KR900006128B1

KR900006128B1 - N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-n-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체의 제조방법

Info

Publication number: KR900006128B1
Application number: KR1019850008427A
Authority: KR
Inventors: 벨리니 프란세스코; 세스탄 카지미르
Original assignee: 아이어스트, 맥켄나 앤드 해리슨, 인코포레이티드; 디.디.데이비스
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1990-08-24
Also published as: KR860004010A; DK166147B; AU583311B2; IE852598L; AU4898185A; DK166147C; US4604406A; JPH0611739B2; ES8801619A1; JPS61122256A; GR852726B; GEP19981385B; ZA858186B; DK529585D0; DE3569367D1; UA7051A1; EP0182499A1; EP0182499B1; CA1253520A; ATE42091T1

Abstract

내용 없음.

Description

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체의 제조방법

본 발명은 당뇨병 및 이와 관련된 중상의 치료에 유용한 다음 일반식 (I)의 신규한 N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, n은 1 내지 5의 정수이고. x는 칼코겐(Chalcogen)이다.

당뇨병은 여러해 동안 크게 두가지 형태의 약물, 즉 인슐린과 경구적 혈당감소제로 치료되어 왔다.

수십만의 당뇨병 환자들은 이러한 약물을 사용하여 그들의 건강 상태를 증진시키고 또한 생명을 연장시켜왔다.

그러나, 당뇨병 환자의 수명이 연장됨과 더불어 신경병, 신장병, 망막증, 백내장 및 아테롬성 동맥경화증 등의 합병증이 유발되었다. 이러한 합병증은 당뇨병 환자에 있어서 고농도의 포도당에 기인하여 솔비톨이 환자의 조직에 바람직하지 못하게 축적되는 것에 관련된다.

인체를 포함한 포유동물에 있어서, 헥소오스를 폴리올로 전환시키는데(예를 들어, 솔비톨 경로)관여하는 중요한 효소는 알도오스 환원효소이다. 기노시따(J.H.Kinoshita)등은 알도오스 환원효소가 갈락토오스를 둘시톨(갈락티톨)로 전환시킴으로써 갈락토오스혈중성 백내장을 유발시키는 중요한 원인이 되고 있으며, 이러한 알도오스 환원효소를 억제할 수 있는 약물은 수정체에 둘시톨이 유해하게 축적되는 것을 방지할 수 있다고 보고했다[참조 : J.H. Kinoshita등, Biochem. Biophys. Acta, 158, 472(1968) 및 여기에 인용된 문헌들], 더욱이 당뇨병이 있는 동물의 수정체, 말초신경삭 및 신장에 있어서 고농도의 포도당과 솔비톨의 바람직하지 못한 축적과의 관계가 보고되어 있다[참조 : A. Pirie 및 R.Van Heyningea Exp. Eye Res., 3, 124(1964) : L.T.Chylack 및 J.H.Kinoshita. Invest. Ophthal., 2, 401(1969) ; 및 J.D.Ward 및 R.W.R. Baker, Diabetol., 6, 531(1970)].

1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2(3H)-아세트산은 알도오스 환원효소의 효과적인 억제제이며[참조 D.Dvornik등. Science, 182, 1146(1973)]당뇨병성 백내장, 신경병, 신장병 및 망막증 등의 당뇨병 합병증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다.

[참조 : K.Sestanj.N.Simard-Duquesne 및 D.Dvornik, 미합중국 특허 제3,821,383호(1974.6.28)]. 유사한 용도의 기타 화합물로는 티옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2(3H)-아세트산유도체[K.Sestanj, 미합중국 특허 제4,254,108호(1981.3.3)] 및 1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 유도체[K. Sestanj, 미합중국 특허 제4,254,109(1981.3.3)]가 있다. 또한 2-티옥소벤즈[c,d]인돌-1(2H)-아세트산 유도체[K.Sestanj, 미합중국 특허 제4,369,188호(1983.1.18)] : N-나프토일글리신 유도체[K.Sestanj등, 미합중국 특허 제4,439,617호(1984.3.27)] ; N-(나프탈렌일티옥소메틸)아미노산 유도체[K.Sestanj등, 미합중국 특허 제4,391,816호(1983.7.5)] ; N-[(2-나프탈렌일)티옥소메틸]글리신 유도체[K.Sestanj, 미합중국 특허 제4,447,452호(1984.5.8)] ; 및 N-[[6-(저급 알콕시)-5-(트리플루오로-메틸티오)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-(저급 알킬)글리신[F.Bellini등, 미합중국 특허 제4.391,825호(1983.7.5)]등도 유사한 특성을 갖는다. (S) -6-플루오로-2,3-디 하이드로스피로(4H -1-벤조피란-4.4'-이미다졸리딘)-2'.5'-디온(솔비닐)도 그의 알도오스 환원 효소 억제 특성으로 인하여 주목받고 있는 화합물이다[참조 : M.J.Peterson등, Metabolism28(Suppl.1),456(1979)]. 따라서, 이러한 화합물들은 당뇨병의 치료에 중요하고도 새로운 가능성을 제시한다.

본 발명은 상기 일반식 (I)의 신규한 퍼플루오로알킬-1-나프토일-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체에 관한 것이며, 이는 효과적인 알도오스 환원효소 억제제이다.

본 발명의 화합물은 상기에서 언급한 알도오스 환원 효소 억제제와는 구조적으로 다르다.

상기에서 언급한 화합물들중에서 본 발명의 화합물과 가장 비슷한 것은 미합중국 특허 제4,439,617호의 실시예 52의 화합물로서, 이 화합물과 본 발명의 화합물은 서로 다른 치환체를 갖는다는 점, 즉 본 발명의 화합물이 5-위치에서 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬로 치환된 반면, 상기 특허의 화합물은 트리플루오로메틸로 치환되었다는 점이 서로 상이하다.

본 발명의 바람직한 화합물은 n이 2인 일반식 (I)의 화합물이다.

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 하기에서 설명하는 방법으로 제조할 수 있다.

당뇨병을 앓고 있는 동물의 당뇨병 합병증을 예방 또는 완화시키는 방법은 상기 일반식 (I)의 화합물을 예방 또는 완화 가능한 양으로 상기 동물에 투여하는 것이다. 이러한 합병증에는 신경병, 신장병, 망막증 및 백내장이 포함된다.

일반식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 전술한 방법에 따라 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 회전이성체 형태로 존재할 수 있다. 다시 말해서, 공명현상으로 인하여 아미드 및 티오아미드 그룹의 탄소-질소 결합에 부분적으로 이중결합 특성이 생기게 된다. 이러한 부분적 이중결합 특성으로 인하여 탄소-질소 결합주위의 회전이 제한되어 시스 및 트란스 회전이성체가 생성되며, 인접하는 그룹의 부피가 크면 회전이 더욱 제한된다.

회전이성체간의 전환은 가능하며, 물리적 환경에 의해 좌우된다. 그의 물리적 특성에 의해 명백한 바와 같이, 결정상태에서 열역학적으로 보다 안정한 회전이성체가 우세하게 존재하며, 평형 용액중에서도 우세한 이성체이다.

더욱이, 안정한 회전이성체일수록 약물학적 활성도 크다.

고압 액체 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피를 이용하여 보다 안정한 회전이성체로부터 보다 덜 안정한 회전이성체를 분리해 낼 수 있다. 회전이성체 형태도 본 발명의 범주에 포함된다. 간략히 말해서, 본 발명의 화합물은, 그의 회전이성체 형태를 포함하여, 일반식 (I)의 화합물로서 언급된다.

본 명세서에서 "칼코겐"이란 산소 및 황으로 제한한다.

"유기 양성자 수용체"라 함은 유기 염기 또는 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-에틸모르폴린 및 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔을 의미한다.

본 발명의 N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 사람, 소 또는 토끼 등의 포유동물에 단독으로 또는 용량형태, 즉 약물학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 캅셀제 또는 정제의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구투여하는 것이 유리하다.

그러나, 본 발명의 활성 성분을 투여하는 방법이 특정한 투여형태로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 pH 7.2 내지 7.6의 멸균 완충 안약 형태로서 국소적으로 직접 점안할 수 있다. 또한 전분, 밀크 슈가, 특정형태의 점토 등의 부형제를 함유하는 고체 형태로서 경구투여할 수 있다.

또한 용액의 형태로서 경구투여하거나 비경구적으로 주사할 수도 있다. 비경구적으로 투여하는 경우에는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 함유하는, 바람직하게는 pH 7.2 내지 7.6의 멸균 용액형태로 사용할 수 있다.

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체의 용량은 투여형태 및 선택된 특정 화합물에 따라서 변화시킨다.

더욱이 용량은 특정 치료 대상에 따라서 변화시킬 수 있다.

일반적으로 치료 초기에는 화합물의 적정량보다 적은 용량으로 처리한다. 이후, 효능이 나타날 때까지 용량을 조금씩 증가시킨다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 유해한 부작용을 나타내지 않으며, 효과적인 결과를 제공하는 농도로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 국소적 투여에 있어서, 0.05 내지 0.2% 용액을 점안할 수 있다.

점안 횟수는 치료 대상에 따라서 2 내지 3일에 1회 내지 1일 1회로 변화시킬 수 있다. 경구 또는 비경구적 투여에 있어서, 바람직한 용량은 1일 체중 kg당 약 0.1 내지 200mg이며, 경우에 따라서는 변화시킬 수도 있다.

그러나 가장 바람직한 용량은 1일 체중 kg당 약 3.0 내지 30mg이다.

캅셀제, 정제, 환제등의 단위 용량 형태는 약제학적 담체와 함께 본 발명의 활성 성분 약 5.0 내지 250mg을 함유할 수 있다. 경구투여에 있어서, 캅셀제는 약제학적 희석제를 함유하거나 함유하지 않은 상태로 본 발명의 활성 성분 약 5.0 내지 250mg을 함유할 수 있다. 정제, 즉 비등정제 또는 비비등정제는 통상적인 약제학적 담체와 함께 본 발명의 활성 성분 약 5.0 내지 250mg을 함유할 수 있다. 따라서 정제, 즉 피복될 수 있는 비등정제 또는 비비등정제는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 탄산마그네슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제 또는 담체를 마그네슘 스테아레이트 등의 통상적인 붕해제와 함께 사용할 수 있다.

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 당뇨병의 치료에 유익한 효과를 주기 위하여 인슐린 또는 경구적 혈당감소제와 혼합하여 사용할 수도 있다.

이러한 경우, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드 및 펜포르민 등의 시판용 인슐린 제제 또는 경구적 혈당감소제가 적절하다. 본 발명의 화합물은 인슐린 또는 경구적 혈당감소제와 함께 동시에 투여하거나 연속적으로 투여할 수 있다. 인슐린 제제 또는 경구적 헐당감소제의 적절한 투여방법, 조성물 및 용량은 의학관계 서적에 기술되어 있다[참조 : "Physicians' Desk Reference". 36ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., U.S.A. 1982].

혼합하여 사용하는 경우, N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 전술한 바와 같이 투여한다.

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 경구적 혈당감소제와 함께 각각의 제제효능량을 함유하는 약제학적 조성물 형태로서 투여할 수 있다.

본 발명 화합물의 알도오스 환원효소 억제활성 및 당뇨병 합병증의 예방 또는 감소제로서의 용도는 갈락토오스혈중이 있는 쥐를 이용한 실험에서 밝혀진다.

[참조 : Dvornik 등, 상기 인용 문헌 참조].

이러한 실험은 여기에 관련되는 다음의 일반적 사항을 기술한 후 예시하기로 한다.

(a) 각각 체중이 50 내지 70g인 수컷 쥐(Sprague-Dawley종) 6마리로 구성되는 4개 이상의 그룹을 이용한다. 첫번째 그룹(대조 그룹)에 실험용 사료(실험용 설치류 사료, purina)와 포도당(20중량%)의 혼합물을 공급한다. 비처리된 갈락토오스혈증이 있는 그룹에 포도당이 갈락토오스로 대치된 유사한 사료를 공급한다. 세번째 그룹에는 주어진 양의 시험화합물과 갈락토오스를 함유하는 사료를 혼합하여 제조한 사료를 공급한다. 처리된 그룹의 사료중의 갈락토오스 농도는 비처리된 갈락토오스혈증이 있는 그룹의 사료중의 갈락토오스 농도와 동일하다.

(b) 4일 후, 동물을 참수시켜 죽인다. 인구를 제거해내고, 면도날로 천자한다. 분리된 수정체를 여과지상에 조심스럽게 펴고 중량을 측정한다. 가능한 한 좌골신경을 완전히 절개해내고 중량을 측정한다.

두가지 조직 모두를 동결시켜 둘시톨에 대하여 분석하기전 2주 동안 보관할 수 있다.

(c) 크라믈(M.Kraml) 및 코신스(L.Cosyns)방법의 수정된 방법에 따라 폴리올을 측정한다[참조 : Clin Biochem., 2,373(1969)].

단지 두가지의 시약을 변형시켜 사용한다 : 즉, (a)세척 화합물은 5%(W/V)트리클로로아세트산 수용액이고, (b) 원료 용액은 25mg의 둘시톨을 트리클로로아세트산 수용액 100ml에 용해시켜 제조한다[주의 : 각각의 실험에 있어서, 폴리올의 축적량을 구하기 위하여 포도당 사료를 공급한 쥐의 조직으로부터 얻어진 평균치를 상응하는 쥐의 조직에서 얻어진 각각의 값에서 뺀다].

다음의 표에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 갈락토오스를 공급한 쥐의 수정체 및 좌골신경에 둘시톨이 축적되는 것을 감소시킨다. 기호 L,N 및 D는 처리된 쥐의 수정체, 좌골신경 및 격막조직 각각에 있어서 둘시톨 축적의 감소율(%)을 비처리된 쥐와 비교하여 나타낸 것이다.

하기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명의 퍼플루오로알킬 화합물은 알도오스 환원효소 억제제로서 매우 적절하다.

예를 들어, N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신(화합물 4)을 10mg/kg/일의 용량으로 투여한 효과는 화합물 7을 11mg/kg/일의 용량으로 투여한 효과와 비교할만하다. 화합물 7, 즉 N-[(5-(트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신은 톨레스타트(tolrestat)로 공지되어 있으며, 현재 임상시험중이다. 화합물 4는 톨레스타트에 비하여 분자내에 황원자를 함유하지 않는다. 이는 황을 함유하지 않는 알도오스 환원효소 억제제를 제공한다.

마찬가지로 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신(화합물 3)을 5mg/kg/일의 용량으로 투여하면 톨레스타트를 4mg/kg/일의 용량으로 투여한 효과보다 월등하며, 톨레스타트를 11mg/kg/일의 용량으로 투여한 활성에 근접한다. 따라서 화합물 3의 활성은 톨레스타트 활성의 약 2배이다.

[방법]

N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-N-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체는 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :

상기 반응도식에 있어서, 공지된 화합물인 6-메톡시-5-요오도-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르(II)를 퍼플루오로알킬화하여 상응하는 퍼플루오로알킬 화합물(III)을 수득하고, 수득된 퍼플루오로알킬 화합물(III)을 가수분해하여 상응하는 카복실산(IV)을 수득하고, 상기 산(IV)을 사르코신 메틸 에스테르와 커플링하여, 상응하는 치환된 N-메틸글리신 메틸 에스테르(V)를 수득하고, 상기 N-메틸글리신 메틸 에스테르(V)를 가수분해하여 상응하는 치환된 N-메틸글리신(VII)을 생성한다.

또한 N-메틸글리신 메틸 에스테르(V)를 P₂P₅와 반응시켜 상응하는 치환된 티옥소메틸-N-메틸글리신 메틸 에스테르(VI)를 수득하고, 수득된 메틸 에스테르(VI)를 가수분해하여 상응하는 치환된 티옥소메틸-N-메틸글리신(VII)을 생성한다.

[실시예 1]

N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]-카보닐]-N-메틸글리신(VIII, n= 1)

6-메톡시-5-요오도-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르(5g, 0.0146몰, 미합중국 특허 제4,439,627호의 실시예 1F), 1-요오도-렌타플루오로-에탄(10.8g, 0.0438몰), 활성화된 구리 분말(3g ; Y.Kobayashi등, J.Chem. Soc. Perkin 1, 2755(1980)과 유사한 방법)과 무수 피리딘(45ml)을 압력병속에서 120℃로 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과해낸 다음, 필터상에서 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 2N염산, 물, 중탄산-나트륨 및 물로 세척한다. 여액을 2N 염산, 물, 중탄산-나트륨 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다.

용매를 증발시켜 제거하고, 잔사에 물과 에탄올을 가한 다음, 혼합물을 냉장고에 넣는다. 생성물인 6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌-카복실산 메틸 에스테르를 여과하여 분리하고, 냉 에탄올로 세척한 후, 건조시킨다(2.8g). 모액으로부터 추가로 2g의 생성물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) : δ 3.95(S,6H,OCH₃), δ 8.1(m,.5H, Har).

MS : m/e 334(M⁺),303,265,234.

6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌-카복실산 메틸에스테르(2.82g, 8.44밀리몰), 메탄올(50ml) 및 2N 수산화나트륨 수용액(8.43ml)을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산으로 pH 8까지 중화시킨 다음, 메탄올을 증발 제거한다. 잔사에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 중성 불순물을 제거한다. 수층을 0℃로 냉각시키고, 1N염산을 사용하여 pH 1내지 3으로 산성화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다.

증발시켜 조질의 6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌 카복실산 2.14g을 수득하며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

NMR(DMSO) : δ 4.05(S,3H,OCH₃), δ 8.0(m,4H, Har), δ 9.1(d, 1H,J=9, Har).

MS : m/e 320(M⁺),303,251,203.

조질의 6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌 카복실산(3.65g, 11,4밀리몰), 1-하이드록시-벤조트리아졸(2.31g, 17.1밀리몰), 증류된 무수 디메틸-포름아미드(35ml) 및 디사이클로헥실카보디이미드(2.82g,13.7밀리몰)를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드(30ml)와 N-에틸 모르폴린(2.92ml, 22.8밀리몰)에 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.18g, 22.8밀리몰)가 용해되어 있는 용액을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 다음, 침전물(디사이클로헥실우레아)을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 HPLC로 정제한다(에틸 아세테이트/헥산1 : 1, Waters Prep LC 500A). 순수한 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르 1,5g과 조금 덜 순수한 상기 화합물 2.5g을 수득한다.

NMR(DMSO) : δ 2.75 및 3.25(2S,3H,N-CH₃, 회전이성체), δ 3.75(S,3H,OCH₃), δ 3.97(S,3H, OCH₃), δ 4.35(broad,2H, N-CH₂-CO), δ 7. 7(m, 5H, Har).

MS : m/e 405(M⁺),303,195,102.

2-메톡시-에탄올(30ml)에 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(1.5g, 3.7밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 2N수산화나트륨 수용액(3.7ml)을 0℃에서 질소대기하에 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N 염산을 사용하여 중화(pH8)시킨 다음, 용매흘 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하고, 중성 물질을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 1N 염산을 사용하여 수증을 pH 3으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 활산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발제거하고, 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨다. 순수한 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 700mg을 수득한다. 모액으로부터 추가로 170mg의 생성물을 수득한다.

원소분석(%) :

계산치 : C ; 52.18, H ; 3.61, N ; 3.58

실측치 : C ; 52.31, H ; 3.67, N ; 3.58

IR(뉴졸) : 2500,1900,1725,1580cm^-1.

UV, λmax(ε) : 336(3300), 324(3000), 297(5700), 285(6200), 227(53,400).

NMR(DMSO) : δ 2.75 및 3.1(2S,3H,N-CH₃회전이성체), δ 3.85 및 4.2(m,2H,CH₂), δ 4.0(s,3H,O-CH₃), δ 7.7(m, 5H, Har).

MS : m/e 391(M⁺), 346,303.

[실시예 2]

N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]-티옥소메틸]-N-메틸글리신(VI,n=1)

실시예 1의 방법에 따라서, 6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌 카복실산(5.3g 또는 13.4밀리몰)으로부터 제조한 조질의 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸 글리신 메틸 에스테르를 크로마토그래피하여 정제하지 않은 채로 사용하며, 이것을 환류시키고, 무수 피리딘(100ml) 중에서 오황화인(69)과 함께 4시간 동안 교반한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 온수를 가하여 혼합물을 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 3N 염산, 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 건조, 증발시킨 후, 불순한 잔사를 헥산중의 25% 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 실리카 겔로 여과한다. 여액을 증발시킨 후, 건조시켜 매우 순수한 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 메틸 에스테르 2.3g을 수득한다.

NMR(CDCl₃) : Compatible(회전이성체의 혼합물)

MS : m/e 421(M⁺), 406,388,362,319,303,

N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N -메틸글리신 메틸 에스테르(2.3g,5.46밀리몰), 2-메톡시-에탄올(50ml) 및 2N 수산화나트륨 수용액(5.46ml)을 0℃에서 혼합하고 박층크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1 : 1)에 의해 에스테르가 소실되었음을 확인할 때까지 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 8로 중화시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하고, 중성 물질을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 1N 염산을 사용하여 수층을 pH 3으로 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 클로로포름/헥산으로부터 결정화하여 정제시켜 1차 분획으로서 700mg의 생성물을 수득하고, 모액으로부터 조질의 생성물 568mg을 추가로 수득한다. 1차 분획을 재결정화 시켜 순수한 N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 400mg을 수득한다. 모액을 재결정화시켜 291mg을 추가로 수득한다. 융점 : 164 내지 165℃

원소분석(%) :

계산치 : C ; 50.13, H ; 3.46, N ; 3.44

실측치 : C ; 49.42, H ; 3.58, N ; 3.40

NMR(DMSO) : δ 2.95(s,3H,N-C₃), δ 3.97(s,3H,OCH₃), δ 4.9(q,2H,CH₂), δ 7.1 내지 8.4(m,5H, Har).

IR(뉴졸) : 1700,1723,1750cm^-1.

UV, λmax(ε) : 338(3990), 269(13,000), 227(45.400).

MS : m/e 407(M⁺),363,319.

[실시예 3]

N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]-카보닐]-N-메틸글리신(VIII, n=2)

6-메톡시-5-요오도-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르(5g,0.0146몰), 1-요오토-헵타플FN오로프로판(8.9g,4.35ml,0.03몰), 활성화된 구리 분말(2.8g,0.044) 및 증류된 무수 디에틸포름아미드(35ml)를 압력병속에서 150℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거한 다음, 필터상에서 에테르로 세척한다. 여액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 냉장고에 넣어 결정화시킨다(5.6g). 소량의 5-(헵다플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 융점 : 74 내지 75℃

MS : m/e 384(M⁺),353,265.

NMR(CDCl₃) : δ 4.0(s,6H, OCH₃), δ 8.25(m,5H, Har).

5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르(5.6g.0.0146몰), 메탄올(40ml) 및 4N 수산화나트륨 수용액(7.3ml)을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산으로 중화시킨다. 메탄올을 증발시키고. 잔사를 물로 연마한 다음, 1N 염산으로 혼합물을 산성화(pH-3)시킨다. 페이스트상 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 조질의 생성물인 5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌 카복실산(5.15g)을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 스펙트럼을 확인하기 위하여 생성물의 일부를 클로로포름-헥산으로부터 재결정화시킨다.

MS : m/e 370,251,203.

NMR(CDCl₃) : δ 4.0(s,3H,OCH₃), δ 7.4 내지 9.35(m,5H, Har), δ 10.7(b, 1H,COOH).

조질의 산(5,15g, 0.0139몰), 1-하이드록시-벤조트리아졸(2. 82g,0.021몰), 증류된 무수 디메틸포름아미드(40ml) 및 디사이클로헥실카보디이미드(3.44g,0.0167몰)를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드(30ml)에 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.88g,0.0278몰)가 용해되어 있는 용액을 상기 혼합물에 가한 다음, N-에틸 모르폴린(3.55ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물(디사이클로헥실 우레아)을 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다.

용액을 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피하여 정제한다[Waters Prep LC 500A, 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)시스템].

N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르 3.3g(매우 잘 정제된 분획 약 1.59)을 수득한다.

MS : m/e 455,353,102.

NMR(CDCl₃) : δ 2.85(s,3H,N-CH₃), δ 3.4(q,2H,CH₂), δ 3.82(s,3H,OCH₃), δ 3.95(s,3H,OCH₃), δ 7.2 내지 8.4(m,5H, Har).

2-메톡시-에탄올(20ml)에 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(1.52g,3.34밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 질소대기하에 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(3.34ml)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, pH 3으로 산성화시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 다음, 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 1,14g을 수득한다. 융점 : 195 내지 197℃

원소분석(%) :

계산치 : C ; 49.02. H ; 3.20, N ; 3.18

실측치 : C ; 48.29, H ; 3.20, N ; 3.11

IR(뉴졸) : 2500,1900,1725,1580,1220,1120cm^-1

UV, λmax(e) :336(3400), 324(3120), 298(5960), 286(6310), 227(52,600).

NMR(DMSO) : δ 2.75(s,3H,N-CH₃), δ 3.98(s,3H,O-CH₃), δ 4.1(m,2H,N-CH₂), δ 7,75(m, 5H, Har).

MS : m/e 441(M⁺),396,353,322,69[442(M+l)⁺, 443(M+2)⁺].

[실시예 4]

N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]-티옥소메틸] - N =메틸글리신(VI, n=2)

실시예 3에서 기술한 바와 같이 제조된 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(1.78g,0.0039몰), 무수 피리딘(30ml) 및 오황화인(29,0.009몰)을 질소하에 6시간 동안 환류시킨다. 따뜻한 혼합물을 온수에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 3N 염산, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척한다. 용매를 증발시키고, 오일상 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1) 혼합물에 용해시킨 다음, 실리카 겔을 통하여 용액을 여과시켜 극성 물질을 제거한다. 용매를 증발시킨 후, 오일상 생성물인 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]-티옥소메틸]-N-메틸글리신 메틸 에스테르를 수득하고, 이것을 문지르면 고체화한다(1.07g). 융점 : 107 내지 109℃

MS : m/e 471(M⁺),440,412,369,207,102.

NMR(CDCl₃) : δ 3.0(s,3H, N-CH₃), δ 3.85(s,3H,OCH₃), δ 3.92(s,3H,OCH₃), δ 4.93(q,2H,CH₂), δ 7.1 내지 8.4(m,5H, Har).

2-메톡시-에탄올(15ml)에 N-[[5-(헵타플루오로프로필)-6-메톡시 -1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(1.07g,2.27밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 질소대기하에 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(2.27ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1N 염산으로 중화시키고(pH 7내지 8), 증발건조시킨다. 잔사를 물로 연마하고, pH 3으로 산성화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 반복하여 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 오일상 잔사를 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 N-[[5-(헵타플루오코프로필)-6-메톡시-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 484mg을 수득한다. 융점 : 162 내지 163℃

원소분석(%) :

계산치 : C ; 47.27, H ; 3.09, N ; 3.06

실측치 : C ; 47.03. H ; 3.08, N ; 3.03

IR(CHCl₃) : 2950(broad), 1722,1760(infl.), 1110cm^-1

UV. λmax(ε) : 338(4210), 228(48,350).

NMR(CDCl₃) δ 3.05(s,3H, N-CH₃), δ 3.93(s,3H,O-CH₃), δ 4.6 및 5.4(2d,2H,N-CH₂,J=17), δ 7,6(m,5H, Har), δ 8.9(b, 1H.COOH).

MS : m/e 457(M⁺).456,412,338,369,207,169,69.

[실시예 5]

N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]-카보닐]-N-메틸글리신(VIII, n=5)

6-메톡시-5-요오도-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르(l0g,0.0292몰), 1-요오도-트리데카플루오로헥산(26.05g,0.0584몰), 활성화된 구리 분말(5.6g) 및 증류된 무수 디메틸포늄아미드(30ml)를 압력병속에서 교반하면서 4시간 동안 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 구리를 여과하여 제거한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염수로 세척한다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 15.6g의 6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 스펙트럼 분석을 위하여 소량(400mg)의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산-에틸 아세테이트)한다(429mg의 순수한 물질).

MS : m/e 534,515,503,265,119,69.

NMR(CDCl₃) δ 4.05(s, 6H,2OCH₃), δ 7.3 내지 9.3(m,5H, Har).

메탄올(10ml)과 2-메톡시-에탄올(3ml)에 6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테스(0.919g,17.2밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(0.86ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 연마한 다음, 중성 물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 분리하고 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다(745mg). 생성물인 6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌 카복실산을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

MS : m/e 520(M⁺),328,251

NMR(DMSO) : δ 4.0(s,3H,OCH₃), δ 7.5 내지 8.5(m,4H.Har), δ 9.2(d, 1H, Har,J=10).

6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌 카복실산(9.8g.0.0188몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(3.82g,0.0283몰), 디사이클로헥실카보디이미드(4.669,0.0226몰) 및 증류된 무수 디메틸포름아미드(70ml)들 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드(50ml) 및 N-에틸모르폴린(4.82ml)에 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.26g,0.0377몰)가 용해되어 있는 용액을 상기의 반응 혼합물에 가한다. 3시간 동안 교반한다. 디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하고, 필터상에서 디메틸포름아미드로 세척한 다음, 합한 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 무수 환산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조질의 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르 10g을 수득하며, 수득된 생성물을 크로마토그래피[Waters Prep LC 500A, 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)시스템]하여 정제한다(수득량 .5.15g).

MS : m/e 605(M⁺) ,503,336,206.

NMR(DMSO) : δ 2.75 및 3.1(2s,3H, N-CH₃,회전이성체), δ 3.5 및 3.75(2s,3H,O-CH₃,회전이성체), δ 4.0(s,3H,OCH₃), δ 4.0 내지 4.4(b,2H,CH₂), δ 7.2 내지 8.4(m, 5H, Har).

2-메톡시-에탄올(20ml)에 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실) -1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(1.5g,2.48밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 질소대기하에 0℃에서 4N 수산화나트륨 수용액(1.24ml)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시킨다. 에탄올-물로부터 결정화시켜 순수한 생성물인 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]-카보닐]-N-메틸글리신(731mg)을 수득한다. 모액으로부터 추가의 생성물(492mg)을 분리한다.

원소분석(%) :

계산치 : C ; 42.65, H ; 2.39, N ; 2.37

실측치 : C ; 42.48, H ; 2.43, N ; 2.42

IR(뉴졸) : 2500,1700,1600,1580,1500,920cm^-1

UV.λmax(e) : 337(3490), 324(3250), 297(6150), 286(6450), 227(52,690).

NMR(DMSO) : δ 2.75 및 3.13(2s, 3H, N-CH₃,회전이성체), δ 4.00(s, 3H,OCH₃), δ 4.23(b,2H,CH₂), δ 7.2 내지 8.4(m,5H,Har), δ 12.8(b, 1H, NH⁺).

MS : m/e 591(M⁺),573,547,504,322.

[실시예 6]

N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]-디옥소메틸]-N-메틸글리신(VI, n=5)

실시예 5에서 기술한 바와 같이 제조된 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]-카보닐]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(100mg,0.165밀리몰). 오황화인(67mg) 및 무수 피리딘(2ml)을 2시간 동안 환류시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시키고, 물에 따른 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척한다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 조질의 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 메틸 에스테르 92.8mg을 수득하며, 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

MS : m/e 622(M+H)⁺,562,519,503,352.

NMR(CDCl₃) : δ 2.84 및 3.04(2s,3H, N-CH₃,회전이성체), δ 3.82 및 3.95(2s, 3H,OCH₃회전이성체), δ 3.4 및 5.5(2d,2H,CH,J=17), δ 7 3(m,3H,Har), δ 8.2(m,2H,Har).

2-메톡시 -에탄올(20ml)에틸- [6-메톡시 -5-(트리데카플루오로헥실) -1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신 메틸 에스테르(2.53g,4.07밀리몰)가 용해되어 있는 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(2ml)을 질소대기하에 교반하면서 0℃에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 중성 물질을 에테르로 추출하여 제거한 다음, 수층을 pH 3으로 산성화시키고. 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시키고 헥산으로 연마하여 818mg의 N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실) -1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신을 수득한다. 융점 : 180℃(분해)

원소분석(%) ;

계산치 : C ; 41.53. H ; 2.32, N ; 2.31

실측치 : C ; 39.79, H ; 2.34, N ; 2.29

MS : m/e 607(M⁺),562.519,338.

IR(CHCl₃) : 3400,1720,1600,1500,1450,1140,920cm^-1.

UV.λmax(ε) : 307(4310), 272(11,600), 228(44,890).

NMR(CDCl₃) : δ 2.90(s,3H,N-CH₃), δ 3.94(s,3H,OCH₃), δ 4.25 및 5.25(2d,2H,CH₂,J=16), δ 7.2(m, 1H, Har), δ 7.55(m, 2H, Har), δ 7.9(j, 1H. Har), δ 8.55(m, 1H, Har).

Claims

6-메톡시-5-요오도-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르를 퍼플루오로알킬화하여 상응하는 퍼플루오로알킬 화합물을 수득하고, 수득된 퍼플루오로알킬 화합물을 가수분해하여 상응하는 카복실산을 수득한 다음, 수득된 산을 사브코신 메틸 에스테르와 커플링하여 상응하는 치환된 N-메틸글리신 메틸 에스테르를 수득하고, 수득된 N-메틸글리신 메틸 에스테르를 가수분해하여 상응하는 치환된 N-메틸 글리신을 생성하거나, 상기 N-메틸글리신 메틸 에스테르를 P₂S₅와 반응시켜 상응하는 치환된 티옥소메틸-N-메틸글리신 메틸 에스테르를 수득한 다음, 수득된 치환된 티옥소메틸-N-메틸글리신 메틸 에스테르를 가수분해하여 상응하는 치환된 티옥소메틸-N-메틸글리신을 생성하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, n은 1내지 5의 정수이고, X는 산소 또는 황이다.
제1항에 있어서, n이 2인 방법.
제2항에 있어서, N-[[5-(헵타플루오로프로필) -6-메톡시 -1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신을 제조하는 방법.
제2항에 있어서, N-[[5-(헵타플루오로프로필) -6-메톡시 -1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, N-[[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)-1-나프탈렌일]카보닐]-N-메틸글리신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, N-[[6-메톡시 -5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸글리신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, N-[[6-메톡시-5-(트리데카플루오로헥실)-1-나프탈렌일]카보닐]N-메틸글리신을 제조하는 방법.