KR900005836B1

KR900005836B1 - 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘

Info

Publication number: KR900005836B1
Application number: KR1019840001076A
Authority: KR
Inventors: 죠셉 웨이드 제임스
Original assignee: 라이커 레보러토리즈, 인코오포레이티드; 로날드 올리버 보콜
Priority date: 1983-03-03
Filing date: 1984-03-03
Publication date: 1990-08-13
Also published as: JPS59167592A; US4572910A; ZA841603B; KR840008155A

Abstract

내용 없음.

Description

1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘

본 발명은 트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 기관지 확장제로서의 약학적 용도 및 상기 화합물을 함유하는 약학조성물로 본 발명의 범주에 속한다.

몇몇 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘은 이 기술분야에 공지되어 있다. 특정의 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘은 기관지확장제로서 이후 설명되는 특허문헌에 기재되어 있으며, 상기 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘은 트리아조로[2,3-C]피리미딘으로 칭하고 있다.

영국특허 제859,287호는 화합물 3-아미노-7-에틸-5-메틸티오-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 3-아미노-7-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 영국특허 제859,287호도 또한 수소, 알킬, 할로겐-치환 알킬, 히드록시-치환알킬, 알콕시-치환 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐, 알킬티오, 알콕시 및 할로겐 치환제로부터 선택된 치환제들의 특정 결합에 의해 5,7 및 8위치에서 피리미딘 고리 상에 치환된 2-아미노-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 의해 기술하고 있다.

영국특허 제898,408호는 알킬, 알킬티오 또는 아미노 치환체에 의해 5-위치에서, 알킬, 할로겐-치환알킬 또는 할로겐 치환체에 의해 7-위치에서, 수소 또는 알킬 또는 알케닐 치환체에 의해 8-위치에서 피리미딘 고리 상에 치환된 3-아미노-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

영국특허 제873, 223호는 수소, 알킬, 할로겐-치환 알킬, 알콕시-치환 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬티오 및 할로겐 치환체로부터 선택된 치환체의 특정 결합에 의해 5,7 및 8위치에서 피리미딘 고리 상에 치환된 2-아미노 또는 2-아세트아미도-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

영국특허 제897,870호는 수소, 알킬, 할로겐-치환 알킬, 히드록시-치환 알킬, 알케닐 및 할로겐 치환체로부터 선택된 치환체의 특정 결합에 의하여 5,7및 8위치에서 피리미딘 고리 상에 치환된 화합물인 질소원자를 통하여 2-위치에서 결합된 피페리디노 또는 모르폴리노 치환체를 함유하는 2-알킬아미노-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘, 2-디알킬-아미노-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

다음과 관련된 논문들은 잠재적인 기관지 확장제로서 특정의 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘과 특정 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

쥐.더블유.밀러(G. W. Miller)등의 문헌(J. Chem. Soc., 1963, 5642)에는 알킬 치환체 또는 알킬 및 알케닐 치환체에 의해 3-위치에서 및 알킬 치환체 또는 알킬 및 알케닐 치환체에 의해 피리미딘 고리 상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘이 기술되어 있다. 상기 공고문헌은 또한 수소 및 알킬 치환체에 의하여 피리미딘 고리상에서 치환된 2-아미노-또는 2-아세트 아미도-1,2,4-트리아조로[1.5-C]-피리미딘(본문에서 트리아조로[2,3-C]-피리미딘이라 칭함)에 관해 기술하고 있다. 이들 후자의 특정 화합물은 기관지 확장제이다.

쥐.더블유.밀러 등은 J. Chem. Soc., 1963, 3357에는 3-히드록시-7-메틸-5n-프로필-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 화합물에 관해 기술하고 있다. 이 공고문헌은 또한 히드록시, 할로겐 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노 치환체에 의해 2-위치에서 및 알킬 치환체 또는 알킬 및 할로겐-치환 알킬 치환체에 의해 피리미딘 고리상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘(본문에서 트리아조로[2,3-C]피리미딘이라 칭함)에 관해 기술하고 있다.

더블유 브로드벤트(W. Broadbent)등은 J. Chem. Soc., 1963, 3369에서 3-메르캅토-7-메틸-5-n-프로필-1,2,4-트리아조로[4.3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 이 공고 문헌은 또한 메르캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 또는 디알킬아미노 치환체에 의해 2위치에서 및 알킬 치환체 또는 알킬 및 할로겐-치환된 알킬 치환체에 의하여 피리미딘 고리상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘(본문에서 트리아조로[2,3-C]피리미딘이라 칭함)에 관해 기술하고 있다.

그 외의 다른 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘이 다음의 논문 및 특허문에 기술되어 있다.

쉬호(Shiho)등은 Yokagaku Zasshi, 1956, 76, 804에서 알킬 또는 페닐 치환체에 의해 3-위치에서 및 메틸 및 메톡시 치환체에 의해 피리미딘 고리상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

탬플(Temple)등은 J. Org. Chem., 1963, 33, 530에서 8-아미노-7-클로로-5-트리아조로[4,3-C]피리미딘-3(2H)-온 및 8-아미노-7-클로로-5-트리아조로[1,5-C]피리미딘-2(3H)-온에 관해 기술하고 있다.

디.제이.브라운(D. J. Brown)등은 Aust. J. Chem., 1978. 31, 2505에서 할로겐 또는 알킬 치환체에 의해 3-위치에서 및 수소 및/또는 알킬 치환체에 의해 피리미딘 고리상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 이 공고문헌은 또한 수소 또는 알킬 치환체에 의해 2-위치에서 및 수소 및/또는 알킬 치환체에 의해 피리미딘 고리상에서 치환된 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

디.제이.브라운 등은 Aust. J. Chem., 1979. 32, 1585에서 수소 또는 알킬 치환체에 의해 3-위치에서 및 할로겐, 하이드라지노, 메틸티오 또는 메틸치환체에 의해 5-위치의 피리미딘 고리상에서, 및 메틸치환체에 의해 7-위치에서 치환된 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 이 공고문헌은 또한 수소 또는 알킬 치환체에 의해 2-위치에서, 및 할로겐, 하이드라지노, 알킬 또는 알킬티오 치환체에 의해 5-위치에서 치환된 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다.

디.제이.브라운 등은 Aust. J. Chem., 1980, 33, 1147에서 수소 또는 알킬 또는 페닐 치환체에 의해 2-위치에서, 및 할로겐 디메틸아미노메틸렌아미노, 히드록시아미노메틸렌아미노 또는 5-아세톡시아미노메틸렌아미노에 의해 5-위치의 고리상에서, 및 수소 또는 알킬치환체에 의해 7-위치에서 치환된 피리미딘류에 관해 기술하고 있다.

미합중국 특허 제4,269,980호는 수소 또는 알킬치환체에 의해 3-위치에서 치환될 수 있는 5-7- 및8-(임의 치환된-페닐)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 상기 특허는 또한 수소 또는 알킬치환체에 의하여 2-위치에서 치환될 수 있는 5-,7- 및 8-(임의 치환된 페닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘에 관해 기술하고 있다. 이들 화합물은 모두 혈관 확장제이다.

본 발명은 기관지 확장제인 1,2,4-트리아조로[4.3-C]피리미딘 및 1,2,4-트리아조로-[1,5-C]피리미딘에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물인 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 또는 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘을 포유동물에 사용하여 기관지 확장을 유도하는 방법 및 효과적인 함량의 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 또는 1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 및 약학적 허용담체를 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 하기 식 (ⅠA)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

상기 식에서, R₃은 수소 또는 저급알킬이며, R₅와 R₇중 하나는 헤테로사이클 치환체

[여기서, X는 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 메틸렌(-CH₂-), 이미도(-NH-) 또는 N-저급 알킬이미도(

]이며; R₅가 상기 헤테로사이클 치환체일 때, R₇은 수소 또는 저급 알킬이며, R₇이 상기 헤테로사이클 치환체일 때, R₅는 수소, 저급알킬티오, 페닐, 저급알킬이며, R₈은 수소, 페닐, 저급알킬이다. 또한, 본 발명은 하기 식 (ⅠB)의 화합물 및 이것의 약학적 허용염에 관한 것이다.

상기 식에서, R₂는 수소 또는 저급알킬이며, R₅및 R₇중 적어도 하나는

[여기서, X는 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 메틸렌(-CH₂-), 이미도(-NH-) 또는 N-저급알킬 이미도(

)]이며, R₅및 R₇중 하나는 또한 수소, 저급알킬, 또는 페닐이며, R₈은 수소, 저급알킬 또는 페닐이다.

본 명세서와 청구의 범위에서 "저급알킬"이란 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 바람직한 저급알킬 치환체는 메틸 또는 에틸이다.

일반식(ⅠA)와 (ⅠB)의 현재 바람직한 화합물은 X가 황 또는 산소이며 R₈이 수소인 화합물이다. 이들 화합물은 기니아 피그(guinea pig)의 분리된 기관지 조직의 히스타임-유도 수축에 대한 보호에서 일반적인 고역가로 인하여 바람직하다. 이 분석은 하기에서 보다 상세하게 논의된다.

일반식(ⅠB)의 화합물은 기니아 피그의 분리된 기관지 조직의 히스타민-유도 수축에 대한 보호에서 일반적인 고역가로 인하여 바람직하다.

전술한 분석에서 1ml 당 10μg 또는 그 이하의 농도에서 활성인 일반식(ⅠA)의 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.

3,5-비스(n-프로필)-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]-피리미딘.

5-에틸-3-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]-피리미딘.

3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]-피리미딘.

5-에틸-3-이소프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3-에틸-5-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘.

3,5-비스(n-프로필)-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3,5-디에틸-7-(1-피페리디노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C)피리미딘.

2-에틸-7-(4-모르폴리노)-5-n-프로필-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

7-(4-모르폴리노)-5-메틸티오-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3-에틸-5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

7-(4-메틸-1-피페라지노)-5-(n-프로필)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-에틸-3-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

전술한 분석에서 1ml당 5μg 또는 그 이하의 농도에서 활성인 일반식(ⅠB)의 바람직한 화합물의 구체적인 실예로는 다음과 같은 것이 있다.

2-메틸-5-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2-에틸-7-메틸-5-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

5,7-비스(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

5-(4-모르폴리노)-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2-에틸-5-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2-에틸-5-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2-에틸-7-(4-모르폴리노)-5-n-프로필-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

7-(4-모르폴리노)-5-n-프로필-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2-에틸-5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1.5-C]피리미딘.

5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2.4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

5-에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

5-에틸-2-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,5-디에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,5-디에틸-7-[4-(1-디옥소티오모르폴리노)]-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,5-디에틸-7-[4-(1-옥소티오모르폴리노)]-1,2,4-트미아조로[1,5-C]피리미딘.

일반식(ⅠA)과 (ⅠB)화합물의 기관지 확장작용은 분리된 기관지 나선에 대한 효능을 측정함으로써 평가된다. 이것은 공지되어 있고, 시험관 내 실험방법으로 확립되어 있다. 기관지 확장제 작용은 다음과정에 따라 측정한다.

숫컷 기니아 피그를 죽인 뒤, 각 기관지를 제거한 뒤, 나선형 조각으로 절단한다. 상기 조각들은 15ml의 근육조(muscle both)에 상온으로(37℃) 유지한다. 상기 근육조의 배지는 크랩스-헨셀레이트 용액(Krebs-Henseleit Solution)으로 하였다. 기관지 조각의 운동은 전기 기록기에 연결된 등장 변압기로 측정한다. 근육조를 95%의 산화탄소 및 5% 산소의 혼합물로 유통시킨다. 적당량의 히스타민, 아세틸콜린 또는 염화바륨을 첨가하여 기관지 조각에서 수축을 유도한다.

상기 약품으로 유도된 수축을 75% 이상으로 이완하는데 필요한 일반식(Ⅰ) 화합물의 양(μg/ml로 측정)물 유효농도로서 간주한다.

대조용으로, 널리 공지된 표준기관지 확장제인 아미노필렌은 75% 이상의 이완을 제공하는데 히스타민에 대하여는 50μg/ml로, 아세틸콜린에 대하여는 100μg/ml로, 염화바륨에 대하여는 10μg/ml가 필요하다.

바람직한 화합물로 상술한 대부분의 화합물을 포함하는 시험관내 실험에서 가장 활성인 일반식(ⅠA)과 (ⅠB)화합물에 대하여, 미국특허 제3,248,292호에 기술된 소위 히스타민 에어로졸 방법으로 경구활성에 대한 생체내 실험을 기니아 피그에서 실시하였다. 이 실험은 기관지 수축제로서 0.1%의 수용성 히스타민 용액을 사용한다는 점에 있어서 약간 수정되었다. 경구투여량은 기니아 피그의 체중(ml/kg)으로 측정하였다.

일반식(ⅠA)과 (ⅠB)의 몇몇 화합물은 도살하기 전에 화합물을 경구투여한 쥐에서의 점액생성에 대한 실험관 내 실험에서 점액 용해제로서 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 기관지를 분리하고, 방사선 표지된 글루코사민으로 배양시킨 뒤, 글루코사민을 세포의 점액에 포함시킬 때의 화합물의 효과를 측정한다. 활성화합물은 글루코사민의 첨가를 격감시킨다. 이 분석에서 활성인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.

5-메틸-7-티오모르폴리노-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

7-메틸-5-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,7-디메틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘.

2,7-디메틸-5-(1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로(1,5-C)피리미딘.

기관지 확장을 위하여 상기의 일반식(ⅠA)과 (ⅠB)화합물을 포유동물에 투여할 수 있다. 상기 화합물은 경구, 비경구, 흡입에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 정제 또는 캡슐로 경구투여된다. 통상의 효과적인 인체투여량은 체중의 0.1 내지 50mg/kg이다.

일반식(ⅠA) 및 (ⅠB)화합물의 염류는 일반적으로 등몰의 강산, 바람직하게는 염산, 활산 또는 인산과 같은 무기산을 극성 용매 중에서 반응시켜 제조한다. 상기 염의 분리는 염이 불용성일 경우, 디에틸에테르와 같은 용매를 가하여 용이하게 분리시킬 수 있다.

유리염기로서나 또는 약학적 유용산-부가염의 형태로의 일반식(ⅠA)과 (ⅠB)의 화합물은 통상적인 약학적 회석제와 담체와 결합하며 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 좌약 등의 투여형태로 만들 수 있다.

사용한 약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체로는 락토스, 테라 알바, 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 등이 있다 액체 담체로는 시럽, 피넛츠 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 유사하체, 담체 또는 희석제는 기술상 공지된 글리세릴 모노스테아테이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연물질을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 왁스와 함께 사용된다.

일반식(ⅠA)과 (ⅠB)화합물은 몇 가지의 합성경로에 의해 생산될 수 있다. 그 합성 경로를 하기의 반응기구(Ⅰ)에 나타내었다. 이 경로는 R₅가 수소, 저급알킬 또는 페닐이고, R₇이

이며; R₂, R₈, X가 상기에서 정의한 라디칼인 화합물의 제조에 유용하다.

상기 반응기구(Ⅰ)중의 각 "alk"는 각각 저급 알킬을 나타낸다.

R₅가 수소, 메틸 또는 에틸이며 R₈이 수소 또는 메틸인 화합물의 제조방법에 있어서 단계 (1), (2), (3)의 반응은 이전부터 보고되어 왔다. 따라서 일반식(Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ)의 화합물 대부분은 공지되어 있다. 일반식(Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ)의 헤테로 사이클 화합물은 신규화합물이다. 공지방법을 사용하여 단계(1), (2), (3)의 반응을 실시한다.

구체적으로 단계(1)와 (2)는 H. R. Henze 등의 J. Org. Chem. 1952, 17, 1320과 H. R. Henze 등의 J. Org. Chem 1953, 18,653에 기술된 바와 같이 수행되며 단계(3)는 J. Chaster field 등의 J. Chem. Soc., 1955, 3478에 기술된 대로 실시한다.

단계 (4)는 임의로 치환된 일반식(Ⅵ)의 4-클로로-6-하이드라지노 피리미딘을 일반식(ⅥA)의 헤테로사이클 아민과 반응시킴으로써 수행된다.

상기 반응물들은 용매 없이 함께 또는 임의로(및 바람직하게는) 물과 같이 반응에 참여하지 않는 용매 중에서 가열시킨다. 2당량의 헤테로 사이클 아민이 양호하게 사용된다.

양자택일하여, 1당량의 헤테로 사이클 아민을 무기염기로 대치하여 염화수소를 중화시킬 수 있으나 수율이 낮아진다. 상기 반응 혼합물을 환류온도에 이르기까지 가열시킨다. 적당한 반응속도를 제공하는 온도가 선택된다. 용매로서 물을 사용하는 경우, 상기 온도는 일반적으로 80 내지 110℃ 범위로 한다. 소망하는 생성물의 양호한 산출물은 여과, 추출 또는 크로마토그라프와 같은 통상의 방법으로 분리된다.

다음 단계인 (5)와 (6)에 의해 선택적으로 제조되는 일반식(Ⅷ)의 신규 중간체는 그 구조결정이 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 확인되는 고형분이다.

단계 (5)는 임의로 치환된 일반식(Ⅴ)의 4,6-디클로로피리미딘을 일반식(ⅥA)의 헤테로 사이클 아민과 반응시킴으로써 수행된다.

상기 반응은 반응물질을 용매 없이 또는 바람직하게는 반응에 참여하지 않는 어떤 용매 중에서 가열함으로써 수행된다. 바람직하게는, 2당량의 헤테로 사이클 아민이 사용되는데, 1당량은 클로로피리미딘과 반응하고 나머지 1당량은 염화수소 부산물을 중화시킨다. 양자택일하여, 무기염기를 사용하여 염화수소 부산물을 중화시킬 수 있지만, 일반적으로 소망하는 생성물의 수들이 낮아진다. 상기 혼합물을 환류온도에 이르기까지 가열한다. 적당한 반응속도를 제공하는 온도가 선택된다. 용매로서 물을 사용하는 경우, 상기 혼합물은 일반적으로 환류온도에서 가열한다. 소망하는 생성물의 양호한 산출물은 여과, 추출 또는 크로마토그라프와 같은 통상의 방법에 의해 분리된다. 일반식(Ⅶ)의 신규 중간체는 고형분이다. 구조결정은 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 확인된다.

단계 (6)은 신규 치환된 일반식(Ⅶ)의 4-클로로-6-헤테로 사이클아미노피리미딘을 하이드라진 하이드레이트와 반응시킴으로써 수행된다. 상기의 반응은 수월하고 적당한 온도, 예를 들면 -20℃ 내지 용매의 환류온도에서 일반적으로 수행된다.

상기 반응은 일반적으로 피리미딘 용액에 2당량의 하이드라진 하이드레이트를 첨가함으로써 수행된다. 상기 용매는 일반적으로 저급 알카놀이다. 상기 생성물은 여과, 추출 또는 크로마토그라프와 같은 통상적인 방법으로 분리되며, 이 생성물은 단계(4)로부터 얻어진 일반식(Ⅷ)의 신규 중간체와 동일한 것이다.

단계 (7)은 일반식(Ⅷ)의 중간체를 일반식(ⅦA)의 오르토에스테르와 반응시킴으로써 수행된다. 이러한 오르토에스테르는 공지되어 있으며, 쉽게 이용할 수 있다. 적당한 오르토에스테르의 실례로는 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토아세테이트, 트리에틸 오르토 프로피오네이트 등이 포함된다. 오르토에스테르는 액체이므로 반응이 완결될 때까지 일반식(Ⅷ)의 중간체를 과잉량의 오르토 에스테르와 혼합하고 환류 하에서 혼합물을 가열시키기에 수월하다. 소망하는 일반식(ⅠA)의 고체화합물의 양호한 산출물은 통상적인 방법에 의해 생산된다.

단계 (8)에서 일반식(ⅠA)의 1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 수성산과 함께 가열시키면 R₅가

인 일반식(ⅠB)의 화합물로 전환된다. 바람직한 수성산으로는 포름산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 카르복실산이 있다. 상기 반응혼합물은 일반적으로 수일동안 환류하에 가열시킨다. 소망하는 생성물은 통상의 방법에 의해 분리된다. 생성물의 구조 결정은 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석에 기초하여 이루어진다. 상기 생성물은 일반적으로 백색의 결정성 고형분이다. 몇 가지 경우에 있어서, 단계(8)은 단계(7)의 반응물을 계속 가열시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 전환은 R₅가 수소일 때 가장 신속하게 일어나고, 실시예 104에서 기술한 바와 같이 단계(7)와 (B)을 결합시키기 위한 용매로서 디메틸 설폭사이드를 사용함으로써 수행되어진다.

합성 반응기구(Ⅱ)는 일반식(ⅠA)와 (ⅠB)화합물의 제조방법을 제공한다. 상기 식에서 R₅와 R₇은

이고, X는 상기에서 정의한 바와 같으며, 2가지 헤테로사이클 아미노기에서 동일 또는 상이할 수도 있으며, R₂와 R₈는 상기에서 정의한 바와 같다. Alk는 상기에서 정의한 바와 같다.

반응기구(Ⅱ)의 단계(1)는 일반식(Ⅹ)의 4-클로로-6-하이드라지노-2-메틸티오피리미딘과 일반식(ⅥA)의 헤테로사이클아민과의 반응을 필요로 한다. 일반적으로 일반식(Ⅹ)의 4-클로로-6-하이드라지노-2-메틸티오피리미딘은 공지 화합물이거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 불활성용매, 바람직하게는 물 중에서, 선택적으로 3급 유기아민(트리에틸 아민)과 같은 산수용체의 존재 하에 수행된다. 상기 반응은 일반식(ⅥA)의 아민을 2당량 사용할 때 가장 잘 수행되는데 1당량의 아민은 4-클로로-6-하이드라지노-2-메틸티오피리미딘과 반응하고, 다른 1당량은 생성된 염산과 반응한다. 상기 혼합물을 환류 하에 몇시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 통상적으로 일반식(ⅩⅠ)의 신규 중간체는 고형물 침전으로 직접 얻어진다. 양자택일하여 추출 또는 크로마토그라프 기술에 의해 생산한다.

반응기구(Ⅱ)의 단계(2)는 일반식(ⅩⅠ)의 중간체를 일반식(ⅧA)의 오르토에스테르와 혼합함으로써 수행된다. 상기반응은 반응기구(Ⅰ)의 단계(7)에 기술된 방법에 따라 수행된다. 산출된 생성물은 일반식(ⅠA)의 화합물이다. 일반적으로, 이 단계의 생성물은 크로마토그라프, 바람직하게는 고압력 액체 크로마토그라프(HPLC)에 의해 분리되어 결정성 고형분을 산출하는 혼합물이다. 경우에 따라서 요구되는 이성체는 크로마토그라프 분리가 불필요할 정도의 고순도로 산출된다.

반응기구(Ⅱ)의 단계(3)는 과잉량의 일반식(ⅥA)의 헤테로 사이클아민, 선택적으로는 디그림 또는 다이옥산과 같은 불활성 용매 중에서 일반식(ⅠA)의 화합물의 가열을 필요로 한다. 상기 반응은 일반적으로 혼합물의 환류온도에서 수행된다. 상기 생성물은 여과, 추출 또는 크로마토그라프와 같은 통상적인 방법으로 분리한다.

R₅가

(X는 상기에서 정의하였음)이고; R₇이 수소 또는 저급 알킬이고; R₂및 R₈이 상기에서 정의한 바와 동일한 식(ⅠB)의 화합물을 제조하는데 사용된 다른 반응도식이 하기 반응기구(Ⅲ)에 도시되어 있다.

일반식(ⅩⅣ)화합물은 일반적으로 공지되어 있거나 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 공지방법을 사용하여 치환체 R₂및 R₇을 변화시킬 수 있다. 반응기구(Ⅲ)의 상기 반응은 예컨대, 0℃로부터 용매의 환류온도에 이르기까지의 적당한 온도에서 쉽게 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반식(ⅥA)의 헤테로사이클 아민을 일반식(ⅩⅣ)의 중간생성물 용액에 첨가하거나 또는 그 역에 의해서 수행될 수 있다. 상기 용매는 예컨대 물 또는 다이옥신과 같은 불활성 용매가 될 수 있다. 반응기구(Ⅲ)에서 제조된 일반식(ⅠB)의 생성물은 통상적인 분리방범에 의해 양호한 수율이 얻어진다.

하기에 나타낸 합성 반응기구(Ⅳ)는 화합물(ⅠA)과 (ⅠB)화합물의 제조방법으로 식 중, R₂와 R₇은 각각 수소 또는 저급알킬이며, R₅는

(X는 상기에서 정의한 바와 같음)이고; R₈은 상기에서 정의한 바와 같다.

반응기구(Ⅳ)의 반응은 반응기구(Ⅱ)의 단계(3)와 유사하다. 일반식(ⅩⅤ)의 중간체는 공지되어 있거나 또는 공지방법을 사용하여 공지된 출발물질로부터 제조할 수 있다. 반응기구(Ⅳ)의 생성물은 단계(3)에서 전술한 바와 같이 생산, 분리된다. 하기의 실시예는 본 발명에서 사용한 방법을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.

[실시예 1]

반응기구(Ⅰ)에 의한 3,5-디에틸-7-(4-메틸-1-피페라지노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 및 2,7-디에틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

A. 단계(A)에 의한 2-에틸-6-하이드라지닐-4-(4-메틸-1-피페라지닐]피리미딘의 제조

250ml의 물 중의 4-클로로-2-에틸-6-하이드라지닐 피리미딘 8.3g(0.05몰)과 1-메틸피페라진 11g(0.10몰)의 혼합물을 환류하에서 16시간 가열한 후 냉각시키고 클로로포름으로 추출한다. 상기 추출물을 무수황산 마그네슘 상에서 건조 및 증발시켜 2-에틸-6-하이드라지닐-4-[4-메틸-1-피페라지닐]피리미딘을 8.3g(70%) 얻었다.

B. 단계(7)에 의한 3,5-디메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘의 제조

2-에틸-6-하이드라지닐-4-(4-메틸-1-피페라지닐]피리미딘 8.3g(0.045몰)과 트리에틸 오르토프로피오네이트 75ml의 혼합물을 환류 하에서 48시간동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각한 후 진공 증발한다. 상기 잔사에 디에틸에테르를 첨가한 뒤 그 혼합물을 냉각시킨다. 침전물을 회수하여 4.5g(37%)의 3,5-디에틸-7(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 얻었다. 에틸아세테이트-헥산과 에틸아세테이트-사이클로헥산으로 재결정하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다. 융점 128-131℃

분석:C₁₄H₂₂N₆

계산치(%):C; 61.3, H; 8.1, N; 30.6

실측치(%):C; 59.8, H; 8.2, N; 30.1

상기의 결정구조는 핵자기 공명 스팩트럼과 적외선 스팩트럼 분석에 의해 확인되었다.

C. 단계 (B)에 의한 2,5-디에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

3,5-디에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 3.3g과 97% 포름산 50ml의 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열시킨다. 상기 혼합물을 냉각, 진공 증발시켜 잔사를 얻었으며, 그 잔사를 물 100ml로 희석하고 중탄산 나트륨으로 주의 깊게 중화시킨다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출시킨다. 상기의 추출물을 건조 및 농축하여 오일을 산출하였으며, 이 오일을 고형화하고, 여과 회수한 뒤 물로 세척 및 건조한다. 헥산으로 재결정화 하여 회색 및 결정성 고형부인 2,5-디에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘을 얻었다. 융점 87-88℃

분석:C₁₄H₂₂N₆

계산치(%):C; 61.3, H; 8.1, N; 30.6

실측치(%):C; 60.6, H; 8.1, N; 30.6

상기의 구조결정은 적외선 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 확인되었다.

[실시예 2-21]

실시예 1의 A에 기술된 방법을 사용하여 일반식(ⅥA)의 중간체아민을 공지된 일반식(Ⅵ)의 4-클로로2-알킬-6-하이드라지닐 피리미딘과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 신규 중간체를 제조하였다.(표 1)

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[실시예 22-59]

실시예 1의 B에서 사용한 방법으로 일반식(8)의 중간체를 트리알킬 오르토에스테르와 반응시켜 일반식(ⅠA)의 신규화합물을 생산하였다.(표 2)

[표 2a]

[표 2b]

[표 2c]

[실시예 60-96]

실시예 1의 C에서 사용한 방법으로 일반식(ⅠA)의 화합물을 포름산과 함께 가열하여 일반식(ⅠB)의 화합물을 생산하였다.(표 3)

[표 3a]

[표 3b]

[표 3c]

[표 3d]

[실시예 97]

2-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조

4-하이드라지노-6-(4-티오모르폴리노)피리미딘 8.00g(37.9밀리몰)과 트리메틸오르토-n-부티레이트 20ml의 혼합물을 환류온도에서 약 60시간동안 가열한 후, 냉각한 뒤, 고형분을 여과에 의해 분리한다. 상기 생성물을 디에틸에테르로 세척한 후, 첨가된 벤젠-헥산 혼합물로부터 표백목탄 처리로 2회 재결정하여 첨가된 벤젤-헥산 혼합물로부터 표백목한 처리로 2회 재결정하여 회색빛의 2-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-프리아조로[1,5-C]피리미딘을 산출하였다. 융점 137-138℃, 이 생성물의 대부분(4.6g,17.5밀리몰)을 100ml의 에탄올에 용해하고, 1.75g(17.1밀리몰)의 황산을 가한다. 상기 용액을 디에틸 에테르로 300ml로 희석하고, 2시간동안 정치시킨다 상기의 침전물을 여과 회수하고, 디에틸에테르로 세척 및 건조하여 디하이드로겐 설페이트염을 산출하였다. 융점, 134-137℃

분석:C₁₂H₁₇N₅S. H₂SO₄

계산치(%):C; 39.9, H; 5.3, N; 19.4

실측치(%):C; 39.5, H; 5.2, N; 19.5

상기의 구조결정은 적외선 스팩트럼분석으로 확인되었다.

[실시예 98-103]

실시예 97에서 사용한 방법으로, 일반식(Ⅷ)의 중간체를 오르토 에스테르와 반응시켜 일반식(ⅠB)의 화합물을 생성하였다.(표 4)

[표 4]

[실시예 104]

2,5-디(이소프로필)-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

4-하이드라지노-2-이소프로필-6-(4-티오모르폴리노]피리미딘 4.00g(15.8밀리몰), 트리메틸 이소부티레이트 2.40g(16.2밀리몰), 아세트산 0.95g(15.8밀리몰)과 디메틸설폭시드 40ml의 혼합물을 120℃에서 약 65시간 동안 가열한 후, 200ml의 빙수에 쏟아 붓는다. 상기 혼합물을 10퍼센트의 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 클로로포름 50ml로 4회 추출한다; 상기 추출액을 물 150ml로 6회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켜 검은색의 오일을 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼으로 분석한 결과 오일은 대부분 소망하는 생성물을 나타내었다. 상기의 생성물을 70g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피화하고 600ml의 디클로로메탄, 1l의 50:50 에틸아세테이트; 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 연속적으로 용출시켜 100ml의 분획을 얻었다. 분획 7,8 및 9는 갈색의 오일 3.35g(70%)를 산출하였다. 상기 오일을 50ml의 에탄올에 용해하고, 황산(1.09g, 10.7밀리몰)과 200ml의 디에틸에테르를 연차적으로 첨가하였다.

상기의 침전물을 여과 회수하고, 디에틸에테르로 세척한 후 건조하였다. 상기의 생성물은 회색의 고형분인 2,5-디(이소프로필)-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 디하이드로겐 설페이트이다. 융점 192-194℃.

분석:C₁₅H₂₃N₅S. H₂SO₄에 대한

계산치(%):C; 44.6, H; 6.3, N; 17.4

실측치(%):C; 44.6, H; 6.3, N; 17.5

상기 화합물의 구조는 적외선 및 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 확인되었다.

[실시예 105-127]

실시예 104의 방법을 사용하여, 일반식(Ⅷ)의 중간체를 오르토 에스테르와 반응시켜 일반식(ⅠB)의 화합물을 얻었다.

[표 5a]

[표 5b]

[표 5c]

[실시예 128]

A. 도식(Ⅰ)의 단계 (5)에 의한 4-클로로-2-메틸-6-(4-모르폴리노)피리미딘의 제조.

50ml 물 중의 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 5.00g(31.7밀리몰)과 모르폴린 6.00(68.9밀리몰)의 용액을 스팀콘(steam cone)에서 약 18시간 동안 가열시킨다. 상기의 혼합물을 물로 희석하고 냉각시킨다. 산출된 백색 고형물을 여과 회수하고, 물로 세척한 후 건조하여 4.84g(72%)의 4-클로로-2-메틸-6-(4-모르폴리노)피리미딘을 얻었다. 상기의 구조결정은 적외선을 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 확인되었다.

B. 도식(Ⅰ)의 단계(6)에 의한 4-하이드라지노-2-메틸-6-(4-모르폴리노]피리미딘의 제조.

50ml 에탄올 중의 4-클로로-2-메틸-6-(4-모르폴리노)피리미딘 4.70g(22밀리몰)의 혼합물에 하이드라진 하이드레이트 2.2g(44밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 환류온도에서 16시간 동안 가열시킨다. 냉각하여 침전물을 얻었으며, 이것을 여과 분리하고, 에탄올로 세척하여 백색 고형분의 4-하이드라지노-2-메틸-6-(4-모르폴리노]피리미딘을 3.15g(68%)얻었다. 상기 생성물의 구조결정은 적외선 및 핵자기 공명스펙트럼으로 확인하였다.

[실시예 129-131]

실시예 128의 A에 기술된 방법을 사용하여 일반식(Ⅴ)의 중간체를 일반식(ⅥA)의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 중간체를 얻었다. 일반식(Ⅷ)의 중간체를 실시예 128의 B의 방법에 따라 하이드라진 하이드레이트로 반응시켜, 일반식(Ⅷ)의 중간체를 얻었다.(표 6)

[표 6]

[실시예 132]

도식(Ⅱ)에 의한 5-메틸티오-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘과 5,7-비스(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조

A. 도식(Ⅱ)의 단계(1)에 의한 4-하이드라지닐-2-메틸티오-6-(4-모르폴리노)피리미딘의 제조.

50ml의 물 중에 4-클로로-6-하이드라지닐-2-메틸티오피리미딘 3.0g(15.7 밀리몰)의 용액에 모르폴린 2.8g(32.2 밀리몰)을 가하고 그 혼합물을 환류하에서 2일간 가열시킨다 냉각하여 침전물을 산출하였으며, 이것을 여과 분리한 후 물로 세척 및 건조하여 회색 및 고형분의 4-하이드라지닐-2-메틸티오-6-(4-모르폴리노)피리딘을 얻었다. 융점 134-144℃.

상기의 구조결정은 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석으로 확인되었다.

B. 도식(Ⅱ)의 단계(2)에 의한 5-메틸티오-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘의 제조.

4-하이드라지닐-2-메틸티오-6-(4-모르폴리노]피리미딘 24.75g(103 밀리몰)과 200ml의 트리에틸 오르토포르메이트의 혼합물을 개방된 플라스크에서 120℃에서 60시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각한 후 300ml의 다에틸에테르로 희석한다. 여과하여 침전물을 산출하였으며, 이것을 여과 분리하고, 에테르로 세척 및 건조하여 클로로포름-헥산으로 2회 재결정한 후 5-메틸티오-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘을 얻었다. 융점:212-213℃.

C. 도식Ⅱ의 단계 (3)에 의한 5,7-비스(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

5-메틸티오-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 7.10g(28.3 밀리몰)과 모르폴리노 35ml의 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열시킨다. 상기 혼합물을 냉각시켜 고형분을 산출하였다. 상기 혼합물을 총 부피가 100ml가 되도록 디에틸에테르로 희석하고, 냉각한 후 여과에 의해 생성물을 분리한다. 표백목탄처리와 함께 벤젠과 헥산의 혼합물로 재결정하여 백색 고형분인 5,7-비스(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘을 산출하였다. 융점:176-177℃

분석:C₁₃H₁₈N₆O₂

계산치(%):C; 53.8, H; 6.2, N; 29.0

실측치(%):C; 53.8, H; 5.1, N; 28.9

상기의 구조결정은 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 확인되었다.

[실시예 133-135]

실시예 132의 A에서 사용한 방법으로 일반식(XI)의 중간체를 4-클로로-6-하이드라지노-2-메틸티오피리미딘과 일반식(ⅥA)의 아민으로부터 제조한다(표 7). 일반식(XI)의 중간체 구조는 적외선 및 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의해 확인되었다.

[표 7]

[실시예 136-138]

실시예 132의 B에서 사용한 방법으로 일반식(ⅠA)의 화합물을 일반식(ⅩⅠ)의 중간체로부터 생성한다(표 Ⅷ). 일반식(ⅠA)의 구조는 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석에서 의해 확인되었다.

[표 8]

[실시예 139-141]

실시예 132의 C에서 사용한 방법으로 일반식(ⅠB) 화합물을 일반식(ⅠA)화합물과 일반식(ⅥA) 아민으로부터 제조한다(표 Ⅸ).

[표 9]

[실시예 142]

도식(Ⅲ)에 의한 2,7-디메틸-5-(1-피페라지노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

50ml의 다이옥산 중의 공지된 화합물 5-클로로-2,7-디메틸-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘(2.0g, 11 밀리몰)의 용액을 75ml 다이옥산 중의 120g(140 밀리몰) 피페라진 현탁액에 적가한다. 20℃로 3시간 동안 교반한 뒤, 상기 혼합물을 150ml 물로 희석한 뒤, 클로로포름 150ml 3분획으로 추출한다. 추출액을 물 150ml 두 분획과 포화된 염화나트륨용액 100ml 두 분획으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 상기 추출액을 증발하여 잔사를 얻었으며, 그 잔사를 표백 목탄처리와 함께 벤젠-헥산혼합물(1:3)로 재결정하여 백색 고형분인 2,7-디메틸-5-(1-피페라지노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘을 산출하였다. 융점:108-110℃.

분선:C₁₁H₁₆N₆

계산치(%):C; 56.9, H; 6.9, N; 36.2

실측치(%):C; 57.0, H; 6.9, N; 35.6

[실시예 143-156]

실시예 142의 방법을 사용하여, 일반식(ⅠB) 화합물을 일반식(XIV)의 중간체와 일반식(ⅥA)의 아민으로부티 제조한다(표 10).

[표 10a]

[표 10b]

[실시예 157]

도식(Ⅳ)에 의한 7-메틸-5-(1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘과 7-메틸-5-(1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

6.00g(33.3 밀리몰)의 7-메틸-5-메틸티오-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘, 30.0g(0.35 밀리몰)의 피페라진 및 250ml의 다이옥산과 혼합물을 질소 기류 하에 6일간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 진공 농축한다. 산출된 상기의 잔사를 150ml의 물에 용해시킨 뒤, 그 용액을 150ml의 클로로포름으로 4회 추출한다. 상기 추출액을 150ml의 물로 3회 세척한 뒤, 150ml의 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다.

증발에 의해 황색 고형분을 얻었으며, 이것을 150ml의 클로로포름으로 수거하고 여과한 뒤, HPLC로 크로마토그라프하고, 메탄올-에틸아세테이트(1:1)로 용출한다. 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼으로 분석한 결과 분획 2와 3은 7-메틸-5-(1-피페라지노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]-피리딘으로 확인되었다. 융점:92-95℃

분석:C₁₀H₁₄N₆

계산치(%):C; 55.0, H; 6.5, N; 38.5

실측치(%):C; 54.8, H; 6.4, N; 38.3

분획 4는 약 15%의 7-메틸-5-(1-피페라지노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 함유한다. 융점:136-139℃

분석:C₁₀H₁₄N₆

계산치(%):C; 55.0, H; 6.5, N; 38.5

실측치(%):C; 54.5, H; 6.4, N; 37.9

[실시예 158]

7-메틸-5-(4-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘과 7-메틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

실시예 157의 방법을 사용하여 7-메틸-5-메틸티오-2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 N-메틸피페라진과 반응시켜 7-메틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[4,3-C)피리미딘. 융점:170-171℃

분석:C₁₁H₁₄N₆

계산치(%):C; 56.9, H; 6.9. N; 36.2

실측치(%):C; 57.0, H; 6.9, N; 35.9와 7-메틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘(융점:95-98℃)의 혼합물을 산출하였다. 상기 화합물들을 소량의 디에틸아민을 함유하는 에틸아세테이트중의 5% 에탄올을 사용하여 HPLC로 분리시킨다.

[실시예 159]

7-메틸-5-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리민딘과 7-메틸-5-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

6.0g(33 밀리몰)의 7-메틸-5-메틸티오-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘과 15ml의 모르폴린의 혼할물을 환류하에서 19시간 환류시킨 후, 냉각하고 디에틸에테르와 헥산으로 희석시킨다. 고형분 생성물을 여과로 분리하고 플로리실 상에서 크로마토그라프하고, 벤젠, 벤젠중의 10% 에틸아세테이트, 벤젠중의 50% 메틸아세테이트 및 메틸아세테이트로 연속적으로 용출시킨다. 초기의 분획을 벤젠-헥산의 혼합물로 재결정하여 7-메틸-5-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[2,5∼C]피리미딘을 산출한다. 융점:113-114℃. 후기의 분획을 표백목탄 처리와 함께 에틸아세테이트-헥산의 혼합물로 재결정하여 7-메틸-5-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 제조한다. 융점:209-210℃.

분석:C₁₀H₁₃N₅O

계산치(%):C; 54.8, H; 6.0, N; 31.9

실측치(%):C; 55.1, H; 5.9, N; 31.8

[실시예 160]

60ml의 더운 에탄올중의 3.00g(10.8 밀리몰)의 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]-피리미딘 용액에 1.05g(10.7 밀리몰)의 진한 황산을 가한다. 상기 용액을 디에틸에테르로 희석, 250ml로 하고 2시간 동안 정치시킨다. 침전 생성물을 여과하여 분리하고, 에테르로 세척 및 건조하여 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 디하이드로겐 설페이트를 백색고형분으로서 산출하였다. 융점:178-180℃

분석:C₁₃H₁₉S. H₂SO₄

계산치(%):C; 41.5, H; 5.6. N; 18.7

실측치(%):C; 41.7, 11; 5.7, N; 19.0

[실시예 161]

20ml의 다이옥산 중의 1.75g(6.31 밀리몰) 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]-피리미딘 용액에 에탄올중의 6.4몰 염화수소 1.0ml(6.4 밀리몰)을 가한다. 상기 용액을 100ml의 디에틸에테르로 희석하고 수 시간 동안 정치시킨다. 백색의 고형분을 여과 분리하고, 건조하여 2,5-디에틸7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 하이드로클로라이드 하이드레이트를 산출시킨다. 융점:113-114℃

분석:C₁₃H₁₉N₅S. HCl. H₂O

계산치(%):C; 47.0, H; 6.7, N; 21.1

실측치(%):C; 46.9, H; 6.8, N; 21.3

[실시예 162]

20ml의 더운 에탄올 중의 2.00g(7.21 밀리몰) 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 용액에 0.85g(7.4 밀리몰)의 인산을 가한다. 상기 용액을 75ml 디에틸 에테르로 희석하고 정치시킨다. 몇분 후에 백색의 고형분을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세척 및 건조하여 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 트리하이드로겐 포스페이트 하이드레이트를 산출하였다. 융점:154-155℃

분석:C₁₃E₁₉N₅S. H₃PO₄. H₂O

계산치(%):C; 36.4, H; 6.6, N; 16.3

실측치(%):C; 36.5, H; 5.8, N; 16.6

[실시예 163-164]

실시예 1의 E에서의 방법을 사용하여 일반식(ⅥA)의 아민을 일반식(Ⅵ)의 공지된 4-클로로-2-알킬-6-하이드라지닐 피리미딘과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 신규 중간체를 산출시킨다(표 11).

[표 11]

[실시예 165-171]

실시예 1의 F에서의 방법을 사용하여 일반식(8)의 중간체를 트리알킬 오르토에스테르와 반응시켜 일반식(ⅠA) 화합물을 제조하였다(표 12).

[표 12]

[실시예 172]

도식(Ⅳ)에 의한 3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘의 제조

A. 4-플로로-2-메틸티오-5-페닐-6-(4-티오모르폴리노)피리미딘의 제조.

100ml의 메탄올중의 25g(0.093 몰)의 4,6-디클로로-2-메틸티오-5-페닐피리미딘과 20g(0.19몰)의 티오모르폴린의 혼합물을 16시간 교반시킨다. 고형분을 여과 분리하고 건조시켜 4-클로로-2-메틸티오-5페닐-6-(4-티오모트폴리노)피리미딘의 백색결정을 얻었다. 융점:110-125℃

B. 4-하이드라지노-2-메틸티오-5-페닐-6-(4-티오모르폴리노]피리미딘의 제조.

200ml의 에탄올중의 29g(0.086몰)의 4-클로로-2-메틸티오-5-페닐-6-(4-티오모르플리노]피리미딘과 10.0g(0.2몰)의 하이드라진 하이드레이트 혼합물을 환류온도에서 70시간동안 가열시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고 그 생성물을 여과 분리시킨다. 상기 생성물은 4-하이드라지노-2-메틸티오-5-페닐-6-(4-티오모르폴리노)의 백색결정이다. 융점:170-171℃

상기의 구조는 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 확인되었다.

C. 3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘의 제조.

4.2g(0.012몰)의 4-하이드라지노-2-메틸티오-5-페닐-6-(4-티오모르폴리노)피리미딘과 40ml의 트리에틸 오르토아세테이트의 혼합물을 환류온도에서 약 64시간 동안 가열시킨 후 냉각한다. 고형분 침전물을 여과 회수한 후, 핵산으로 세척, 건조시킨다. 에틸아세테이트로 재결정하여 3.0g의 연녹색 결정인 3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘을 산출하였다. 융점:171-172℃

상기 고형분을 뜨거운 에탄올 40ml로 용해하고, 등몰량의 환산을 가한다. 상기의 혼합물을 냉각시키고 디에틸에테르를 가하여 3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 디하이드로겐 설페이트(융점:193-195℃)의 황색 결정을 침전시켰다. 상기의 염을 수산화 암모늄으로 중화시켜 유리염기를 재침전시키고, 이것을 다시 에틸 아세테이트로 재결정화한다.

분석:C₁₇H₁₈N₅S₂에 대한

계산치(%):C; 57.1, H; 5.4, N; 19.6

실측치(%):C; 56.5, H; 5.4, N; 19.7

[실시예 173]

3-에틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘의 제조.

실시예 172, C에서 사용한 방법으로, 실시예 172, B의 중간체를 트리에틸렌 오르토프로피오네이트와 반응시켜 3-에틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘 디하이드로겐 설페이트(융점:205-207℃)를 산출하였다.

분석:C₁₈H₂₁N₅S₂·H₂SO₄에 대한

계산치(%):C; 46.0, H; 4.9, N; 14.9

실측치(%):C; 45.9, H; 5.1, N; 14.9

원 유리염기는 152-155℃의 융점을 갖는다.

[실시예 174]

2,5-디에틸-7-[4-(1-디옥소티오모르폴리노)]-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

100ml의 클로로포름중의 5.5g(20 밀리몰)의 2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[1,5-C]피리미딘의 교반용액에 100ml 클로로포름중의 8.6g(50 밀리몰)의 메타-클로로퍼벤조산을 3.5시간에 걸쳐서 적가한다. 상기 혼합물을 추가로 16시간 교반한다. 박층 크로마토그라프는 상기 반응이 아직 완결되지 않았음을 나타내었다. 25ml 클로로포름 중에 1.5g의 메타-클로로퍼벤조산을 추가로 용해시키고 그 용액을 45분간에 걸쳐 적가한다. 상기, 혼합물을 90시간 교반한 뒤, 10% 수용성 수산화나트륨용액으로 3회, 물로 1회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 위 최종적으로 황산 마그네슘에서 건조시킨다. 증발시켜 백색의 교형분을 얻었으며, 이것을 재결정하였다. 상기 고체 생성물을 여과 분리하고, 박층 크로마토그라프로 분석한 결과 대부분이 소망하는 생성물로 나타났다. 두번째 수득은 에틸아세테이트 여액에 사이플로헥산을 가함으로써 얻을 수 있다. 백색 고형분을 여과 회수하고, 박층 크로마토그라프로 분석한 결과 대부분이 소망하는 생성물로 나타났다. 두번째 수득은 에틸아세테이트 여액에 사이클로헥산을 가함으로써 얻을 수 있다. 백색 고형분을 여과 회수하고, 박층 크로마토그라프로 분석한 결과 순수한 2,5-디에틸-7-[4-(1-디옥소티오모르폴리노]-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘으로 확인되었다. 융점:187-189℃

분석:C₁₃H₁₉N₅O₂S에 대한

계산치(%):C; 50.5, H; 6,2, N; 22.6

실측치(%):C; 50.3, H; 6.1, N; 23.0

50ml의 에탄올중의 1.0g(3.2 밀리몰)의 2,5-디에틸-7-[4-(1-디옥소티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 더운 용액에 0.30g(3.1 밀리몰)의 진한 황산을 적가한다. 상기 용액을 교반한 뒤 약 20℃로 냉각하고 디에틸에테르로 300ml가 되게 희석시킨다.

한 시간 동안 교반한 뒤, 고형분을 여과 분리하고, 에테르로 세척 및 건조하여 2,5-디에틸-7-[4-(1-디옥소티오모르폴리노1-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 바이설페이트를 산출하였다. 융점:189-191℃

분석:C₁₃H₁₉N₅O₂S·H₂SO₄에 대한

계산치(%):C; 38.3, H; 5.2, N; 17.2

실측치(%):C; 38.5, H; 5.2, N; 17.6

[실시예 175]

2,5-디에틸-7-(4-1-옥소릴오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 제조.

75ml의 클로로포름중의 8.3g(30 밀리몰)의 2,5-디에틸-7-[4-(티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[1,5-C]피리미딘의 교반용액에 30분간에 걸쳐 5.2g(30 밀리몰)메타-클로로퍼벤조산 중의 클로로포름용액 80ml를 35분간에 걸쳐 적가한다.

가벼운 발열이 관찰되었으며, 상기 용액을 추가로 45분간 교반시킨다. 박층 크로마토그라프로 분석한 결과 반응이 완결되지 않았음을 보여준다. 0.5g의 메타-클로로피벤조산을 10ml의 클로로포름에 추가로 용해시킨 뒤, 그 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 1.5시간 동안 추가로 교반한 뒤, 그 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨용액, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 연속적 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조된 유기층을 증발시켜 회색빛의 고형분 잔사를 산출시킨다. 실리카겔 크로마토그라프와 1:9의 메탄올:클로로포름으로 용출시켜 초기의 분획에서 출발물질을, 후기의 분획에서 생성물을 산출시킨다. 상기의 생성물은 2,5-디에틸-7-[4-(1-옥소티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘의 백색고형분이다. 융점:223-225℃, 상기의 구조는 C¹³헥자기 공명 및 적외선 스펙트럼에 의해 확인되었다.

분석:C₁₃H₁₉N₅OS에 대한

계산치(%):C; 53.2, H; 6.5, N; 23.9

실측치(%):C; 53.1, H; 6.4, N; 23.8

60ml 에탄올중의 2.5g(8.5 밀리몰)의 2,5-디에틸-7-[4-(1-옥소티오모르폴리노]-1,2,4-트리아조로-[1,5-C]피리미딘의 더운 용액에 0.82g의 진한 황산을 적가한다. 상기 용액을 약 20℃로 냉각하고, 디에틸에테르를 가하여 총 부피가 250ml가 되도록 희석한다. 상기의 고형분을 에테르로 세척 및 건조하여 2,5-디에틸-7-[4-(1-옥소티오모르폴리노]-1,2,4-트리아조로[1,5-C]피리미딘 바이설페이트를 산출시킨다.

융점:210-212℃

분석:C₁₃H₁₉N₅OS·H₂SO₄에 대한

계산치(%):C; 39.9, H; 5.4, N; 17.9

실측치(%):C; 39.9, H; 5.4, N; 18.2

Claims

하기 식(ⅠA)화합물 또는 그것의 약학적 허용 염.

상기 식에서, R₃은 수소 또는 저급 알킬이며; R₅및 R₇중 하나는 헤테로사이클 치환체
(여기서 X는 산소, 황, 설피닐, 메틸렌, 이미도 또는 N-저급알킬이미도)이며; R₅가 상기 헤테로사이클 치환체일 때, R₇은 수소 또는 저급알킬이며; R₇이 상기 헤테로사이클 치환체일 때 R₅는 수소, 저급알킬티오, 페닐, 또는 저급알킬이며; R₈는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 X가 황 또는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 R₈이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 3,5-비스(n-프로필)-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]-피리미딘.

5-에틸-3-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]-피리미딘.

3-메틸-5-메틸티오-8-페닐-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-에틸-3-이소프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘.

3-에틸-5-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로-[4,3-C]피리미딘.

3,5-비스(n-프로필)-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]-피리미딘.

3,5-디에틸-7-(1-피페리디노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3-이소프로필-7-(4-모르폴리노)-5-n-프로필-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

7-(4-모르폴리노)-5-메틸티오-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3-에틸-5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

7-(4-메틸-1-피페라지노)-5-(n-프로필)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-n-프로필-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

5-에틸-2-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘.

3,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아조로[4,3-C]피리미딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
유효량의 제4항의 화합물과 약학적 허용담체를 함유하는 포유동물의 기관지 확장을 얻기 위한 약학조성물.