

이와같이 현탁된 혼합물을 약 100-150℃의 온도에서 수분 내지 1시간 동안 교반시킨 다음, 냉각하여 침전물을 얻어내고 그 침전물을 수거하여 알코올 중에서 재결정하면 부산물의 생성이 없이 상기 일반식(I)로 표시되는 3-아세톡시 벤조디아제핀화합물을 80-90%의 고수율로 얻을 수 있게 된다.The suspended mixture is stirred at a temperature of about 100-150 ° C. for several minutes to 1 hour, and then cooled to obtain a precipitate. The precipitate is collected and recrystallized in alcohol to be represented by the above general formula (I) without formation of by-products. The 3-acetoxy benzodiazepine compound can be obtained in high yield of 80-90%.

이와같이 본 발명의 방법에 따르면, 산을 촉매로 사용하므로 해서 부산물의 생성없이 목적화합물을 제조할 수 있기 때문에, 고순도의 목적화합물을 별도의 정제과정이 필요 없이 고수율로 제조할 수가 있다. 이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.As described above, according to the method of the present invention, since the target compound can be prepared without producing by-products by using an acid as a catalyst, a high purity target compound can be produced in a high yield without the need for a separate purification process. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples.

실시예 1 :Example 1:

3-아세톡시-7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조Preparation of 3-acetoxy-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드 10.07-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide 10.0

g을 50ml의 무수초산과 20ml의 인산에 현탁시켰다. 이 현탁 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 냉각하여 여과하고, 95%에탄올에서 재결정하여 상기 표제의 화합물 8. 2g을 얻었다. (수율 : 82%)g was suspended in 50 ml of acetic anhydride and 20 ml of phosphoric acid. The suspension mixture was refluxed for 1 hour, then cooled, filtered and recrystallized from 95% ethanol to give 2 g of the title compound 8. (Yield 82%)

융점 : 242-243℃Melting Point: 242-243 ℃

C H Cl N O에 대한 원소분석치 :Elemental Analysis for C H Cl N O:

계산치 : C ; 62.09, H ; 3.98, N ; 8.52Calculated Value: C; 62.09, H; 3.98, N; 8.52

실측치 : C ; 62.13, H ; 3.96, N ; 8.42Found: C; 62.13, H; 3.96, N; 8.42

실시예 2Example 2

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드 10.0g과 50ml의 무수초산 및 20ml의 초산을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.The same method as in Example 1, except that 10.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide, 50 ml of acetic anhydride, and 20 ml Acetic acid was used to prepare the title compound.

그 결과는 실시예 1과 동일하였다.The result was the same as in Example 1.

실시예 3 :Example 3:

3-아세톡시-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디클로로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조Preparation of 3-acetoxy-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,3-dichloro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-밴조디아제핀-2-온-4-옥사이드 15.0g을 800ml의 무기초산과 40ml의 염산에 현탁시킨후 이 현탁용액을 1시간 동안 환류시켜 노란색의 용액을 얻었다. 이 용액중의 용매를 감압 증류시키고 얻은 잔사를 95% 에탄올에서 재결정하여 흰색결정의 상기 표제화합물 13.6g을 얻었다(수율 : 80%)15.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-chlorophenyl) -2H-1,4-banzodiazepin-2-one-4-oxide is suspended in 800 ml of inorganic acetic acid and 40 ml of hydrochloric acid. After the suspension was refluxed for 1 hour to obtain a yellow solution. The solvent in this solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized in 95% ethanol to obtain 13.6 g of the title compound as a white crystal (yield: 80%).

융점 : 244-245℃Melting Point: 244-245 ℃

C H Cl N O에 대한 원소분석치 :Elemental Analysis for C H Cl N O:

계산치 : C ; 56.21, H ; 3.33, N ; 7.71Calculated Value: C; 56.21, H; 3.33, N; 7.71

실측치 : C ; 56.23, H ; 3.38, N ; 7.55Found: C; 56.23, H; 3.38, N; 7.55

실시예 4 :Example 4:

상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하되, 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드 15.0g과 80ml의 무수초산 및 40ml의 황산을 사용하여 상기 표제화합물을 얻었다. 그 결과는 실시예 4와 동일하였다.The same method as in Example 3, except that 15.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-chlorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide and 80 ml Acetic anhydride and 40 ml of sulfuric acid were used to obtain the title compound. The result was the same as in Example 4.

실시예 5 :Example 5:

3-아세톡시-7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의제조Preparation of 3-acetoxy-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되 인산 대신에 프로피온산 20ml를 사용하여 상기 표제화합물을 얻었다.The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, but using 20 ml of propionic acid instead of phosphoric acid.

비교예 :Comparative example:

3-아세톡시-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디클로로-2H-1.4-벤조디아제핀-2-온의 제조Preparation of 3-acetoxy-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,3-dichloro-2H-1.4-benzodiazepin-2-one

7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드 15.0g을100ml이 무수초산에 현탁시킨 후 1시간 동안 환류시켜서 노란색의 용액을 얻었다.15.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-chlorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide was refluxed for 1 hour after 100 ml of this was suspended in acetic anhydride. To give a yellow solution.

이 용액중의 용매를 감압 증류시키고 얻은 잔사를 95% 에탄올에서 재결정하여 흰색결정의 상기 표제화합물 7.65g을 얻었다.(수율 : 45%)The solvent in this solution was distilled under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized in 95% ethanol to obtain 7.65 g of the title compound as a white crystal. (Yield: 45%)

Claims

In preparing the 3-acetoxy benzodiazepine compound represented by the following general formula (I) from the benzodiazepine-4-oxide compound represented by the following general formula (II), the compound of the following general formula (II) Method for producing a 3-acetoxy benzodiazepines compound represented by the following general formula (I) characterized in that it is prepared by reaction with.

In the above formulas, X and Y each represent hydrogen or a halogen atom.

The process for producing 3-acetoxy benzodiazepine compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein an acid catalyst is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or phosphoric acid, or an organic acid such as propionic acid.

The preparation of 3-acetoxy benzodiazepine compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or 2, wherein the acid catalyst is used in an amount of 20-100% by volume based on the amount of acetic anhydride used. Way.