KR900006237B1 - 항생물질 화합물의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

항생물질 화합물의 제조방법

제1도는 본 화합물의 공복투여시의 흡수율을 나타낸 것.

제2도는 본 화합물의 식사후 투여시 흡수율을 나타낸 것이다.

본 발명은 신규의 항생물질 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 다음구조식(I)을 가지며, 공지의 에리스로마이신에 비하여 유익한 특성을 가지는 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트의 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 에리스로마이신 베이스를 용매로 초산에틸을 사용하고, 중탄산소다의 존재하에 아세틸클로라이드와 반응시킨다. 이렇게 얻어진 에리스로마이신 아세테이트에스테르로 부터, 에스테르를 분리함이 없이 스테아레이트염이 얻어진다.

영국특허 제 834397호는 에리스로마이신 아세테이트 에스테르를 제조하는 한 방법을 기술하고 있다. 이방법에서는 아실화 반응은 아세톤중에서 행하며, 얻어진 에스테르는 반응혼합물에 물을 가하여 분리하였다. 그러나, 실제로 아세테이트 에스테르는 수용액중에서는 결정화가 대단히 나빠서, 반응의 총수율이 아주 나쁘다. 더구나, 생성물은 여과가 어려워 대단히 귀찮은 공정을 사용하지 않고는 생성물에 존재하는 결정수 1몰을 제거할 수가 없었다. 이 제조방법의 생성물을 스테아레이트 염의 제조에 사용하면, 스테아레이트의 제조 및 분리가 대단히 어렵다.

본 발명에서는 아세틸기가 2'-위치에 존재하는 아세테이트 에스테르가 초산에틸중에서 먼저 제조되며, 그후 얻어진 에스테르는 일부의 초산에틸을 공비적으로 증류시켜서 건조시킨다. 이렇게 얻어진 혼합물에 스테아린의 당량을 직접 가한다. 스테아레이트 염은 용액으로부터 초산에틸의 일부를 증류함으로써 얻어진다.(비점 76-77℃. 이것을 동시에 석유에테르로 치환함으로서 비정이 높아진다 : 비점 120℃). 용액은 천천히 실온으로 냉각시키고 0℃로 더 냉각시킨다. 용액은 증류하고 얻어진 염은 세척 및 건조시킨다. 이 공정의 수율은 약 90%로 대단히 높다.

에리스로마이신 아세테이트 에스테르 제조의 가장 유익한 온도는 약 40℃이다. 온도를 낮추면 침전이 생성되며, 온도를 높이면 적어도 어느정도 가수분해가 일어난다.

초산에틸이 가장 적합한 용매임이 관찰되었다. 염소화 탄화수소 및 톨루엔도 또한 본 목적으로 적합하나, 초산에틸 만큼 좋지는 않다. 염의 분리에는 비점이 100℃ 이상의 용매를 선택하는 것이 유익하다. 왜냐하면, 용액으로부터 물 및 초산에틸과 같은 이미 사용된 용매를 모두 제거하는데 편리하기 때문이다.

알카리토류금속, 알카리금속의 탄산염 및 그 중탄산염은 약한 염기 특성을 가지며, 따라서 적합한 산 수용체이다.

현재 시판중인 에리스로마이신 제제는 에리스로마이신 베이스, 에리스로마이신 락트비오네이트, 에리스로마이신 스테아레이트(염) 및 에리스로마이신 에스톨레이트를 포함하며, 에리스로마이신 에스톨레이트는 에리스로마이신의 프로피오닐에스테르의 라우릴설페이트 염이다. 스테아레이트염은 흡수율이 나쁘다. 환자의 식사 시간에 가깝게 에리스로마이신을 투여하면 흡수율은 더 떨어진다.

베이스 형태 제제의 가장 큰 단점은 위산이 이들을 효과가 없는 화합물로 전환시키는 것이다. 이 전환은 정제를 소장에서 용해하도록 하여 피할 수 있다. 그러나, 이 소위 장용정은 통상의 것보다 제조 코스트가 비싸며, 또한 이 제조법은 정확히 동일한 방법으로 항상 용해하는 제제를 제조하기 어려운 불확실성을 가지고 있다. 이것은 혈중내의 활성성분의 농도의 편차를 초래하게 한다.

에리스로마이신 에스톨레이트는 간독성이며, 이 이유로 인하여, 가능하면 그 사용을 피해야 한다.

본 발명의 에리스로마이신 유도체를 사용함으로써 다른 에리스로마이신 유도체의 단점을 성공적으로 제거할 수 있으며, 이 생성물로는 그 충분한 효과를 위하여 장용정 또는 장용캡슐로 제조할 필요가 없다. 더구나, 본 화합물의 흡수는 극히 양호하여, 소량의 활성성분을 사용하여도 종전에 더많은 량의 활성성분을 사용한 것에 비하여 더 우수한 혈중농도를 얻을 수 있다. 이 때문에, 정제는 본 발명의 아세틸에리스로마이신 스테아레이트를 사용함으로서 더 적은 크기의 정제로 제조할 수 있으며, 복용이 더 쉽다. 큰 정제는 예를들면 식도에 자주 달라붙어 국부적인 손상을 일으키는 단점도 있다.

다음의 실험은 에리스로마이신 아세테이트 스테아레이트의 흡수 및 간독성을 예시하는 것이다.

[흡수실험]

흡수 실험에서는 에리스로마이신 아세테이트 스테아레이트의 흡수를 공복 및 식사후 인체에서 에리스로마이신 스테아레이트 염과 비교한 것이다. 이렇게하여, 첨부된 제1도는 공복후 환자에서 전술한 비교 실험의 결과를 나타낸 것이며, 제2도는 환자에 표준식사를 한 후의 상응하는 결과를 나타낸 것이다.

제1도 및 2도로 부터 명백히 알 수 있는 바와같이, 신규 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트는 공복후의 에리스로마이신 스테아레이트의 흡수보다 명백히 우수하며, 더구나, 투약후 약물 투여에 있어서도 그 차이는 명백히 더 우수하다. 약물의 혈청 농도는 본 발명의 화합물을 사용하였을 때는 대조화합물을 사용하였을 때보다 명백히 더 빠르게 증가하며, 그 농도는 대조화합물을 사용하였을 때보다 3배나 더 높게 상승한다. 더구나, 투약 8시간후에도 대조화합물을 사용했을 때에 비하여 명백히 더 높은 혈청농도를 유지하고 있다.

본 발명의 화합물에서도 약물을 음식물과 함께 투여하면 혈청 최대농도는 떨어지나, 에리스로마이신 스테아레이트는 더 크게 떨어져서 얻어진 혈중 농도로는 치료용으로 충분하지 않다.

따라서, 본 발명의 화합물은 조건에 관계없이 종래 약물에 비하여 더 효과적으로 흡수된다.

[간 독성실험]

에리스로마이신 아세테이트 에스테르의 스테아레이트 염의 간독성을 결정하기 위하여, 간기능을 나타내는효소의 활성을 같은 효소에 대한 기타 다른 에리스로마이신류의 활성과 비교한다. 이 실험에서 사용된 대조화합물은 에리스로마이신 스테아레이트 염과 에리스로마이신 에스톨레이트이다. 사용된 실험동물은 개이며, 여기에서 간기능을 나타내는 효소는 5일간의 실험기간의 전 및 후에 측정하여으며, 그 결과는 다음의 표 1에서와 같다.

표의 값에서 명백히 알 수 있는 바와같이, 에리스로마이신 에스톨레이트는 실험화합물중 가장 독성이 크며, 이로인한 ASAT 및 ALAT 값의 증가는 명백히 가장 크며, 또한 이 화합물은 APHOS와 -GT 값을 증가시키는 유일한 실험 화합물이다.

[약리적 연구]

본 신규 약물인 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트의 약리활성을 실험하기 위하여, 다음의 공정을 행한다.

[세균 실험 균주]

디프로코커스 뉴모니아에 타잎 3군주를 헬싱키 대학교 혈청학 및 미생물학부로 부터 분양받는다. 이 균주를 혐기성 배양 배지로 부터 금속 루트로 용량 50ml의 혈액 배지 병으로 옮긴다. (헤모박트 : 핀란드, 에스푸 소재의 오리온 다이아그노스티카). 균주는 37℃에서 24시간 배양하여 약 10⁵균주/ml를 얻는다.

[실험동물]

체중 20-25g의 백색 NMRI계 웅성 및 자성 마우스 사용.

[실험공정]

실험마우스를 각군 10마우스로 이루어진 12군으로 나누고, 박테리아 배양액 100μl(약 10⁵균주/ml)를 복강내 투여한 동물에 피하로 에리스로마이신 스테아레이트와 본 발명의 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트를 투여한다 :

약물은 0.0125% 카복시메틸셀루로즈(CMC)에 현탁시키고, pH는 6으로 조절한 후, 얼음중에 용액을 보존하여 가수분해율을 최소화한다. 약물은 12시간의 간격으로 피하주사한다.

[결과]

모든 대조군의 동물은 감염후 48시간내에 사망하였다. 에리스로마이신 스테아레이트 및 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트로 치료한 경우는 용량의 존적으로 사망으로부터 마우스를 보호하였다. 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트 150 mg/kg b.i.d로 처리한 동물은 전부 생존하였으나, 같은 용량의 에리스로마이신 스테아레이트 처리한 경우는 1/10이 사망하였다.

상기 약리학적 실험으로 명백히 알 수 있는 바와같이 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트는 피하로 투여하였을때, 적어도 에리스로마이신 스테아레이트 만큼은 우수한 활성을 가진다.

만약 경구로 투여하면, 아세틸 에리스로마이신의 흡수율이 에리스로마이신 스테아레이트보다 2-4배 더우수하기 때문에 더욱 우수하게 될 것이다. 이것은 에리스로마이신 스테아레이트에 대한 위액의 영향때문이다.

다음의 실시예는 아세틸 에리스로마이신 스트아레이트의 제조 및 활성성분으로서 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트를 함유하는 사용가능한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 나타낸 것이다.

[실시예 1]

아세틸 에리스로마이신 스테아레이트의 제조

에리스로마이신 베이스 400g(0.545몰)과 초산에틸 3.61를 함유하는 용액에 중조 200g(2.38몰)을 가한다. 얻어진 현탁액을 40℃로 가열하고, 여기에 초산에틸 400ml 중의 아세틸 클로라이드 46.4ml(0.65몰)을 2-3시간에 걸쳐서 가한다. 40℃에서 2시간 더 교반하고, 같은 온도에서 물 1ℓ를 가한다. 얼마간 더 교반하면 초산에틸층이 분리된다. 이것을 2.5ℓ로 농축하고 여기에 스테아린산 155g(0.545몰)을 가한다. 초산에틸을 상압하에서 증류하고, 잔류 초산에틸은 석유에테르 2lℓ대치한다. (비점 120℃) 혼합물을 천천히 실온으로 냉각시키고, 0℃로 더 냉각시킨다. 원하는 스테아레이트 염을 용액으로 부터 여과하고 석유에테르로 세척하고 건조시킨다. 얻어진 수율은 생성물 520g이며, 수율은 이론의 90%이다.

분석 : C₅₇H₁₀₅NO₁₆(분자량 1060.42)

이론치 : C ; 64.56, H ; 9.98, N ; 1.32

실측치 : C ; 64.74, H ; 10.21, N ; 1.28

[실시예 2]

정제의 제조

본 발명의 화합물을 사용하여 다음의 조성을 가지는 정제를 제조한다.

에리스로마이신 250mg에 해당하는 393 mg

아세틸 에리스로마이신 스테아레이트

폴리비닐 피롤리돈 6 mg

정 제 수* 54 mg

미세결정 셀루로즈 80 mg

변형 셀루로즈고무**(Ac-di-Sol^R) 10 mg

마그네슘 스테아레이트 2 mg

* 공정중 증류되어 나온다.

* 크로스카멜로즈 소디움 USP

활성성분은 PVP 수용액으로 과립화하고, 과립을 건조 및 사별한다. 그후 나머지 성분을 과립과 혼합하고 얻어진 매스로 부터 정제를 타정한다. 정제는 통상의 색소 셀루로즈로 필림코팅한다.

[실시예 3]

정제의 제조

실시예 2의 성분 및 량을 사용하고 PVP와 물을 제외하고 정제는 다음과 같이 제조한다. 활성성분과 미세 결정 셀루로즈 및 변형 셀루로즈 고무를 함께 혼합하고 분말 혼합물을 압축 및 사별하여 건조과립으로하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합물을 정제로 타정한다. 이것을 통상의 필림코팅한다.

[실시예 4]

구형 과립의 제조

에리스로마이신 125mg에 해당하는 196.5 mg

아세틸 에리스로마이신 스테아레이트

옥수수 전분 50 mg

과립화 서당 50 mg

폴리비닐 피롤리돈 15 mg

정 제 수*

* 공정중 증발되다.

구형 과립은 이 목적에 적합한 푸로인트 CF 360 과립제조기를 사용하여 이 장치의 제조공정 방법에 따라서 제조한다.

Claims (4)

1. 에리스로마이신 베이스를 유기용매중에서 산수용체의 존재하에 아세틸 할라이드와 반응시키고, 에스테르를 분리함이 없이 얻어진 에스테르로 부터 스테아레이트 염을 제조함을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 신규 아세틸 에리스로마이신 스테아레이트 항생물질을 제조하는 방법.

   
2. 제1항에 있어서, 사용되는 산수용체가 알카리토류금속 또는 알카리금속의 탄산염 또는 중탄산염인 방법.
3. 제1항에서, 반응을 중조 존재하에 용매로 초산에틸을 사용하고 반응온도를 약 40℃에서 반응을 행하는 방법.
4. 제1항에서, 염의 분리 방법으로, 유기용매를 석유에테르와 같이 비점로 치환하는 방법.

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