[go: up one dir, main page]

KR900006857B1 - 유기염 및 이의 제조방법 - Google Patents

유기염 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900006857B1
KR900006857B1 KR1019870006860A KR870006860A KR900006857B1 KR 900006857 B1 KR900006857 B1 KR 900006857B1 KR 1019870006860 A KR1019870006860 A KR 1019870006860A KR 870006860 A KR870006860 A KR 870006860A KR 900006857 B1 KR900006857 B1 KR 900006857B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
fluoro
chloro
benzothiazine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019870006860A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880001683A (ko
Inventor
테르니 패트리지아
루이지 루갈리 피에르
마이오라나 스테파노
쥬세페 파겔라 피에르
푸스코 파라엘로
Original Assignee
메디올라눔 파마수티시 에스 알 엘
브라스카
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메디올라눔 파마수티시 에스 알 엘, 브라스카 filed Critical 메디올라눔 파마수티시 에스 알 엘
Publication of KR880001683A publication Critical patent/KR880001683A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900006857B1 publication Critical patent/KR900006857B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

유기염 및 이의 제조방법
본 발명은 피리도-벤조티아진의 유기산과의 신규한 고 용성 항균활성 염 및 이를 제조하는 방법에 관한것이다.
더 구체척으로는 본 발명은 9-플루오로-10[N-(4'메틸)피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3데][1,4]벤조티아진 메탄설폰산, 에탄설폰산, 7-도데칸설폰산, P-톨루엔설폰산, 1- 옥타데칸설폰산, 2 - 클로로 - 에탄설폰산, 2 - 브로모 - 에탄설폰산, 3 -하이드록시 - 프로판설폰산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 말산, 락트산 및 L-타타르산 중에서 선택한 유기산과의 염에 관한 것인데, 이 염은 피리도-벤조티아진을 용매중 산과 반응시켜 수득한다.
놀랍게도 본 발명에 따른 염이 선행기술에서 제조된 상응하는 피리도-벤조티아진 하이드로클로라이드 보다 더 수용성이며, 이들 중 일부는 점안제, 연고제 및 액제로 비정구 투여할 경우, 용액중에서 연간에게 사용하기에 더 적절한 pH값을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
이러한 관점에서 볼 경우, 하이드로클로라이드의 수 용해도는 연단적으로 5내지 20mg/ml인 반면, 예를들면 상응하는 설포네이트의 용해도는 80 내지 100mg/ml이고. 상응하는 글루코네이트의 용해도는 350 내지 400mg/ml이다.
특히 9-플루오로-10[N-(4'-메틸)피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1.2,3데][1,4]벤조티아진-6-카복실산의 하이드로클로라이드의 수 용해도는 8mg/ml인 반면, 상응하는 메탄설폰네이트의 용해도(pH약 3일 경우)는 87mg/ml이고, 상응하는 글루코네이트의 용해도(pH약 5일 경우)는 360mg/ml이다
본 발명에 따른 염의 항균활성은 유기산과의 염화에 의해 변형되지 않는다. 적절한 pH값 및 현저하게 증가된 용해도는 약제로 하여금 항균적 유효량을 소량의 비히클에 용해시킴으로써 경구 뿐만 아니라 비경구및 국소로도 투여할 수 있도록 한다.
특히 비경구용 소형 바이알(vial)로 이러한 약제를 제조하는 것은 환자의 국소 및 정신적 내성 및 당제크기면에서 매우 바람직하다.
비경구 용법은 위장병 환자 및 입원환자일 경우에 매우 유용하다. 또한 특정한 염(예를들면 글루콘산 연)은 pH가 매우 높기 때문에 점안제 및 연고제와 같은 특수한 제형으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 피리도-벤조티아진 염은 피리도-벤조티아진, 특히 9-플루오로-10[N-(4'-메틸)피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1.2,3데][1,4]벤조티아진-6-카복실산을 적절한 용매(예를 들면 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 물)중에 용해시키고, 이 용액을 동몰량의 유기산(예를들면 에탄설폰산, 에탄설폰산, n-도데칸설폰산, p-톨루엔설폰산, 1-옥타데칸설폰산, 2-클로로-에탄설폰산, 2-브로모-에탄설폰산,3-하이드록시프로판설폰산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 말산, 락트산 및 L-타타르산)과 반응시켜 제조한다.
본 발명에서 제조하는 신규한 염의 출발물질인 피리도-벤조티아진의 제조 방법은 본 출원인의 선행 특허원[유립 특허원 제 85101881.2호]에 기술되어 있는데, 여기에 기술된 방법은 중요한 중간체인 7-플루오로-8-클로로-3,4-디하이드로-2H -1,4-벤조티 아진 (III) 를 모두 거친다.
본 발명자들은 본 발명의 또다른 목적으로서 중간체(III)를 극히 고수율로 제조되도록 함으로써 본 발명에 따른 신규한 염을 공업적 규모로 더 용이하게 제조할 수 있도록 하는 신규한 방법도 발견하있다.
그러나 이 신규한 피리도-벤조티아진 염은 또한 공지된 방법에 의해 중간체를 생성하여 제조할 수도 있다.
그러므로 본 발명의 두번째 목적은 일반식(I)의 피리도-벤조티아진을 제조하는 방법 및 특히 일반식(III)의 중간체를 통해 일반식(III)의 화합물 또는 그의 유기산과의 염을 공업적으로 경제적인 방법으로 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서 Y는 원자수 5또는 6의 질소화된 시클릭염기 라티칼이고, R1는 H또는 C1내지 C6알킬이며 : X는 할로겐이다.
일반식(Ⅲ)의 중간체는 2,3,4,-트리클로로니트로벤젠으로부터 제조한 아미노벤젠의 2-플루오로-3-클로로-4-머르캅토 유도체를 페환시켜 공업적으로 경제적인 방법으로 제조한다.
상기 신규한 방법은 다음과 같이 도시할 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서 R은 H-CH2-COOET-CH2-CH2-OH 또는 -CH2-CH2-Br이다.
이 방법에서 중요한 과정은 저렴한 시판용화합물인 2,3,4-트리클롤로니트로벤젠으로부터 2,4-디플루오로-3-클로로니트로벤젠(B)을 제조하는 것이다.
1,2,3,-트리클로벤젠을 니트로화 시켜 쉽게 수득할 수 있는 2,3,4-트리클롤로니트로벤젠을 약 150℃에서 DMF 또는DMSO중 무수 KF와 반응시켜 2,4-플루오로-3-클로로니트로벤젠(B)을 수득한다. 그후 이 화합물을 첫번째 대체 방법으로 N2기류중 20 내지 50℃에서 Na2S·9H2O와 반응시켜 2-머르캅토-3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠(C1)(여기에서 R은 H이다.)을 수득한다
이 화합물은 주변온도에서 이극성 비양자성 용매(예를들면 DMF 또는 DNlSO)에 용해시키고, 에틸클로로아세테이트를 가하고 혼합물을 주변온도에서 2내지 3시간동안 반응시켜, 에틸 2-클로로-3-플루오로-티오글리콜레이트(C2) (여 기에 서 R은-CH2-CH2-COOET이다) 를 수득한다.
이와 동일한 생성물(C2)은 또한 2,4-디플루오로-3-클로로니트로벤젠(B)를 주변온도에서 DMF중 에틸티오글리콜레이트와 반응시켜 직접 수득할 수도 있다. 그후 이 티오에테르(C2)를 환원시키고, 동시에 페환시켜 7-프루오로-8-클로로-2H-1,4-벤조티아진-3(4H) -온을 수득한다. 이 반응은 온도가 35℃이상으로 올라가지 않도록 환원제인 철가루를 혼합물에 천천히 가하면서 진한 HCL존재하는 아세트산 중에서 수행한다.
벤조티아지논은 주변온도에서 적절한 유기용매중 금속 수소화물(예를 들면 AIH3, LiAIH4, NaBH.등)을 사용하여 벤조티아진으로 환원시킬 수 있다.
또다른 방법으로서, 2,4-플루오로-3-클로로니트로벤젠(B)를 조절 조건하에 머르캅트에탄올과 반응시켜 3-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)머르캅토니트로벤젠(C3)을 수득하고, 염산중 철로 환원시켜 3-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)머르캅토아딜린(D1)을 수득한다. 이 화합물을 브롬화수소산으로 친핵적치환시켜 3-클로로-4-플루오로-2-(2-브로모에틸)머르캅토아닐린(D2)를 수득하고, 에탄올중 소다와 항께 가연하여 8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진(Ⅲ)으로 페환시킨다 .
두경우에 있어서, 수득된 벤조티아진은 유기 용매중에 용해시키고, 기체성 HCl로 하이드로클로라이드로서 침전시켜 정제한다.
이 방법으로 수행할 경우 중요 중간체의 제조방법의 전체 수율은 40%인 반면, 유FJQ 특허원 제 85101881.2호에 기술된 선행 방법(a)의 최대 수율은 25%이고, 방법(b)의 최대 수율은 20%이다.
일반식(I)의 피리도-벤조티아진을 제조하는 또다른 방법의 단계를 하기 도식에 따라 수행하는데, 여기에서는 중간체(III)를 단일단계를 통해 산(IV)으로 전환시키고, 산화시켜 상응하는 설폭사이드로 전환시킨후, YH아민으로 친핵적 치환시키고 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서 R1, X 및 Y 는 상술한 바와 같다. 상기 조작조건은 실시예 3에 상술되어 있다. 이 방법으로 수득된 피리도-벤조티아진, 특히 9-플루오로-10[N-(4'-메틸)피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1.2,3데][1,4]벤조티아진-6-카복실산(Ⅱ)는 적절한 유기용매(바람직하게는 클로로벤젠 톨루엔 또는 크실렌)에 용해시키고, 동몰량의 일반식 RSO3H의 유기설폰산(바람직하게는 메탄설폰산, 에탄설폰산,n-도데칸설폰사,P-톨류엔설폰산,1-옥타데칸설폰산,2-클로로-에탄설폰산2-브로모-에탄설폰산 또는 3-하이드록시-프로판설폰산)또는 카복실산(바람직하게는, 시트르산,말론산, 글루콘산, 말산, 락트산 및 타타르산)과 반응시킨다.
다음 제조실시예는 제한적인 것이 아니고 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명에 따른 신규한 염을 더 쉽게 제조하는 방법을 나타낸다.
[실시예 1]
7-플루오로-8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진의 제조방법.
Figure kpo00008
2,3,4-트리클로로니트로벤젠(A) 30g(0.132moles)을 DMF 100ml에 용해시키고, 룰화칼륨 23g(0.3gmoles)을 가하고, 혼합물을 150℃에서 16시간동안 반응시킨다.
반응이 종결되면 크로마토그(라피(벤젠/헥산 3/7)로 점검한 후, 물을 가하고, 혼합물을 증기로 증류시킨다. 증류물을 CH2CL2로 추출하여 노란색 고체 19.59을 수득한다. 수율 75%.
융점 : 44∼ 46℃.
Figure kpo00009
DMF 65cc에 용해시킨 화합물(B) 13.47g(0 07moles)에 약 30내지 40분동안 나트륨 설파이드 9수화물 16.84g(0.0758moles)을 조금씩 가하고, N2기류하 약 20내지 25℃에서 유지시킨다.
적가가 완결되면, 혼합뭍을 주변온도에서 약 1시간동안 교반시켜 반응을 완결시킨다.
혼합물을 냉각수에 븟고, 2N HCL로 pH 약 3으로 산성화시키고, 수득된 고체를 여과하고, 잘 압착하여 12.3g을 수득한다. 수율 85%.
이 생성물은 더 정제시킬 필요없이 다음 단게에 사용한다. 고체 일부를 용출제로서 벤젠/AcOH 8/2를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여, 다음 특성을·갖는 노란색 반고체를 수득한다
IR(unjo1) .2.560cm-1(vs-H),11.335 및 1 570cm-lvn = 0:
H-NMR(CDCl3-TMS) δppm : 5.28(1H,S,S-H),7.05(1H.m,C5-H),8.2(1H.n1,C6-H).
Figure kpo00010
화합물(C1)5g(0.024moles)을 주변온도에서 자기교반하여 DMF 100cc에 용해시키고. 에틸클로로아세테이트 28ml(0.027moles)를 가한다.
혼합물을 주변온도에서 교반시키고, 반응과정을 소정의 시간간격으로 회수한 샘플로 TLC(석유에테르/에틸아세테이트 85/15)로 점검한다. 3시간 후. 출발화합물이 완전히 사라진다.
혼합물을 물에 붙고, CH2CL2로 추출하고, 유기추출물을 물로 수회 세척한다.
메틸렌 클로라이드를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조생성물 5.1g을 수득하는데, 이것은 더 정제할 필요없이 다음 단게에 사용한다:
H-NMR(CDCl3-TMS) δ ppm : 12(3H, t, OCH2CH3), 3.73(2H, S,-S-CH2), 4.15(2H, q, O-CH2),7 32(1H, m, C5-H),7.65(1H, m, C6-H).
이와는달리, 화합물(B)2g(0.01moles)을 DMF20cc에 용해시키고, 에틸티오클리클레이트1.2ml(0.01lmoles)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 반응시킨다.
반응이 완결되면, 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하여 소량의 P-이성체와 혼합된 (C2)2.2g을 수득한다.
Figure kpo00011
화합물(C2) 0.5g(0.0017moles)을 빙초산 3.5ml에 용해시키고,36% 염산 0.17ml를 가한다.
혼합물을 자기교단시키면서, 철 가루 400mg(0.007moles)을 온도가 35℃이상이 되지 않도록 조절하면서 조금씩 가한다. 적가가 완결되면, 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 방치시킨후, 셀라이트를 통해 여과하여 철 잔사를 제거하고, 냉수, 연수 및 마지막으로 클로로포름으로 잘 세척한다.
분리시킨 후, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시킨다.
이 경우, 중간체 화합물(P)는 분리되지 않고, 대신 순수한 생성물(E) 310mg이 직접 수득된다. 수율:83.66%
융점 : 193 내지 196℃
Figure kpo00012
화합물 (E)165mg(0.00076moles) 을 무수 THF 30ml에 현탁시키고 자기교반시킨다. LiA1H.0.033g (0.0009moles)을 조금씩 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 방치시킨다. 반응이 종결되면, 소량의 메탄올을 가하여 수소화물을 분해시키고, 물을 가한다 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다.
노란색 오일 125mg을 수득한다. 수율: 80%.
`H-NMR CDCL3-TMS δ ppm : 3.0 2H,m.-CH2-N, 3.45(2H,m,CH2-S),
3.8(1H,S,N-H), 6.15 1H,m,C5-H, 6.52 1H,m,C6-H
[실시예 2]
7-플루오로-8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진(Ⅲ) 의 두번째 제조방법.
Figure kpo00013
화합물(B)117g(0.6moles)및 머르캅토에탄올46.8g(0.6moles)을 에탄올300ml에가하고, 용액을 0℃로냉각시키고, 온도를 약 0℃로 유지하면서 트리에틸아민 87ml(0.63moles)를 천천히 적가한다. 적가를 완결한후, 동일 온도에서 약 1시간동안 혼합물을 교반시키고(TLC점검, CH2C12/AcOET 9/1), 용매를 증발시키고, 생성물을 물에 넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조 및 증발시킨 후, 유기상으로부터 노란 오렌지색 오일 145g올 수득한다. 수율:96%.
H-NMR(CDCl3-TMS) δ ppm : 2.43(1H,t,O-H), 3.15(2H,m,CH2OH), 3.75(2H,m,S-CH2),7.21(1H,m,C5-H), 7.59(1H,m,C6-H).
Figure kpo00014
화합물(F) 145g(0.578moles)을 에탄올 300ml에 용해시키고, 혼합물 온도가 40내지 45℃가 되도록 30% HCl 430cc를 천천히 가한다. 이 온도를 유지하면서, 철 가루 97g(1.73g원자)을 조금씩 가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 약 30분동안 교반시키고, 반응의 종결을 TLC(CH2Cl2/AcOET 9/1)로 점검한다. 그후 소량의 미반응 철을 여과하고, 에탄올을 진공하에 증발시키고, 물중 초산나트륨 70g(0.85moles)을 가한다. 그 결과 오일이 분리되는데, 이것을 CH2CL2로 추출한다. 건조 및 증발시킨후, 유기상으로부터 다음 특성을 갖는 오일성 잔사 128g(정량적 수율)을 수득한다.
H-NMR(CDCl3-TMS) δ ppm : 2.93(2H,m,CH2OH), 3.60(2H,m,S-CH2),4.00(3H,S,NH2및 OH), 6.58(1H,m,C6-H), 6.93(1H,m,C5-H)
IR(film) ; 니트로 그룹에 기인한 밴드 소멸.
Figure kpo00015
화합물(Dl) 128g(0.578moles)을 47% HBr 320ml에 현탁시키고, 약 120℃로.4내지 5시간동안 가열한다. 반응이 완결되면 (톨루엔/AcOET 2/1로 TLC 점검) HBr약 300ml를 감압하에 증류시켜, 아닐린 하이드로 브로마이드를 함유하는 잔사 300g을 수득하고, 이것은 더 정제할 필요없이 다음 반응에 사용한다.
Figure kpo00016
에탄올 300ml에 현탁시킨 생성물(D2)300g을 완전히 용해될때까지 50내지 60℃로 가열하고, 알칼리성 pH가 유지될때까지 진한 NaOH를 가한다. 혼합물을 약 2시간동안 70내지 75℃로 가열하고, 에탄올을 진공하에 증발시키고, 생성물을 CH2C12로 추출한다. 실시예1의 생성물과 동일한 특성을 나타내는 갈색오일 95g을수득한다. 2번 수율:.80%.
[실시예 3]
10-클로로-9-플루오로-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3데][1,4]벤조티아진-6-카복실산.
생성물(III)15.8g을 120℃에서 1.5시간동안 교반하면서 에틸 에톡시에틸렌 말로 네이트 19ml로 처리한다.
그후 다가인산 55g을 가하고, 혼합물을 150℃로 승온시키고, 이 온도에서 1시간동안 방치시킨다. 반응이 종결되면 120℃로 냉각시키고, 물을 가하고 계속 교반시키면서 혼합물을 약 100℃에서 약 1시간동안 반응시킨다,
그후 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 물로 잘 세척한다.
흰색을 띈 고체 18.6g을 수득한다. 수율:80%.
1H-NMR(CF3COOH-TMS) δ ppm:3.68(2H,m,N-CH2),5.28(2H,m,S-CH2),8.22(1H,d,C6-H, JH-F= 8HZ), 9.40(1H, S, C5- H )
IR(nujo1):3.070cm3 l(C-H),1.718cm-1(C=O).
U.V.(EtOH)λmax 253.341μm
융점:311 내지 313℃.
10-클로로-9-플루오르-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3데][1,4]벤조티아진-옥시도-6-카복실산의 제조.
상기 수득된 중간체 15g을 AcOH 400cc에 현탁시키고, AcOH l00cc에 희석시킨 33% H2O26.7cc를 가한다. 혼합물을 50℃에서 20시간동안 반응시키고, 반응이 종결되면 냉각시키고, 불용성 고체를 여과한다.
흰색을 띈 고체 l4g을 수득한다. 수율:90% 융점:294∼298℃.
1H-NMR(CF3COOH-TMS) δppm: 8.74(1H,d,C6-H,JH-F=7Hz),9.7(1H,S,C5-H).
IR(nujo1) :1.049cm-1,1.029cm-1, UV(EtOH)λmax 224,270,354μm.
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 하이드로클로라이드
DMF l00cc에 현탁시킨 상기 설폭사이드 6.5g에 메틸 피페라진
16cc를 가하고, 온도를 l00내지 105℃로 승온시켜 완전 용해시키고, 용액을 90내지 95℃에서 45분동안 교반시킨다.
용매를증발시키고, 잔사를 에탄올에 넣어 9-플루오로-10[N-(4'메틸)피페라지닐]-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,데][1,4]벤조티아진-1-옥사이도-6-카르복실산을 수득한다. 수율:82%.
1H-NMR(CF3COOH-TMS) δ ppm:33(3H,d,N-CH3,3.9(l0H,m,N-Hz),5.4(2HJn,S-CH2), 8.77(1H, d, C6-H, JH-F=10.5Hz),(1H, S, C5-H).
원소분석 :
이론치(%) : C:53.82, H :4.78, N :11.07
실측치(%) : C;53.34, H :4.65, N ;10.82
그후 후자 화합물을 환원시켜 최종적으로 화합물(II)를 수득할 수 있다. 상술한 바와같이 수득된 화합물 5g을 DMF 250cc에 현탁시키고, 용액을 얼음 및 염 옥조로 0내지 51℃로 냉각시키고, PCI34cc를 천천히 적하한다. 혼합물을 15분 동안 차게 반응시킨후, 물 150cc에 가하여 과량의 PC13를 제거하고, 혼합물을 주변온도에서 약 l시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올에 넣고, 수득된 불영성 고체를 여과하여 수득한다. 수율 .93%. '
9-플루오로-10[N-(4'-메틸)피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,데][1,4]벤조티아진-6-카복실산 하이드로클로라이드를 EtOH/H2O 7/3의 혼합물로 부터 뜨거운 조건하에 결정화시킬수 있다. 융점 :315 내지 320℃.
1H-NMR(CF3COOH-TMS) δ ppm:3.2(3H, d, N-CH2),3.8(10H,m, N-CH2),5 15(2H, m, CH2-S),8.18(1H, d, C6-H), JH→F=10.5Hz),9.4(1H, S, C5-H).
UV(H2O) λmax 245μm 및 296μm.
[실시예 4]
9-플루오로-10[N-(4'-메틸)피페라지닐] -7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3데] [1,4] 벤조티아진-6-카복실산 메탄설포데이트의 제조방법.
메탄설폰산 1.2cc를 클로로벤젠 100cc에 현탁시킨 화합물(II) 2.16g에 가한다. 혼합물을 130V로 가열하고, 1시간동안 반응시킨다. 반응이 종결되면 냉각시키고, 클로로벤젠을 따라 버린다. 노란색 오일성 잔사를 아세톤에 넣고 노란색 고체 2.5g을 수득한다. 수율:91%.
이 생성물은 EtOH/H2O 75/25의 혼합물로 결정화시킬 수 있다.
1H-NMR(CF3COOH-TMS) δ ppm : 9.38(1H, d, C5-H}, 8.2(1H, d, C6-H,JH-F=10.5Hz),5.12(2H, m, S-CH2),3.7(13H,m).
원소분석:
이론치(%) : C:47.05, H ;4.82, N ; 9.14
실측치(%):C;46.85, H;4.75, N;8.95
융점 : 339 내지 341℃
[실시예 5]
실시예 1의 방법올 사용하여 다음 유도체를 제조한다.
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 에탄 설포네이트
1H-NMR(CF3COOH-TMS)δ ppm:9.35(1H,S,C5-H),8.15(1H,d,C6-H.,JH-F=10Hz),5.12(2H.m, S-CH2),3.63(15H, m),1.5(3H, t, CH3-CH2).
원소분석:
이온치(%):C;48.19, H ;5.11, N ;8.87.
실측치(%):C:47.66, H ;5.05, N;8.72
융점 :342 내지 344℃
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 P-톨루엔-설포네이트
H-NMR(CF3COOH-TMS) δ ppm:9.35(1H, S, C6-H),8.12(1H, d,C8-H, JH-F=10.5Hz),7.82(2H,d,H2및 H6,P-톨루엔설폰단),7.32(2H,d,H3및 H5,P-톨루엔설폰산),5.12(2H,m,S-CH2),3.60(13H, m),2.5(3F, S, CH3CH2).
원소분석:
이론치(%) . C;53.82, H ;4.89, N;7.84
실측치(%):C;53.68, H;4.82, N;7.74
융점 : 275 내지 278℃
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 메탄설포네이트
원소분석:
이론치(%):C;45.83, H ;4.52, N;9.43
실측치(%):C;45.71, H;4.48, N;9.45
융점:343 내지345t℃
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 에탄설포네이트
원소분석:
이론치(%) : C;47.05, H;4.83, N;9.14
실측치(%) : C;46.90, H ;4.79, N ;9.10
융점·348 내지 349℃
[실시예 6]
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산과 유기카복실산과의 염의 제조방법.
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 0.5g을 H2O 10cc에 현탁시키고, 동몰량의 선택한 유기산올 가하고, 홈합물을 2시간동안 40 내지 50℃로 가열한 후, 주변온도에서 밤새도록 교반시킨다. 반웅을 완결시킨 후, 뷸용성 생성물을 여과하거나 용액을 동결건조시킨다
글루콘 산과의 염.
융점:340 내지 342t
H2O중 용해도:0.369/ml pH 5.07내지 5.10원소분석
이론치(%) : C;49.37. H ;5.40, N;7.51
실측치(%) : C;49.08, H;5.33, N;7.36
말론산과의 염
융점 : 288 내지 289℃
H2O중 용해도 3mg/mlpH 4. 22
원소분석
이론치(%):C;52.61, H;4.62, N;8.76
실측치(%) C:52.48, H;4.53, N;8.46
시트르산과의 염.
융점 : 278 내지 280℃
2O중 용해도 : 2.7mg/ml pH 3.99 내지 4.00원소분석.
이론치(%) : C;49.73, H:4.72, N;7.56
실측치(%) : C;49.86, H;4.70, N;7.53
L-타타르산과의 염.
융점:292 내지 294℃
H2O중의 용해도: 6mg/ml pH 4.09 내지 4.10원소분석:
이론치(%) : C;49.12, H;4.71, N;8018
실측치(%) : C;49.05, H;4.67, N;8.10
다음 약제학적 제형을 제조한다:
9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산 메탄설포네이트 25, 50, 100, 200, 300, 400mg과 적절한 희석제 및 부형제를 함유하는 캅슐제.
메탄설프네이트 또는 글루토네이트 25,50,100,200,300,400mg과 적절한 희석제 및 부형제를 함유하는 정제
메탄설포네이트 또는 글루토네이트 25,50,100,200,300,400mg과 필요량의 물을 함유하는 바이알.
물중 0.05 내지 2%의 글루고네이트를 함유하는 점안제
적절한 부형제를 함유하는 글루고네이트-기본 연고제.

Claims (8)

  1. 9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산을 클로로벤젠, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매중 메탄설폰산, 에탄설폰산, n-도데칸설폰산, P-톨루엔설폰산, 1-옥타데칸설폰산, 2-클로로에탄설폰산, 2-브로모에탄설포산,3-하이드록시-프로판설폰산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 말산, 락트산 및 L-타타르산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동몰량의 유기산과 반응시킴을 특징으로하여, 9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산의 고 수-용성 항균활성 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 중간체인 7-플루오로-8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진(III)에 의해 제조되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 중간체(III)이 1 2,3,4-트리클로로니트로벤젠을 KF와 반응시켜 2,4-플루오로-3-클로로-니트로벤젠을 수득한 후, 이 화합물을 Na2S에 의해 2-머르캅토-3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠으로 전환시키고, 생성된 화합물을 에틸클로로아세테이트에 의해 2-클로로-3-플루오로-6-니트로벤젠티오글리콜레이트로 전환시키고, 이 화합물을 3-플루오로-6-아미노-벤젠티오글리콜레이트로 환원시키는 동시에 페환시켜 벤조티아지논을 수득하고, 수득한 화합물을 AlH3, LiAlH4및 NaBH4로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 수소화물에 의해 벤조티아진(III)으로 최종적으로 환원시킴으로써 수득되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 중간체(III) 이 1 2,3,4-트리클로로니트로벤젠을 KF와 반응시켜 2,4-플루오로-3-클로로-니트로벤젠을 수득하고, 이 화합물을 머르캅트 에탄올과 반응시켜 3-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸) 머르캅토니트로벤젠을 수득하고, 수득된 화합물을 3-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-머르캅토아닐린으로 환원시키고, 생성된 화합물을 HBr에 의해 상응하는 2-브로모에틸 유도체로 변형시킨 후 벤조티아진(III)으로 페환시킴으로써 수득되는 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 일반식(D)의 2-플루오로-3-클로로-4-머르캅토 유도체를 제조하는 동시에 상응하는 니트로 유도체를 염산 존재하에 아세트산중 Fe로 환원시킴으로써 페환시키고, 이렇게 수득된 벤조티아지논을 AlH3, LiAlH4및 NaBH4로 이루어진 그룹중에서 선택된 금속 수소화물에 의해 환원시켜 벤조티아진(III)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 R은 CH2COOET이다.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, 일반식(D)의 2-플루오로-3-콜로로-4-머르캅토 유도체를 에탄올중소다에 의해 페환시켜 벤조티아진(III)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서 R은 CH2CH2Br이다.
  7. 9 - 플루오로 -10[N - (4' -메틸) 피페라지닐] -7 - 옥소 -2,3 - 디하이드로 -7H - 피 리도 [1,2,3,데][1,4] 벤조티아진-6-카복실산과 메탄설폰산, 에탄설폰산, n-도데칸설폰산, P-톨루엔설폰산,I-옥타데칸설폰산, 2-클로로에탄설폰산, 2-브로모에탄설폰산, 3-하이드록시 -프로판설폰산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 말산, 락트산 및 L-타타르산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 유기산과의 고 수-용성 항균활성 염.
  8. 항균활성을 갖는 치료 조성물을 제조하기위한, 제 12항에 따른 염의 용도
KR1019870006860A 1986-07-01 1987-07-01 유기염 및 이의 제조방법 Expired KR900006857B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20997/86A IT1196429B (it) 1986-07-01 1986-07-01 Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici
IT20997A 1986-07-01
IT20997A/86 1986-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880001683A KR880001683A (ko) 1988-04-26
KR900006857B1 true KR900006857B1 (ko) 1990-09-22

Family

ID=11175177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870006860A Expired KR900006857B1 (ko) 1986-07-01 1987-07-01 유기염 및 이의 제조방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4910196A (ko)
EP (1) EP0252352A3 (ko)
JP (1) JPS6322590A (ko)
KR (1) KR900006857B1 (ko)
AU (1) AU600954B2 (ko)
IN (1) IN166037B (ko)
IT (1) IT1196429B (ko)
PT (1) PT85194B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
CA2160423A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
KR100840125B1 (ko) * 2001-06-28 2008-06-19 씨제이제일제당 (주) 항균화합물의 고농도 수용액 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
ES512969A0 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
JPS5976091A (ja) * 1982-10-22 1984-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
DE3578424D1 (de) * 1984-04-26 1990-08-02 Abbott Lab Quino-benzothiazin-antibakterielle verbindungen.
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
DE3571974D1 (en) * 1984-12-06 1989-09-07 Pfizer Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
KR880001683A (ko) 1988-04-26
IT8620997A0 (it) 1986-07-01
IN166037B (ko) 1990-03-03
US4910196A (en) 1990-03-20
JPH0375556B2 (ko) 1991-12-02
IT8620997A1 (it) 1988-01-01
IT1196429B (it) 1988-11-16
EP0252352A2 (en) 1988-01-13
PT85194B (pt) 1990-03-30
EP0252352A3 (en) 1989-06-07
PT85194A (en) 1987-07-01
JPS6322590A (ja) 1988-01-30
AU600954B2 (en) 1990-08-30
AU7492987A (en) 1988-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0047005B1 (en) Benzoxazine derivatives
CA1233179A (en) 2-piperazino-pteridines, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO1995003279A1 (en) Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring
EP1560826A1 (fr) Comp0ses pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
FR2645022A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine
KR900006857B1 (ko) 유기염 및 이의 제조방법
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US3118884A (en) Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine
Girard et al. First synthesis of sulfoxides and sulfones in the 3H-phenothiazin-3-one and 5H-benzo [a] phenothiazin-5-one ring systems. Addition reactions with nucleophiles
JPS62252790A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
CZ301061B6 (cs) Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu
IT9022394A1 (it) Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare
GB1594282A (en) Process for the manufacture of mefloquine
CS207671B2 (en) Method of making the piperazinylchinazoline derivatives
SU880251A3 (ru) Способ получени производных тиохромана или их солей
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100248370B1 (ko) (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
DE2755045A1 (de) Dicarboximidamide und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von entzuendungen
Townsend et al. Synthesis of 9-methyl-1 H-[1, 4] thiazino [3, 2-g] quinoline-2, 5, 10 (3 H)-trione, the B, C, D ring core of the shermilamine alkaloids
US2945031A (en) Methylenedioxy substituted phenothiazines
DK158268B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzoxazin-derivater
US5066802A (en) Process for preparing pyrido-benzothiazine derivatives having high antibacterial activity and high bioavailability to tissues
DE2316438C3 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 19930923

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 19930923