KR900005111B1 - 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2h-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조 방법 - Google Patents
4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2h-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조 방법에 관한 것이다. 독일연방공화국 특허 2208351호 명세서에는, 일반식
[식중 R1은 수소 원자 또는 메틸기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이다]을 갖는 4-히드록시-3-(이속사졸로카르바모일)-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드 및 그 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 아민염의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 공지의 방법으로 제조되는 화합물은 항류마티스성을 갖고 있다.
예컨데, R1및 R2가 모두 메틸기인 상기 일반식을 갖는 화합물의 경우, 이 공지의 제조 방법은 하기 4개의 별개의 반응 단계로 진행되며, 총 수율은 40-45%이다.
4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드
미합중국 특허 제 4,041,042호 명세서로부터 공지인 다른 제조 방법의 경우에 있어서는, 문제의 화합물의 제조가 5단계로 이루어지는 반응 계열에 의하여 수행되며, 각각의 중간 생성물을 분리한후, 더욱더 후속 공정에서 가공하고 있다.
이 미합중국 특허 제 4,041,042호 명세서로부터 공지인 제조 방법에는 다음과 같은 단점이 있다 :
1. 중간 생성물을 분리하는 5단계로 반응시키므로, 비교적 많은 노력, 에너지 및 시간이 필요하며, 2. 총 수율이 단지 27% 밖에 되지 않고, 3. 중간 생성물(I), 즉, 3-아미노-5-메틸이속사졸과 클로로아세틸 클로라이드와의 반응 생성물이 강한 피부 자극성을 갖고 있다.
본 발명의 목적은, 노력, 에너지 및 시간의 소비가 적고, 수율이 높으며, 대규모로 수행할 수가 있고, 더구나 작업중의 위생적인 측면을 충분히 고려한, 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면, 일반식
[식중, R1은 수소원자 또는 메틸기이며, R2는 질소함유 복소환식기이고, R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸기이다.]을 갖는 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드 및 그 알칼리금속, 알칼리 토금속 및 아민염을, 아민으로 치환된 질소 함유 복소환식 화합물을 할로아세틸할로겐화물과 반응시키고, 얻어진 중간 생성물을 나트륨 안식향상 설피미드와 반응시켜서, 벤조이소티아졸환의 환확장에 의하여 벤조티아진환을 얻으며, 그리고 R2가 이속사졸릴기로 하고자 하는 경우에는, 환학장에 의하여 얻어진 옥사티아졸환의 역전위에 의하여 이속사졸릴환으로 만드는 것에 의하여 제조하는 방법에 있어서, 단일용기 반응(one-pot reaction) A에서, 아민으로 치환된 질소 함유 복소환식 화합물과 할로아세틸 할로겐 화합물과의 반응을 비등하는 에틸 아세테이트중에서 염기의 첨가없이 수행하고, 형성된 중간 생성물을 분리하는 일 없이 나트륨 안식향산 설피미드와 반응시키고, 반응 생성물을 분리한 후, 단일 용기 반응 B에서, 단일 용기 반응 A로부터의 반응 생성물을 보호 기체 분위기하에서의 쌍극 비프로톤성(dipolar aprotonic) 용매중에서 강염기성의 알칼리-알콜과 반응시킨 후, 약 2당량의 염기가 반응 용액중에서 중화되지 않고 잔류할 정도의 양의 산과 반응시키며, 또한 원하는 바에 따라서는, 벤조티아진환을 상법에 의하여 N-메틸화하고, 원한다면, 얻어진 생성물을 공지의 방법에 의하여 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염으로 변환시키는 전기한 제조 방법이 제공된다.
질소 함유 복소환식 R2의 바람직한 예에는, 이속사졸, 티아졸 및 피리딘기가 포함되며, 이들 기는, 예컨데 저급 알킬 또는 알콕시기, 특히 메틸 또는 메톡시기로 치환될 수도 있다.
본 발명에 따른 방법은, 전기한 일반식의 화합물에 대한 극히 간단하고 경제적인 제조 방법을 가능하게 하는 것이다. 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 2개의 연속된 단일 용기 반응(단일 용기 반응 A 및 B로 칭한다)으로 이루어지며, 각각의 경우에 2개 및 3개의 반응 단계가 중간 생성물의 분리없이 연속적으로 실시된다. 독일연방공화국 특허 2208351호 명세서에 따른 제조 방법의 경우에 수율이 40-45%이고, 미합중국 특허 제 4,041,042호 명세서에 따른 제조 방법의 경우에 수율이 27%인 것과 비교하여, 본 발명의 단일 용기 반응 A에 있어서의 수율은 94%이고, 단일 용기 반응 B에 있어서의 수율은 82-86% 이므로, 총수율이 77-80%에 상당한다.
4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드(이속시캄)의 제조를 일례로 사용하여, 본 발명의 방법을 설명하면 다음과 같다 :
단일 용기 반응 A
제1의 반응 단계에 있어서, 3-아미노-5-메틸-이속사졸을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킨다. 미합중국 특허 제 4,041,042호 명세서로부터 공지인 반응의 경우에 있어서는, 생성되는 염화 수소를 결합시키기 위하여 피리딘을 가하여 클로로포름중에서 이 반응을 수행하고 있다. 이에 의하여, 피리딘 염산염이 반응 생성물과 함께 용액으로부터 침전되며, 물로 반복 세정 및 슬러리화를 수행하여 제거하여야만 한다.
놀랍게도, 본 발명자들은, 염기의 첨가없이, 비등하는 에틸 아세테이트중에서 이 반응을 수행하면, 생성되는 염화 수소가 약간의 에틸 아세테이트와 함께 증류되어 반응 혼합물로부터 제거된다는 것을 금번 발견하였다. 실제로, 생성되는 염화 수소가 미반응의 아미노이속사졸과 염과 같이 결합되며, 그 결과, 아미노이속사졸이 산 클로라이드와 반응 할 수 없게되고, 따라서, 수율의 저하를 초래하거나 또는 과잉의 아미노이속사졸을 사용하지 않으면 안되는 것을 추정되어 왔다. 염화 수소와 결합시키기 위한 염기를 첨가하지 않더라도 무방하며, 염화 수소가 실질적으로 완전히 증류 제거된다라고 하는 사실로 인하여, 염을 함유하지 않는 반응 혼합물이 얻어지며, 이 반응 혼합물로부터 남아 있는 에틸 아세테이트를 다시 증류 제거하면, 이것을 직접 나트륨 안식향산 설피미드와 반응시켜 생성물(2)를 얻을 수가 있다. 따라서, 피부 자극성의 중간 생성물(1)을 분리할 필요가 없다. 이 중간 생성물의 반응을 확실히 완결시키기 위해서는, 과잉의 나트륨 안식향산 설피미드를 사용하는 것이 바람직하다. 생성물(2)중에서는 이미 생성물(1)이 검출되지 않으므로, 생성물(2)의 더 이상의 가공처리가 피부에 장해를 주는 일은 이미 가능하지 않다.
단일 용기 반응 A의 최종 생성물은, 이어서 물을 사용하여 침전시키는 것에 의하여 얻어지며, 그 수율은 90-95% 이며, 순도는 98-99%이다.
본 발명의 방법에 따르면, 단일 용기 반응 A에서 얻어진 건조된 반응 생성물이, 이번에는 단일 용기 반응 B중에서, 용매로서 디메틸포름아미드중에서, 하기의 식으로 표시되는 단계에 의하여 4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드로 변환된다 :
단일 용기 반응 B
4-하이드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴-카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드 (5)
독일연방공화국 특허 2208351호 명세서에 기재된 방법에 따르면, 벤조이소티아졸환의 벤조이소티아진환으로의 전위는 나트륨 메틸레이트의 작용에 의하여 60%의 수율로 달성되고 있다. 본 발명자들은, 염기로서 그것보다도 강한 염기인 알칼리-알콜레이트를 사용하는 경우, 환학장이 거의 정량적으로 진행된다는 것을 금번 발견하였다. 보다 강한 염기성 알칼리-알콜레이트라고 하는 것은, 나트륨 메틸레이트 보다도 염기성이 강한 염기성 알콜레이트류, 특히 칼륨 t-부틸레이트와 같은 분자쇄 알칼리-알콜레이트로 이해하여도 무방하다. 나트류 메틸레이트의 경우와 마찬가지로, 환의 확장과 동시에, 측쇄의 이속사졸환이 전위되어 1,2,4-옥사디아졸환이 얻어진다(3).
4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드를 얻기 위해서는, 전기한 전위를 다시 역전시키지 않으면 안된다. 미합중국 특허 제 4,041,042호 명세서에 기재된 방법에 의하면, 최후로부터 2번째의 단계에서 벤조티아진환의 질소를 메틸화시킨후의 최종 공정에 있어서, 크실렌중에서 트리에틸아민과 함께 가열하는 것에 의하여 이 역전위를 수행하고 있다. 본 발명자들은, 특정량의 산을 가하는 경우, 놀랍게도 본 발명에 따른 범위내에서의 (4)를 산출하는 이러한 역전위가 생성물(3)을 포함하는 반응 용액중에서 직접 달성될 수 있다는 것을 금번 발견하였다. 이 산은 유기 또는 무기산일 수 있다. 염화 수소를 사용하는 것이 바람직하며, 쌍극 비프로톤성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드중의 용액 형태로 사용하거나, 또는 상기한 쌍극 비프로톤성 용매로 희석한 진한 염산을 사요하여도 좋다. 산의 사용량은 염기 2당량에 대하여 1당량 이하로 사용되어야 하며, 예를 들면, 4당량의 t-부틸 레이트를 사용하는 경우에는 2당량의 산을 첨가하며, 또한 3당량의 t-부틸 레이트를 사용하는 경우에는 단지 1당량의 산을 첨가한다. 급속히 진행되는 생성물(3)으로부터 생성물(4)로의 역전위의 반응 온도는 -5℃-25℃의 범위일 수 있으나, 바람직하게는 약 5℃의 온도이다. 반응은 보호 기체, 예를들면, 질소, 아르곤 또는 헬륨의 분위기하에 수행하는 것이 적당하다.
계속해서, 1당량의 수산화 칼륨을 첨가한 후, 동일 용액중에서, 디메틸설페이트를 사용하여 생성물(4)를 N-메틸화하여 생성물(5)를 얻는다. 산성화 및 물의 첨가에 의하여, 최종 생성물을 침전시킨다. 파일롯트 시험 규모인 경우, 이 (3)→(4)→(5)의 단일 용기 반응은 반나절 내에 어려움 없이 수행된다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 설명하기로 한다.
[실시예 1]
[단일 용기 반응 A :]
[반응 단계 1 및 2 :]
27.75ℓ의 에틸 아세테이트를 100ℓ의 파우들러케틀에 가하고 1850g(18.85몰)의 3-아미노-5-메틸-이속사졸을 가한다. 혼합물을 조용히 교반하면서 가열비등시켜 용해시킨다. 약 2ℓ의 에틸 아세테이트를, 용매와 케틀중에 함유되어 있을지도 모르는 미량의 물을 제거하기 위하여 증류한다. 그후, 약 1시간에 걸쳐서 4.5ℓ의 에틸 아세테이트중에 1.5ℓ(18.85몰)의 클로로 아세틸 클로라이드를 첨가한다. 서서히 가열하여 혼합물을 비점상태로 유지한다. 이것에 의하여 초기의 비점 77℃가 72℃로 낮아진다. 이 첨가중에, 약 11ℓ의 에틸 아세테이트를 증류제거한다. 반응중 생성된 염화 수소는 반응 혼합물로부터 이탈되고, 응축된 에틸 아세테이트중에 용해한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물로부터 염화 수소를 완전히 제거하기 위하여, 반응 혼합물을 1시간 더 비등시켜서 12ℓ의 에틸 아세테이트를 증류 제거한다. 가열을 중지한 후, 18.85ℓ의 디메틸포름아미드에 5451g(22.6몰)의 나트륨 안식향산 설피미드 및 312g(18.85몰)의 요오드화 칼륨을 용해한 용액을 약 5분간 첨가한다.
이어서, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1.75시간 동안 교반한다. 가열을 중지하고, 52ℓ의 물을 급속히 첨가한다. 초기의 투명한 용액으로부터 결정화된 생성물을 원심 분리하고, 원심분리기내에서 20ℓ의 물로 세정한 후, 항량에 이를때까지 50℃에서 건조한다.
생성물(2)의 수율 : 5.7kg(이론치의 94%)
융점 217.6℃
칼 피서법에 의한 수분 함량 : <0.1%
HPLC : 함량 98-99%, 생성물(1)은 검출되지 않음(<0.1%)
[단일 용기 반응 B :]
[반응 단계 3,4 및 5 :]
질소 분위기하, 100ℓ의 파우들러케틀에 13.5ℓ의 디메틸포름아미드를 넣고, 천천히 교반하면서 4490g(40몰)의 칼륨 t-부틸레이트를 도입한다. 잘 교반하고, 찬물로 냉각시키면서, 질소 분위기하에 제조된, 11.2ℓ의 디메틸포름아미드중 3213g(10몰)의 단일 용기 반응 A로부터의 반응 생성물(2)의 용액을 약 25℃의 온도에서 10분간에 걸쳐 첨가한다. 수증기로 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 15분간 교반한다. 그후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 729g(20몰)의 염화 수소 기체를 3.2ℓ의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 약 15분간에 걸쳐서 첨가하고, 그동안 염수로 5℃의 온도로 냉각시킨다. 1.32ℓ의 물에 660g(10몰)의 85% 수산화칼륨을 용해한 용액을 첨가한 후, 2522g(20몰)의 디메틸설페이트를 교반하에 약 10분간 첨가한다. 그것에 의하여 온도가 30℃로 상승한다. 그후, 30℃에서 30분간 반응 혼합물을 교반한다. 과잉의 디메틸설페이트를 분해시키기 위하여, 1000ml(약 13.3몰)의 진한 암모니아 수를 가한후, 반응 혼합물을 30℃에서 30분간 교반한다. 50ℓ의 물을 가한 후, 20ℓ의 물중에 3ℓ(37.5몰)의 진한 염산 혼합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 생성물을 원심 분리하고, 수세한후 60℃로 건조시킨다. 2.78kg(이론치의 83%)의 조(crude) 4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드가 얻어졌다. HPLC에 의한 생성물의 순도는 96%이다. 융점 : 253℃(분해)
[실시예 1A]
[변형법 II]
단일 용기 반응 A의 건조 반응 생성물(2) 16g(0.5몰)을 56.2ml의 디메틸설폭시드에 용해시키고, 67.2ml의 디메틸설폭시드중 18.5g(0.165몰)의 나트륨 t-부틸레이트의 용액에 5분이내에 가한다. 그동안, 실온에서 교반하고, 질소하에 계를 유지한다. 혼합물을 55℃에 10분간 교반하고, 5℃로 냉각후, 8ml(0.1몰)의 진한 염산을 적가하여 혼합하고, 8ml의 디메틸설폭시드로 희석시킨다. 6.8g(0.085몰)의 50% 수산화 나트륨 용액을 반응 혼합물에 더욱 가하고, 이어서 이것을 10ml(0.1몰)의 디메틸설페이트와 반응시켜, 15분간 교반한다. 100ml의 묽은 수산화암모늄용액을 가하여 반응을 중단시킨 다음, 반응 혼합물을 500ml의 묽은 염산에 첨가한다.
10.7g의 4-히드록시-3-(5-메틸-3-이속사졸릴카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드(HPLC 순도 : 95%)가 얻어진다.
[실시예 2]
[4-히드록시-3-(2-피리딜-카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조]
[단일 용기 반응 A]
750ml의 에틸 아세테이트중 28.2g(0.3몰)의 2-아미노피리딘을 포함하는 비등 용액에, 60ml의 에틸 아세테이트중 23.8ml(0.3몰)의 클로로 아세틸 클로라이드의 용액을 15분간 적가한다. 반응 혼합물을 15분간 더욱 반응하도록 방치한다. 총 반응시간 동안에 700ml의 에틸 아세테이트를 증류 제거한다. 434ml의 디메틸 포름아미드중 144g(0.6몰)의 나트륨 안식향산 설피미드 2 수화물 및 5g(0.03몰)의 요오드화 칼륨을 포함하는 용액을, 이어서 반응 혼합물에 가한다. 다시 3.5시간 동안 교반한후, 혼합물을 3ℓ의 얼음물중에 붓고, 묽은 수산화암모늄 용액으로 중화시킨다. 결정으로 석출되는 생성물을 실시예 1에 기재한 바와 같이 분리한다. 32.2g(융점 178℃)을 얻었다.
[단일 용기 반응 B]
19ml의 디메틸-포름아미드에 반응 A에 건조 생성물 6.34g(0.02몰)을 용해시킨 용액을, 실온에서 질소 분위기하에, 27ml의 디메틸포름아미드중 8.97g(0.08몰)의 칼륨 t-부틸레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 60분, 이어서 80℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 반응 생성물을 실온에서 6ml(0.04몰)의 세미-염산염으로 일부 중화시키면서 25℃에서 5ml(0.05몰)의 디메틸설페이트로 15분간 반응시킨다. 교반하면서 40ml(0.04몰)의 1N 수산화나트륨용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 최후로 반응 혼합물을 40ml의 묽은 암모니아 용액과 함게 교반하고, 400ml의 물중에 붓고, 염산으로 산성화시킨다. 2.5g의 4-히드록시-3-(2-피리딜카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드가 얻어진다. 메탄올 또는 디클로로메탄-메탄올(7:3)으로 재결정하여 정제한다(융점 199.5℃).
[실시예 3]
[4-히드록시-3-(2-티아졸릴-카르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조]
[단일 용기 반응 A]
에틸 아세테이트중 2-아미노-티아졸 50.1g(0.5몰)의 비등 용액에, 60ml의 에틸 아세테이트에 40ml(0.5몰)의 클로로 아세틸 클로라이드를 용해시킨 용액을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 비등시키고, 더욱 30분간 교반하고, 그 사이에 800ml의 에틸 아세테이트를 증류 제거한다. 그후에, 434ml의 디메틸 포름아미드중 240g(1몰)의 나트륨 안식향산 설피미드 2 수화물 및 8.3g(0.05몰)의 요오드화 칼륨을 포함하는 용액을 가하고, 이 혼합물을 90℃에서 45분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키면서 1N의 암모니아 수용액으로 중화시킨다. 침전된 생성물을 분리하고, 처음에는 이소프로판올, 이어서 석유 에테르로 세정하면서 건조시킨다. 116g(융점 247.3℃)을 얻는다.
[단일 용기 반응 A]
반응 A의 건조 생성물 3.23g(0.01몰)을 9.7ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을, 질소 분위기하에, 13.5의 디메틸포름아미드중 4.48g(0.04몰)의 칼륨 t-부틸레이트의 교반 용액에 실온에서 첨가한다. 55℃에서 반응 혼합물을 30분간 교반하면서 냉각시키고, 3ml의 세미-진한 염산을 사용하여 실온에서 일부 중화시킨다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2ml(0.02몰)의 디메틸설페이트와 30분간 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 20ml의 묽은 암모니아 수용액과 혼합하고 교반하여 100ml의 묽은 염산중에 붓는다. 1.7g의 4-히드록시-3-(2-티아졸리라르바모일)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드가 얻어진다. 아세톤으로 재결정하여 생성물을 정제한다(융점 236.8℃, 분해).
Claims (9)
- 하기의 일반식[식중, R1은 수소 원자 또는 메틸기이며, R2는 티아졸, 피리딘 또는 메틸 또는 메톡시로 치환된 티아졸 또는 피리딘이고, R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸기이다.]의 화합물, 또는 그 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염을 제조하는 방법에 있어서, 단일 용기(one-pot) A중에서, (i) 티아졸 또는 피리딘 아민을 할로아세틸 할라이드와 비등하는 에틸 아세테이트중에서 반응시키고, (ii) 생성된 중간 생성물을 분리하지 않고서 나트륨 안식향산 설피미드와 반응시켜, 하기의 일반식[식중, R2및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다.]의 화합물을 산출시키는 단계를 수행하고, 단일 용기 B중에서, (i) A로부터의 생성물을 3-4 당량의 강 염기성 알칼리-알콜레이트와 보호 기체 분위기하의 쌍극 비프로톤성(dipolar aprotonic)용매중에서 반응시키고, (ii) 약 2당량의 염기가 반응 용액중에 중화되지 않고 잔류하게 될 정도의 양으로 산을 첨가하고, 원한다면, (iii) R1이 메틸기인 상기 일반식의 화합물을 얻기 위하여, 결과로서 얻어지는 생성물을 분리하지 않고서 디메틸설페이트와 반응시키며, 또한 원한다면, 상기의 생성물을 분리하지 않고서 공지의 방법으로 그 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염으로 변환시키는 단계를 수행하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 전기한 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 강염기성 알칼리-알콜레이트가 칼륨 t-부틸레이트인 제조방법.
- 제2항에 있어서, 사용되는 산이 염산인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 중간 생성물과 나트륨 안식향산 설피미드의 반응이 요오드화 칼륨의 존재하에 수행되는 제조 방법.
- 하기의 일반식[식중, R1은 수소 원자 또는 메틸기이며, R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸기이다.]의 화합물, 또는 그 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염을 제조하는 방법에 있어서, 단일 용기 A중에서, (i) 3-아미노-5-메틸이속사졸을 할로아세틸 할라이드와 비등하는 에틸 아세테이트중에서 반응시키고, (ii) 생성된 중간 생성물을 분리하지 않고서 나트륨 안식향산 설피미드와 반응시켜, 하기의 일반식[식중, R3는 상기에서 정의된 바와 같다.]의 화합물을 산출시키는 단계를 수행하고, 단일 용기 B중에서, (i) A로부터의 생성물을 3-4당량의 강염기성 알칼리-알콜레이트와 보호 기체 분위기하의 쌍극 비프로톤성 용매중에서 반응시켜, 분리시키지 않는 하기의 일반식[식중, R3는 상기에서 정의된 바와 같다.]의 화합물을 산출시키고, (ii) 약 2당량의 염기가 반응 용액중에 중화되지 않고 잔류하게될 정도의 양으로 산을 첨가하여, 하기의 일반식[식중, R3는 상기에서 정의된 바와 같다]의 화합물을 산출시키고, 원한다면, (iii) R1이 메틸기인 상기 일반식의 화합물을 얻기 위하여, 결과로서 얻어지는 생성물을 분리하지 않고서 디메틸설페이트와 반응시키며, 또한 원한다면, 상기의 생성물을 분리하지 않고서 공지의 방법으로 그 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염으로 변환시키는 단계를 수행하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 전기한 화합물의 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 강염기성 알칼리-알콜레이트가 칼륨 t-부틸레이트인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 사용되는 산이 염산인 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 산 첨가 단계가 -5-25℃인 온도에서 수행되는 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 중간 생성물과 나트륨 안식향산 설피미드의 반응이 요오드화 칼륨의 존재하에 수행되는 제조 방법.
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