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KR900008004B1 - 펩티다제 억제물의 제조방법 - Google Patents

펩티다제 억제물의 제조방법 Download PDF

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KR900008004B1
KR900008004B1 KR1019860000739A KR860000739A KR900008004B1 KR 900008004 B1 KR900008004 B1 KR 900008004B1 KR 1019860000739 A KR1019860000739 A KR 1019860000739A KR 860000739 A KR860000739 A KR 860000739A KR 900008004 B1 KR900008004 B1 KR 900008004B1
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compound
phe
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arg
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KR1019860000739A
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콜브 미카엘
제이. 정 미첼
피. 부르크하르트 조셉
이. 게르하르트 프리쯔
엘. 기록스 유진
쉬를린 다니엘 지
네이세스 베른하르트
Original Assignee
메릴 다우 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드
게리 디. 스트리이트
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

펩티다제 억제물의 제조방법
본 발명은 펩티다제 억제물의 제조 방법에 관한 것이다. 즉 본 발명은 여러가지 생리학적 최종용도 사용(end-use application)시 유용한 푸로테아제 효소 억제물에 관한 것이다.
광범위한 견지에서 본 발명은 물질 펩티드의 절단되기 쉬운 아마이드 결합을 함유하는 아마이드 그룹을 플루오로메틸렌 케톤 또는 α-케토 카복실 유도체와 같이 활성화된 친전자성 케톤 성분으로 대치시킨 펩티다제 물질의 동족체(analogs)에 관한 것이다. 이들 펩티다제 물질의 동족체들은 여러가지 프로테아제에 대해 특이한 효소 억제물을 제공하며, 이 억제작용은 여러가지 질병상태에서 유용한 생리학적 결과를 나타내게 될 것이다.
좀더 특별한 견지에서 본 발명은 세린-, 티올-, 카복실산- 및 메탈로- 의존성 프로테아제 효소를 억제하는데 유용하고, 이 억제작용은 여러가지 질병 상태에 유용한 생리학적 결과를 나타내는 특정 펩티다제 물질의 활성화된 친전자성 케톤 유도체에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 그들의 활성 부위(active site) 의존성에 따라 특징지워지는 하기 일반 그룹에 포함되는 펩티다제 물질의 활성화된 친전자성 케톤 유도체에 관한 것이다. 그와같은 일반그룹은 다음과 같다 :
I. 세린 의존성 효소 : 이들은 엘라스타제(사람 백혈구), 카텝신 G, 트롬빈, 플라스민, C-1 에스터라제, C-3-컨버타제(C-3-Convertase), 유로키나제, 플라스미노겐 활성자(Plasminogen activator), 아크로신(Acrosin),β-락타마제, D-알라닌-D-알라닌 카복시펩티다제, 키모트립신, 트립신 및 칼리크레인(Kallikreins)과 같은 효소를 포함한다.
Ⅱ. 티올 의존성 효소 : 카텝신
Ⅲ. 카복실산 의존성 효소 : 이들은 레닌, 펩신 및 카텝신 D와 같이 특이한 효소를 포함한다.
Ⅳ. 금속 의존성 효소 : 이들은 안지오텐신(Angiotensine) 전환 효소, 엔케팔리나제, 슈도모나스 엘라스타제 및 루신 아미노펩티다제를 포함한다.
상기 효소의 의도하는 펩티다제 억제물은 그의 수화물을 포함하여 일반식(I), 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택하며, 여기에서 X는 소그룹(subgroups) X1및 X2를 포함한다.
Figure kpo00001
(1)
상기식에서, X1은 -CF2H, -CF3, -CO2R3또는 -CONHR3이고, X2는
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
Y 및
Figure kpo00004
이며, R2는 억제물을 효소의 활성 부위에 유도할 수 있는 α-아미노산 빌딩 블록(building block)의 "R 그룹"측쇄이고, R1은 수소, 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호그룹, 많은 α-아미노산 빌딩블록으로 구성된 α-아미노산 또는 펩티드일 수 있으며, 상기 α-아미노산 또는 펩티드 각각은 바람직하게는 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호 그룹을 임의로 함유하고, R3은 H,C1-4직지(Straight) 또는 분지(branched) 알킬, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로-헥실메틸 또는 벤질일 수 있으며, R4는 그 펩티다제 물질 동족체를 위한 α-아미노산 빌딩 블록의 특이한 R-그룹 측쇄이고, R5는 α-아미노산 또는 펩티드 빌딩 블록이거나 또는 결핍되어 있으며(여기에서 가끔 "또는 영이며"로 기술), Y는 NHR3또는 OR3이다.
일반식(I)에 의해 포함되는 펩티다제 물질 억제물의 영역을 계속 정의 및/또는 설명하기에 앞서, 펩티드에 관한 약간의 좀더 기본적인 개념을 기술하는 것이 편리할 것 같다. 예를들면 프롤린을 제외한 단백질에서 발견되는 모든 α-아미노산은 공통 분모로서 α-탄소원자상에 유리 카복실 그룹 및 유리 비치환 아미노 그룹을 갖고 있다(프롤린에서는 프롤린의 α-아미노 그룹이 치환되기 때문에 사실 α-아미노 그룹이나, 편리를 위해서 α-아미노 그룹으로 언급될 것이다). 그밖에 각 α-아미노산은 특징적인 "R-그룹"을 갖고 있는데, 이 R-그룹은 α-아미노산의 α-탄소 원자에 부착된 측쇄, 또는 잔기이다. 예를들면, 글리신의 R-그룹 측쇄는 수소, 알라닌은 메틸, 발린은 이소프로필이다. (따라서 이 명세서 전부에 걸쳐 R2또는 R4성분은 각기 지시된 α-아미노산의 측쇄 R-그룹이다), α-아미노산의 특이한 R-그룹, 또는 측쇄에 대해서는 생화학에 관한 에이.엘.레닌저(A.L.Lehninger)의 교재(특히 제4장 참조)를 참고하면 도움이 될 것이다.
또한 일반식(I) 속성의 개념, 뿐만 아니라 본 발명에 포함된 개개의 효소에 관련된 아-속성의 개념에 의해 포함되는 화합물의 영역을 정의하는데 편익을 위해서, 여러가지 α-아미노산을 각기 특이한 효소가 일반식(I)의 펩티다제 물질에 의해 억제되는 유사한 작용 특성을 부여하는 여러가지 그룹으로 분류하였다.
이들 그룹은 표 2에 정리되어 있으며 α-아미노산 블록의 인식 약자는 표 1에 정리되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00005
그룹 A : Lys 및 Arg
B : Glu, Asp
C : Ser, Thr, Gln, Asn, Cys, His
D : Pro, Ind
E : Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met, n-Leu 및 N-메틸 유도체
F : Phe, Tyr, Trp, Nal(1), 및 N-메틸 유도체
G : Gly, Sar
Figure kpo00006
K : 아세틸(Ac), 석시닐(Suc), 벤조일(Bz), t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤즈옥시(CBz), 토실(Ts), 단실(DNS), 이소발레릴(Isovaleryl ; Iva), 메톡시석시닐(MeOSuc), 1-아다만탄설포닐 (1-Adamantanesulphonyl ; AdSO2), 1-아다만탄아세틸(AcAc), 2-카복시벤조일(2-CBZ) 및 그에 동등한 관능기에 상응하는 기타 말단 아미노 보호 그룹.
상기에 비추어 정의된 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 기술될 수도 있다:
하기 일반식의 활성화된 친전자성 케톤-함유 펩티다제 억제물, 그의 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 수소, 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호그룹, 약간의 α-아미노산 빌딩 블록을 함유하는 α-아미노산 또는 펩티드일 수 있으며, 상기 α-아미노산 또는 펩티드 각각은 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호 그룹을 임의로 함유하고, R2는 α-아미노산 빌딩 블록의 R그룹 측쇄이며, X는 X1또는 X2이고(여기에서 X1은 CF3, CF2H, CO2R3또는 -CONHR3이며, X2는
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
이다), R3는 수소, C1-4직지 또는 분지 알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이며, R4는 α-아미노산 빌딩 블록의 R그룹 측쇄이고, R5는 α-아미노산 빌딩 블록을 함유하는 α-아미노산 또는 펩티드이거나 결핍되어 있으며 Y는 -NHR3또는 OR3이고, 여기에서, 상기 α-아미노산 및 펩티드 성분은 그룹 A,B,C,D,E,F,G,J로부터 선택된 빌딩 블록이며, K는 말단 아미노 보호 그룹으로 이들 그룹은 하기와 같다.
그룹 A : Lys 및 Arg
B : Glu, Asp
C : Ser, Thr, Gln, Asn, Cys 및 His
D : Pro, Ind
E : Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met 및 n-Leu, 및 N-메틸 유도체
F : Phe, Tyr 및 Trp, Nal(1) 및 N-메틸 유도체
G : Gly, Sar
Figure kpo00010
K : 아세틸(Ac), 석시닐(Suc), 벤조일(Bz), t-부틸옥시 카보닐(Boc), 카보벤즈옥시(CBZ), 토실 (Ts), 단실(DNS), 이소발레릴(Iva), 메톡시석시닐(MeOSuc), 1- 아다만탄설포닐(AdSO2), 1-아다만탄아세틸(AcAc), 2-카복시벤조일(2-CBZ) 및 작용상 그에 동등한 기타 말단 아미노 보호 그룹.
사람 백혈구 엘라스타제의 효소 억제물로서 유용한 그런 화합물을 설명하고, 일반식(I) [그리고 여기에 기술된 각각의 포함 효소의 아일반식(sub-generic formulae)]내에 포함되는 화합물의 영역을 잘 이해하기 위한 지침의 매체로서 이용하기 위해, 하기 일반식(Ia)는 사람 백혈구 엘라스타제의 억제물 영역내의 화합물을 정의하는 아일반 부류를 나타낸다.
Figure kpo00011
상기식에서, R2는 서술된 효소-유도 α-아미노산 빌딩블록(P1)의 측쇄이고, R1은 상기 정의한 바와 같으며(P2-Pn블록포함), X는 일반식(I)에서 이미 일반적으로 정의된 바와같이 X1또는 X2로 구성되어 그의 인접 가보닐에 대해 친전자성 특성을 나타내는 성분이다.
설명의 목적으로 가장 바람직한 사람 백혈구 엘라스타제 억제물의 구조식은 다음과 같다.
Figure kpo00012
특수 펩타다제 억제물의 특이한 배열로 구성된 각 성분을 수직 점선으로 구분하여 놓았다. 프롤린 및 2-인돌린 카복실산을 제외하고 점선으로 둘러싸인 성분은 α-아미노산 빌딩 블록(참조 : 상기 인용한 레닌저 교재 페이지 69-71) 또는 1-나프틸메틸의 R-그룹 측쇄를 나타낸다.
상기 물질을 나타내는 기타 방법은 하기 일반식(Ⅲ)에 의한 것이다.
Figure kpo00013
상기식에서, R, R2, R4는 특정 α-아미노산의 측쇄잔기이고, P2' (P2프라임)의 아미노산 빌딩 블록은 R5이나 만약 있다면 X2의 R5이며, 말단 P3'은 X2의 특이한 Y라디칼이고, P5는 가끔 통상적으로 (Pn)으로서 청해지는 말단 성분이며, P2-P3-P4는 해당 R1성분의 잔여 X-아미노산 빌딩 블록이다.
그리고 포함된 구조를 간단히 의미하는 가장 편리한 방법은 일반식(Ⅳ)이다.
Figure kpo00014
상기식에서, X는 상기 설명을 위한
Figure kpo00015
를 나타내는 경우 P1', P2'Y로 구성되고, P2'는 -CH3측쇄를 갖는 R5아미노산 블록을 함유하며, Y는 NH2이고, P1-P5는 상기 구조 Ⅱ 및 Ⅲ의 언급된 P1-P5성분에 대한 단축 표기이다.
구조 Ⅳ 및 동일한 P1-P5성분에 부착된 기타 X 성분의 영역을 포함하는 것으로서의 (Ia)를 설명하기 위해 하기에 7가지 구조를 나타내었다.
(a) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF2H (즉, X1은 -CF2H).
(b) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF3(즉, X1은 -CF3).
(c) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-COOH (즉, X1은 R3가 H인 -CO2R3)
(d) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CONH2(즉, X1은 R3가 H인 -CONHR3)
Figure kpo00016
(즉, X2는 R4가 알라닌의 측쇄이고, R5가
Figure kpo00017
로 R5'는 알라닌의 측쇄이며, Y가 NH2인
Figure kpo00018
(f)
Figure kpo00019
즉, X2는 R5가 상기(e)에서 정의한 바와같고, Y가 NH2인
Figure kpo00020
.
Figure kpo00021
즉, X2는 R5가 상기(e)에서 정의한 바와같고, Y가 NH2인
Figure kpo00022
.
상기 일반식 Ⅳ 약정 표기에 따라 물질 화합물을 정의하는 경우 X2의
Figure kpo00023
성분을 [CF2-α-아미노산]으로 정의하는 것이 또한 편리한데, 여기에서 R4가 측쇄인 α-아미노산의 명칭은 예를들면 이 약정에서
Figure kpo00024
가 [CF2Ala]이 됨을 가르킨다. 이것은 그렇게 정의한 구조의 표현 및 이해를 용이하게 할 것이다.
상기 기술을 이용하여 사람 백혈구 엘라스타제용 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)로 표기된다.
Figure kpo00025
상기식에서, R2는 그룹 E 및 G의 α-아미노산 측쇄로 노르-발린 및 발린이 바람직하고, R1은 P2가 그룹 D,E 및 F의 α-아미노산 블록인 -P2P3P4P5로 프롤린이 바람직하며, P3은 그룹 D 또는 E의 α-아미노산 블록으로 이소루신이 바람직하고, P4는 그룹 E 또는 영(Zero)의 α-아미노산 블록으로 알라닌이 바람직하며(Pn이 영인 경우 그 특정 성분은 구조에서 나타나지 않는다. 즉 결핍된다).
P5는 그룹 K의 말단 성분으로 메톡시석시닐이 바람직하고, X는 R5가 그룹 E 및 G의 α-아미노산 블록으로 알라닌이 바람직하고, Y가 NH2인, 일반식(I)에서 정의한 X1또는 X2성분이며, R4는 그룹 E 및 G의 R 그룹 측쇄로 알라닌이 바람직하다.
사람 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵의 백혈구에 의해 방출되며, 따라서 많은 질병 상태의 유발 요인이 된다. 일반식(Ia)의 펩티다제 물질은 통풍(gout), 류머토이드 관절염 및 기타 염증성 질병의 치료 및 기종(emphysema)의 치료에 유용한 항염효과를 갖는다. 그들의 최종-용도 사용(end-use application)시(Ia) 화합물의 효소 억제 특성은 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인된다. 그의 최종-용도 사용의 효과적인 용량 범위는 물론 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 달라지나, 질병 상태에 유용하게 매일 0.01 내지 10mg/kg 체중의 범위에서 진료한 진단전문가에 의해 결정한다. 이 효소용으로 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val[CF2-Ala]Ala-NH2, MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF3, MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CO2Me, MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF2COOEt, MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CHF2, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CO2Me, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2-Ala]Ala-NH2, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CF3, [αN-(AdSO2)]-[EN-(2-CBz)]-Lys-Pro-Val-[CF2Ala]Ala-NH2, [αN-(AdSO2)]-[EN-(2-CBz)]-Lys-Pro-Val-CHF2, [αN-(AdSO2)]-[EN-(2-CBz)]-Lys-Pro-Val-CO2Me, MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CO2Me, MeOSuc-Ala -Ile -Pro -Val-CO2H.
카텝신 G의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ib)로 표기된다.
Figure kpo00026
상기식에서, X1, X2, R3, R4, R5및 Y는 사람 백혈구 엘라스타제(일반식 Ia)에서 정의한 바와 같고, R1은 P2가 그룹 D, E, Q 또는 E로부터 선택된 것으로 프롤린 또는 벤조일이 바람직한 P2-P3-P4-P5이며, P3은 그룹 E 또는 G로부터 선택된 것으로 알라닌이 바람직하고, P4는 그룹 E, G로부터 선택되거나 또는 결핍되며, 알라닌이 바람직하고, P5는 그룹 K로부터 선택된 것으로 석시닐이 바람직하며, R2은 그룹 E 및 F로부터 선택되나 바람직하게는 Phe 측쇄이다.
카텝신 G 억제용 화합물(Ib)의 최종 용도-사용은 관절염, 통풍 및 기종을 포함하여 사람 백혈구 억제물과 유사하나, 뿐만아니라 사구체 신염 및 허파 감염에 의한 허파 침입(lung infestation)의 치료도 가능하다. 그들의 최종-용도 사용을 위한(Ib)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인된다. 그의 특수 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상 최종-용도 사용 용량 범위는 효율적인 치료 효과를 의해 매일 kg 당 약 0.01 내지 10mg이 될 것으로 예측한다. 바람직한 일반식(Ib)의 화합물은 다음과 같다 :
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-X1, 및 특히
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF3,
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-COOH, 및
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-COOMe,
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF2H,
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe[CF2Ala]OH,
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF2-COOEt.
트롬빈의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ic)로 표기된다.
Figure kpo00027
상기식에서, X는 Y가 OH인 일반식(I)에서 정의한 X1또는 X2이고, R5는 바람직하게는 글리신 아미노산 블록 또는 그룹 E 또는 D의 일부이거나 영이며, R4는 그룹 C 또는 G로부터 선택되나 바람직하게는 글리신 또는 세린 측쇄이고, R2는 바람직하게는 아르기닌 측쇄이나 또한 그룹 A 및 J로부터 선택될 수도 있으며, R1은 (a) P2가 그룹 E 또는 F로부터 선택되고, 바람직하게는 프롤린이며, P3가 그룹 F로부터 선택되나, 각 P3는 D-배열로 바람직하게는 D-Phe이며, (b) P2가 그룹 K로부터 선택되나 바람직하게는 단실 또는 토실이고, (c) P2가 그룹 E로부터 선택되나 바람직하게는 알라닌이며, P3가 그룹 G 및 E로부터 선택되나 바람직하게는 세린이고, P4가 그룹 G 및 E로부터 선택되거나 또는 영이며 바람직하게는 Phe인 (a)-P2-P3, (b)-P2또는 (c)-P2-P3-P4이다.
일반식(Ic)에 의해 포함되는 화합물은 트롬빈을 억제하며 따라서 헤파린의 용도와 같이, 혈전성 정맥염 및 관상 혈전중에서 초기 항응혈제로서 사용할 수 있다. 그들의 최종-용도 사용시(Ic)화합물의 효소 억제특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그의 특수 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상 최종-용도 사용용량 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 매일 kg당 약 0.01 내지 10mg이 될 것으로 예측한다. 바람직한 화합물은 카텝신 G에 대해 기술한 바와 같으나 또한 다음을 포함한다 :
H-(D)-Phe-Pro-Arg-CF3,
H-(D)-Phe-Pro-Arg-COOH,
H-(D)-Phe-Pro-Arg-COO -n-부틸,
DNS-Arg-CF3,
DNS-Arg-COOH, DNS-Arg-COO-n-부틸,
H-Phe-Ser-Ala-CF3,
H-Phe-Ser-Ala-COOH,
H-Phe-Ser-Ala-COO-n-부틸,
Figure kpo00028
p-[H2NC(NH)NH]-C6H4CH2CH(NHBz)COCHF2,
p-[H2NC(NH)NH]-C6H4CH2CH(NHBz)COCF3,
Figure kpo00029
p-[H2NC(NH)NH]C6H4CH2CH(NHBz)COCH.
키모트립신의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id)로 표기된다.
Figure kpo00030
상기식에서, X1, X2, R3, R4, R5및 Y는 (Ia)화합물에서 정의한 바와 같고, R1은 -P2-P3-P4-P5인데, P2는 그룹 D, E, G 또는 K로부터 선택된 것으로 벤조일이 바람직하며, P3는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 또는 영으로 알라닌이 바람직하고, P4는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 결핍되며 알라닌이 바람직하고, P5는 그룹 K로부터 선택된 것으로 석시닐이 바람직하거나, 또는 P2가 K인 경우 영이며, R2는 그룹 E 및 F로부터 선택된 것이나 바람직하게는 Phe 또는 Tyr 측쇄이다.
키모트립신을 억제하는 화합물(Id)의 최종-용도 사용은 췌장염의 치료이다. 그들의 최종-용도 사용시, (Id)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다.통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다. 바람직한 화합물은 카텝신 G에서 기술한 바와 같으나 또한 다음을 포함한다 :
Bz-Phe-CF3,
Bz-Phe-COOH,
Bz -Phe-COOME,
Bz-Tyr-CF3,
Bz-Tyr-COOH,
Bz-Tyr-COOMe,
Bz-Phe-CHF2,
Bz-Phe-CF2COOEt,
Bz-Phe-[CF2-Gly]Gly-OH.
트립신의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ie)로 표기된다.
Figure kpo00031
상기식에서, X는 Y가 OH인 일반식(I)에서 정의한 X1또는 X2이고, R5는 그룹 G, E 또는 D로부터 선택되거나 영으로 바람직하게는 글리신이며, R4는 그룹 C 또는 G의 R 그룹 측쇄이나 바람직하게는 글리신 또는 세린 측쇄이고, R2는 그룹 A 또는 J로부터 선택되나 바람직하게는 아르기닌 측쇄이며, R1은 (a) P2가 그룹 E 또는 F로부터 선택되나 바람직하게는 프롤린 또는 알라닌이고, P3가 그룹 F로부터 선택(각각은 D 배열)되나 바람직하게는 (D)-Phe이며, (b) P2가 그룹 K로부터 선택되나 바람직하게는 단실 또는 토실이고, (c) P2가 그룹 D 또는 E로부터 선택되나 바람직하게는 프롤린 또는 알라닌이며, P3가 그룹 G 및 E로부터 선택되나 바람직하게는 세린이고, P4가 그룹 G 및 E로부터 선택되거나 영으로 바람직하게는 Phe인 (a)-P2-P3, (b)-P2또는 (c)-P2-P3-P4로부터 선택된다.
트립신을 억제하는 화합물(Ie)의 최종-용도 사용은 췌장염의 치료이다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ie)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적이 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다. 트립신 억제용으로 유용한 바람직한 화합물은 트롬빈의 억제물과 동일하다.
플라스민의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(If)로 표기된다.
Figure kpo00032
상기식에서 X는 X1또는 X2로, CF3, COOH, COOMe, 및 CF2COOEt가 바람직하고, R1은 P2가 그룹 F로부터 선택되나 바람직하게는 Phe이며, P3가 그룹 B 또는 F로부터 선택되나 바람직하게는 Glu이고, P4가 그룹 K로부터 선택되나 바람직하게는 단실인-P2-P3-P4이며, R2는 그룹 A 및 J로부터 선택되나 바람직하게는 리신 측쇄이다.
일반식(If)에 의해 포함되는 화합물은 플라스민을 억제하며 따라서 과다 세포 성장의 치료, 특히 양성 전립선 비대증 및 전립선 암종의 치료에 유용한 항증식제이다. 그들의 최종-용도 사용시, (If)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다. 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
DNS-Glu-Phe-Lys-CHF2
DNS-Glu-Phe-Lys-COOH
DNS-Glu-Phe-Lys-CF3
DNS-Glu-Phe-Lys-COOMe
DNS-Glu-Phe-Lys-CF2COOEt
C1-에스터라제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ig)로 표기된다.
Figure kpo00033
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X1이 CO2R3또는 -CF3인 경우 X1이 특히 바람직하고, R2는 그룹 A 및 J로부터 선택되나 바람직하게는 Arg이며, R1은 통상 P2가 그룹 E, G, D, C, F, A 또는 B로부터 선택된 것으로 Ala가 바람직하고, P3가 그룹 K로부터 선택된 것으로 CBZ가 바람직한 -P2-P3이며, R4는 그룹 E로부터 선택되고, R5는 그룹 E로부터 선택되고 Y는 바람직하게는 NH2이다.
일반식(Ig)에 의해 포함되는 화합물은 C1-에스터라제를 억제하며 따라서 전신계 낭창, 관절염, 자가면역 용혈성 빈혈 및 사구체신염 등의 치료에 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ig)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다. 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
CBZ-Ala-Arg-CF3,
CBZ-Ala-Arg-COOH,
CBZ-Ala-Arg-COOMe,
CBZ-Ala-(p-gua)*-Phe-CF2COOEt,
CBZ-Ala-(p-gua)-Phe[CF2Ala]NH2,
*gua는 구아니디노이다.
C3-컨버타제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ih)로 표기된다.
Figure kpo00034
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X2가 바람직하고, R4는 바람직하게는 알라닌 측쇄이나 또한 그룹 E이며, R5는 영이고 Y는 OR3(즉, R5Y는 OR3)이며, R2는 그룹 A 또는 J로부터 선택된 것으로 Arg가 바람직하고, R1은 P2가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 것으로 Ala가 바람직하며, P3이 그룹 E 또는 F로부터 선택된 것으로 Leu가 바람직한 -P2-P3-P4이고, P4는 그룹 K로부터 선택된 것으로 Bz가 바람직하다.
일반식(Ih)에 의해 포함되는 화합물은 C3-컨버타제를 억제하며 따라서 전신계 낭창, 관절염, 자가면역용혈성 빈혈 및 사구체신염의 치료에 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ih)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다. 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
Bz-Leu-Ala-Arg-CF3,
Bz-Leu-Ala-Arg-CHF2,
Bz-Leu-Ala-Arg-CF2-COO-CH2ø
Bz-Leu-Ala-Arg[CF2-Ala]OCH2ø
Bz-Leu-Ala-Arg-COOCH2ø
유로키나제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅰi)로 표기된다.
Figure kpo00035
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X1이 바람직하고, CO2R3및 -CF3가 가장 바람직하며, R4는 그룹 E이고, R5는 그룹 E이며, Y는 NH2이고, R1은 통상 P2가 그룹 E 및 G로부터 선택된 것으로 Ala 및 Gly가 바람직하며, P3가 그룹 B로부터 선택된 것으로 Glu가 바람직한 -P2-P3이고 R2는 그룹 A 및 J로부터 선택된 것으로 Arg가 바람직하다.
바람직한 유로키나제 억제물은 다음과 같다 :
K-Glu-Gly-Arg-CF2H,
K-Glu-Gly-Arg-CF3,
K-Glu-Gly-Arg-COOH
K-Glu-Gly-Arg-CONH2,
K-Glu-Gly-(p-gua)*Phe-[CF2Ala]-Ala-NH2, 및
K-Gly-Gly-(p-gua)*Phe-CF2CONH2,
**(p-gua)는 파라-구아니디노임.
·일반식(Ii)의 화합물은 유로키나제를 억제하며 따라서 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 그와같은 화합물은 양성의 전립선 비대증 및 전립선 암종의 치료, 건선의 치료, 및 낙태체로서의 용도가 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ii)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
플라스미노겐 활성자의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ii)로 표기된다.
Figure kpo00036
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X1이 바람직하고, -CF3, COOH 및 COOMe가 가장 바람직하며, R4는 그룹 E이고, R5는 그룹 E이며, Y는 X가 X2인 경우 NH2이고, R1은 통상 P2가 Gly이며, P3가 그룹 B로부터 선택된 것으로 Glu가 바람직하고, P4가 바람직하게는 단실이나 또한 그룹 K로부터 선택된 -P2-P3-P4이며, R2는 그룹 A 및 J로부터 선택된 것으로 Arg이 바람직하다. 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
DNS-Glu-Gly-Arg-COOMe,
DNS-Glu-Gly-Arg-CF3,
DNS-Glu-Gly-Arg-COOH,
DNS-Glu-Gly-(p-gua)Phe-CHF2,
DNS-Glu-Glu-(p-gua)Phe[CF2Ala]AlaNH2,
DNS-Glu-Gly-(p-gua)PheCF2OOEt.
일반식(Ij)의 화합물은 플라스미노겐 활성자를 억제하며 따라서 과도한 세포 성장 질병 상태의 치료에 유용하고, 예를 들면 양성의 전립선 비대증 및 전립선 암종의 치료, 건선의 치료 및 낙태제로서의 용도에 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ij)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉼게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적이 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
아크로신의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ik)로 표기된다.
Figure kpo00037
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X1이 -CF3, CHF2, COOH 또는 COOMe인 경우 X1이 특히 바람직하고, X가 X2인 경우 R4는 그룹 E이며, R5는 그룹 E이거나, 또는 결핍되고, Y는 NH2이며, R1은 통상 P2가 그룹 E로부터 선택된 것으로 Leu가 바람직하고, P3가 그룹 E로부터 선택된 것으로 Leu가 바람직하며, P4가 그룹 K로부터 선택된 것으로 Boc가 바람직한 -P2-P3-P4이고, R2는 그룹 A 및 J로부터 선택된 것으로 Arg가 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
Boc-Leu-Leu-Arg-CF2H,
Boc-Leu-Leu-Arg-CF3,
Boc-Leu-Leu-Arg-COOH,
Boc-Leu-Leu-(p-gua)Phe-[CF2Ala]AlaNH2, 및
Boc-Leu-Leu-(p-gua)PheCF2CONH2.
일반식(Ik)의 화합물은 아크로신 억제물이며 따라서 수정한 난자를 정자가 침입하지 못하도록 하는 특성의 소유하여 항-수정제로서 유용하다. 그들이 최종-용도 사용시, (Ik)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
β-락타마제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 알반식(Il)로 표기된다.
Figure kpo00038
단, 기술된 카보닐 성분(X에 부착)은 그의 화학적으로 환원된 형태(
Figure kpo00039
로 존재할 수 있으며, 환원된 형태가 바람직하다.
상기식에서, X는 X1또는 X2로 -CF3, COOH 및 COOMe가 가장 바람직하고, X가 X2인 경우 R5는 결핍되며, R1은 X가 통상 X2인 경우 통상 P2이고, P2는 그룹 K로부터 선택된 것으로 COCH2ø 및 Bz가 바람직하며, R2는 그룹 E, G 및 C로부터 선택된 것으로 글리신이 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
øCH2COHNCH2COCF3,
øCH2COHNCH2COCOOH,
øCH2COHNCH2COCOOMe,
øCH2COHNCH2CHOHCF3,
øCH2COHNCH2CHOHCOOH,
øCH2COHNCH2CHOHCOOMe,
øCH2COHNCH2COCHF2,
øCH2COHNCH2CHOHCF2COOEt.
일반식(Ⅱ)에 의해 포함되는 화합물은 β-락타마제를 억제하며 따라서 항균제, 특히 β-락탐항균제의 효능에 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Il)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
D-Ala-D-Ala 카복시펩티다제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Im)으로 표기된다.
Figure kpo00040
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X가 X2인 경우, R4는 D-ala이고 R5는 결핍되며 Y는 OH 또는 OR3이고, R2는 D-ala이며, R1은 통상 P2가 Ac(Nα,ε-Ac)Lys 또는 그룹 E 및 C로 Ac(Nα,ε-Ac)Lys가 바람직하고, P3가 통상 그룹 K로부터 선택된 것으로 Ac가 바람직한 P2-P3이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다.
(Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-(D)-Ala]OH
(Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-D-Ala]OMe
(Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala-CHF2,
(Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala-CF2COOEt 및
(Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-AlaCF3.
일반식(Im)에 의해 포함되는 화합물은 항균제로서 륵히 그람 음성균에 대해 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Im)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
카텝신 B의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Im)으로 표기된다.
Figure kpo00041
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로 X1이 바람직하고 CF3및 COOH가 특히 바람직하며, X가 X2인 경우, R4는 그룹 E로부터 선택되나 Leu가 바람직하고, R5는 그룹 G, E 또는 F로부터 선택되나 Gly가 바람직하며, Y는 OH이고, R1은 통상 (a) P2가 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Phe가 바람직하며, P3가 그룹 K로부터 선택되나 CBZ가 바람직하고, (b) P2가 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Leu가 바람직하며, -P3가 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Leu가 바람직하고, P4가 그룹 K로부터 선택되나 Ac가 바람직한 (a)-P2-P3또는 (b)-P2-P3-P4이며, R2는 그룹 A 및 J로부터 선택되거나 또는 Thr COCH2ø로, Arg이 바람직하다.
바람직한 화합물을 다음과 같다 :
Ac-Leu-Leu-Arg[CF2-Leu]Gly-OH,
CBZ-Phe-Arg[CF2-Leu]Gly-OH, 및
Figure kpo00042
일반식(In)의 화합물은 카텝신 B를 억제하며 따라서 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는데 유용하고, 예를 들면 양성 전립선 비대증, 전립선 암종의 치료, 건선의 치료 및 낙태제로서의 용도가 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (In)화합물의 효소 억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와 같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료 효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
레닌의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Io)로 표기된다.
Figure kpo00043
단, 기술한 X에 부착된 카보닐성분은 화학적으로 환원형태, 즉
Figure kpo00044
로 존재할 수 있다.
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로, X가 X1인 경우 CF3, COOH 또는 COOMe가 바람직하고, X가 X2인 경우, R4는 그룹 E, F 또는 G로부터 선택되며 Val이 바람직하고, R5는 통상 P2'가 그룹 E, F로부터 선택되거나 또는 결핍되며, P3'가 그룹 E 또는 F로부터 선택되거나 또는 결핍되고 Ile이 바람직하며, P4'가 그룹 E, C 또는 F로부터 선택되거나 또는 결핍되고 His가 바람직하며, Y는 OH 또는 NH2이고, R2는 그룹 E 또는 F로부터 선택되나 또는 사이클로헥실메틸렌으로 Leu가 바람직하며, R1은 통상 P2가 그룹 E, C 또는 F로부터 선택되나 His가 바람직하고, P3가 그룹 E 또는 F로부터 선택되거나 Phe가 바람직하며, P4그룹 E, D, F로부터 선택되거나 또는 결핍되고 Pro가 바람직하며, P5가 그룹 E, C, F로부터 선택되거나 또는 결핍되고 His가 바람직하며, P6가 그룹 K로부터 선택되나 MeOSuc가 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
CBZ-Nal(1)-His-Leu-CHF2,
CBZ-Nal(1)-His-Leu-CF3,
CBZ-Nal(1)-His-Leu-CF2-COOEt,
MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-Pro -Phe-His-Leu-[CF2-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-His-Phe-His-Leu-[CF2-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val]Ile-OH,
MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val]His-OH,
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val]-Ile-His-OH,
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-CO]-Ile-His-NH2,
BOC-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val]-Ile-His-NH2.
일반식(Io)의 화합물은 레닌을 억제하며 따라서 고혈압 치료에 유용한 항고혈압제로서 사용된다. 그들의 최종-용도 사용시, (Io)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01내지 10mg으로 예측된다.
펩신의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ip)로 표기된다.
Figure kpo00045
단, 기술한 X에 부착된 카보닐성분은 그의 화학적으로 환원된 상태, 즉
Figure kpo00046
존재할 수 있다.
상기식에서, X는 통상 X1및 X2로, X가 X1인 경우 -CF2H, CF3및 CONH2가 바람직하고, X가 X2인 경우 R4는 그룹 E, G 및 F로부터 선택되나 Gly가 바람직하고, R5는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Ala가 바람직하며, Y는 -NHCH2CH(CH3)2또는 -NHCH2CH2CH(CH3)2이고, R1은 P2가 그룹 E 또는 F로부터 선택되나 Val이 바람직하며, P3가 그룹 E 또는 F로부터 선택되고 Val이 바람직하나 또는 결핍되며, P4가 그룹 K로부터 선택되나 바람직하게는 Iva인 -P2-P3-P4이고, R2는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Leu가 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
Iva-Val-Leu-CF2-CO-Ala-NH-CH2CH2CH(CH3)2
Figure kpo00047
Iva-Val-Val-Leu[CF2-Gly]-N(Me)Ala-NHCH2CH2CH(CH3)2
Iva-Val-Val-Leu-CHF2
Iva-Val-Val-Leu-CF3
일반식(Ip)의 화합물은 펩신을 억제하며 따라서 궤양의 치료 및 예방에 유용한 항궤양 효과를 나타낸다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ip)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
카텝신 D의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Iq)으로 표기된다.
Figure kpo00048
상기식에서, X는 통상 X1또는 X2로, X가 X1인 경우 바람직한 그룹은 -CO2R3또는 -CF3이고, X가 X2인 경우 R4는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Phe가 바람직하고, R5는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Ala가 바람직하며, Y는 -NH(CH2)2CH(CH3)2또는 -NHCH2CH(CH3)2이고, R1은 통상 P2가 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Val이 바람직하며, P3가 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Val이 바람직하고, P4가 그룹 K로부터 선택되나 CBZ가 바람직하며, R2는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Phe가 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
CBZ-Val-Val-Phe-CF2-CO-Ala-Iaa
CBZ-Val-Val-Phe-CF2H,
CBZ-Val-Val-Phe-CF3,
CBZ-Val-Val-Phe[CF2-Phe]Ala-NH(CH2)2CH(CH3)2,
CBZ-Val-Val-Phe [CF2-Phe]Ala-NHCH2CH(CH3)2
Iaa는 이소아밀 아마이드임.
카텝신 D의 억제물로서 일반식(Iq)의 화합물은 전술한 사람 백혈구 엘라스타제 억제물(Ia)과 동일한 최종-용도 사용시에 유용하며, 또한 신경조직 손상을 예방하고 치료하는데 유용한 항수초탈락제(antidemyelinatiog agents)로서 유용하다.
그들의 최종-용도 사용시, (In)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용의 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
혈압 전환 효소(angiotension converting enzyme ; ACE)의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ir)로 표기된다.
Figure kpo00049
상기식에서, X는 단지 X2이고, R4는 그룹 E 또는 G로부터 선택되나 Gly가 바람직하며, R5은 그룹 A, B, C, D, E, F 및 G로부터 선택되나 그룹 D가 바람직하고, Y는 OH이며, R1는 그룹 K로부터 선택되나 BZ가 바람직하고, R2는 그룹 E, F 및 G로부터 선택되나 Phe가 바람직하다.
바람직한 종류는 하기로 설명되며 ø는 페닐이다.
Figure kpo00050
이 바람직한 화합물은 또한 BZ-Phe[CF2-Gly]Ind-OH로서 나타내기도 한다.
기타 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
BZ-Phe[CF2-Gly]Pro-OH
BZ-Phe-CF2-CO -Pro-OH
BZ-Phe[CF2-Gly]Pro-OH
일반식(Ir)의 화합물은 ACE를 억제하며 따라서 고혈압 치료에 유용한 항고혈압제로서 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Ir)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용시 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
엔케팔리나제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Is)로 표기된다.
Figure kpo00051
상기식에서, X는 통상 X2를 나타내고, R4는 그룹 E 또는 F로부터 선택되나 Phe가 바람직하며, R5는 그룹 E 또는 F로부터 선택되거나 영으로, 단, R5가 영인 경우 Y는 NH2이고, Met가 바람직하며, R5가 Met 또는 기타 α-아미노산인 경우 Y는 NH2또는 OH이고, 바람직하게는 OH이며, R1은 통상 P2가 Gly이고, P3가 그룹 F로부터 선택되거나 결핍되며 Tyr이 바람직한 -P2-P3이고, R2는 Gly이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
H-Tyr-Gly-Gly-CF2-CO-Phe-Leu-OH,
H-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe]Met-OH
H-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe]Leu-NH2
H-Tyr -Gly-Gly-CF2-CO-Leu-OH
일반식(Is)의 화합물은 엔케팔리나제를 억제하며 따라서 진통제로서 유용하다.
그들의 최종-용도 사용시, (Is)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용시 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
슈도모나스 엘라스타제의 억체물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(It)로 표기된다.
Figure kpo00052
상기식에서, X는 통상 X2이고, R4는 그룹 E 및 F로부터 선택되나 Ile가 바람직하고, R5는 그룹 E 및 G로부터 선택되나 Ala가 바람직하며, Y는 NH2이고, R1은 P2가 그룹 E로부터 선택되나 Ala가 바람직하며, P3는 그룹 K로부터 선택되나 MeOSuc가 바람직한 -P2-P3이고, R2는 그룹 E 및 G로부터 선택되나 Ala가 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
MeOSuc-Ala-Ala[CF2-Ile]Ala-NH2
MeOSuc-Ala-Ala-CF2-CO-Ile-Ala-NH2
일반식(It)의 화합물은 슈도모나스 엘라스타제를 억제하며, 따라서 항균제로서 유용하고 특히 슈도모나스 세균에 의해 유발된 감염에 대해 유용하다.
그들의 최종-용도 사용시, (It)화합물의 효소억제 특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그들의 특수한 최종-용도 사용시 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
루신 아미노펩티다제의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Iu)로 표기된다.
Figure kpo00053
상기식에서, X는 통상 X1및 X2모두를 포함하고, X가 X1인 경우 CO2R3또는 -CF3가 바람직하며, X가 X2인경우 R4및 R5각각은 K를 제외한 어느 그룹으로 Ala 및 그룹 E가 바람직하고, Y는 NH2이며, R1은 수소이고, R2는 그룹 A, B, E, F 및 J로부터 선택되나 Phe, Leu, Glu 및 Arg이 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
H-Leu-CHF2
H-Leu-CF2-OOOEt
H-Arg-CF3
H-(p-gua)Phe-CF3
H-Leu-CF3및 H-Leu-COOH
H-Leu[CF2-Ala]Ala-NH2및 H-Leu-COOMe 또는 Leu-COOH
H-Arg-CO-CF2-Phe-OH
일반식(Iu)의 화합물은 루신 아미노펩티다제의 억제물이며, 따라서 결막(conjunctive)치료시 및 기타 공지된 항암제로 치료하는데 면역촉진제로서 유용하다. 그들의 최종-용도 사용시, (Iu)화합물의 효소억제특성의 효력 및 기타 생화학적 매개변수는 당분야에 숙지된 표준 생화학적 기술에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 그틀의 특수한 최종-용도 사용시 실제 용량 범위는 물론 진료한 진단전문가가 결정한 바와같이, 치료받을 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 통상적인 최종-용도 사용 용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
칼리크레인(kallikreins), 조직 또는 플라스마(plasma)의 억제물로서 유용한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)로 표기된다.
Figure kpo00054
상기식에서, X는 X1이고, R2는 바람직하게는 Arg잔기이며, R1은 펩티드 -P2-P3이고, R2는 그룹 F 및 E로부터 선택되나 Phe가 바람직하며, P3는 그룹 C, E 또는 F로부터 선택되고, 이들의 잔기는 D-또는 L-배열일 수 있다.
이 일반식(Ⅳ)의 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
D-Pro-Phe-Arg-CF2H
D-Pro-Phe-Arg-CF3
D-Pro-Phe-Arg-CO2H
D-Pro-Phe-Arg-CONH2
일반식(Ⅳ)의 화합물은 칼리크레인, 조직 또는 플라스마의 억제물이며, 따라서 키닌 형성을 억제한다. 키닌은 통상 염증 및 예를들면 셰균 및 비루스의 감염과 결부된 통증 및 혈관의 침투성을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 키닌 형성의 억제력은 이들 화합물이 통증 및 염증의 완화에 유용하도록 하고 있다. 게다가 이들 화합물은 정상적인 정자의 기능을 상당히 방해함으로 남성의 피임약으로 유용하다. 최종-용도 사용용량의 범위는 효율적인 치료효과를 위해 1일 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 예측된다.
일반식(I) 및 21효소 각각의 독립적인 아-일반 그룹내에 포함되는 화합물의 영역을 정의하였는바, 이제부터는 그런 화합물을 제조할 수 있는 방법을 기술할 것이다.
일반식(I)화합물의 제조는 여러가지 공지된 펩티드를 제조하는데 유용한 것으로 알려진 표준 화학반응을 유사하게 사용하여 달성할 수 있다. 사실 대부분 특정의 키(key)중간물질 α-아미노산 유도체가 일단 제조되며, 최종 생성물을 수득하기 위한 방법은 펩티드 화학 분야에서의 숙련가들에게 공지된 표준 기술을 사용하여 쉽게 수행할 수 있다. 이 목적으로 이들 기술에 대한 소형 참고서가 하기 문헌(참조 : "The Practice of Peptide Synthesis" by M.Bodanszky and A.Bodanszky, 1985)인데, 여기에 아미노산 각각 및 그룹에 대한 보호 그룹의 선택, 용도 및 제거에 영향을 미치는 매개변수 및 기술이 설명되어 있으며, 또한 활성 및 결합 기술과 기타 특수 방법들을 수록하고 있다.
그러나 이들 펩티드 화학 기술을 응용하기 전에, 활성화된 친전자성 케톤성분을 함유하는 특정 키 중간물질을 우선 제조해야만 한다. 키 중간물질의 제조는 하기에 기술되어 있다.
X1이 -CF2H 또는 -CF3를 나타내는 화합물의 경우, 표준 펩티드결합 기술의 적용시 필요한 키 중간물질은 X1'가 CF3또는 -CF2H이고, R2가 일반식(I)에서 이미 기술한 바와같은 일반식(Ⅲa-b)의 화합물이다.
Figure kpo00055
마찬가지로, 하기 반응도식 A에서 D상에 나타난 표기 R1, R2, R3, R4, R5및 Y는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나, 단 그들의 어떤 아일반 또는 기타 변형(X1'와 같이)은 그런 변형 심볼에 대한 특수 표기가 있는 프라임 심볼을 사용하여 돋보이게 하였다. 이들 화합물의 제조 및 응용은 반응도식 A에 도시되어 있다.
반응도식 A
Figure kpo00056
상기 반응도식에서 R6는 알킬, 페닐 또는 기타 동등한 성분이고, X1'는 -CF2H 또는 -CF3이다.
통상 치환된 아즈락톤(Ⅵ)의 형성은 아미노산 유도체(V)를 산무수물의 존재하에 가열하는 표준 반응 조건에 의해 N-보호 아미노산(V)으로부터 수행된다. 생성된 아즈락톤(Ⅵ)을 디-또는 트리플루오로아세트산 무수물 또는 산 할라이드와 반응시켜 플루오르화 중간물질을 수득하고, (분리하거나 또는 분리하지 않고)무수 옥살산으로 처리하여 N-보호 플루오르화 케톤(Ⅶ)를 제조하며 이때 케톤은 화학적으로 그의 알코올 아마이드(Ⅷ)로 환원된다. 아마이드(Ⅷ)을 표준 산성 조건하에 분리하여 그의 아마이드산염[예 ; 그의 하이드로클로라이드(Ⅸ)]을 산출한다. 중화후, 알코올(Ⅲa)를 표준 펩티드 화학을 사용하여 R1에 결합시켜서 화합물(X)를 제조하고, 이를 스원(Swern)산화 방법에 의해 목적하는 생성물 ⅩIa 및 ⅩIb(각각 케톤 또는 수화물)를 수득한다.
또한 알코올(Ⅲa)를 케톤(Ⅲb)로 산화시키고, 표준 펩티드 화학기술에 따라 R1에 결합시킨다. 이 별도의 경로를 사용할 경우, 아미노성분은 우선 Boc보호 그룹으로 보호되고, OH작용은 스원 산화방법을 통해 그의 케톤으로 산화되며, Boc보호 그룹이 제거되고, 이어서 생성된 화합물(Ⅲb)가 R1에 결합된다.
상기 반응의 수행시, 유사하게 공지된 표준 및 숙지 기술이 사용되며, 예를들면 아즈락톤(Ⅵ)은 아즈락톤 및 플루오로아세트산 무수물 또는 산 할라이드 반응물을 약 30˚ 내지 200℃의 온도에서 약 1-24시간동안(매우 온화한 조건하에서는 일주일까지 수행), 바람직하게는 반응물의 동등한 몰량을 사용하여 가열함으로써 화학적으로 그들의 디-또는 트리플루오로메틸 유도체(그들의 X1'유도체)(Ⅶ)로 전환된다.
과다한 양의 무수 반응물이 사용된 경우, 그와같은 과량은 다음 단계 이전에 제거하여야 하며, 조생성물은 무수 옥살산으로 처리한다. 플루오르화 케톤은 과량의 나트륨 보로하이드라이드 또는 기타 적당한 환원제, 예를들면 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용해서 그의 알코올로 환원시킨다. 환원후에 반응을 정지시키고 아마이드를 표준 산성 조건하에 물, 알코을 또는 기타 하이드록실 용매중에서 분리한다. 용액을 염기성으로 하고 추출하여 상응하는 알코올(Ⅲa)을 수득한다.
물론 반응도식 A단계의 조건이 R2측쇄상에 영향을 줄수 있고, 따라서 방법을 수행하여 여러가지 반응조건에 부합하지 않는 R2성분을 보호하여야 할 것이라는 것은 당분야에서 통상의 기술을 가진 사람이라면 자명하게 알수 있다. 예를들면 그룹 E에 속하는 성분은 통상 부합된다. 마찬가지로 그룹 F, J 및 G로부터의 R2측쇄 라디칼도 부합한다. 그룹 A의 라디칼은 보호가 필요하다. 아르기닌은 오르니틴의 유도체로서 고려될 수 있기 때문에, 우선 오르니틴 유도체를 제조하고 아르기닌 측쇄로 전환하며, 그렇지 않으면 아르기닌성분의 구아니디노 작용기는 보호되어야 한다. 세린, 트레오닌 및 시스테인의 그룹 C라디칼은 바람직하게는 에테르(예 ; 벤질 에테르)로 보호되어야 한다. 바람직하게는 이들 그룹의 -OH 및 -SH작용기는 아즈락톤이 형성되기 전에 보호한다. X1'가 -CF3이고, R2가 H인 (X)중간물질은 하기 문헌[Journal of the American Chemical Society, 70,143(1948)]에 공지되어 있고, 따라서 CF2H동족체는 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 그룹B R2측쇄의 카복실성분이 또한 보호되어야 한다. 보호 그룹 및 부합되는 반응조건의 선택에 관한 필요성, 선택적 절단 및 당분야의 숙련가들에게 명백한 기타 인자들이 숙지되어 있으며, 이 화학분야의 숙련가들에 의해 식별된다.
X1이 CF2R3, CONR3또는 COR5Y를 나타내는 화합물의 경우, 표준 펩티드결합 기술의 적용시 필요한 키 중간물질은 일반식(ⅩⅡ)이다.
Figure kpo00057
상기식에서, R3'는 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으나, 단 그의 정의로부터 H가 소거되어 있다.
이들 화합물의 제조 및 응용은 하기 반응도식에 의해 기술될 수 있다(주해 : N-치환된 탄소에서 목적하는 입체화학은 그밖의 주해가 없는 한 수득된다).
반응도식 B
Figure kpo00058
상기식에서, A
Figure kpo00059
는 사용된 산의 음이온이고, R3'는 H의 삭제를 제외하고는 R3에 대해 정의한 바와 같으며, Pg는 적당한 아미노성분 보호 그룹이고, 반응(b)의 XXV에서 R'는
Figure kpo00060
와 동일하며, R5'은 영이 아닌 그밖의 것이다.
화합물(XⅢ)는 통상 공지된 출발 물질이다.
일반적으로 그런 물질은 적당한 L-아미노산을 표준 에스테르화 방법(예 : 알코올의 존재에서 SOCl2)에 의해 그의 에스테르, 바람직하게는 그의 메틸 에스테르로 전환시켜 제조할 수 있으며, 이 에스테르는 바람직하게는 디-t-부틸 디카보네이트(Boc)로 N-보호된 에스테르이다. 그렇게 보호된 R2-아미노산을 화학적으로 환원시켜 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(Dibal)로 N-보호된 아미노산의 목적하는 알데하이드 형태(XⅢ)로 한다; 이 모든 방법은 당분야에 숙지된 기술에 의한다. 물론 동일한 최종 생성물을 수득하기 위한 기타 방법이 당분야에 숙지된 기술에 의해 쉽게 가능하다.
반응도식 B의 반응 단계도 표준 및 숙지된 기술을 사용한다. 예를들면 알데하이드(XⅢ)의 상응하는 시아노하이드린으로의 전환은 중아황산염(예 ; NaHSO3)으로 반응시켜 중아황산 부가생성물(XⅢ)를 수득하고, 금속시안화물(예 ; KCN)로 처리하여 상응하는 시아노하이드린(XV)를 제조한다. 물론 기타 방법이 알데하이드를 시아노 하이드린 유도체(XV)로 전환하는데 용이하게 이용될 수 있다. 시아노하이드린을 수성산 및 에테르(바람직하게는 디옥산)과 같은 수혼화성 용매의 혼합물중에서 가열하여 그의 디아스테레오아이소머(diastereoisomers)혼합물로서 목적하는 수산(XⅥ)을 제조한다. 이들 화합물을 중화시키고, 이온교환 수지 크로마토그라프 기술과 같은 표준 방법에 의해 정제하여 생성물을 산출하며, 에스테르화시켜 목적하는 키중간물질(XⅡ)을 수득한다.
B(a)수행시, 아미노 에스테르(XⅡ)를 사용된 보호 그룹(만약 있다고 하면)이 CO2R3' 성분에 걸쳐 선택적으로 절단될 수 있다는 것에 주의하면서, 표준 펩티드결합 기술에 따라 R1성분에 결합시킨다. 결합된 생성물의 산화는 알코올을 그의 케토 형태로 전환시키는 스원 반응에 의해 훌륭하게 수행되며, 상술한 바와같이 그의 수화물과 평행상태로 존재할 수 있다.
B(b)수행시, 에스테르(XⅦ)를 아민(R3NH2)로 처리하여 아마이드(XⅨ)를 수득하고, 스원 산화방법을 통해 그의 케토 아마이드(XX)로 산화시킬 수 있다. 이런 경우 스원 조건외에 산화 조건이 사용될 수도 있다(예 ; 피리디늄 디크로메이트에 의한 산화).
B(c)수행시, 케토 에스테르(XⅦ)를 염기(예 ; LiOH)로 처리하여 그의 케토산(XXI)을 수득하나, R1이 말단 메톡시석시닐성분을 함유하는 경우는 예외로 이런 경우 R3'는 선택적으로 절단될 수 있으며, 예를들면 R3'는 각각 산성 또는 가수소분해 조건하에 각각 선택적으로 절단되는 t-부틸 또는 벤질이어야 한다. 단계 B(d)수행시, 케토산(XXI)는 표준 결합방법에 의해 그의 아마이드로 전환된다.
B(e)수행시, R5및 Y의 정의에서의 여러가지 그룹에 비추어 필요한 바와같이 보호 및 탈보호에 유의하면서, 표준방법에 따라 산을 R5Y와 결합시킨다. 반응B(f)에서 에스테르(XⅦ)는 아마이드로 전환되고 아마이드는 스원 산화 조건에 따라 산화된다.
상술한 바와같이(반응도식 A의 기술에 이어서), 반응도식 B의 목적하는 중간물질 및 최종 생성물의 수득시 상기 반응조건을 R2-측쇄 라디칼이 부합하도록 주의하면서 수행한다. 비록 그룹 E, F 및 G가 통상적으로 부합하나, 일부R2측쇄의 보호가 필요할 것이다.
예를들면 히스티딘이 보호되어야 하고, 반면에 티로신 및 트립토판이 전체 수율을 증진시키기 위하여 보호되어야 한다. 또한 오르니틴은 보호된 그의 말단 델타 아미노 그룹을 가져야 하며 오르니틴은 아르기닌으로 전환될 수 있다. 보호 그룹이 구아니디노 그룹상에서도 필요하다. 모든 아미노산, 예를들면 그들의 측쇄에 반응 그룹을 갖는 시스테인 및 트레오닌이 바람직하게는 보호된다.
X2가
Figure kpo00061
인 화합물의 제조시, 중간물질은 반응도식 C에 따라 제조 및 적용될 수 있는 하기 일반식이다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
아즈락톤(Ⅵ)은 반응도식 A에서와 같이 제조하고, (Ⅵ)로부터 (XXV)까지의 단계는 아즈락톤을 불포화된 플루오르화 카복실산 무수물로 처리하는 것을 제외하고는 그 도식의 것과 유사하며, 생성물을 무수 옥살산으로 처리하여 화합물(XXV)를 제조한다. 이들 중간물질(XXV)을 사용하고 몇몇 회로를 이용하여 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. 제1회로(C-1)에서 중간물질을 후속적으로 (a) 친전자성 케톤의 화학적 환원, 및 (b) R1성분을 결합하기 전에 표준방법에 의한 아마이드의 가수분해를 수행한다.
표준 펩티드 화학 결합 방법(이미 언급)을 사용하여 결합을 용이하게 수행함으로써 일반식(XXⅥ)의 화합물을 제조하며, 이들 중간물질은 또한 기타 회로, 즉 C-1a 또는 C-1b를 위해 사용될 수 있다. 회로 C-1a에서 중간물질은 후속적으로 (a) 표준 카오존분해 방법에 따라 오존을 가해 상응하는 오존화물을 제조, (b) 디메틸설파이드로 처리해 오존화물을 그의 알데하이드 형태로 전환 및 (c) 산화, 바람직하게는 존스(Jones)산화방법을 사용해서 일반식(XXⅣa)의 화합물을 제조한다. 이들 화합물(XXⅣa)은 연속적으로 이미 기술한 표준방법에 따라 (a) R5Y결합 및 (b) 스원 산화반응을 시킨다. 우선 수산 그룹을 보호해야 하는 경우 회로 C-1b가 적당하다. 이 회로는 수산 작용기가 가오존분해 이전에 보호되고 수산 보호 그룹(즉 R7)이 스원 산화반응의 준비시 제거되는 것을 제외하고는 기본적으로 C-1a와 같다. 기술한 반응에 부합할 수 있는 통상의 보호 그룹을 사용할수 있다. 바람직하게는 메톡시-에톡시메틸 그룹이 사용되며 스원 산화전에 ZnBr2의 처리와 같이 표준 기술에 의해 쉽게 제거된다.
회로 C-2에서 중간물질은 상술한 연속반응(가오존분해, DMS처리, 및 산화)으로 직접 처리하여 일반식(XXⅣ)의 화합물을 제조하고, R5Y결합준비시 일반식(XXX)의 스피로(spiro)락톤으로 전환시킨다.
표준 기술을 사용한 결합, 및 탈보호(경우에 따라)는 목적하는 화합물(XXXI)을 산출한다.
회로 C-1b의 변형인 회로 C-3는 우선 친전자성 케톤을 수산 작용기로 환원시키고, 적당한 보호 그룹(예 : 메톡시에톡시메틸)으로 보호하며, 생성된 화합물을 (a) 가오존분해, DMS처리, 및 존스산화, (B) R5Y결합 및 탈보호 반응, 및 (C) 스원 산화시켜(이 모든 반응은 이들 반응에 대해 상술한 방법에 따라 수행)목적하는 일반식(XXIX)의 화합물을 수득한다.
디플루오르화 산 무수물이 플루오로메틸 아즈락톤의 제조에 요구되는 경우, 그와같은 무수물은 테트라플루오로에틸렌(F2C : CF2)을 염기(예 ; NaH)의 존재하에 R4CH=CHCH2OH 반응물과 반응시키고, 이른바 요구되는 R4CH=CHCH2OCF2-CF2H 중간물질을 부틸리튬으로 처리하여 산 플루오라이드
Figure kpo00064
CH=CH2)를 제조하며, 표준 방법에 의해 그의 무수물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 여기에서 또한 부합 특성은 관련 그룹이 부틸리튬 반응을 견딜수 있도록 확실히 조장되어야 하며 ; 그러므로 부틸리튬 반응에 부합치 않는 경우 R4성분이 보호되어야 함은 명백하다.
X가
Figure kpo00065
를 나타내는 화합물의 경우, 이 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 키 중간물질은 하기의 일반식(XXXⅡ) 및 (XXXⅡ)으로 그의 제조 및 적용이 반응도식 D에 기술되어 있다.
Figure kpo00066
상기식에서, Pg'는 포함된 반응 단계에 적합하게 안정한 보호 그룹으로 선택적으로 절단되고, 이어서 R5Y결합 및 (XXXⅣ)의 초기 알킬화가 뒤따르며, R5'Y는 R5가 임의로 보호 그룹을 함유하는 것을 제외하고는 R5Y에 대해 정의한 바와같다.
일반식(XXXⅣ)의 N-보호된 알데하이드를 아연의 존재하에 적합한 할라이드로 알킬화하는 초기단계에 이어서, 화합물(XXXV)수득후의 단계는 이미 반응도식 A-C에서 기술한 유사 방법을 따른다.
본 발명에 의한 화합물을 제조할 수 있는 방법을 상기에서 일반적으로 기술하였지만, 하기 특정 실시예에서 본 발명에 의한 일반식(I)의 효소억제물을 제조하기 위하여 사용할 수도 있는 표준기술 및 공정을 보다 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1
N1-(2-하이드록시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-헥세닐-N2-이소발레릴 발린아마이드)
0℃에서 30ml의 THF내에 0.621g(3밀리몰)의 6-아미노-4,4-디플루오로-8-메틸-1-노넨-5-올(수용액을 4N NaOH로 처리시켜 상응하는 HCl염으로 부터 수득한후 Et2O로 추출시킨 것)고 0.603g(3밀리몰)의 N-이소발레릴 발린을 첨가하여 만든 용액에 0.62g의 디사이클로헥실 카보디아마이드를 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반시켜 여과한 다음, 여과액을 농축시켜 수득한 반고체를 CH2Cl2에 용해시킨다. 이 유기상을 1N HCl, 수성 KHCO3및 염수로 차례로 세척시키고 건조(MgSO4)시킨후, 순간 증발시켜 수득한 고체상을 SiO2내에서 크로마토그래피[CHCl3/Et2O(2 : 1)]시켜 더 정제한다. 생성물을 함유하고 있는 분획들을 합한후 순간 증발시켜 목적생성물을 수득한다. Rf : 0.15[CHCl3/Et2O(2 : 1)].
실시예 2
3-펜아세틸아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
0℃ 및 질소하에서 26ml의 THF내에 1.3g의 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 HCl 및 1.62g의 트리에틸아민을 첨가하여 만든 혼합물에 5ml의 THF내에 1,27g의 펜아세틸 클로라이드를 첨가하여 만든 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물을 방치시켜 25℃로 가온시킨후 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨후 H2O로 한번, 0.1N HCl로 2번 그리고 염수로 한번 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후 용매를 순간 증발시켜 수득한 잔사(1.8g)를 CH2Cl2로 재결정화시켜 융점이 96℃인 생성물 1.4g을 수득한다.
실시예 3
N1-(2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로-1-이소프로필프로필)N2-페닐메틸옥시카보닐-프롤린아마이드
50ml의 CH2Cl2내에 1.1g의 N-페닐 메틸옥시카보닐프롤린 TDO-에스테르[참조 : Hollitzer, Seewald 및 Steglichm Ang.Int.Edit.1976,Vol.15,444]와 0.42g의 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-펜탄올 하이드로클로라이드를 첨가하여 만든 혼합물에 0.40g의 트리에틸아민을 적가한다. 25℃에서 14시간동안 교반시킨후 수성 KHSO4를 가한 다음 층을 분리하고, 유기층을 수성 KHSO4, 수성 KHCO3, H2O 및 염수(2x)로 차례로 세척시킨다. 건조(MgSO4)시킨후, 용매를 순간 증발시켜 0.54g의 고형 잔사를 수득한 다음, 이것을 Et2O로 재결정화시켜 분석적으로 순수한 목적 아마이드 0.24g을 수득한다. 융점 : 99℃.
실시예 4
3-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2-헥산올
1.6ml의 H2O/디옥산(1 : 1)내에 0.5g의 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2-헥산올 HCl, 0.5g의 디-3급-부틸 디카보네이트 및 0.45g의 KHCO3를 첨가하여 만든 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반시켰다. Et2O/H2O내에서 처리하여 수득한 유기상을 수성 NaHSO4, H2O 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨후, 용매를 순간 증발시켜 목적한 Boc유도체 0.55g을 수득한다. Rf: 0.44[Et2O/펜탄(1 : 1)]
실시예 5
3-펜아세틸아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판
-55℃(내부온도)에서 5ml의 CH2Cl2내에 0.84g의 옥살릴 클로라이드를 첨가하여 만든 용액에 1ml의 CH2Cl2내의 1.03g의 디메틸설폭사이드를 가한다. -55℃에서 5분후 5ml의 CH2Cl2및 0.2ml의 DMSO내의 1.0g의 3-펜아세틸아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 가한다. 이 혼합물을 -55℃에서 15분동안 교반한 다음 트리에틸아민을 가하여 pH를 7.0으로 조절한다. 이 혼합물을 방치하여 25℃로 가온시킨후 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척한 다음 1N HCl로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨후 순간 증발시켜 아마이드 케톤을 수득한 다음, SiO2상에서 크로마토그래피[CHCl3/Et2O(2 : 1)]시켜 더 정제한다. Rf: 0.29 생성물을 함유하고 있는 획분들을 합한후 감압하에서 용매를 순간 증발시켜 케톤 및 수화물의 혼합물로서 목적 생성물을 수득한다.
실시예 6
3-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2-헥사논
3-펜아세틸아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 대신에 3-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,1,1-트리플우로로-5-메틸-2-헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정으로 표제 생성물을 제조한다.
실시예 7
N1-(2-옥소-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-헥세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드
-55℃로 냉각시킨 2.5ml의 CH2Cl2내에 0.1ml의 옥살릴클로라이드를 첨가하여 만든 용액에 2.5ml의 CH2Cl2내의 0.17ml의 DMSO를 가한다. -55℃에서 5분간 교반시킨후, 2ml의 CH2Cl2및 0.4ml의 DMSO로 이루어진 혼합물내의 0.295g의 N1-(2-하이드록시-3,3-디플루오로-이소부틸-5-헥세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드를 가한다. 이 혼합물을 -55℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민(약 0.5ml)을 가한후 용액의 pH를 8로 조절한다. 이 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시킨 다음, CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척한후 1N HCl로 더 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시킨 다음 순간 증발시켜 0.270g의 목적 케톤을 수득한다. Rf: 0.3[CHCl3/Et2O(2 : 1)].
실시예 8
5 -벤조일아미노-3,3-디플루오로-4-옥소-6-페닐헥산산
200ml의 디클로로메탄내에 1.72g(5mmol)의 2-벤조일아미노-4,4-디플루오로-7-페닐-6-헵텐-3-온을 가하여 만든 용액을 -78℃에서 3시간동안 O3(약 6mmol의 O3)로 처리한다. 여기에 디메틸설파이드(2ml, 0.033mol)를 가한 다음 용액을 방치하여 실온으로 가온시킨다. 용매를 제거(20토르, 30℃ 및 0.05토르, 30℃)한후 연하게 착색된 오일상을 수득하였는데, 이 오일상에는 약 70%의 유리 알데히드가 함유되어 있다는 것을 H-NMR(CHO 대 2CH2)로 확인하였다.
7.5ml의 아세톤내의 오일상 용액을 7.5ml의 죤스-용액(1M CrO3/H2SO4)으로 밤새도록 세척한다. 유기층을 분리한후 수성상을 AeOEt(4×10ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 순간 증발시켜 1.7g의 조산을 수득한다.
실시예 9
N1-(2-옥소-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-카복실펜틸)-N2-이소발레릴 발린아마이드
실시예 8에서 기술한 바와 유사한 공정으로 N1-(2-옥소-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-헥세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드로부터 상기 표제 생성물을 제조한다.
실시예 10
6,6-디플루오로-2-페닐-4-페닐메틸-3-아자-1,9-디옥사스피로(4,4)논-2-엔-8-온
10ml의 THF내에 1.37g(3.8mmol)의 조 5-벤조일아미노-3,3-디플루오로-4-옥소-6-페닐 헥산산을 첨가하여 만든 용액을 N2하에 방치하여 둔후 0℃로 냉각시킨다. 여기에 0.32ml(329mg, 4.1mmol)의 피리딘을 서서히 가한다. 0℃에서 10분간 교반시킨후, 용액을 더 냉각시켜 -10℃로 만들고 0.35ml(508mg, 4mmol)의 옥살릴 클로라이드를 가한다. 기체 발생이 야기되면 혼합물을 방치하여 0℃로 가온시킨후 0.32ml(327mg, 4.1mmol)의 2차 부가량의 피리딘을 서서히 가한다. 이 혼합물을 30분간에 걸쳐 40℃로 가온시킨 결과 기체발생이 중지되었다. 여기에 60ml의 AcOEt 및 5ml의 물을 가하고 상을 분리시킨후, 유기층을 0.1N HCl, 수성 NaHCO3및 물(각각 2×5ml)로 차례로 세척시킨다. 건조(MgSO4)시킨후 용매를 제거(20토르, 40℃)하여 황색 오일상인 1.1g의 조락톤 유도체를 수득한다. 이를 재결정화(AcOEt/헥산, 1 : 10)시켜 무색 침상의 순수한 락톤 유도체 830mg을 수득한다. 융점 : 145℃.
실시예 11
N-(5-벤조일아미노-3,3-디플루오로-1,4-디옥소-6-페닐헥실)-S-인돌린-2-카복실산, 페닐메틸 에스테르
Et2O 및 H2O(각각 5ml)내의 1.16g(0.4mmol)의 인돌린-2-카복실산 페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드 혼합물을 Na2CO3(고체)로 처리한후 10분간 교반시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et2O(2×10ml)로 추출한다. 이 합한 유기상을 건조(MgSO4)시킨후 순간 증발(20토르 30℃ 및 0.05토르 30℃)시킨다. 이렇게하여 수득한 잔사(960mg)를 3ml의 클로로포름내에 용해시킨다.
상기 용액중 1ml(약 320mg, 1.26mmol)의 인돌린 카복실산 페닐메틸 에스테르를 1ml의 클로로포름내에 용해시킨 365mg의 6,6-디플루오로-2-페닐-4-페닐메틸-3-아자-1,9-디옥시아스피로-(4,4)논-2-엔-8-온(365mg, 1.06
mol)에 가한다. 40℃에서 40시간동안 교반시킨후 용매를 증발시켜 오일상 잔사를 수득한 다음, 이 잔사를 실리카겔(10g,230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피(용출제 : 펜탄/AcOEt(20 : 3)시켜 정제한다. 생성물-함유 획분들을 합한후 용매를 감압하에서 제거시켜 500mg의 오일상 목적 펩티드를 수득한다.
실시예 12
N-(5-벤조일아미노-3,3-디플루오로-1,4-디옥소-6-페닐헥실)-(S)-인돌린-2-카복실산
i-PrOH(30ml)내에 500mg(0.84mmol)의 N-(5-벤조일아미노-3,3-디플루오로-1,4-디옥소-6-페닐헥실)-S-프롤린 페닐메틸 에스테르 및 100mg의 Pd/c를 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 12시간동안 대기압하에 수소화시킨다. 이 혼합물을 여과한후 여과액을 순간 증발시켜 무색 오일상인 목적 산 350mg(82%)을 수득한다.
실시예 13
2,2-디플루오로-4-펜텐산 무수물
7.14g(100ml내의 0.042몰)의 질산은 수용액에 100ml의 물내의 1.76g(0.044몰)의 NaOH용액을 가한후 상층액을 경사분리하고, 수득한 잔사를 물(3×10ml)로 세척한후 100ml의 물을 가하여 물내의 산화은 현탁액을 제조한다. 이 진탕시킨 현탁액에 100ml의 물내에 5.44g(0.04몰)의 2,2-디플루오로-4-펜탄산을 첨가하여 만든 용액을 가한다. 10분후, 이 혼합물을 여과한 다음 여과액을 농축(20토르, 30℃)시켜 고형 잔사를 수득한후, 이 잔사를 오산화인(0.05토르, 50℃, 24시간)존재하에 건조시켜 백색 비정질 분말인 은 2,2-디플루오로-4-펜테노에이트 8.4g(87%)을 수득한다. 50ml의 디클로로메탄에 7.3g(0.03몰)의 은 염을 첨가하여 만든 현탁액을 질소 존재하에 교반시키고 0℃로 냉각시킨 다음 1.9g(1.3ml, 0.015몰)의 옥살릴 클로라이드를 서서히 가한다. 냉각욕을 제거한후 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온되도록 한다. 30분동안 40℃로 가열시킨결과, 반응이 완결되었다. 다시 실온으로 냉각시킨후 상층액을 경사분리시켜 얻은 잔사를 디클로로메탄(2×5ml)으로 세척한다. 유기층을 합한후 대기압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게하여 수득한 오일상 잔사를 증류시켜 정제하여 매우 소수성인 2,2-디플루오로-4-펜텐산 무수물 2.85g을 수득한다. 비등점 78 내지 80℃/20토르.
실시예 14
2-벤조일아미노-1-페닐-4,4-디플루오로-6-헵텐-3-온
2.80g(0.011몰)의 2,2-디플루오로-4-펜텐산 무수물과 2.60g(0,0104몰)의 2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)-옥사졸리논의 혼합물을 질소 존재하의 60℃(오일욕 온도)에서 20시간동안 교반시켜 밝은 적색 용액을 수득한다. 이 반응 혼합물을 증발(0.05토르, 40℃)시켜 점성도가 큰 오일상을 수득한후, 습윤배제하의 오일상에 1.0g(0.011몰)의 무수 옥살산을 가한 다음, 이 혼합물을 15분동안 가열(110 내지 120℃, 오일욕 온도)시킨다. 맹렬한 기체발생이 중지된후 오일상을 방치시켜 25℃로 냉각되도록 한다음 40ml의 에틸 아세테이트 및 10ml의 물로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리시킨후, 수성 중탄산나트륨(3x) 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘하에 건조시킨 다음 순간 증발(20토르, 30℃)시켜 2.4g의 적색 오일상 잔사를 수득하고, 이 잔사를 실리카겔(50g, 230 내지 400메쉬)상에서 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)(펜탄/에틸 아세테이트(3 : 1)시켜 더 정제한다. Rf: 0.6. 생성물-함유 획분들을 합한후 증발시켜 2.2g의 고체를 수득하고, 이 고체를 재결정화(에틸 아세테이트/펜탄)시켜 백색침상인 2.04g의 2-벤조일아미노-1-페닐-4,4-디플루오로-6-헵텐-3-온을 수득한다. 융점 : 98℃
실시예 15
6-벤조일아미노-4,4-디플루오로-8-메틸-1-노넨-5-온
상기 실시예와 동일한 공정에 의해 2-페닐-4-이소부틸-5(4H)-옥사졸리논으로부터 상기 표제 생성물을 제조한다(수득률 : 오일상으로서 73%)
실시예 16
N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-1-(페닐메틸)프로필)벤즈아마이드
2.51g(0.01몰)의 2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)옥사졸리논 및 2.52g (0.012몰)의 트리플루오로아세트산 무수물을 35 내지 40℃(오일욕 온도)에서 24시간동안 N2존재하에 교반시킨다. 주변온도로 냉각시킨후, 과량의 트리플루오로아세트산 무수물 및 형성된 산을 순간 증발(0.01토르, 30 내지 50℃)시킨다. 여기에 깨끗하게 정화시킨 1.35g(0.015몰)의 무수 옥살산(0.01토르, 80 내지 100℃)을 가한후, 이 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃(오일욕 온도)로 가열시킨다. 기체 방출이 중지(10 내지 15분)된후, 혼합물을 방치시켜 주변온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 H2O(10/1)혼합물과 함께 약 1 내지 2분간 교반시킨다. 상들을 분리한후, 유기층을 NaHCO3용액 및 염수(각각 3×20ml)로 차례로 세척시킨다. 건조(MgSO4)시킨후 순간증발(20토르 및 0.01토르/30℃)시켜 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 백색분말상인 수화물 혼합물 형태로서 2.02g(63%)의 목적한 트리플루오로메틸 케톤을 수득한다. 융점 : 163℃.
실시예 17
N-[3,3-디플루오로-2-옥소-1-(페닐메틸)프로필]벤즈아마이드
디플루오로아세트산 무수물을 트리플루오로아세트산 무수물 대신에 사용하는 것을 제외하고는 상기 기술한 공정에 의해 50% 수득률로 상기-표제 생성물을 제조한다.
실시예 18
N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-(4-니트로페닐메틸)프로필]-벤즈아마이드
2-페닐-4(4-니트로-페닐)메틸-5(4H)옥사졸리논을 2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)옥사졸리논 대신에 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 공정으로 상기 표제 생성물을 55% 수득률로 제조한다 : 수화물 혼합물 : 융점 : 175℃.
실시예 19
N-[2-(4-아미노이미노메틸 아미노페닐)-1-트리플루오로아세틸에틸-벤즈아마이드, 하이드로클로라이드
10ml(1.438g/0.07몰)의 트리플루오로아세트산 무수물내에 1.77g(0.0054몰)의 N-벤조일-(4-구아니디노)페닐알라닌을 첨가하여 만든 현탁액을 40℃(오일욕 온도)에서 20시간동안 교반한다. 이렇게하여 형성된 맑은 용액을 순간 증발(0.01토르, 40℃)시킨후, N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-1-(페닐메틸)프로필]벤즈아마이드의 합성시에 기술한 바와같이 무수 옥살산과 처리시켜 1.2g(53%)의 목적 트리플루오로메틸케톤을 백색분말상의 수화물 혼합물 형태로서 수득한다. 융점 : 96℃.
실시예 20
N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-1-(2-메틸에틸)프로필]벤즈아마이드
2-페닐-4-(2-메틸에틸)-5(4H)옥사졸리논을 2-페닐-4-페닐메틸-5-(4H)옥사졸리논 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16의 공정으로 상기 표제 생성물을 23%수득률로 제조한다. 융점 94℃.
실시예 21
N-3,3,3-트리플루오로-2-옥소-1[(4-페닐메틸옥시카복사미드)-부틸프로필 벤즈아마이드
2-페닐-4(4-페닐메틸옥시카복사미도)부틸-5-(4H)옥사졸리논을 2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)옥사졸리논 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16의 공정으로 상기 표제 생성물(오일상)을 56%수득률로 제조한다.
실시예 22
N-(1-트리플루오로아세틸-3-메틸부틸)벤즈아마이드
2-페닐-4-이소부틸-5-(4H)-옥사졸리논을 2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)-옥사졸리논 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16의 공정에 의해 상기 표제-생성물(오일상)을 33%수득률로 제조한다.
실시예 23
N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)벤즈아마이드
60ml의 무수 아세톤에 7.57g의 히푸린산 및 17.4ml의 트리플루오로-아세트산 무수물을 첨가하여 만든 용액을 N2하의 25℃에서 16시간동안 교반시켜 적색 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 분리시킨다. 이 적색 고체를 50ml의 H2O내에 넣고 1시간동안 환류시켜 용액으로 만든후, 이 용액을 AcOEt로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨후 순간 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이 생성물을 벤젠으로 재결정화시켜 분석적으로 순수한 생성물 4.15g을 수득한다. 융점 105℃(분해).
실시예 24
3 -벤조일아미노-1,1,1-트리플루오로-2 -프로판올
100ml의 H2O에 10g(0.263몰)의 NaBH4를 첨가하여 만든 용액을 1000ml의 H2O내의 14.8g(59.4밀리몰)의 N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)벤즈아마이드에 가한다. 25℃에서 2시간동안 교반시킨후, 용액을 농 HCl(pH 1)로 산성화시키고 NaOH펠렛(pH 10)을 가하여 염기성화시킨후 AcOEt(3×500ml)로 추출한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 순간 증발시켜 11g의 백색고체를 수득한후, 이 고체를 CHCl3로 재결정화시켜 10.0g(72%)의 순수한 트리플루오로메틸 알코올을 수득한다. 융점 156℃.
실시예 25
6-벤조일아미노-4,4-디플루오로-8-메틸-1-노넨-5-올
실시예 24의 공정에 의해 6-벤조일아미노-4,4-디플루오로-8-메틸-1-노넨-5-온으로부터 상기 표제 생성물을 제조하되, 이 알코올을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제 : EtOAc/헥산(1/5))시켜 정제한다. 융점 110℃.
실시예 26
3-벤조일아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-펜탄올
실시예 24의 공정에 의해 N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-1-(1-메틸에틸)프로필)벤즈아마이드로부터 상기 표제 생성물을 77%수득률로 제조한다. 융점 150℃.
실시예 27
3-벤조일아미노-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2-헥산올
실시예 24의 공정으로 N-(1-트리플루오로아세틸-3-메틸부틸)벤즈아마이드로부터 상기 표제 생성물을 80%수득률로 제조한다.
실시예 28
3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 하이드로클로라이드
26ml의 H2O, 26ml의 농 HCl 및 26ml의 에탄올내에 3g(12.9밀리몰)의 3-벤조일아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 첨가하여 만든 혼합물을 20시간동안 환류시킨다음 감압하에서 농축시킨다. 이 잔사를 물내에 용해시킨후 디에틸 에테트로 추출한다. 수성층을 농축시켜 수득한 고체 잔사를 이소프로판올/디에틸 에테르로 재결정화시켜 플루오르화된 아미노 알코올 1.37g을 수득한다.
실시예 29
3-아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-펜탄올 하이드로클로라이드
실시예 28의 공정에 의해 3-벤조일아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-펜탄올로부터 상기 표제 생성물을 75%수득률로 제조한다. Rf: 0.37(AcOEt /Et3N(20 : 1)).
실시예 30
3-아미노-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2-헥산올 하이드로클로라이드
실시예 28의 공정에 의해 상응하는 3-벤조일아미노 유도체로부터 상기 표제 생성물을 제조한다. 융점 283℃, Rf: 0.78(EtOH/NH4OH(70/30)).
실시예 31
6-아미노-4,4-디플루오로-8-메틸-1-노넨-5-올 하이드로클로라이드
실시예 28의 공정에 의해 상응하는 6-벤조일아미노 유도체로부터 상기 표제 생성물을 89%수득률로 제조한다.
실시예 32
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 6-메틸 헵탄산 에틸 에스테르
3ml의 무수 테트라하이드로푸란내에 0.196g의 활성화 아연 울을 첨가하여 환류시킨 현탁액에 1ml의 무수 THF내에 0.618g(3밀리몰)의 에틸 브로모디플루오로 아세테이트를 첨가하여 만든 용액을 가한다. 반응을 개시시킨후, 0.5g(2.32밀리몰)의 N-3급-부톡시카보닐루시날 용액을 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 서서히 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후 10ml의 에틸 아세테이트, 염수 및 1M KHSO4를 가하여 처리한다. 유기층을 무수 MgSO4하에서 건조시키고 증발시킨후 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔,10% EtOAc/사이클로헥산)시켜 정제한다. 수득량 : 0.210g, Rf: 0.65(EtOAc/사이클로헥산, 1 : 1).
실시예 33
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 6-메틸 헵탄산
2ml의 물내에 0.0285g(0.68밀리몰)의 LiOH, H2O를 첨가하여 만든 용액을 0℃에서 5ml의 1,2-디메톡시에탄(DME) 내의 0.210g(0.62밀리몰)의 4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 6-메틸 헵탄산, 에틸 에스테르 혼합물에 가한다. 이를 방치시켜 온도가 서서히 실온으로 되도록 한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 10ml의 물로 희석하고 10ml의 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층은 0.1N HCl로 pH로 약 2로 산성화시킨후 디에틸 에테르(2×10ml)로 추출한다. 합한 유기층은 염수로 세척시킨후 무수 MgSO4하에 건조시킨다. 진공중에서 용매를 여과 및 제거시켜 목적산을 수득한후, 이를 디에틸 에테르/펜탄으로 재결정화시킨다.
실시예 34
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 N-(1-이소아밀아미노카보닐에틸)-6-메틸헵탄아마이드
5ml의 메틸렌 클로라이드(또는 DMF)내의 0.194g(1밀리몰)의 알라닌 이소아밀 아미드 하이드로클로라이드 혼합물에 0.101g(1밀리몰)의 트리에틸아민을 0℃에서 가한다. 여기에 0.311g의 4-N-3급-부톡시카보닐아미노-2,2-디플루오로-3-하이드록시-6-메틸헵탄산 및 0.202g의 1-하이드록시 벤조트리아졸을 가한후, 5ml의 메틸렌 클로라이드내의 0.206g(1밀리몰)의 DCC를 가한다. 이 반응 혼합물을 방치하여 서서히 실온으로 가온시킨후 이 온도에서 12시간동안 교반한다. 디사이클로헥실우레아를 여과한다음 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨후 차가운 1N HCl 및 1NNaOH로 연속 세척한후 무수 MgSO4하에서 건조시킨다. 이 아마이드를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, EtOAc/사이클로헥산 ; 1 : 1, Rf: 0.22(EtOAc/사이클로헥산, 1 : 1)]시켜 정제한다.
실시예 35
4-아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 N-(이소아밀아미노카보닐-에틸) 6-메틸-헵탄아마이드 하이드로클로라이드
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 N-1-이소아밀아미노카보닐에틸)-6-메틸 헵탄아마이드(0.457g)를 5ml의 디에틸 에테르내의 4N HCl용액에 용해시킨후 실온에서 14시간동안 교반한다. 감압하에서 과량의 시약을 제거한후 고형잔사를 에테르로 연마시켜 수득한 고체를 진공하에서 8시간동안 건조시킨다. Rf0.63(AcOH/부탄올/H2O ; 2 : 6 : 2).
실시예 36
4-[(2-N-이소발레릴-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-2,2-디플루오로 3-하이드록시-N-(1-이소아밀아미노카보닐에틸) 6-메틸 헵탄아마이드
10ml의 THF내의 0.130g(0.33몰)의 4-아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 N-(1-이소아닐아미노카보닐에틸) 6-메틸 헵탄아마이드 HCl용액에 0.034g(0.33밀리몰)의 N-메틸 모로폴린을 실온에서 가한다. 10분후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨다음, 1ml의 THF내의 0.103g(0.50밀리몰)의 DCC용액을 가한후 0.100g(0.50밀리몰)의 N-이소발레릴 발린을 가한다. 15분동안 계속교반한후 방치시켜 온도를 실온으로 상승시킨다. 침전물을 여과해낸후 여과액을 THF로 세정한다. 진공하에서 용매를 증발시켜 수득한 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, CH3OH/CHCl32 : 98)로 정제하여 0.06g의 목적한 아마이드를 수득한다. Rf: 0.45(CH3OH/CHCl38 : 92).
실시예 37
4-[(2-N-이소발레릴아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노] 2,2-디플루오로-N-(1-이소아밀아미노카보닐에틸) 6-메틸-3-옥소 헵탄아마이드
4ml의 CH2Cl2내의 0.214g(0.40밀리몰)의 4-[2-N-이소발레릴아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노] 2,2-디플루오로-3-하이드록시-N-(1-이소아밀아미노카보닐에틸)-6-메틸헵탄아마이드 용액을 0.228g의 피리디늄 디크로메이트 및 0.336g의 3Å분자체를 함유하고 있는 20μl의 빙아세트산 현탁액에 가한다음, 실온에서 15시간동안 계속 교반한다. 여기에 0.200g의 플로리실을 가하고 0.25시간동안 계속 교반한후 이 혼합물을 여과시킨다. 용매를 제거하고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/아세톤 7 : 3)시켜 목적한 케톤을 수득한다. Rf: 0.3(에틸 아세테이트/클로로포름 1 : 1).
실시예 38
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 6-메틸 3-옥소 헵탄산, 에틸 에스테르
상기 공정에 의해 실시예 32에서 기술한 알코올로부터 표제 화합물을 65%수득률로 제조한다. 이 케톤을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 9)로 정제한다.
실시예 39
4-아미노 2,2-디플루오로 6-메틸 3-옥소 헵탄산, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 38에 의한 케톤의 BOC보호그룹을 실시예 35에서 기술한 아마이드에 대한 공정과 동일한 공정을 사용하여 제거한다. 융점 127 내지 128℃(분해).
실시예 40
에틸-3-케토-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
수소화나트륨(50% 오일 분산액 7.05g, 0.15몰)을 25ml의 디메톡시에탄으로 세번 세척하여 오일상을 제거한다음 아르곤 대기하에서 220ml의 디메톡시에탄내에 현탁시킨후 빙욕내에 냉각시킨다. 25ml의 디메톡시에탄내의 3-케토-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 용액을 상기 교반 현탁액에 적가 펀넬을 사용하여 적가시킨다. 첨가를 완결시킨후 빙욕을 제거하고 이 반응 혼합물을 수소가스방출이 중지된후 30분동안 교반시킨다. 43.0ml(0.70몰)의 요오드화 메틸을 주사기로 첨가한후 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시킨다음 실온으로 냉각시키고 포화염화암모늄 : 염수 : 물을 1 : 1 : 1의 혼합물로 함유하고 있는 분리 펀넬내에 붓는다. 층들을 분리시킨후, 수성상은 100ml의 에테르로 추출한다. 합한 유기상 및 에테르 추출물은 염수로 세척한후 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과시킨다. 비그록스 컬럼(Vigreaux columm)을 사용하여 대기압하에서 증류시켜 용매를 제거한 결과, 에틸 3-케토-2-메틸-4,4,4-트리플루오로 부타노에이트가 폿잔사로서 남는다. Rf: (EtAc/헥산-20 : 80).
실시예 41
에틸 3-하이드록시-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
빙욕내에서 냉각시킨 250ml의 무수 에탄올내에 20.1g(0.10몰)의 에틸 3-케토-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 첨가하여 만든 용액에 1.0g의 붕소수소화나트륨(0.25몰)을 소량씩 교반하면서 가한다. 빙욕을 제거한후, 반응물을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 5ml의 아세톤을 가한후, 잔류 수소화붕소 나트륨 및 용매를 비그록스 컬럼을 사용하여 대기압하에서 증발시켜 제거한다. 이렇게하여 수득한 잔사를 200ml의 메틸렌 클로라이드로 희석한후 포화염화암모늄 : 염수 : 물의 1 : 1 : 1비율의 75ml혼합물을 함유하고 있는 분리 펀넬내에 붓는다. 이 층들을 분리한후, 수성상을 메틸렌 클로라이드(3×25ml)로 추출한다. 합한 유기상 및 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과한후, 대기압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 수득한 잔사를 비그록스 컬럼을 사용하여 감압(20mmHg)하에서 증류시켜 에틸 3-하이드록시-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 수득한다. 비등점 78 내지 84℃, 20mmHg.
실시예 42
3-하이드록시-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부탄아마이드
빙욕내에서 냉각시킨 85ml의 메탄올내에 11.4g의 에틸 3-하이드록시-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부타노에이트(11.4g, 51.0밀리몰)를 첨가하여 만든 용액에 무수 암모니아를 수분간 가한다. 이 반응 플라스크를 격막으로 밀폐시킨후 실온에서 6일동안 교반시킨다. 이 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시킨후, 수득된 잔사를 진공 펌프를 사용하여 감압하에서 증발시켜 25℃이하로 비등점을 가지고 있는 모든 성분들을 제거시켜 폿잔사로서 5.8g의 트리플루오로부탄아마이드(33.9밀리몰)를 수득한다.
실시예 43
3-하이드록시-4,4,4-트리플루오로-2-부틸아민 하이드로클로라이드
빙욕내에서 냉각시키고 45ml의 물내에 용해시킨 15.4g의 수산화칼륨 펠렛(85% 펠렛, 0.23몰)에 2.7ml(51.4밀리몰)의 브롬을 가한다. 수분후, 빙욕내에서 예비 냉각시킨 45ml의 물내에 8.0g의 3-하이드록시-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부탄아마이드(46.8밀리몰)를 첨가하여 만든 용액을 가한다. 이 반응물을 빙욕온도에서 20분동안 교반시킨후 실온에서 30분동안 교반시킨다. 최종적으로 이 반응물을 스팀욕 상에서 30분동안 가열시킨다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 분리 펀넬내로 붓고 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출시킨다. 수성층을 고체 염화나트륨으로 포화시킨후 메틸렌 클로라이드(25ml)로 2회 더 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과시킨후, 회전 증발기상의 주변 온도에서 용매를 제거한다. 수득된 잔사를 250ml의 무수 에테르내에 용해시킨후, 무수 염화수소 기체를 반응 혼합물에 가한다. 이렇게 하여 백색 침전이 형성된 현탁액을 빙욕내에서 냉각시킨다. 침전물을 여과시킨 다음 아세톤 에테르로 재결정화시켜 3-하이드록시-4,4,4-트리플루오로-2-부틸아민 하이드로클로라이드를 수득한다. Rf: 0.25(NH4OH/CH3OH/CH2Cl2-2 : 10 : 88).
실시예 44
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
빙-메탄올욕내에 냉각시킨 125ml의 메탄올내에 25.0g(0.28몰)의 L-알라닌을 첨가하여 만든 현탁액에 내부 반응 온도가 5℃이하로 유지되도록 21.0ml(0.29몰)의 티오닐 클로라이드를 적가한다. 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 45℃에서 2시간동안 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하여 소량의 황색 고체를 제거한후 여과액을 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 수득된 오일상에 50ml의 테트라하이드로푸란을 가한후, 이 혼합물을 회전 증발기상에서 증발 건고시킨다. 수득한 잔사를 고진공하에 방치하여 회색 고체상을 수득한후, 이 고체상에 300ml의 에테르를 가하여 만든 현탁액을 스팀욕상에서 처리한다. 이를 냉각 및 여과시켜 37.2g(0.26밀리몰)의 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 45
Boc-L-알라닌 에틸 에스테르
아르곤 대기하에서 220ml의 메틸렌 클로라이드에 10.0g(71.6밀리몰)의 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 첨가하여 교반시킨 현탁액에 10 0ml(71.6밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 15분후, 30ml의 메틸렌 클로라이드에 15.3g(70.2밀리몰)의 디-3급-부틸 디카보네이트를 첨가하여 만든 용액을 적가한다. 완전히 적가시킨후, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 50ml의 물을 함유하고 있는 분리 펀넬내로 붓고 층을 분리시킨다. 유기층을 0.5N염산(2×50ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 그런다음, 유기층을 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 여과한후, 회전 증발기를 사용하여 용매 대부분을 증발시킨다. 남은 소량의 용매를 고진공하에서 제거하여 14.27g(70.2밀리몰)의 Boc-L-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
실시예 46
Boc-L-알라니날
5.0g(24.6밀리몰)의 Boc-L-알라닌 메틸 에스테르를 아르곤 대기하에서 150ml의 무수 톨루엔내에 용해시킨후, 드라이 아이스-아세톤 욕내에서 냉각시킨다. 세게 교반시킨 이 용액에 드라이 아이스-아세톤 욕내에서 예비-냉각시킨 61.5ml의 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액(61.5밀리몰, 헥산내의 1.0M)을 전이바늘을 통해 가한다. 6분후 이 반응물을 4ml의 메탄올로 조심스럽게 처리하고 이 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 250ml의 에테르 및 200ml의 빙냉각시킨 0.25N염산을 함유하고 있는 분리 펀넬내로 붓는다. 층들을 분리시킨후, 유기층을 0.25N염산(3×80ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과한후 주변온도에서 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 잔사를 헥산-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켜 Boc-L-알라니날을 수득한다. 이 화합물은 또한 하기 참조문헌에서 기술한 방법에 의해 제조할 수도 있다[참조 : Synthesis, 1983, pg.676].
실시예 47
(3S)-3-아미노-2-하이드록시부탄산
30ml의 빙냉수내에 2.5g(14.4밀리몰)의 Boc-L-알라니날을 첨가하여 만든 현탁액에, 10ml의 물내에 1.5g(14.4밀리몰)의 아황산 나트륨을 첨가하여 빙냉각시킨 용액을 가한다. 이렇게 하여 수득한 현탁액을 빙욕온도에서 밤새도록 교반시킨다. 이 수득 용액에 200ml의 에틸아세테이트를 가한후 10ml의 물내의 0.9g(14.4밀리몰)의 시안화칼륨 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨후 분리 펀넬내로 붓고 층을 분리시킨다. 유기층을 물(2×100ml)로 세척하고 75ml의 염수로 세척한후 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과시킨다음, 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 시아노히드린을 50ml의 디옥산에 용해시키고 50ml의 농염산을 가한다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시킨다음 실온으로 냉각시킨다. 그런후, 반응혼합물을 100ml의 에테르를 함유하고 있는 분리펀넬내로 붓고 층을 분리한다. 수성층은 100ml의 에테르로 더 추출시킨다음 회전 증발기상에서 증발 건고시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 30ml의 물에 용해시킨후 2N 수산화암모늄을 사용하여 pH를 약 7로 보정한다. 그런다음, 이 용액을 Biored AG50W-X8H
Figure kpo00067
수지컬럼상에 놓고 2N 수산화암모늄으로 용출시킨다. 적절한 획분들을 합하고 증발시켜 조 (3S)-3-아미노-2-하이드록시부탄산을 수득한다음, 물-아세톤으로 재결정화시켜 백색고체상의 목적 생성물 1.05g(8.8밀리몰)을 수득한다.
실시예 48
메틸(3S)-3-아미노-2-하이드록시부타노에이트
25ml의 메탄올내의 1.0g(8.4밀리몰)의 (3S)-3-아미노-2-하이드록시부탄산 현탁액에 무수 염화수소기체를 가하여 용액으로 만든다. 용액을 수득한후 반응물을 빙욕내에서 냉각시키고 염화수소로 포화시킨다. 냉각욕을 제거한후 반응물을 실온에서 3.5시간동안 교반시킨다. 용매를 주변온도의 회전 증발기상에서 제거한후 수득한 잔사를 25ml의 메탄올내에 용해시키고 빙욕내에서 냉각시킨다음 염화수소기체로 포화시킨다. 이 반응 용액을 실온으로 가온시킨후 회전 증발기상에서 용매를 제거하여 오일상을 수득한다. 이 오일상에 15ml의 트리에틸아민을 가한후 검상의 고체를 용해시키기에 필요한 최소량의 메탄올(약 15ml)을 가한다. 이 용액을 빙욕내에서 냉각시키고 교반시키면서 75ml의 에테르를 소량씩 가한다. 침전시킨 트리에틸아민하이드로클로라이드를 여과시킨후, 여과액을증발시켜 메틸(3S)-3-아미노-2-하이드록시부타노에이트를 수득한다.
실시예 49
Boc-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르
상부 교반기 및 내부온도계가 부착되어 있는 플라스크내에서 19.5g(0.10몰)의 Boc-L-알라닌을 아르곤대기하에 90ml의 무수 테트라하이드로푸란내에 용해시킨다. 이 용액을 -15℃로 냉각시키고 11.4ml(0.10몰)의 N-메틸모르폴린을 가한후, 내부 반응 온도를 -10˚ 내지 -15℃로 유지시키면서 13.4ml(0.10몰)의 이소부틸클로로-포르메이트를 가한다. 첨가가 완료된지 5분후, 90ml의 클로로포름내에 25.2g(0.10몰)의 L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 11.4ml(0.10몰)의 N-메틸모르폴린을 가한 용액을, 내부반응온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지되는 속도로 적가한다. 완전히 첨가한후 반응 혼합물을 방치시켜 서서히 실온으로 가온되도록 한다음 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시킨후, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(500ml)/0.2N염산(100ml)으로 희석시키고 분리펀넬내로 붓는다. 층들을 분리한후 수성상은 150ml의 에틸 아세테이트로 더 추출시킨다. 합한 유기물을 0.2N염산(2×100ml), 물(100ml), 포화 중탄산나트륨(2×100ml), 물(100ml) 및 최종적으로 염수(109ml)를 사용하여 연속 세척시킨다. 유기상을 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과시킨후, 회전 증발기상에서 농축시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피시킨 결과, Boc-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 수득한다. Rf: 0.15(EtOAc/헥산-30 : 70).
실시예 50
L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
빙욕내에 냉각시킨 400ml의 에틸 아세테이트내에 31.6g(83.94밀리몰)의 Boc-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 첨가하여 만든 용액에 염화수소가스를 15분동안 가한다. 기체 첨가를 중지시키고 빙욕을 제거한다음, 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 이를 회전 증발기를 사용하여 농축시킨후, 수득한 잔사를 건조(수산화칼륨 펠렛 존재하의 진공 데시케이터내에서 밤새도록)시켜 25.5g(81.5밀리몰)의 L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 51
Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르
상부 교반기가 장치되어 있는 플라스크내에서, 13.0g(41.6밀리몰)의 L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 아르곤 대기하에서 650ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 4.8ml(43.6밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 주사기를 사용하여 상기 용액에 주입시키고, 5분후 7.9g(41.6밀리몰)의 Boc-L-알라닌을 가한 다음 11.8g(47.8밀리몰)의 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 가한다. 이렇게 하여 수득한 용액을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 300ml의 물을 함유하고 있는 분리펀넬내에 붓고 층을 분리시킨다. 수성층은 200ml의 클로로포름으로 추출하고, 혼합한 유기추출물은 0.5N염산(3×200ml), 물(2×200ml), 포화중탄산 나트륨(2×200ml) 및 염수(200ml)로 연속 세척시킨다. 유기층을 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 여과시킨후 회전 증발기상에서 농축시킨다. 여기에 에테르-헥산을 첨가하여 수득한 조 Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 15.1g의 순수한 생성물을 수득한다. 융점 124 내지 126℃
실시예 52
L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질에스테르 하이드로클로라이드
빙욕내에서 냉각시킨 650ml의 에틸 아세테이트에 25.5g(57.0밀리몰)의 Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질에스테르를 첨가하여 만든 용액에 염화 수소가스를 15분동안 가하여, 이 시간동안에 거품발생이 중지되게 한다. 냉각욕을 게거한후, 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 회전증발기상에서 농축시켜 수득한 검상 고체를 메틸렌 클로라이드-헥산에 용해시킨다. 그런후, 용매를 제거시켜 수득한 L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 진공 데시게이터내에서 수산화칼륨 펠렛의 존재하에 밤새도록 건조시켜 21.09g(54.7밀리몰)의 목적 생성물을 수득한다.
실시예 53
메톡시숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르
아르곤대기하에 빙욕내에서 냉각시킨 125ml의 N,N-디메틸포름아미드에 19.2g(50.0밀리몰)의 L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드, 6.6g(50.0밀리몰)의 모노-메틸 숙시네이트 및 16.9g의 1-하이드록시벤조트리아졸, xH2O를 첨가하여 만든 용액에 5.5ml(50.0밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다. 5분후, 11.9g(57.5밀리몰)의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 가하고 냉각욕을 제거한다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 여과한후, 여과액을 클로로포름(750ml)/0.5N염산(250ml)을 함유하고 있는 분리펀넬내로 붓는다. 층들을 분리한후, 수성상은 200ml의 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 0.5N염산(2×250ml), 물(2×250ml), 포화중탄산나트륨(2×250ml) 및 염수(250ml)로 연속 세척시킨다. 유기층은 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 여과한후, 회전증발기상에서 농축시킨다. 남은 소량의 용매는 진공펌프를 사용하여 제거하고, 잔류물은 용출제로서 아세톤-에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시킨다. 이렇게하여 수득한 조 MeOSuc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점이 124 내지 127℃인 순수한 생성물을 수득한다.
실시예 54
MeOSuc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린
4.0g의 10% 탄소상 팔라듐 촉매를 함유하고 있는 아르곤으로 세정시킨 파르 플라스크에 775ml의 3급 부탄올을 가한후 13.0g(28.2밀리몰)의 MeOSuc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 가한다. 이 혼합물을 30psi수소하의 30 내지 40℃에서 밤새도록 진탕시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한후, 여과액을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 클로로포름-헥산으로 공비증류시켜 잔류하는 소량의 3급-부탄올을 제거한다음 고진공하에서 건조시켜 10.4g(28.0밀리몰)의 MeOSuc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린을 수득한다.
실시예 55
아세틸-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르
상부 교반기 및 내부 온도계가 장치되어 있는 플라스크내에서, 3.05g(19.41밀리몰)의 AC-L-프롤린을 100ml의 무수 테트라하이드로푸란내에 용해시킨다. 이 용액을 -15℃로 냉각시키고 2.13ml(19.41밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다음 2.51ml(19.41밀리몰)의 이소부틸클로로포르메이트를 내부 반응 온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지될 수 있는 속도록 가한다. 첨가가 완료된지 5분후, 70ml의 클로로포름내에 6.08g(19.41밀리몰)의 L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 가한후, 2.13ml(19.41밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 내부 반응온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지될 수 있는 속도로 가한다. 이 반응 혼합물을 방치하여 서서히 실온으로 가온되도록 한다음, 실온에서 2.5시간동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 회전증발기상에서 농축시켜 소량의 잔사를 수득한다음, 분리펀넬내에 붓고 0.2N염산(3×200ml) 및 5% 중탄산나트륨(200ml)으로 세척시킨다. 유기층을 황산 마그네슘하에 건조시키고 여과한후, 회전 증발기상에서 농축시킨다음, 용출제로서 메틸렌 클로라이드 메탄올을 사용하여 크로마토그래피시켜 Ac-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 수득한다. Rf: 0.35(CH3OH/CH2Cl2-7 : 93).
실시예 56
아세틸-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린
450mg의 10% 탄소상 팔라듐 촉매를 함유하고 있는 아르곤으로 세정한 파르 플라스크내에 100ml의 무수 에탄올내의 1.0g(2.41밀리몰)의 Ac-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르 용액을 가한다. 이 함류물을 40psi의 수소존재하의 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한후, 여과액을 회전 증발기상에서 농축시켜 수득한 조 Ac-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린을 테트라하이드로푸란-메탄올-에테르로 결정화하여 수득률 73%로 목적 생성물 0.57g을 제조한다.
실시예 57
1,1,1-트리플루오로-3-[(N-아세틸프롤릴)알라닐프롤릴아미노]부탄-2-올
상부 교반기 및 내부 온도계가 장치되어 있는 플라스크내에서, 1.17g(3.61밀리몰)의 Ac-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린을 아르곤 대기하에서 55ml의 무수 아세트니트릴내에 현탁시킨다. 이 현탁액을 -15℃로 냉각시키고 0.40ml(3.61밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다음, 내부 반응온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지되도록 0.47ml의 이소부틸클로로포르메이트(3.61밀리몰)를 가한다. 첨가가 완료된지 10분후, 25ml의 클로로포름내의 0.65g(3.61밀리몰)의 3-하이드록시-4,4,4-트리플루오로-2-부틸아민 하이드로클로라이드 및 0.40ml(3.61밀리몰)의 N-메틸모르폴린 혼합물을 내부 반응온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 이 반응 혼합물을 방치시켜 서서히 실온으로 가온되도록 한다음, 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 증발시켜 수득한 오일상 잔사를 65ml의 물내에 용해시킨후 혼합 베드 수지(J.T.Baker-ANGMI-615,17g)로 처리한다. 15분후, 이 혼합물을 여과시키고 여과액을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드-10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피시킨 결과, 상기 표제 생성물이 0.37g 수득된다. 수득률 23%.
실시예 58
1,1,1-트리플루오로-3-[(N-아세틸프롤릴)알라닐프롤릴아미노]-부탄-2,2-디올
드라이 아이스-아세톤 욕내에서 냉각시킨 1ml의 메틸렌클로라이드내에 72
Figure kpo00068
(0.83밀리몰)의 옥살릴 클로라이드를 아르곤 대기하에 첨가시켜 만든 용액에 0.12ml(1.65밀리몰)의 디메틸설폭사이드를 교반하면서 가한다. 5분후 1.5ml의 메틸렌 클로라이드내의 0.25g(0.55밀리몰)의 실시예 57의 화합물 용액을 가한다. 이반응 혼합물을 15분동안 교반시키고 0.50ml(3.58밀리몰)의 트리에틸아민을 가한후, 이 반응물을 30분동안 실온으로 가한다. 이 반응혼합물을 실리카겔 컬럼상에 직접 가한후 메틸렌 클로라이드-메탄올로 용출시킨다. 이렇게 하여 수득한 오일상 고체를 에테르-헥산으로 연마하고 여과시켜 상기 표제생성물 50mg(0.11밀리몰)을 수득한다.
실시예 59
3-[(N-아세틸프롤릴)알라닐프롤릴아미노]-2-하이드록시부탄산, 메틸 에스테르
상부 교반기 및 내부 온도계가 장치되어 있는 플라스크내에서 0.65g(2.00밀리몰)의 Ac-L-프롤릴-L-알라닐-L-프롤린을 아르곤 대기하에 20ml의 드라이 아세토니트릴내에 현탁시킨다. 이 현탁액을 -15℃로 냉각시킨후, 0.22ml(2.00밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다음 내부 반응온도를 -10˚ 내지 -15℃로 유지시키는 속도로 0.26ml(2.00밀리몰)의 이소부틸클로로포르메이트를 가한다. 10분후, 25ml의 클로로포름내에 0.53g(4.00밀리몰)의 메틸(3S)-3-아미노-2-하이드록시부타노에이트를 첨가하여 만든 용액을 내부반응온도가 -10˚ 내지 -15℃로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨후 3시간동안 교반시킨다. 그런후, 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 증발시켜 수득한 잔사를 20ml의 물에 용해시키고 혼합 베드 수지(J.T.Boker-ANGMI-615,11.0g)로 처리한다. 15분후, 이 혼합물을 여과시킨다음 여과액을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드-메탄올을 사용하여 크로마토그래피시킨 결과, 상기 명명한 생성물 0.32g을 수득한다. 수득률 36%.
실시예 60
3-[(N-아세틸프롤릴)알라닐프롤릴아미노]-2,2-디하이드록시부탄산, 메틸 에스테르
아르곤 대기하에서 1.5ml의 메틸렌 클로라이드내에 0.12ml(1.43밀리몰)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하여 교반시키고 드라이 아이스-아세톤 욕내에 냉각시킨 용액에 1.5ml의 메틸렌 클로라이드내에 0.20ml(2.86밀리몰)의 디메틸설폭사이드를 첨가하여 만든 용액을 적가한다. 5분후 1.5ml의 메틸렌 클로라이드에 실시예 59의 생성물(0.32g, 0.72밀리몰)을 첨가한 용액을 가한후, 이 반응 혼합물을 25분 동안 교반시킨다. 여기에 0.50ml(3.58밀리몰)의 트리에틸아민을 가한후 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 그런다음, 이 반응혼합물을 실리카겔 컬럼상에 직접 붓고 메틸렌 클로라이드-메탄올로 용출시킨다. 회전 증발기상에서 적절한 획분들을 증발시켜 수득한 잔사에 3ml의 물을 첨가하고 증발시켜 상기 명명한 생성물을 수득한다.
실시예 61
[(N-아세틸프롤릴)알라닐프롤릴아미노]-2,2-디하이드록시부탄산
빙욕내에서 냉각시킨 4ml의 물에 0.10g의 실시예 60의 생성물(0.23밀리몰)을 첨가하여 만든 용액에 1N의 수산화리튬(수용액 0.50ml, 0.50밀리몰)을 가한다. 1시간후, 이 반응 혼합물의 pH를 1N염산을 사용하여 4.5 내지 5.0으로 조절시킨 다음 반응물을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드-메탄올을 사용하여 크로마토그래피시킨다. 이렇게하여 수득한 적절한 획분들을 증발시킨후, 잔사에 2ml의 물을 첨가하고 증발시켜 상기 명명한 생성물 65mg을 64%수득률로 수득한다.
실시예 62
Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린
파르 플라스크를 아르곤으로 세정하고 10%의 목탄상 팔라듐(0.74g)으로 충전시킨후, 300ml의 3급-부탄올내에 용해시킨 1.8g(4.0밀리몰)의 Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 벤질 에스테르를 가한다. 이 반응 혼합물을 30psi의 수소압하의 35℃에서 5시간동안 진탕시킨다. 실온에서 냉각시킨후 50ml의 에탄올을 가하고, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨다음, 여과액을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 잔사를 클로로포름-헥산으로 공비증류시켜 소량의 3급-부탄올을 제거한다음, 고진공하에서 건조시켜 1.40g(3.9밀리몰)의 Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린을 수득한다. 수득률 98%.
실시예 63
1,1,1-트리플루오로-3-[(N-3급-부틸옥시카보닐알라닐)알라닐프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-올
25ml의 드라이 아세노니트릴내의 1.0g(2.80밀리몰)의 Boc-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린 용액에 0.34ml(3.06밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고 0.37ml(2.88밀리몰)의 이소부틸클로로포르메이트를 적가한다.
이 용액에 -20℃로 예비냉각시킨 0.61g(2.91밀리몰)의 3-아미노-1,1,1-트리플루오르-4-메틸-2-펜탄올 하이드로클로라이드, 4ml의 N,N-디메틸포름아 드 및 0.34g(3.06밀리몰)의 N-메틸모르폴린의 혼합물을 가한다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간동안 교반시키고 방치하여 실온으로 가온한 다음, 밤새도록 교반시킨다. 진공하에서 용매를 제거시켜 수득한 연황색 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 76%의 수득률로 1,1,1-트리플루오로-3-[(N-3급-부틸옥시카르보닐알라닐)알라닐프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-올 1.09g(2.1밀리몰)을 수득한다.
실시예 64
1,1,1-트리플루오로-3-[(N-3급 부틸옥시카르보닐알라닐)알라닐프롤릴아미노-4-메틸펜탈-2-온
2ml의 메틸렌클로라이드에 0.078ml(0.9밀리몰)의 옥살릴클로라이드를 첨가하여 만든 용액을 -55℃로 냉각시킨 후, 0.125ml(1.8밀리몰)의 디메틸설폭사이드를 적가한다. 이 용액을 5분간 교반한 후, 1.5ml의 머틸렌클로라이드내의 260mg(0.53밀리몰)의 1,1,1-트리플루오로-3-[N-3급 부틸옥시카르보닐알라닐)알라닐-프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-올을 가한다. 이 혼합물을 15분동안 교반시킨 후, 0.45ml(3.2밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 이 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고 수득한 조생성물을 230 내지 400메쉬의 실리카겔 컬럼상에 직접놓고 정제한다. 이를 에틸 아세테이트로 용출시켜 70% 수득률로 1,1,1-트리플루오로-3-[(N-3급 부틸옥시카르보닐알라닐)알라닐프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-온 180mg(0.37밀리몰)을 수득한다.
실시예 65
1,1,1-트리플루오로-3-[알라닐-알라닐프롤릴아미노]-4-메틴펜탄-2-온
50ml의 에틸 아세테이트내의 180mg(0.35밀리몰)의 1,1,1-트리플루오르-3-[(N-3급 부틸옥시카르보닐알라닐)알라닐-프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-온 용액을 0℃로 냉각시킨 후 5분동안 염화수소가스로 처리한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반시킨 다음, 진공하에서 용매를 제거한다. 이렇게 하여 96% 수득률로 1,1,1-트리플루오로-3-[알라닐알라닐프롤릴아미노]-4-메틸펜탄-2-온 151mg(0.34밀리몰)을 수득하는데, 이것은 정제하지 않고 후속반응에 사용된다.
실시예 66
단실 펩티드 1,1,1-트리플루오로-3-(알라닐알라닐프롤릴아미노)-4-메틸펜탄-2-온
1ml의 메틸렌클로라이드내에 50mg(0.11밀리몰)의 1,1,1-트리플루오로-3-(알라닐알라닐프롤릴아미노)-4-메틸펜탄-2-온을 가한 현탁액에 50mg(0.5밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다. 이 용액을 5분동안 교반한 후, 50mg의 단실 클로라이드를 가한다. 이 반응 혼합물을 빛 배제하의 실온에서 2시간동안 교반한 다음 직접 실리카겔 컬럼(230 내지 400메쉬)상에서 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출시켜 48mg의 단실화 펩티드를 68% 수득률로 수득한다.
실시예 67
N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-헥세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드
0℃에서 3ml의 DMF내의 0.211g(55%, 4.83밀리몰)의 수소화 나트륨에 5ml의 DMF내의 1.8g(4.6밀리몰)의 N1-(2-하이드록시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-헥세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드를 가한다. 0℃에서 10분간 교반한 후, 0.659g(3ml의 DMF내의 5.29밀리몰)의 메톡시에톡시메틸클로라이드를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10분동안, 그리고 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 물/Et2O로 처리하고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl2/Et2O, 2 : 1)로 정제하여 목적 생성물 1.4g을 수득한다.
실시예 68
N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-카복시부틸)-N2-이소발레릴 발린아마이드
동등한 비율 및 반응 조건을 사용하여 실시예 8에서 기술한 공정에 의해 N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-5-핵세닐)-N2-이소발레릴 발린아마이드로부터 상기 명명한 화합물을 제조한다.
실시예 69
N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-[1-(이소아밀아미노카보닐)에틸]메틸아미노카보닐부틸)-N2-이소발레릴 발린아마이드
실시예 49에서 기술한 공정에 의해 N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-카복시부틸)-N2-이소발레릴 발린아마이드로부터 상기 표제 화합물을 제조한다. 비율 : 10ml의 THF내의 1.50g(3.02밀리몰)의 펩티드산,0.306g(0.33ml, 3.02밀리몰)의 N-메틸모르폴린, 0.412g(3.02밀리몰)의 이소부틸클로로포르메이트, 0.63g(3.02밀리몰)의 N-메틸 알라닌 이소아밀아미드 하이드로클로라이드 및 5ml의 THF내의 0.306g(3.02밀리몰)의 N-메틸모르폴린. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/펜탄, 2 : 1)하여 0.3g의 상기 표제 화합물을 수득한다. 1. 50g의 펩티드산으로부터 실시예 49의 공정을 사용하여 제조한 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 0.39g을 수득한다.
실시예 70
N1-(2-하이드록시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-[[1-(이소아밀아이노카보닐)에틸]-메틸아미노]카보닐부틸) -N2-이소발레릴 발린아마이드
3ml의 CH2Cl2내의 0.52g(2.31밀리몰)의 ZnBr2및 0.3g(0.46밀리몰)의 N1-(2-메톡시에톡시메톡시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-[[1-이소아밀아미노카보닐)에틸]-메틸아민]-카보닐부틸)-N2-이소발레릴 발린아미이드의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 그런후 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)하여 상기 표제 화합물 0.11g을 수득한다.
실시예 71
N1-(2-옥소-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4-[[1-이소아밀아미노)에틸]메틸아미노]카보닐부틸-N2-이소발레릴 발린아마이드
실시예 7에서 기술한 공정에 의해 N1-(2-하이드록시-3,3-디플루오로-1-이소부틸-4[[1-이소아밀아미노)에틸]메틸아미노]카보닐부틸)-N2-이소발레릴 발린아마이드로부터 상기 표제 화합물을 제조한다. 비율 : 0.5ml의 CH2Cl2내의 0.0224mg(0.176밀리몰)의 옥살릴클로라이드, 0.0275mg(0.352밀리몰)의 DMSO, 1.5ml의 CH2Cl2내의 90mg의 알코올(-55℃에서) 및 0.081g의 Et3N(0.8밀리몰).
플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 상기 표제 화합물 0.02g을 수득한다.
실시예 72
4-N-3급-부톡시카보닐아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 5-메틸헥사노산, 에틸 에스테르
실시예 32에서 기술한 에스테르에 대한 바와 동일한 공정을 사용하여 L-Boc-발리날로부터 35% 수득률로 상기 표제 화합물을 제조한다. Rf=0.52(EtOAc /C6H121 : 1).
실시예 73
4-아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 5-메틸헥사노, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 35에서 기술한 아마이드에 대한 것과 동일한 공정을 사용하여 알코올의 Boc 보호그룹을 제거한다. 융점 182℃.
실시예 74
4-[메톡시숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴]아미노 2,2-디플루오로 3-하이드록시 5-메틸헥사노산, 에틸 에스테르
질소 존재하의에 10ml의 무수 아세토니트릴내에 0.371g(1밀리몰)의 MeOSuc-L-Ala-L-Ala-L-ProOH를 첨가하여 교반시킨 용액에 0.106g(1.05밀리몰)의 N-메틸-모르폴린을 가한다. 이렇게 하여 수득한 용액을 -20℃로 냉각시킨다. 냉각시킨 반응 혼합물에 0.136g(1밀리몰)의 이소부틸 클로로포르메이트를 가한다. 10분 후, 2ml의 무수 DMF내에 0.275g(1.05밀리몰)의 4-아미노 2,2-디풀루오로 3-하이드록시 5-메틸헥사노산, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 0.106g(1.05밀리몰)의 N-메틸모르폴린 용액을 상기 냉각 혼합물에 가한다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간동안 교반시킨 다음 방치하여 실온으로 가온되도록 한다. 실온에서 15시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시킨 다음 40℃ 및 고진공하에 두어 모든 DMF를 제거한다. 이를 크로마토그래피(실라카겔, 에틸 아세테이트/아세톤 7 : 3)하여 85% 수득률로 목적 알코올을 수득한다. Rf: 0.38(에틸 아세테이트/아세톤 1 : 1).
실시예 75
4-[메톡시숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴]아미노 2,2-디플루오로 5-메틸 3-옥소헥사노산, 에틸 에스테르
실시예 37에서 기술한 공정을 사용하여 실시예 74의 알코올로부터 상기 표제 화합물을 65% 수득률로 수득한다. 융점 96 내지 97℃.
상술한 내용은 본 발명에 관한 일반적인 면과 특수부면을 구체적으로 기술함과 동시에 본 발명의 실시 및 적용에 관하여 상세히 기술한 것이다. 또 그들 방법은 통상적으로 공지된 것이지만 화합물의 생화학적 효과를 평가할수 있는 방법을 기술한 문헌을 여기 기재한다.
예를들면, 사람의 엘라스타제는 담색성 펩타이드, 석시닐알라닐알라닐알라닐-P-니트로아닐리드(A1), 메톡시석시닐알라닐알라닐프로필발릴-P-니트로아닐리드(A2), 등을 사용하여 체외에서 검사할수 있는데, 그들 모든 것은 상업용으로 구득할수 있다. 검사완충액(pH 8.0) 및 검사방법은 로텐베르그등이 기술한 방법과 유사하다(A3, A4). 최근에는 상업용을 구득할수도 있지만 효소는 삭람의 객담으로부터 정제한다(A5). 순발 억제제의 운동 특성 지적은 딕슨 플로트(Dixon plot)에 의하며(A6), 한편 완만-및/또는 견실-결합 억제제의 특성지적은 윌리암 및 모리슨 등이 검토한 데이터 분석법을 이용한다(A7).
다른 프로테아제를 검사하고 유사분광 분석법으로 억제제의 효과를 체외에서 시험한다 : 카텝신 G(A2) : 트롬빈(A3) : 키모트립신(A8) : 트립신(A9) : 플라스민(A3) : C 1 에스터라제(A10) : 유로키나제(A3) : 플라스미노겐 활성자(A11) : 아크로신(A12) : β-락타마제(A13) : 카텝신 B(A14) : 펩신(A15) : 카텝신 D(A16) 및 루신 아미노펩티다제(A17). 슈도모나스 엘라스타제는 사람의 엘라스타제 물질 및 과립형 아미노펩티다제를 사용하여 2중분석 방법으로 측정한다. 안지오텐신 1-전환 효소 및 엔케팔리나제 그리고 그들 억제물에 대한 방사선 유사효과 분석은 라이안(Ryan)법에 따르고(A18), 벤트렉스 시험소(Ventrex Lab.) 제품인 3중수소 함유 물질을 이용한다. 레닌에 관한 연구에 방사선 면역 분석법이 이용된다(A20).
각 분석방법에 관한 문헌은 다음에 열거한다.
A1. 고감도 및 편리한 엘라스타제 물질의 합성과 분석적 이용.
[J.Bieth, B.Spiess 및 C.G.Wermuth, Biochemical Medicine, 11(1974)350-375.]
A2. 카텝신 G 및 사람 백혈구 엘라스타제의 연장된 물질 결합 부위에 관한 상세도 작성. α-1-프로테아제 억제물 반응성 부위에 대한 펩티드 물질에 관한 연구. [K, NakaJima, J.C.Powers, B.M.Ashe and M.Zimmerman, The Journal of Biological Chemistry 254(1979)4027-4032.]
A3. 펩티드 색원성 및 형광원성 물질에 의한 응고 프로테아제의 분석.[R.Lottenberg, U.Christensen, C.M.Jackson and P.L.Coleman, in, Methods in Enzymology(L.Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979 Vol.80, pp.34-361.]
A4. 파라-니트로아닐린의 흡광계수 변화에 의존하는 용액 조성물.[R. Lottenberg 및 C. M. Jackson, Biochemica et Biophysica Acta, 742(1983)558-564.]
A5. 사람객담으로부터 엘라스타제 및 카텝신 G를 대량으로 신속히 정제하는 방법.[R.R.Martodan, R.J.Baugh, D.Y. Twunmasi 및 I, E.Liener, Preparative Biochemistry, 9(1979)15-31.]
A6. 효소억제 항수의 측정방법.[M.Dixon, The Biochemica Journal 55(1953)170-171].
A7. 가역 견실-결합 억제의 운동학적 연구.[Dixon, The Biochemical Journal 55(1953)170-171].
A8. 분광 분석법에 의한 효소의 편리한 분석방법.[A biochemistry experiment in kinetics J.A.Burlbut, T. N.Ball, P.C.Pound 및 J.L.Graves, Journal of Chemical Education 55(1973)149-151].
A9. 트립신의 두가지 새로운 색원성 물질의 제조와 특성.[B, F.Erlanger, N, Kokowsky 및 W.Cohen, Archlves of Biochemistry and Biophysics, 95(1961)271-278].
A10. 사람의 컴플리먼트(Complement) 세린 프로테아제 C1r 및 C1s 그리고 그들의 프로엔자임.[R. B.Sim, Methods in Enzymology(L.Lorand, et), Academic Press, New York 1979, Vol 80, pp.26-42].
A11. 외부 플라스미노겐 활성자 및 유로키나제.[J.H.Verheijen, C.Kluft, C.T.G.Chang 및 E.Mullaart, Methods of Enzymetic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer 및 M.Grassl, eds.), Verlag Chemie, Weiheim, 1984, 3rd edt., Vol.5, pp.425-433].
A12. 정충 아크로신.(W.Mueller-Esterl 및 H.Fritz, in, Methods in Enzymology(L.Lorand, ed), Academic Press, New York 1979, Vol.80, pp.621-632.
A13. 색원성 세파로스포린 물질을 사용하여 β-락타마제를 검사하는 방법.[C.H.O' Callaghan, A.Morris, S.M, Kirby and A.H.Shingler, Antimicrobial Agents and Chemocherapy 1(1972)283-288].
A14. 카텝신 B, 카텝신 H 및 카텝신 L.[A, J.Barrett 및 H, Kirschke, Methods in Enzymology (L.Lorand, ed), Academic Press New York, 1979, Vol 80, pp.535-561].
A15. 펩신, 가스트릭신 및 그들의 지모겐(Zymogen).[A.P.Ryle, Method of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer 및 M.Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinhein 1984, 3rd edit , Vol.5, pp.223-238].
A16. 카텝신 D, 카텝신 E.[V.Turk, T.Lah 및 I.Kregar, Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer 및 M.Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3rd edit , Vol.5, pp.211-222].
A17. 아미노산 아릴아미다제.[J.C.M.Hafkenscheid, Methods of Enzymetic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer 및 M.Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3rd edit., Vol.5, pp.11-15].
A18. 안지오텐신 I 전환 효소. (Kininase 11).
[J.W.Ryan, Methods of Enzymetic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer 및 M.Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3rd edit., Vol.5, pp.20-34].
A19. 레닌.[T.Inagami 및 M.Naruse, Methods of Enzymetic Analysis(H.U.Bergmeyer, J.Bergmeyer and M.Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim 1984, 3rd edit., Vol 5, pp.249-258].
A20. 사람 컴플리먼트의 제3, 4 및 5성분 : 분리 및 생리화학적 특성.[B.F.Tack, J, Janatova, M,L.Thomas, R. A. Harrison 및 C. H. Hammer, Methods in Enzymology(L.Lorand, ed), Academic Press, New York. 1979, Vol.80, pp.64-101].
상기 여러 문헌의 기술과 그밖의 알려진 기술을 활용함과 동시에 상술한 질환치료에 유효한 것으로 알려진 화합물과 비교함으로써 당분야에서 통상의 기술을 가진 사람은 본 발명을 실시할 수 있는 적당한 물질을 수득할 수 있다. 물론 본 발명의 화합물을 최종적으로 적용함에 있어서는 경구투여약으로 정제, 캡슐 또는 엘릭서(elixer)와 같은 적당한 제제로 만들거나 비경구 투여용으로 소독액이나 현탁액 등으로 필요에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 약제 화합물은 치료상황에 따라 환자 체중 1kg 당 1일 0.01 내지 10mg의 용량범위에서 환자(사람 및 동물)에 투여한다. 상술한 바와같이 투여량은 질환상태, 환자의 체중 그리고 전문가로서 인식할 수 있는 그밖의 요인에 따라 조절한다.
상기 화합물은 주로 후술하는 약제 조성물로 조제하여 사용한다. 일반식(1)의 화합물 또는 그들 혼합물이나 그 약제학적염임의 10 내지 500mg을 숙련약사의 처방에 따라 생리적으로 허용되는 보형제, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정제, 향료등과 함께 조성물로 조제한다. 이들 조성물 또는 조제물중의 활성성분의 양은 소정 투여량이 함유될 수 있는 정도이어야 한다. 정제, 캡슐등으로 조제하는 보조제의 예를들면 다음과 같다 : 검트라가칸트(tragacanth), 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 겔라틴과 같은 결합제 : 미세 결정 셀룰로오스와 같은 부형제 : 옥수수 전분, 예비겔라틴화 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제 : 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 : 수크로스, 락토스 또는 삭카린과 같은 감미제 : 페퍼민트, 노루발풀(Winter green) 또는 체리의 오일과 같은 향료. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 타이프의 물질에 더하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 여러가지 기타 물질이 피복으로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할수 있다. 예를들면 정제는 쉘락, 당 또는 둘다로 피복할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필 파라벤, 색소 및 체리 또는 오렌지향과 같은 항료를 함유할수 있다.
주사용 멸균 조성물은 통상적인 약제학적 방법에 따라 주사용 물, 및 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일 등의 천연 수확 식물 오일과 같은 보형제, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 보형제에 활성 물질을 용해 또는 현탁시킴으로써 제형할수 있다. 완충액, 보존제, 산화방지제 등이 필요에 따라 첨가될 수 있다.
본 발명이 그의 특정 태양과 관련하여 설명되어 오는 동안, 그밖의 변형이 가능하고, 통상 본 발명의 원리에 따르며, 본 발명에 관계되는 분야의 공지 또는 통상 기술내에서 발생하고, 앞서 정리한 기본적인 특성에 응용될수 있으며, 첨부된 특허 청구의 범위에 따르는 그와같은 본 내용으로부터의 이탈을 포함하는 본 발명의 기타 변형 용도, 또는 적응이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (55)

  1. 일반식(B)의 화합물을 스원(Swern) 산화시키고, 임의로 보호그룹을 탈-보호 시킴을 특징으로 하여 일반식(A)의 화합물 및 그의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
    상기 식에서, X1은 CF2H 또는 CF3이고, R1은 수소, 그룹 K(여기서, K는 아세틸, 석시닐, 벤조일, t-부틸 옥시카보닐, 카보벤조일, 토실, 단실, 이소발레릴, 메톡시석시닐, 1-아다만탄설포닐, 1-아다만탄아세틸, 2-카복시벤조일 및 이들과 작용적으로 동등한 기타 말단 아미노 보호그룹임)로부터 선택된 아미노보호그룹, α-아미노산 또는 많은 α-아미노산 빌딩 블록으로 구성된 펩티드일 수 있으며, 상기 α-아미노산 또는 펩티드 각각은 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호그룹을 임의로 함유하고, R2는 α-아미노산 빌딩 블록의 R그룹 측쇄이다.
  2. 일반식(D1) 및 (D2)의 화합물을 스원 산화시키고, 임의로 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여 일반식(C1) 및 (C2)의 화합물 및 그의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00070
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소, C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이며, R3'는 R3에 대하여 정의한 바와 같으나 수소는 아니다.
  3. 일반식(F)의 화합물을 염기로 처리함을 특징으로 하여 일반식(E)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기 식에서, R1, R2및 R3'는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  4. 일반식 R3NH2의 화합물을 표준 결합 방법에 따라 일반식(G)의 화합물에 결합시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(C2)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00072
    상기 식에서, R1, R2및 R3는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  5. 일반식 R5Y의 화합물을 표준 펩티드 화학 방법에 따라 일반식(I)의 화합물에 결합시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(H)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    상기 식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 α-아미노산 또는 펩티드 빌딩 블록이거나, 또는 존재하지 않으며, Y는 -NHR3또는 -OR3이고, 상기 α-아미노 빌딩 블록은 그룹 A, B, C, D, E, F, G, K 및 J로부터 선택되며, 이들 그룹은 하기와 같다.
    그룹 A : Lys 및 Arg, B : Glu 및 Asp, C : Ser, Thr, Gln, Asn, Cys 및 His, D : Pro, Ind, E : Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met 및 n-Leu 및 그들의 N-메틸 유도체, F : Phe, Tyr, Trp, Nal (1) 및 그들의 N-메틸 유도체, G : Gly, Sar, J :
    Figure kpo00074
    ø는 물론 페닐을 나타냄.
    K : 아세틸(Ac), 석시닐(Suc), 벤조일(Bz), t-부틸옥시카보닐(BOC), 카보닐벤조일(CBz), 토실(TS), 단실(DNS), 이소발레릴(Iva), 메톡시석시닐(MeOSuc), 1-아다만탄설포닐(AdSO2), 1-아다만탄아세틸(AcAc), 2-카복시벤조일(2-CBz) 및 이들과 작용적으로 동등한 기타 말단 아미노 보호그룹.
  6. 일반식(Ha)의 화합물을 스원 산화시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(H)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    상기 식에서, R1, R2, R5및 Y는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  7. 일반식(K)의 화합물을 스원 산화시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(J)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기 식에서, R1, R2, R5및 Y는 제5항 양에서 정의한 바와 같고, R4는 그룹 E 및 F의 α-아미노산의 R그룹 측쇄이다.
  8. 일반식(M)의 화합물을 스원 산화시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(L)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    상기 식에서, R2, R5Y는 제5항에서 정의한 바와 같고, R4는 α-아미노산 빌딩 블록의 R그룹 측쇄이며, R6는 페닐, 벤질 또는 기타 동등하게 작용하는 그룹이다.
  9. 일반식 R5Y의 화합물을 일반식(La)의 화합물과 결합시키고, 임으로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(L)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00078
    상기 식에서, R2, R4, R5및 Y는 제8항에서 정의한 바와 같고, R6는 알킬, 페닐 또는 기타 동등한 잔기이다.
  10. 일반식(Ma)의 화합물을 스원 산화 조건에 따라 또는 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 산화시키고, 임의로 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(M)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00079
    상기 식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5'Y는 임으로 보호 그룹을 함유하는 것을 제외하고는 R5Y에 대해 정의한 바와 같다.
  11. 하기 일반식의 활성화된 친전자성 케톤-함유 펩티다제 억제제, 그의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00080
    상기식에서, R1은 수소, 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호 그룹, α-아미노산 또는 다수의 α-아미노산 빌딩 블록을 함유하는 펩티드일 수 있으며, 상기 α-아미노산 또는 펩티드 각각은 그룹 K로부터 선택된 아미노 보호 그룹을 임으로 함유하고, R2는 α-아미노산 빌딩 블록의 R 그룹 측쇄이며, X는 X1또는 X2이고(여기에서 X1은 CF3, CF2H, CO2R3또는 -CONHR3이며, X2는
    Figure kpo00081
    또는 -OR5Y이다), R3은 수소, C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이며, R4는 α-아미노산 빌딩 블록의 R 그릅 측쇄이고, R5는 α-아미노산 또는 펩티드 빌딩 블록이거나 또는 존재하지 않으며, Y는 -NHR3또는 -OR3이고, 상기 α-아미노 빌딩 블록은 그룹 A, B, C, D, E, F, G, K 및 J로부터 선택되며, 이들 그룹은 하기와 같다.
    그룹 A : Lys 및 Arg, B : Glu 및 Asp, C : Ser, Thr, Gln, Asn, Cys 및 His, D : Pro, Ind, E : Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met 및 n-Leu 및 그들의 N-메틸 유도체, F : Phe, Tyr 및 Trp, Nal(1) 및 그들의 N-메틸 유도체, G : Gly, Sar, J :
    Figure kpo00082
    (여기서, ø는 페닐이다)
    K : 아세틸(Ac), 석시닐(Suc), 벤조일(Bz), t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤조일(CBz), 토실(Ts), 단실(DNS), 이소발레릴(Iva), 메톡시석시닐(Meosuc), 1-아다만탄설포닐(AdSO2), 1-아다만탄아세틸(AcAc), 2-카복시벤조일(2-CBz) 및 작용상 그에 동등한 말단 아미노 보호 그룹.
  12. 제11항에 있어서, R1이 -P2P3P4P5(여기에서, P2는 그룹 D,E 또는 F로부터 선택되고, P3는 그룹 D 또는 E로부터 선택되며, P4는 그룹 E로부터 선택되거나 존재하지 않고, P5는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 G의 α-아미노산의 R그룹 측쇄이며, X가 X1또는 X2이고, 여기에서 R4는 그룹 E 및 G의 α-아미노산의 R그룹 측쇄이며, R5는 그룹 E 및 G로부터 선택된 α-아미노산을 갖는 빌딩 블록이고, Y가 NH2인, 사람 백혈구 엘라스타제를 억제시키는데 유용한 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 구조식 MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2-Ala]-AlaNH2를 갖는 화합물.
  14. 제11항에 있어서, X1, X2, R3, R4, R5및 Y는 제12항에서 정의한 바와 같고, R1이 -P2P3P4P5(여기에서, P2는 그룹 D, E, G 또는 K로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 존재하지 않으며, P4는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 또는 존재하지 않으며, P5는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 F의 R그룹 측쇄인, 카텝신 G의 억제에 유용한 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 구조식이 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF3인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3는 제11항에서 정의한 바와 같고, R2는 그룹 A 및 J의 R그룹 측쇄이며, R4는 그룹 C 또는 G의 R그룹 측쇄이고, R5가 그룹 E 또는 D로부터 선택된 α-아미노산을 갖거나 또는 존재하지 않으며, R1이 (a)-P2P3, (b)-P2또는 (c)-P2P3P4[여기에서, (a) P2는 그룹 E 및 F로부터 선택되고, P3는 그룹 F로부터 선택하되, 각각의 P3는 D배열이며, (b) P2는 그룹 K로부터 선택되고, (c) P2는 그룹 E로부터 선택되며, P3는 그룹 G 또는 E로부터 선택되고, P4는 그룹 G 또는 E로부터 선택되거나 존재하지 않는다]인, 트롬빈 억제에 유용한 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 구조식 D-Phe-Pro-Arg-CF3인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, X1, X2, R3, R4, R5및 Y가 제12항에서 정의한 바와 같고, R1이 -P2P3P4P5(여기에서, P2는 그룹 D, E, G 또는 H로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 존재하지 않으며, P4는 그룹 E 또는 G로부터 선택되거나 존재하지 않고, P5는 그룹 K로부터 선택되거나 P2가 H인 경우 존재하지 않는다)이고, R2가 그룹 E 또는 F의 R그룹 측쇄인, 키모트립신 억제에 유용한 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Bz-Phe-CF3, Bz Phe-COOH, Bz Phe COOMe, Bz Tyr CF3, 및 Bz-Tyr-COOMe로부터 선택된 화합물.
  20. 제12항에 있어서, X1, X2, R3, Y, R2, R4, R5및 R1이 제11항에서 정의한 바와 같은, 트립신 억제에 유용한 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 구조식 Bz-Arg-COOH, Bz-Arg-CO2CH3, Bz-Arg-CF3를 갖는 화합물.
  22. 제11항에 있어서, X가 X1이고, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 그룹 F로부터 선택되고, P3는 그룹 B 또는 F로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 또는 J의 R그룹 측쇄인, 플라스민 억제에 유용한 화합물.
  23. 제22항에 있어서, DNS-Glu-Phe-Lys-COOH, DNS-Glu-Phe-Lys-CF3또는 DNS-Glu-Phe-Lys-COOMe로부터 선택된 화합물.
  24. 제11항에 있어서, X1, X2, R5및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 NH2이며, R1이 -P2P3(여기에서, P2는 그룹 E, G, D, C, F, A 또는 B로부터 선택되고, P3는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 R그룹 측쇄이며, R4가 그룹 E의 R그룹 측쇄인, C1-에스테라제 억제에 유용한 화합물.
  25. 제24항에 있어서, CBz-Ala-Arg-CF3, CBz-Ala-Arg-COOH 및 CBz-Ala-Arg-COOMe로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  26. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 OR3이며, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 그룹 E 또는 F로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 또는 J로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R4가 그룹 E로부터 선택되고, R5가 존재하지 않는, C3-컨버타제 억제에 유용한 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Bz-Leu-Ala-Arg-CF2COOCH2ø, Bz-Leu-Ala-Arg-
    Figure kpo00083
    CF2-Ala
    Figure kpo00084
    OCH2ø 및 Bz-Leu-Ala-Arg-COOCH2ø로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  28. 제11항에 있어서, X1및 X2가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 NH2이며, R1이 -P2P3(여기에서, P2는 그룹 E 및 G로부터 선택되고, P3는 그룹 B로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R4및 R5각각이 그룹 E로부터 선택된, 유로키나제 억제에 유용한 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Glu-Gly-Arg-CF2H, Glu-Gly-Arg-CF3, Glu-Gly-Arg-COOH 및 Glu-Gly-Arg-CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  30. 제11항에 있어서, X1및 X2가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 NH2이며, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 Gly이고, P3는 그룹 B로부터 선택되머, P4는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R4가 그룹 E로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R5가 그룹 E로부터 선택된, 플라스미노겐 활성화제 억제에 유용한 화합물.
  31. 제30항에 있어서, DNS-Glu-Gly-Arg-COOMe, DNS-Glu-Gly-Arg-CF3및 DNS-Glu-Gly-Arg-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  32. 제11항에 있어서, X1및 X2가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 NH2이며, R4가 그룹 E로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R5가 그룹 E로부터 선택되며, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 그룹 E로부터 선택되고, P3는 그룹 E로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J로부터 선택된 R그룹 측쇄인, 아크로신 억제에 유용한 화합물.
  33. 제32항에 있어서, Boc-Leu-Leu-Arg-CF2H, Boc-Leu-Leu-Arg-CF3및 Boc-Leu-Leu-Leu-Arg-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  34. 제11항에 있어서, 제11항에서 정의한 바와 같이 X가 X1이나, 단 P1카보닐 잔기가 그의 환원 형태로도 존재할 수 있고, R1이 그룹 K로부터 선택된 P2또는
    Figure kpo00085
    이고, R2가 그룹 E, G 및 C로부터 선택된 R그룹 측쇄인, B-락타마제 억제에 유용한 화합물.
  35. 제34항에 있어서, øCH2CONHCH2COCF3, øCH2CONH2CHOHCF3, øCH2CONHCH2COCOOH, øCH2CONHCH2COCOOMe, øCH2CONHCH2CHOHCOOH 및 øCH2CONHCH2CHOHCOOMe로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  36. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 OH 또는 OR3이고, R5가 존재하지 않으며, R4가 D-Ala이며, R2가 D-Ala의 R그룹 측쇄이고, R1이 -P2P3(여기에서, P2는 그룹 E, C 및 N-AcLys로부터 선택되고, P3는 그룹 K로부터 선택된다)인, D-Ala-D-Ala 카복시펩티다제 억제에 유용한 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 그룹
    Figure kpo00086
    및
    Figure kpo00087
    로부터 선택된 화합물.
  38. 제11항에 있어서, X1, X2, R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 OH이며, R5가 그룹 E, F 또는 G로부터 선택되며, R4가 그룹 E로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R1이 (a) -P2P3또는 (b) -P2P3P4[여기에서, (a) P2는 그룹 E 및 F로부터 선택되고, P3는 그룹 K로부터 선택되며, (b) P2는 그룹 E 및 F로부터 선택되고, P3는 그룹 E 및 F로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다]이며, R2가 그룹 A, J 또는 Thr-CH2ø로부터 선택된 R그룹 측쇄인, 카텝신 B 억제에 유용한 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Ac-Leu-Leu-Arg
    Figure kpo00088
    CF2-Leu
    Figure kpo00089
    Gly-OH, CBz-Phe-Arg
    Figure kpo00090
    CF2-Leu
    Figure kpo00091
    -Gly-OH 및
    Figure kpo00092
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  40. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 OH이며, R4가 그룹 E, F 또는 G로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R5가 -P2'P3'P4'(여기에서, P2'은 그룹 E, F로부터 선택되거나 존재하지 않고, P3'은 그룹 E, F로부터 선택되거나 존재하지 않으며, P4'은 그룹 E, C, F로부터 선택되거나 존재하지 않는다)이며, R2가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이거나 사이클로헥실메틸이고, R1이 -P2P3P4P5P6(여기에서, P2는 그룹 E, C 또는 F로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F로부터 선택되며, P4는 그룹 E, D 또는 F로부터 선택되거나 존재하지 않고, P5는 그룹 E, C 또는 F로부터 선택되거나 존재하지 않으며, P6는 그룹 K로부터 선택된다)인, 레닌의 억제제로서 유용한 화합물.
  41. 제40항에 있어서, MeOSuc-His-Pro-Phe-His-
    Figure kpo00093
    CF2-Val
    Figure kpo00094
    Ile-His-OH, MeOSuc-Pro-Phe-His-
    Figure kpo00095
    CF2-Val
    Figure kpo00096
    -Ile-His-OH, MeOSuc-His-Phe-His
    Figure kpo00097
    CF2-Val
    Figure kpo00098
    -Ile-His-OH, MeOSuc-His-Pro-Phe-His
    Figure kpo00099
    CF2-Val
    Figure kpo00100
    -Ile-OH, MeOSuc-His-Pro-Phe-His
    Figure kpo00101
    CF2-Val
    Figure kpo00102
    -
  42. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, R4가 그룹 E, G 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R5가 그룹 E 또는 F로부터 선택되고, Y가 -NHCH2CH2CH(CH3)2또는 -NHCH2CH(CH3)2이고, R2가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 그룹 E 또는 F로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다)인, 펩신억제에 유용한 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    Figure kpo00103
    Iva-Val-Val-Leu
    Figure kpo00104
    CH2-Gly
    Figure kpo00105
    AlaNHCH2CH2CH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  44. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, Y가 -NH(CH2)2CH(CH3)2또는 -NHCH2CH(CH3)2이며, R4가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R5가 그룹 E 또는 F로부터 선택되며, R2가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R1이 -P2P3P4(여기에서, P2는 그룹 E 또는 F로부터 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F로부터 선택되며, P4는 그룹 K로부터 선택된다)인, 카텝신 D억제에 유용한 화합물.
  45. 제44항에 있어서, CBz-Val-Val-Phe-CF2H, CBz-Val-Val-Phe-CF3, CBz-Val-Val-Phe
    Figure kpo00106
    CF2-Phe
    Figure kpo00107
    AlaNH(CH2)2CH(CH3)2, CBz-Val-Val-Phe
    Figure kpo00108
    CF2-Phe
    Figure kpo00109
    AlaNHCH2CH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  46. 제11항에 있어서, X가 X2이고, R4가 그룹 E 또는 G로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R5가 그룹 A, B, C, D, E, F, 및 G로부터 선택되며, Y가 OH이고, R2가 그룹 E, F 또는 G로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R1이 그룹 K로부터 선택된, ACE 억제제로서 유용한 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 구조식 Bz-Phe[CF2-Gly]Pro-OH를 갖는 화합물.
  48. 제11항에 있어서, X가 X2이고, R4가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R5가 그룹 E 또는 F로부터 선택되거나 존재하지 않으며, 단 R5가 존재하지 않을 경우, Y는 NH2이고, R5가 존재하는 경우, Y는 NH2또는 OH이며, R2가 Gly이고, R1이 -P2P3(여기에서, P2는 Gly이고, P3는 그룹 F로부터 선택되거나 존재하지 않는다)인, 엔케팔리나제 억제에 유용한 화합물.
  49. 제48항에 있어서, Thr-Gly-Gly-
    Figure kpo00110
    CF2-Phe
    Figure kpo00111
    Met-OH 및 Thr-Gly-Gly
    Figure kpo00112
    CF2-Phe
    Figure kpo00113
    NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  50. 제11항에 있어서, X가 X2이고, R4가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹 측쇄이며, R5가 그룹 E 또는 G로부터 선택되고, Y가 NH2이며, R2가 그룹 E 및 G로부터 선택된 R그룹 측쇄이고, R1이 -P2P3(여기에서, P2는 그룹 E로부터 선택되고, P3는 그룹 K로부터 선택된다)인, 슈도모나스 엘라스타제 억제제로서 유용한 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 구조식이 MeOSuc-Ala-Ala[CF2-Ile]Ala-NH2인 화합물.
  52. 제11항에 있어서, X1, X2및 R3가 제11항에서 정의한 바와 같고, R4가 그룹 H를 제외한 어떤 그룹으로부터 선택된 R그룹이며, R5가 그룹 H를 제외한 어떤 그룹으로부터 선택되고, Y가 NH2이며, R1이 수소이고, R2가 그룹 E 또는 F로부터 선택된 R그룹인, 로이신 아미노펩티다제 억제에 유용한 화합물.
  53. 제52항에 있어서, Leu-CF3, LeuCOOH, Leu[CF2-Ala]AlaNH2및 Leu CooMe로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  54. 제11항에 있어서, X가 X1이고, R2가 Arg이며, R1이 펩티드 P2P3(여기에서, P2는 그룹 F 및 E로부터 선택되고, P3는 그룹 C, E 또는 F로부터 선택된다)인, 칼리크레인스 억제제로서 유용한 화합물.
  55. 제54항에 있어서, D-Pro-Phe-Arg-CF2H, D-Pro-Phe-Arg-CF3, D-Pro-Phe-Arg-CO2H, D-Pro-Phe-Arg-CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
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