KR900004831B1

KR900004831B1 - 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체

Info

Publication number: KR900004831B1
Application number: KR1019870700130A
Authority: KR
Inventors: 쿠마르 갱굴리 아시트; 허버트 슈웨르트 존; 제임스 프라이어리 리차드; 이라 시겔 마빈; 란달 스미스 시드니; 앤 사이들 베라; 제이. 시버츠 에이문트
Original assignee: 쉐링 코포레이션; 스타이너 브이. 칸스타드
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-13
Publication date: 1990-07-07
Also published as: NO168177B; HK94694A; NO870564D0; JPS63500518A; NO168177C; DK70687D0; JPH0762017B2; NZ216519A; AU6122486A; IE861565L; GR861530B; ATE67764T1; HU203098B; MY101808A; KR870700622A; NO870564L; WO1986007359A3; AU591922B2; EP0229823B1; IL79110A0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 알레르기성 질환, 염증, 소화성 궤양, 고혈압, 고증식성(hyperproliferative) 피부병 치료 및 면역반응 억제에 유용한 신규한 폴리시클릭 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 그의 화학적 화합물면에서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다 :

상기식에서 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; W는

T 및 V는 같거나 다르며, H, OH, 알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 또한 T는 F, Cl 또는 Br이 될 수도 있고 ; X 및 M은 같거나 다르며, 부착된 점선이 이중결합을 나타내지 않을 경우, 각각 독립적으로-CH(R^a) 또는 -NA-이거나; 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우, 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N-이거나; M이 N이고 환 t중 점선이 둘다 이중결합을 나타낼 경우, X 및 T는 그사이 환 t의 탄소원자와 함께 일반식

(여기에서 X는 탄소원자이고, Q_0-3은 1, 2 또는 3개의 Q 치환체이다)의 그룹을 형성할 수 있으며, A는 각각 독립적으로 H, 알킬, CH₂CH₂OH, COR^b, COOR^e, SO₂R^b또는 (CH₂)_sR^c이고 ; Z는 O, S, N-R^e또는 N(ORⁱ)이며 ; B는 알킬 ; 알케닐(단, k가 0이 아닐 경우) ; NH₂; COOR^e; O(CO)R^e; 또는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 페난트리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1, 2, 4-트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아졸릴중에서 선택한 아릴 그룹[여기에서, 아릴 그룹은 모두 3개까지의 치환체] Q(치환체는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 알킬, CH₂OH, 트리플루오로메틸, 시아노, N(R^f)₂, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, S(O)_rR^e, NHSO₂R^e, NHSO₂CF₃, NHCOCF₃, SO₂NH₂, SO₂NHR^e, SO₂N(R^e)₂, COR^h, O-D-COR^h또는 NHC(OR^d이다)로 치환될 수 있다」이고 ; R^a는 H, OH, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이며 ; R^b는 H, 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 N(R^e)₂이고 ; R^c는 카복실 또는 N(Rl)₂이며 ; R^d는 H, 알킬, 알콕시, COR^j또는NHR^k이고 ; R^e는 각각 독립적으로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이며 ; R^f는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고 ; R^h는 OH, NH₂또는 OR^e이며 ; R^j는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고 ; R^j는 OH 또는 알콕시이며 ; R^k는 H 또는 알킬이고 ; D는 알킬렌이며 ; k는 0, 1 또는 2이고 ; r는 0, 1 또는 2이며 ; S는 1, 2, 3, 4 또는 5이고 ; 일반식(Ⅱ)에서, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; Y 및 Y'는 둘 다 H이거나 ; 또한 점선이 이중결합을 나타낼 경우, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐환(이 페닐환은 하이드록시, 알콕시, 알킬 또는 할로중에서 독립적으로 선택한 3개까지의 치환체로 치환될 수 있다)을 형성할 수도 있으며 ; m 및 n은 같거나 다르며, 0, 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m+n은 1, 2, 3 또는 4이고 ; 일반식(Ⅲ)에서, 점선은 1개의 임의 이중결합 또는 2개의 임의 비중첩(non-cumulated) 이중결합을 나타내고 ; a, b 및 c 중의 하나는 N(여기에 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우), N⁺O^-(여기에 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우), O, S(O)_r, N-R^m또는 N-CO-Rⁿ이거나 ; d는 N(여기에 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우), -NR^m또는 N-CO-Rⁿ이고, 각각의 나머지 3개는 같거나 다르며, 각각 CH₂또는 CH(여기에 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우)이고 ; r은 상술한 바와 같으며 ; R^m은 H, 알킬, 아실, 벤질 또는 치환된 벤질이고 ; Rⁿ은 페닐, 치환된 페닐, 알콕시, 펜옥시, 치환된 펜옥시, 페닐알콕시 또는 치환된 페닐알콕시이며; 일반식(Ⅳ)에서, R¹및 R²는 같거나 다르며, 각각 H(단, 둘다 H는 아니다), 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 하이드록시, COOR^e, O(CO)R^e, 시아노, 카복실, CONH₂, CON(R^e)₂, CONH^eR^e또는 OR^e중에서 선택하거나 ; R¹및 R²는 환

의 동일한 탄소원자에 부착되어 함께 카보닐 산소 또는,

,

또는

중에서 선택한 그의 케탈을 형성하거나 ; R¹및 R²는

의 2개의 인접 탄소원자와 함께 에폭사이드, 아지리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, N-알킬피놀, 이소피롤, 3-이소피롤, 피롤리딘, 트리아졸, 트라이졸리딘, 이소옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸리딘, 이소옥사졸린, 피라졸, N-알킬피라졸, 피라졸린 또는 피라졸리딘환을 형성하고 ; R^w및 R^y는 같거나 다르며, 각각 알킬이고 ; R^e는 상술한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ)에서, R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 다르며, 수소 또는 알킬이고 ; q는 1 또는 2이며 ; 일반식(Ⅵ)에서, 점선은 e와 f 사이 또는 f와 g 사이의 임의 이중 결합을 나타내고 ; e는 O, S(O)_r, N-R^m또는 N-CORⁿ이고, f 및 g는 둘다 CR^p(f와 g사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우) 또는 CHR^p이거나, f는 O, S(O)_r, N-R^m또는 N-CORⁿ이고, e 및 g는 둘다 CHR^p이거나 ; g는 N(f와 g 사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우)이고, f는 CR^p이며, e는 CHR^p이거나; g는 N-R^m또는 N-CORⁿ이고, e 및 f는 둘다 CR^p(e와 f 사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우) 또는 CHR^p이며 ; R^p는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아실 또는 COOR^f중에서 선택하고 ; 일반식(Ⅶ)에서 J 및 L중의 하나는 CHR^q이고 다른 하나는 CR^rR^s이거나 ; J와 L 사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우 J 및 L 중의 하나는 CR^q이며 다른 하나는 CR^r이고 ; R^q는 H, COOR^t또는 알킬이며 ; R^r및 R^s는 같거나 다르며, 각각 H, 알킬, 아실, -COOR^e, O(CO)R^e, -CN, 페닐설포닐, 치환된 페닐설포닐, 알킬설포닐 또는 니트로중에서 선택하거나 ; R^q및 R^r은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 임의로 1개의 C=C 이중결합을 함유하는 탄소수 5 내지 8의 카보시클릭 환을 형성하거나,

중에서 선택한 헤테로시클릭환을 형성하고 ; R^t는 H, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.

일반식(Ⅰ)에서, k는 0이 바람직하고, 환 t중 점선은 이중결합을 나타내는 것이 바람직하며, M은 N이 바람직하고, T 및 V는 H가 바람직하며, Z는 O가 바람직하고 X는 CH가 바람직하며, B는 페닐 또는 3개까지의 치환체 Q로 치환된 페닐이 바람직하고, 치환체 Q는 2-, 3- 또는 4- ; 2- 및 3- ; 2- 및 4- ; 2- 및 5- ; 3- 및 4- ; 또는 3- 및 5- 위치인 것이 바람직하다.

일반식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱa)를 갖는다.

상기식에서, B, m 및 n은 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅱ)의 두 번째 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱb)를 갖는다 :

상기식에서, Q_0-3은 상술한 바와 같이 3개까지의 치환체 Q인데, 3- Cl, 3-CH₃S 또는 3-NO₂치환체가 바람직하다.

일반식(Ⅱ)의 세 번째 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱc)를 갖는다 :

상기식에서, Q_0-3은 상술한 바와 같이 3개까지의 치환체 Q인데, 3-CF₃, 3-S-CH₃, 4-CH₃또는 3-NO₂페닐 치환체가 바람직하다.

일반식(Ⅲ)에서, a, c 및 d는 CH₂가 바람직하고, 점선은 이중결합을 나타내지 않는 것이 바람직하며, b는 O, S(O)_r, N-R^m또는 N-CO-Rⁿ(여기에서, r, R^m및 Rⁿ은 상술한 바와 같다)이 바람직하며, N-R^m이 더욱 바람직하고, R^m은 아실(예를 들면, 아세틸)이 더욱 바람직하다.

일반식(Ⅲ)의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅲa)를 갖는다 :

상기식에서, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; Q_0-3는 상술한 바와 같이 3개까지의 치환체이며 ; E는 부착된 점선이 이중결합을 나타내지 않을 경우, N-R^m또는 N-CO-Rⁿ(여기에서, R^m및 Rⁿ은 상술한 바와 같다)이다.

일반식(Ⅳ)의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅳa)를 갖는다 :

상기식에서, B 및 R¹은 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅳa)에서, R¹은 COOR^e가 바람직하고, R^e는 C₂H₅가 바람직하며, B는 3-클로로 페닐이 바람직하다. 이와 달리는 R¹은 CH₃가 바람직하고, B는 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸티오페닐 또는 3-니트로페닐 그룹이 바람직하다.

일반식(Ⅳ)에서, e 및 f는 CH₂가 바람직하고, 점선은 이중결합을 나타내지 않는 것이 바람직하며, g는 상술한 바와 같다. B가 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐(예를 들면, 3-트리플루오로 메틸페닐)일 시, q는 N-R^m이 바람직하고, N-CH₃가 더욱 바람직하다.

일반식(Ⅶ)에서, 점선은 이중결합을 나타내지 않는 것이 바람직하고, J 및 L은 함께 헤테로시클릭환

(여기에서 R^t는 페닐이다)을 형성하는 것이 바람직하다. 이와 달리는, 점선은 이중결합을 나타내지 않는 것이 바람직하고, J 및 L은 둘다 CHCOOCH₃인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다 :

화합물 A는 알레르기 반응치료에 특히 유용한 반면, 화합물 B, C 및 D는 염증치료에 특히 유용하다.

본 명세서에서, 하기 용어는 다음 범주를 갖는다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타내고 ; "알킬"(알콕시, 페닐알킬, 페닐알콕시 및 알킬설포닐의 알킬부분을 포함하여) 및 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타내며 ; "알케닐" 및 "알케닐옥시"는 적어도 1개의 C=C 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄(단, 알케닐옥시중 산소원자는 그의 올레핀계 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 나타내고 ; "알키닐옥시"는 적어도 1개의 C=C 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄(단, 산소원자는 그의 아세틸렌계 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 나타내며; "시클로알킬"은 탄소수 5 내지 8의 포화카보시클릭 환을 나타내고 ; "치환된 페닐", "치환된 페닐알킬", "치환된 펜옥시", "치환된 페닐알콕시" 및 "치환된 벤질"은 그의 페닐 환이 3개까지의 치환체 Q(치환체 Q가 2 또는 3개일 경우, 치환체 Q는 같거나 다를 수 있다)로 치환된 페닐, 페닐알킬, 펜옥시, 페닐알콕시 및 벤질그룹을 나타내며; "아실"은 알킬-CO-(여기에서 알킬은 상술한 바와 같다)그룹을 나타낸다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물도 포함한다.

본 발명은 또한 유효량의 상기 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함을 목적으로 하여, 포유동물의 알레르기 반응, 염증, 소화성궤양, 고혈압 및 고증식성 피부병(예를 들면 건선, 태선화 습진 또는 지루성 피부염)을 치료하고 면역반응을 억제하는 방법도 포함한다.

일반식(Ⅰ)에서, 그룹 B는 여러 방향족 및 헤테로시클릭 환을 나타낼 수 있다. 이러한 환은 이러한 방향족 또는 헤테로시클릭 방향족 환 B의 이용가능하고 치환가능한 원자를 통해 -(CH₂)_k-그룹에(또는 k가 0일 경우, 일반식(Ⅰ)의 중간 환의 질소원자에)부착될 수 있다.

적절한 아릴 헤테로시클릭 그룹 B의 예에는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2- 또는 3-피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 5- 또는 6- 「1, 2, 4-트리아지닐」, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 또는 3-, 4- 또는 5-피라졸릴이 포함된다.

또한 일반식(Ⅳ)에서, R¹및 R²가 함께 헤테로시클릭환시스템을 형성할 경우, 이러한 환의 헤테로원자를 모든 가능한 배향에서 고려할 수 있다. 예를 들면, R¹및 R²는 이들이 부착된 환

의 인접 탄소원자와 함께, 푸라닐 환의 어떠한 위치라도 가능한 산소원자를 함유하는 푸라닐 환을 형성할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 치환시킬 수 있는 부위에 의거하여 방향족 환 B 상에 3개까지의 치환체 Q를 함유할 수 있다. 이러한 치환체 Q가 1개 이상인 화합물에서, 이들은 같거나 다를 수 있다. 즉, 서로 다른 치환체 Q를 갖는 화합물도 본 발명의 범주에 속한다.

적절한 치환체 Q의 예에는 하이드록시, 메틸, 클로로, 브로모, 니트로, 시클로헥실, 알릴옥시, 2-프로피닐옥시, 메틸티오, 메틸설포닐, 카복시, 아세톡시 메톡시, 아세틸 아미노 및 메틸설포닐 아미노 등이 포함된다.

2개의 치환체가 동일한 그룹에 포함될 경우 [예를 들면 SO₂N(R^e)₂중 R^e또는 N(R^f)₂중 R^f], 이러한 치환체는 같거나 다를 수 있다. 또한 특정한 치환체(예를 들면 R^e)가 일반식(Ⅰ)의 화합물중 2곳 이상의 위치에 나타날 때도 마찬가지이다. 예를 들면, 일반식(Ⅰ)에서 Z가 NR^e이고 환 W가 일반식(Ⅱ)이며 R¹이 COOR^e일 경우, R^e그룹은 같거나 다를 수 있다.

본 발명의 특정한 화합물은 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 모든 이러한 이성체는 라세미 혼합물 및, 순수한 형태 및 혼합물 형태 모두를 포함한다.

본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 수화형태(예를 들면 반수화물)를 포함하여 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매(예를 들면 물, 에탄올 등)로 용매화된 형태는 본 발명을 수행하기 위한 비용매화 형태에 상응한다.

본 발명의 특정한 화합물은 원래 산성(예를 들면 이러한 화합물들은 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 함유한다)이며, 이러한 화합물들은 약제학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄 금 및 은 염이 포함되며, 또한 약제학적으로 허용되는 아민(예를 들면 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민 및 N-메틸글루카민 등)을 사용하여 생성된 염도 포함된다.

본 발명의 특정한 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염을 생성할 수 있다. 예를 들면 피리도-또는 피라지노-질소 원자는 강산을 사용하여 염을 생성할 수 있지만, 염기성 치환체(예를 들면 아미노그룹)를 갖는 화합물은 또한 약산을 사용하여 염을 생성할 수 있다. 염생성에 적절한 산의 예에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및, 본 분야의 전문가에게 공지된 다른 무기 및 카복실산이 포함된다. 이 염은 유리 염기형태와 충분량이 바람직한 산을 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성함으로써 제조한다. 이 유리염기 형태는 염을 적절한 묽은 염기 수용액(예를 들면 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 4급 암모늄염은 통상적인 방법 「예를 들면 일반식(Ⅰ)의 화합물중 3급 아미노그룹을 4급화(quaternizing) 화합물(예를 들면, 알킬요오다이드 등)과 반응시켜」으로 제조한다. 이 유리염기 형태는 그의 각각의 염형태와 특정한 물리적 성질(예를 들면, 극성용매중 용해도)이 다소 다르지만, 그외에는 이 염은 본 발명에 사용하기 위한 그의 각각의 유리염기 형태에 상응한다.

상술한 바와 같이 방향족 환-질소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 방향족 환-질소원자에서 4급 염을 생성할 수 있다.

모든 이러한 산, 염기 및 4급 염은 본 발명 범주내의 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명에 사용하기 위한 상응하는 화합물의 유리형태에 상응하는 것으로 간주된다.

여러 가지 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여 다음 방법 A 내지 D를 사용할 수 있다. 환 W가 일반식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 그룹이고 Z가 산소이며 환 t중 점선이 이중결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 방법 A, B 또는 C를 사용한다.

A. 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ia) 화합물의 혼합물을 제조한 후 ; 일반식(Ⅰa)의 화합물만이 제조될 경우, 일반식(Ⅰa)의 화합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰa)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고 ; 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa) 화합물의 혼합물이 제조될 경우, 임의로 이 혼합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰa)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.

상기식에서, B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같고 ; 환 W는 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅵ)의 그룹에 따르며 ; L¹은 일탈그룹이다.

일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 출발물질은 본 분야에 공지되어 있다. L¹의 예를 들면 페녹시, 알콕시, 페닐알콕시 등이다. L¹의 위치에 -OH를 갖는 일반식(Ⅹ)의 화합물은 표준방법에 의해 L¹이 페녹시, 알콕시 또는 페닐알콕시인 화합물로 전환시킬 수 있다. X 및 M이 N인 일반식(Ⅹ)의 화합물(즉, 2-치환된 아미노-3-피라진 카복실레이트 에스테르)은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 2-페닐아미노-3-피라진 카복실산은 참고문헌[C. A., 75 20154e(1971)]에 공지되어 있다.

일반식(XI)의 케톤은 표준 방법 또는 이를 명확히 변화시켜 제조할 수 있다. 일반식(XI)의 일부 케톤(예를 들면, 시클로펜탄온, 시클로헥산온 등)은 시판용을 구입할 수 있다.

일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(XI) 화합물과의 반응은 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 비반응성 용매중 염기성 시약 존재하, 바람직하게는 반응이 거의 완결될 때까지 충분한 시간동안 승온에서 접촉시켜 수행할 수 있다. 이 반응과정은 필요한 경우 박층 크로마토그래피로 점검할 수 있다. 본 반응에 적절한 비반응성 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N, N-디메틸포름아미드 등이다. 적절한 염기성 시약은 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨아미드 등이다. 본 분야의 전문가들은 이밖의 적절한 염기성 시약 및 용매를 인지할 수 있을 것이다.

일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키면, 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ia)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 수득할 수 있다. 일반식(Ia)의 화합물만이 제조될 경우, 비등 톨루엔중 강산(예를 들면, P-톨루엔 설폰산)으로 처리하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 강산(예를 들면 황산, 수성 브롬화수소산 등)도 사용할 수 있다.

B. 일반식(XII)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ib)의 화합물 또는 일반식(I) 및 (Ib) 화합물의 혼합물을 제조한 후 ; 일반식(Ib)의 화합물만이 제조될 경우, 일반식(Ib)의 화합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ib)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키고 ; 또는 일반식(I) 및 (Ib) 화합물의 혼합물이 제조될 경우, 임의로 이 혼합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ib)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다 :

상기식에서, B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같고 ; 환 W는 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹에 따르며 ; L²는 이탈그룹이고 ; L³는 이탈그룹 [또한 일반식(XIII)에서는 활성 그룹으로서 작용한다]이다.

일반식(XII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이탈그룹 L²의 선택은 중요하지 않으며, 예를 들면, Cl, Br 또는 -OSO₂R(여기에서, R은 페닐, 알킬, -CF₃등이다)이 될 수 있다. 예를 들면, 구조식(XIIa)의 공지된 화합물을, 예를 들면 SOCl₂, POCl₃또는 PCl₅와 반응시켜 일반식(XIIb)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기식에서, Q_0-3은 상술한 바와 같다.

일반식(XIIb)의 화합물을 적절한 1급아민과 반응시킨 후, 예를 들면, 염기를 사용하여 에스테르 그룹을 가수분해하고, 그후 생성된 화합물을, 예를 들면, 티오닐클로라이드와 반응시켜 산클로라이드를 제조한다. 예를 들면, 다음 반응도식으로 이 공정을 예시한다 :

상기식에서, B, Q_0-3및 k는 상술한 바와 같다.

L³는 이탈그룹, 바람직하게는 3급아미노 이탈그룹[예를 들면, 일반식

(여기에서, R^u및 R^v는 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬이거나 ; 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 8원 포화환 (예를들면 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린)을 형성할 수 있다)그룹]이다.

다수의 일반식(XIII)엔아민 화합물은 공지되어 있으며, 그밖의 화합물은 공지된 방법 [참조예 : J. Am. CH. Soc. 76, 2029 (1954)]으로 제조할 수 있다. L³는 또한 예를 들면, SCH³(예를 들면, 엔아민 1-메틸-2-메틸머르캅토-2-피롤린으로부터)도 될 수 있다.

일반식(XII)의 화합물과 일반식(XIII)의 화합물과의 반응은 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등)중 -10℃ 내지 용매의 비점에서 수행한다. 이 반응은 적어도 2몰의 3급아민염기[이중에서 1몰은 일반식(XIII)의 화합물이어야 한다] 존재하에 수행한다. 부가염기는 특정한 일반식(XIII)의 화합물 또는 다른 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)가 될 수 있다.

일반석(XII)의 화합물을 일반식(XIII)의 화합물과 반응시키면, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰb)화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.

일반식(Ⅰb)의 화합물만이 제조될 경우, 비등톨루엔중 강산(예를 들면, p-톨루엔 설폰산)으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 강산(예를 들면, 황산, 수성 브롬화 수소산 등)도 사용할 수 있다.

C. 일반식(XIV)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰc)화합물의 혼합물을 제조한 후 ; 일반식(Ⅰc)의 화합물만이 제조될 경우, 일반식(Ⅰc)의 화합물을 비-친핵성 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰc)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고 ; 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰc)화합물의 혼합물이 제조될 경우, 임의로 이 혼합물을 비-친핵성 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰc)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다 :

상기식에서, B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같고 ; 환 W는 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅵ)의 그룹에 따르며 ; L⁴및 R⁵는 이탈그룹이다.

일반식(XIV)의 화합물은 다음 반응으로 제조할 수 있다 :

상기식에서, M, T, V 및 X는 상술한 바와 같고 ; L⁴및 L⁶은 이탈그룹(예를 들면, Cl, Br, 알콕시카보닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸 등)이며 ; L⁵는 일반식(XIII)중 L³와 동일하고 ; 환 W는 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅵ)에 따른다.

일반식(XIVa)의 화합물과 일반식(XIVb)화합물과의 반응은 용매(예를 들면, CH₂Cl₂, CHCl₃, CCl₄, 벤젠, 톨루엔 등)중 -10℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행한다. 상기 공정 B와 같이 이 반응은 적어도 2몰의 염기[이중에서 1몰은 일반식(XIVb)의 화합물이어야 한다]가 필요하다.

일반식(XV)의 1급아민은 공지되어 있으며, 시판용을 구입하거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(XV)의 화합물과 일반식(XV) 화합물과의 반응은 용매(예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)중 승온 내지 용매의 비점에서 수행한다. 이와 달리는, 이 반응을 용매 및 1당량의 비-친핵성, 바람직하게는 무수강산(예를 들면

-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등) 중에서 수행할 수도 있다.

일반식(XIV)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물과 반응시키면, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰc) 화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.

일반식(Ⅰc)의 화합물이 제조될 경우, 비-친핵성 강산, 바람직하게는 무수산으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 바람직한 산은

-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄 설폰산이지만, 물론 다른 산도 사용할 수 있다. 이 반응은 용매(예를 들면 벤젠, 톨루엔, CH₂Cl₂등)중 승온, 바람직하게는 용매의 비점에서 수행한다. 물론, 일반식(XIV)의 화합물과 일반식(XV)의 화합물과의 반응을 산 존재하에서 수행할 경우엔, 상기 단계를 뺄 수도 있다.

D. Z가 산소이고 환 t중 점선이 이중결합을 나타내며 W가 일반식(VII)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 일반식(XXI)의 화합물을 일반식(XXIIa) 또는 (XXIIb)의 화합물과 반응시켜 환 W가 일반식(XII)의 그룹이고 일반식(VII)의 그룹중 점선이 단일결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ; 또는 일반식(XXI)의 화합물을 일반식(XXIIc)의 화합물과 반응시켜 환 W가 일반식(VII)의 그룹이고 일반식(VII)의 그룹중 점선이 이중결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :

상기식에서, B, J, L, M, T, V, X, k 및 점선은 상술한 바와 같고 ; L⁷및 L⁸은 이탈그룹(예를 들면 할로, 바람직하게는 브로모)이다.

일반식(XXIIa), (XXIIb) 및 (XXIIc)의 화합물은 공지되어 있거나, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(XXI)의 화합물을 제조하는 방법은 하기에 기술한다.

일반식(XXI)의 화합물과 일반식(XXIIa), (XXIIb) 또는 (XXIIc) 화합물과의 반응은 용매(예를 들면, 에틸아세테이트, 벤젠, CHCl₃)중 승온, 바람직하게는 용매의 비점에서 수행한다. 일반식(XXIIb)의 화합물을 사용할 경우, 이 반응은 염기(예를 들면, 피리딘)존재하에 수행해야 한다.

상기 방법, 특히 방법 A, B 및 C에서, 다음 표 제1열의 그룹을 보호하는 것이 바람직하고 때로 필요하다. 통상적인 보호그룹을 사용할 수 있다. 바람직한 보호그룹은 표 제2열에 나타나 있다.

물론 본 분야에 공지된 다른 보호그룹도 사용할 수 있다. 반응이 완결된 후, 본 분야에 공지된 일반방법으로 보호그룹을 제거할 수 있다.

방법 A, B, C 또는 D로 제조한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반 방법으로 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환방법의 예는 다음과 같다 :

Z가 산소이고 환 t중 점선이 이중결합이며 W가 일반식(Ⅳ)의 그룹(여기에서, R¹및 R²는 환 상의 2개의 인접 탄소원자와 함께 아지리딘 환을 형성한다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자할 경우에는, 일반식(XVI)의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드와 반응시켜 일반식(XⅦ)의 화합물을 제조한다 :

상기식에서 B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같고 ; W¹은

이며 R⁹는 알킬 또는 알콕시이고 :

이다.

이 반응은 용매(예를 들면, 에탄올-물)중에서 수행한다.

일반식(XⅥ)의 화합물은 다음 반응 순서로 제조한다 :

여기에서 W³는

이다.

최종 단계에 사용할 수 있는 다른 적절한 염기는 NaH 및 리튬 디이소프로필아미드이다. 이 반응은 비-친핵성 비양자성 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 벤젠)중에서 수행할 수 있다. 일반식(XⅦ) 화합물의 혼합물이 제조되기 때문에, 필요한 경우 일반 방법을 사용하여 순수한 화합물을 분리시킬 수 있다.

W²가

인 일반식(XⅦ)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는, 일반식(XⅦa)중 하이드록실의 위치를 일반 방법으로 이동시켜 출발화합물이 일반식(XⅦe)를 갖도록 한후, 상기 반응순서를 진행시킨다 :

상기식에서, B, M, T, X, V 및 k는 상술한 바와 같다.

Z가 산소이고 환 t중 점선이 이중결합을 나타내며 환 W가 일반식(Ⅳ)(여기에서, R¹및 R²는 환 상의 2개의 인접 탄소원자와 함께 에폭사이드 환을 형성한다)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는, 일반식(XⅧ)의 화합물을 과산과 반응시켜 일반식(XⅨ)의 화합물을 제조한다 :

상기식에서, B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같고 :

W⁴는

이며 :

W⁵는

이다.

일반식(XⅧ)화합물의 제조방법은 상기 방법에 기술되어 있다.

일반식(XⅧ)의 화합물과 반응시킬 수 있는 과산의 예에는 메타-클로로 과벤조산, 과아세트산 및 트리플루오로과아세트산이 포함된다. 이 반응은 용매(예를 들면, CHCl₃, CH₂Cl₂등)중 0℃ 내지 실온에서 수행한다.

Z가 산소이고 환 t중 점선이 이중결합을 나타내며 W가

(여기에서, E는 N⁺-O^-이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자할 경우에는, 일반식(XX)의 화합물을 텅스텐산 나트륨 촉매 존재하에 H₂O₂와 반응시킨다 :

상기식에서, B, M, T, V, X 및 k는 상술한 바와 같다.

일반식(XX)의 화합물은 방법 A, B 또는 C로 제조할 수 있다. 일반식(XX)의 화합물과 H₂O₂와의 반응은 용매(예를 들면, 물)중 텅스텐산 나트륨 존재하 0 내지 25℃에서 수행한다.

환 t중 점선이 이중결합을 나타내지 않고 M 및 X가 같거나 다르며, CH(R^a) 또는 -NH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우에는, M 및 X가 같거나 다르며, C(R^a) 또는 N인 일반식(XXⅣ)의 화합물을 수소화시켜 M 및 X가 같거나 다르며, CH(R^a) 또는 NH인 일반식(XXV)의 화합물을 생성한다 :

상기식에서, B, T, V, W 및 K는 상술한 바와 같다.

수소가스와의 반응은 빙초산 또는 다른 적절한 용매중 10% Pd/C 촉매상 약 실온에서 수행할 수 있다. 압력은 1 내지 4기압이상일 수 있다. 온도는 실온 내지 100℃ 이상일 수 있다.

M 및 X중 적어도 1개가 N(A) (여기에서, A는 상술한 바와같되, 수소는 아니다)이고 환 t중 점선이 이중결합을 나타내지 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우에는, M 및 X중 적어도 1개가 NH인 일반식(XXV)의 화합물을 일반식(XXⅥ)의 화합물과 반응시킨다 :

상기식에서, B, T, V, W 및 k는 상술한 바와 같고, L¹⁰은 이탈그룹이며, A¹은 상술한 A와 동일한 라디칼이되, 단, 수소는 아니다.

일반식(XXⅥ)에서 A¹이 알킬일 경우, L¹⁰은 I, Cl, Br 등이 될 수 있다. 일반식(XXV)의 화합물과 일반식(XXⅥ) 화합물과의 반응에는 염기(예를 들면, NaH) 및 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드)가 필요하다. 온도는 0 내지 50℃로 할 수 있다.

A¹이 알킬이 아닐 경우, L¹⁰은 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, 용매는 톨루엔, CH₂Cl₂또는 벤젠이며, 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민이다. 온도는 0 내지 50℃로 할 수 있다.

Z가 황인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우, Z가 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 P₂S₅또는 라웨슨(Lawesson) 시약, 또는 산소 대신 황을 도입시킬 수 있는 다른 시약과 반응시킨다.

이 반응은 피리딘 또는 다른 적절한 용매중 승온에서 수행할 수 있다. 라웨슨 시약은 다음 구조식을 갖는다 :

일반식(Ⅰ)의 화합물을 또 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있는 많은 방법이 가능하다. 많은 예가 이러한 전환을 예시한다.

Z가 NR^e또는 N(OR¹)인 화합물은 Z가 산소인 화합물을 먼저 친산소체(oxaphile)(예를 들면, SOCl₂, POCl₃, PCl₅등)와 먼저 반응시킨 후, 적절한 아민 또는 하이드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 알레르기성 질환을 치료하는데 사용할 수 있고, 알레르기성 만성 폐 폐색증 치료에 바람직하게 사용할 수 있다. 본 명세서에서 "만성 폐 폐색증"이라는 용어는 폐에서 공기통과가 폐쇄되거나 감소되는 질환 증상(예를 들면, 천식, 기관지염 등)을 의미한다.

본 발명의 알레르기 치료방법은 본 화합물이 항원-유도된 SRS-A 매개된 기관지 협착에 걸린 감작시킨(sensitized) 기니아피그의 아나필락시 기관지 경련을 억제하는 것을 측정하는 시험으로 확인한다. 알레르기성 기관지 경련은 급성 감작시킨 기니아피그에서 참고문헌[konzett and Rosslar, ArCh. Exptl. Patho. Pharmakol., 194, pp. 71-74(1940)]의 변형방법으로 측정한다. 숫컷 Hartley 기니아피그를 첫째날 염수 1ml중 오발부민 5mg을 비경구로 주사하고 5mg을 피하주사하고, 넷째날 오발부민 5mg을 비경구로 주사한다. 이 감작시킨 동물을 3 내지 4주 후 사용한다. 아나필락시기관지 경련을 측정하기 위하여, 감작시킨 기니아피그를 밤새도록 절식시키고, 다음날 아침 디알루레탄 0.9ml/kg으로 비경구 마취시킨다. 기관 및 경정맥에 카뉼레를 꽂고, 이 동물을 하바드 잠식성 호흡기로 통기시킨다. 기관지 카뉼레의 옆다리를 하바드 압력 변환기에 연결시켜 기관내 압력을 연속 측정한다. 기관내 압력의 증기를 기관지 협착의 정도로 측정한다. 각각의 기니아피그에 1ml의 용적/kg으로 함께 주어진 프로프란올 1mg/kg, 인토메타신 5mg/kg 및 메피라민 2mg/kg을 정맥내 주사한다. 15분후 이 동물들은 Devilbiss 모델 65초음파 분무기에서 생성된 에어로졸로서 도출되고, 30초동안 기관지카뉼레를 통해 도출된 항원(0.5% 오발부민)에 의해 유발(Challenge)된다. 기관지 협착은 항원유발 15분후내에 생긴 기관내압력의 피크증가로서 측정한다. 예를 들면 화합물 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로벤조 [b][1,8]-나프티리딘-5(10H)-온[화합물(B)]을 0.2mg/kg으로 경구투여할 경우, 이러한 시험방법에서 아나필락시 기관지경련을 억제하는 것으로 나타났다. 이 화합물은 또한 감작시킨 기니아피그 폐 조직에서 알레르기 항원-유도된 SRS-A 및 히스타민 방출도 억제하는 것으로 나타났다.

본 화합물은 비-아드레날린성, 비-콜린 역제성 아나필락시 억제제로서 유효하다. 본 화합물은 통상적인 방법으로 유효량의 일반식(Ⅰ)화합물을 사용하여 알레르기 반응을 치료하기 위한 어떠한 통상적인 투여 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구투여할 경우, 이 화합물은 약 0.2 내지 100mg/체중 kg의 용량에서 활서이고 ; 비경구(예를 들면, 정맥내)투여할 경우, 이 화합물은 약 0.1 내지 5mg/체중 kg의 용량에서 활성이며 ; 흡입(예를 들면, 에어로졸 또는 분무기)투여할 경우, 이 화합물은 퍼프(puff)당 약 0.1 내지 10mg의 용량(4시간마다 1 내지 4퍼프를 분무할 수 있다)에서 활성이다.

본 발명의 화합물은 또한 염증치료에 유용하다 ; 즉, 이들은 관절염, 점액낭염, 건염, 통풍 및 다른 염증증세 치료에 유용하다. 본 발명 화합물의 염증치료 용도는 중량이 180 내지 220g인 숫컷 루이스 랫트(Charles River Breeding Laboratories)를 사용하여 하기에 나타낸 역전수동(Reversed Passive) Arthus 반응(RPAR)-PAW 방법으로 나타낼 수 있다. 이 화합물의 효능은 인도메타신을 기준으로 사용하여 측정한다. 시험결과에 의거하여, 약 4시간 간격으로 개별용량이 1일당 체중 kg당 경구용량범위가 약 5mg 내지 약 500mg인 것이 바람직하고, 또한 염증을 치료하기 위한 어떠한 통상적인 투여 방법이라도 적절하다.

투여할 용량 및 투여경로는 사용하는 특정한 화합물, 환자의 나이 및 일반 건강, 및 염증 증세의 중증도에 의거한다. 즉, 궁극적인 용량의 결정은 전문의사의 판단에 맡겨야 한다. 염증 치료활성은 다음 시험방법으로 나타낼 수 있다.

역전수동 Arthus 반응(RPAR)

동물, 사용물질 및 방법

중량이 180 내지 220g인 숫컷 루이스 교배시킨 알비노 랫트(Charles River Breeding Laboratories)를 이 실험에 사용한다. 이 랫트를 케이지당 3마리씩 기르고, 임의량의 먹이와 물을 준다. 각각의 케이지에서 동물들의 번호를 1 내지 3으로 매기고, 확인하기 위해 색으로 표시한다.

시험하기 바로 전에 모든 시약 및 약물을 제조한다. 결정화되고 동결건조된 송아지 혈청 알부민(BSA)(Sigma Chemical Company 제품)을 흔들지 않으면서 발열 물질-비함유 냉 멸균 염수(10mg/ml)중에 용해시킨다. 동결 건조된 항-송아지혈청 알부민(Ig G 분획)(Cappel Laboratories 제품)을 멸균 증류수에 현탁시키고, 사용하기 바로 전에 발열물질-비함유 냉 염수(PFS)로 희석시킨다. 항-송아지 혈청 알부민의 최종 농도는 0.5mg/PFSml이다. 사용하는 동안 BSA 및 항-BSA 용액 모두를 냉장시킨다. 약물은 투여하기 바로전에 균등기로 메틸셀룰로우즈(MC) 수용액에 현탁시키거나 용해시킨다.

동물그룹(그룹당 6마리)을 BSA로 감작시키기 1시간전에 MC중 약물을 섭식투여한다. 대조그룹에는 MC만을 투여하고, 통상적으로 기준 약물을 각각의 분석에서 검증하기 위해 함유시킨다. 실험에서 중량이 200g인 동물에 대해 kg당 mg에 상응하는 용량을 제공하도록 약물을 제조한다. 즉, 각각의 랫트에 약 2.0cc의 용적으로 경구용량을 투여한다. 투여한지 1시간후, 동물을 에테르로 가볍게 마취시키고, BSA 1.0mg을 함유하는 PFS 0.2ml를 음경정맥에 주사하여 감작시킨다. 1시간후, 항-송아지 혈청 알부민 0.1mg을 함유하는 PFS 0.1ml를 한쪽 뒷발의 평평한 부분에 주사한다. 평평한 부분에 주사한 직후, 주사한 발을 혈량계의 수은 웰(well)에 담근다(옆 maleolus까지). 제거된 수은의 용적을 중량으로 바꾸고 기록한다. 이 값을 동물의 대조 발 용적으로 간주한다. 항원-유발 2시간 및 4시간 후 염증이 커지는 동안, 발 용적을 또한 혈량계로 기록한다. 이 방법에서 화합물 B, C 및 D의 ED₅₀값은 각각 경구로 약 0.4, 0.1 및 0.4mg/kg이다.

급성 소염 활성을 치료하기 위한 또다른 방법은 참고문헌[Myers et al., Inflammation, Vol.9, No.1, 1985,pp.91-98]에 기술된 바와 같이 랫트의 능막강에서 역전수동 Arthus 반응을 측정한다. 이러한 방법에서 화합물 B 및 C의 ED₅₀값은 각각 경구로 약 0.4 및 0.1mg/kg이다.

본 발명의 화합물은 또한 소화성 궤양의 치료에도 유용하다. 이들은 소화성궤양, 스트레스 궤양의 증상을 경감시키고, 위궤양 및/또는 십이지장궤양의 치유를 증진시키는 화학요법적 활성을 갖는다. 이 화합물은 소염/진통제(예를 들면 아스피린, 인도메타신, 페닐부타존, 이부프로펜, 나프록센, 톨메틴 및 다른 약제)와 함께 투여하기 위한 결합치료제로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 이러한 약제에 의해 야기된 위장관을 자극시키고 손상시키는 바람직하지 않은 부작용을 방지한다. 본 발명 화합물의 궤양치료활성을 시험으로 확인한다.

본 발명의 화합물을 참고문헌[Chiu et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 270, 128-140(1984)]에 기술된 바와 같이 랫트에서 세포보호 효과를 측정하는 방법에 의해 그의 궤양치료활성 특징을 평가할 수 있다. 화합물 A 10mg/kg은 인도메타신-유도된 위궤양을 82% 억제한다.

소화성궤양의 치료 및, 약물-유도된 위궤양화의 방지 및 치료에 있어서, 본 발명의 활성화합물은 통상적인 단위용량 형태[예를 들면, 정제, 캡슐제, 필, 산제, 입제, 비경구 멸균 액제 또는 현탁제, 좌제, 자동분만 장치(예를 들면 경피내)등]로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.3 내지 약 30mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 2 내지 약 15mg/체중 kg/일의 용량으로 투여할 수 있다. 모든 용량을 1일당 2 내지 4회 분할 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 고혈압 치료제로서도 유용하다. 본 화합물은, 정압성 랫트의 혈압에 영향을 미치지 않으면서, 인간의 특발성 고혈압의 동물 모델인 특발성 고혈압 랫트(SHR)의 혈압을 효과적으로 저하시킨다. 이 활성은 하기의 방법으로 나타낼 수 있다.

숫컷 특발성 고혈압 랫트 또는 정압성 Sparague-Dawley 랫트를 사용한다. 혈압은 참고문헌[Baum T., Sybertz E.J., Watkins R.W., et. al., Antihypertensive activity of SCH 31846, a non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor. J. Cardiovas. Pharmacol. 5 : 655-667, 1983]에 상술된 통상 방법으로 측정한다.

동물들을 실험전 적어도 1.5 내지 2시간 동안 평형(equilibration)시킨다. 시험약물을 2ml/kg용적의 메틸셀룰로우즈 비히클로 경구투여하고, 투여후 4시간 동안 혈압을 측정한다. 상기 화합물 A를 10 및 30mg/kg으로 경구투여하면, 특발성 고혈압 랫트에서 혈압이 각각 -21±4(평균±SEM) 및 -35±4mmHg로 현저하게 낮아진다. 반면, 화합물 A는 정압성 Spargue Dawley 랫트의 혈압은 낮추지 않는다. 화합물 B 및 C를 30mg/kg으로 경구투여하면, SHR에서 혈압이 각각 -19±2 및 -24±2mmHg로 낮아지는 반면, 정압성 Sprague Dawley 랫트의 혈압은 거의 변화시키지 않는다.

본 발명 고혈압 치료방법의 용량범위는 필요할 경우 분할용량에서 약 3 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 30mg/kg/일로 변화시킬 수 있다. 이 용량은 특히 치료할 고혈압, 환자, 사용하는 특정한 화합물의 효능 등과 같은 다수의 변수에 의거하여 변화될 것이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 형태(예를 들면, 경구, 정맥내 등)에 의해 이러한 목적에 통상적인 형태(예를 들면, 액제, 캡슐제, 정제, 필, 산제, 비경구 멸균액제 또는 현탁제, 경피조성물 등)로 투여할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기와 같이 아라키돈산 마우스 귀 시험으로 나타낼 수 있는 포유동물(예를 들면, 인간)의 고증식성 피부병(예를 들면, 건선)치료에 유용하다.

[아라키돈산 마우스 귀 시험]

[사용물질 및 방법]

6주된 암컷 Charles River CD, (SD)Br 마우스를 그룹당 8마리씩 케이지에 넣고, 사용전 1 내지 6주동안 순화(acclimate)시킨다.

아라키돈산(AA)을 시약용 아세톤(2mg/0.01ml)에 용해시키고, 사용전 최대 1주일 동안 -20℃에서 보관한다. 한쪽 귀의 양면에 AA 10ml(총 4gm)를 가하여 염증을 유발시킨다.

시험약물을 참고문헌[Opas et al., Fed. Proc. 43, Abstract 2983, p. 1927(1984) 또는 Young et al., J.Invest.Dermatol. 82, pp. 367-371(1984)]과 동일한 용량으로 시약용 아세톤 또는 수성 에탄올(아세톤 중에서 불용성일 경우에만)에 용해시킨다. 이러한 용량을 사용하여 최대반응을 일으키고, 어떠한 약물을 수성에탄올 비히클중에서 사용하더라도 일어날 수 있는 국소효과의 차이를 극복하도록 한다. 시험약물은 AA로 유발시키기 30분전에 가한다.

염증의 중증도를 증가된 귀 중량의 함수로서 측정한다. AA 유발된지 1시간 후 6mm 펀치 생검(punch biopsy)을 분리시키고, 중량을 달면 약 0.1mg이다. Duncan의 다중범위 통계법에 의해 평균±평균오차 및 모든 가능한 대조값을 구한다.

화합물 A, B 및 C의 ED₅₀값은 상기 시험방법에서 각각 0.15mg, 0.07mg 및 0.01mg이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 국소투여하면, 대부분의 경우에 있어서 건선 환자의 증상이 차도가 날 것이다. 즉, 건선환자에게서 낙설(Scaling), 홍반, 페스트(plague)의 크기, 소양증 및 건선의 다른 증상이 경감될 것이다. 각각 개별 건선 환자를 충분히 치료하는데 필요한 약제의 용량 및 기간은 다를 수 있는데, 의료 전문가가 이러한 것을 적절하게 변화시키고 치료과정을 조절할 수 있을 것이다.

본 발명에는 세포의 급속한 증식속도 및/또는 이상 세포증식(예를 들면, 건선)을 특징으로 하는 피부병의 치료 및 억제에 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유효하도록 피부에 국소적으로 바르는 제제도 포함된다.

고증식성 피부병을 치료하는 바람직한 방법으로서, 비독성이고 약제학적으로 허용되는 국소 담체와 함께 약 0.001 내지 10%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5% 범위 농도에서 일반식(Ⅰ)화합물로 이루어진 약제학적 조성물을 증세가 나아질때까지 감염된 피부에 매일 수회 바른다. 그후, 심한 증세가 재발하는 것을 방지하기 위해 덜 빈번한 간격(예를 들면, 1일 1회)으로 계속 국소적으로 바른다.

본 발명의 화합물은 또한 자동면역 및 다른 면역학적 질환(예를 들면, T세포증식이 질병의 발병론적 기여인자인 조직이식 거부반응)의 치료에도 유용하다. 이러한 화합물의 면역억제로서의 효과는 이러한 화합물을 사용한 T세포작용의 억제를 포함하는 다음 시험으로 나타낼 수 있다.

[호스트에 대한 조직이식 반응(GVHR)]

GVHR을 유발시키기 위하여, 숫컷 C 57 BL/6×A/J(F6A F1)마우스에모(C 57 B1/6J)비장 및 임파절 세포를 정맥내 주사한다. 그후 세포전이가 일어나기 전날부터 10일 동안 화합물 A를 경구투여한다. 최종처리한 다음날, 동물을 치사시키고, 이들의 비장을 절제하고 중량을 단다. 호스트의 비장이 커지는 것은 GVHR의 결과이다. 호스트에 대해 반응하는 조직이식 세포 때문에 비장이 침윤되고 커지긴 하지만, 비장이 침윤되고 커지는 것은 어느 정도 호스트 자신의 세포이다. 비장비대(거비증)의 양을 GVHR중증도의 정도로서 측정한다.

GVHR을 수행할시, 비장중량을 증가시키는, 종류는 같되 유전자형이 다른 세포인 모세포를 실험그룹 동물에 주사한다. 대조그룹 동물에는 비장중량을 증가시키지 않는 유전적으로 동일한 세포인 선천성 세포를 주사한다. 실험그룹 마우스에 투여한 화합물의 효과는 선천성 대조그룹의 비장 중량과, 비처리 및 GVH 동물의 비장중량을 비교하여 측정한다. 화합물 B는 비처리 동물과 비교할시 각각 25, 50 및 100mg/kg의 용량에서 비장중량을 12%, 29% 및 100%까지 감소시키는 반면, 화합물 C는 비처리동물과 비교할시 각각 25, 50 및 100mg/kg의 용량에서 비장중량을 46%, 129% 및 100%까지 감소시킨다.

[비장 수축]

본 화합물의 면역억제활성은 또한 7일동안 연속하여 약물을 BDF₁마우스에게 경구투여한 후 비장중량이 감소하는 것을 측정하여 나타낼 수도 있다. 마우스를 8일째날 치사시킨다. 비장중량의 감소 %를 각각의 용량 농도에서 측정한다. 이 방법에서 화합물 B는 각각 25, 50 및 100mg/kg의 용량농도에서 비장중량을 31%, 35% 및 33%까지 감소시킨다.

상술한 바와같이, 본 발명의 화합물은 급성 알레르기 치료활성 및 소염활성을 갖는다. 예를 들면, 화합물 B 및 C는 항원-유도된 기관지협착에 걸린 감작시킨 기니아 피그의 아나필락시 기관지 경련을 측정하는 시험에서 경구로 ED₅₀값이 각각 약 0.5mg/kg 및 5mg/kg미만이고, 랫트의 흉막강에서 역전수동 Arthus반응을 측정하는 시험[참조예 : Myers et al., Inflammation, vol.9, No.1, 1985, pp.91-98]에서 경구로 ED₅₀값이 각각 약 0.4mg/kg 및 0.1mg/kg이다. 화합물 B 및 C는 상술한 바와같이 GVHR시험에서 ED₅₀값이 각각 50mg/kg 및 25mg/kg이상이다. 화합물 B 및 C에 대한 이러한 결과 및, 시험한 다른 일반식(Ⅰ) 화합물로부터 얻은 유사한 결과는 이러한 화합물의 면역억제 유효량이 이들의 소염 및 알레르기 치료 유효량의 수배 이상인 것을 나타낸다.

체중이 70kg인 포유동물에서 일반식(Ⅰ)화합물의 본 발명 면역억제 방법을 위한 통상 용량범위는 1일 3 또는 4회 분할 용량으로 약 0.1 내지 250mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 150mg/kg의 경구용량이다. 이 용량은 사용하는 화합물의 효능, 치료할 면역학적 질환 및, 질환의 정도 및 중증도 및 환자의 나이 및 일반증세 등과 같은 요인에 의거한 담당의사의 판단에 따라 조절한다.

면역학적 질환을 치료할 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 단위용량형태(예를 들면, 정제, 캡슐제, 필, 산제, 입제, 비경구 멸균액제 또는 현탁제, 좌제, 경피조성물 등)로 투여할 수 있다. 이러한 용량형태는 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조한다.

본 발명 화합물중의 일부는 또한 심장 아나필라톡신증을 방지하는데 유용하다.

본 발명에 기술된 화합물로붙 약제학적 조성물을 조제할 경우, 불활성이고 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카세(cachet) 및 좌제가 포함된다. 고체담체는 또한 희석재, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나이상의 물질이 될 수 있고, 또한 캡슐화제로도 될 수 있다. 산제일 경우, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 고체이다. 정제일 경우, 활성 화합물을 필요한 결합성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합시키고, 목적하는 형태 및 크기로 만든다. 이 산제 및 정제가 5 내지 약 70%의 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 고체담체는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 댁스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로우즈, 나트륨카복시 메틸-셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아버터 등이다. "제제"라는 용어는 활성성분(다른 담체 존재하 또는 부재하)을 담체로 둘러싼(즉, 결합된)캡슐제를 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하며, 또한 카세도 포함한다. 정제, 산제, 카세 및 캡슐제는 경구투여에 적절한 고체 용량 형태로서 사용할 수 있다.

좌제를 제조할 경우, 저용융 왁스(예를 들면, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아버터)를 먼저 용융시키고, 활성성분을 여기에 교반시켜 균일하게 분산시킨다. 그후 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.

액체 형태 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사용으로서 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 액체 제제도 또한 물을 함유할 수 있는 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 프로필렌 글리콜중 용액으로 제형화시킬 수 있다. 경구용으로 적절한 수용액은 활성성분을 물에 가하고, 필요할 경우 적절한 착색제, 방향제, 안정화제, 감미제, 용해제 및 농후제를 가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적절한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성물질(예를 들면, 천연 또는 합성고무, 수지, 메틸 셀룰로우즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로우즈 및 다른 공지된 현탁제)과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

예를 들면, 고증식성 피부병을 치료하기 위해 국소적으로 바르는 제형에는 국소 무수, 액체, 크림 및 에어로솔 체형에 일반적으로 사용하는 통상적인 약제학적 희석제 및 담체와 함께 본 발명의 활성성분을 결합시켜 제조된 상기 액체 형태, 크림, 에어로솔, 스프레이, 분제, 산제, 로션 및 연고가 포함될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 가하면서 수성 또는 오일성 염기로 제형화시킬 수 있다. 즉, 이러한 염기는 예를 들면, 물 및/또는 오일(예를들면, 액체 파라핀 또는, 낙화생유 또는 경화유와 같은 식물성 오일)을 포함할 수 있다. 염기의 특성에 따라 사용할 수 있는 농후제에는 연질 파라핀, 스테아르산 알루미늄, 케토스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 양지(woolfat), 수소화 라놀린, 밀랍 등을 포함한다.

로션은 수성 또는 오일성 염기로 제형화시킬 수 있고, 일반적으로 또한 하나이상의 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 착색제, 향료 등도 함유할 수 있다.

산제는 어떠한 적절한 산제 염기(예를 들면, 탈크, 락토오즈, 전분 등)로라도 제조할 수 있다. 점적제는 또한 하나이상의 분산제, 현탁제, 용해제 등으로 이루어진 수성 염기 또는 비수성 염기로 제형화시킬 수 있다.

본 발명에 따른 국소 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 저정제 또는 제균제(예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 클로로크레졸, 벤즈알코늄 클로라이드 등)도 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 약제학적 조성물은 또한 다른 활성 성분 항균제, 특히 항생제, 마취제, 진통제 및 지양제)도 함유할 수 있다.

또한 경구 또는 비경구로 투여하기 위해 사용 바로전에 액체형태, 제제로 전환시킬 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체형태에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이러한 특정한 고체형태 제제는 단위용량형태로 제공되는 것이 편리하며, 이것을 사용하여 단일액체 용량 형태를 제공한다. 이와 달리는, 액체형태로 전환시킨 후, 주사기, 티스푼 또는 다른 정량용기로 소정량의 액체 형태 제제를 측정하여 다중 개별 액체 용량을 수득하도록 충분한 고체를 제공할 수 있다. 다중 액체 용량이 이렇게 제조되면, 분해되지 않도록 하기 위해 상기 액체용량의 사용하지 않은 부분을 저온(예를 들면, 냉장하에서)으로 유지시키는 것이 바람직하다. 액체형태로 전환시킬 고체형태 제제는 활성물질 이외에 방향제, 착색제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제 및 용해제 등을 함유할 수 있다. 액체 형태 제제의 제조용으로 사용하는 용매는 물, 등장성 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등 및 그의 혼합물이 될 수 있다. 일반적으로, 사용하는 용매는 투여경로에 의거하여 선택하는데, 예를 들면, 다량의 에탄올을 함유하는 액체제제는 비경구 용도에 적절하지 않다.

약제학적 제제는 단위용량형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태일 경우, 이 제제를 적절량의 활성성분을 함유하는 단위용량형태로 세분한다. 단위용량형태는 패키지 제제로 될 수 있는데, 분할량의 제제를 함유하는 패키지는 예를 들면, 바이알(vial) 또는 앰플중 덩어리진(packeted)정제, 캡슐제 및 산제이다. 이 단위용량형태는 또한 캡슐제, 카세 또는 정제 자체가 될 수 있고, 또는 적절한 수의 패키지 형태인 상기 물질로도 될 수 있다.

비경구(예를 들면, 정맥내) 투여할 경우, 이 화합물은 단위 또는 다중 1일용량으로 약 1 내지 300mg/체중 kg의 용량범위로 투여한다.

제제의 단위용량중 활성화합물의 양은 특정한 용도 및 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 이 조성물은 또한 필요한 경우 다른 치료제도 함유할 수 있다.

이 용량은 환자의 필요, 치료할 증세의 증중도 및 사용하는 특정한 화합물에 의거하여 변화시킬 수 있다. 특정한 상황에 적절한 용량의 결정은 본 분야의 전문가가 결정한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적용량보다 적은 소량으로 시작한다. 그후, 상황하에서 최적효과가 이루어질때까지 용량을 조금씩 증가한다. 편리를 위해, 총 1일 용량을 필요할 경우 하루동안 조금씩 나누어 투여할 수도 있다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하지만 제한하려는 것은 아니다.

[제조 실시예 1]

2-클로로니코티닐 클로라이드(0.10mol)를 CHCl₃(90ml)에 용해시킨다. 이 용액을 CHCl₃(90ml)중 트리에틸아민(0.10mol) 및 엔아민, 1-(1-피롤리디닐)-1-시클로펜텐(0.10mol)의 5℃용액에 가한다. 21시간동안 C-알킬화를 진행시키며, 이때, 2시간이 경과된 후, 반응혼합물의 온도가 25℃까지 올라간다. 필요할 경우, 박층 크로마토그라피에 의해 반응의 진행을 점검한다. 용액을 물, NaHCO₃수용액으로 세척하고, 다시 물로 세척한다. 건조시킨 후, 조심해서 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 재결정하여, 융점이 102.5 내지 104.0℃인 엔아미노케톤, (2-클로로-3-피리디닐)[2-(1-피롤리디닐)-1-시클로펜텐-1-일]메탄온을 수득한다. 이 화합물은 실시예 1 및 3에 이용되며, 이후로는 화합물(Ⅰ)으로 언급된다.

다음 표 1의 제1열 및 제2열에 기재된 삼클로라이드 및 엔아민을 사용하여, 제3열에 기재된 화합물을 만든다. 몇몇 경우에 CHCl₃대신 CH₂Cl₂를 사용하고, 반응시간을 변화시킨다. 2-클로로니코티닐 및 2-클로로-3-피리다지닐카보닐 클로라이드는 케모 다이나믹스 인코포레이티드 제품을 구할 수 있고, 알드리히 케미칼 캄파니는 1-피롤리디노-1-시클로펜텐, 1-모르폴리노-1-시클로헥센 및 1-피롤리디노-1-시클로헥센 등과 같은 몇가지 엔아민을 시판한다. 하기의 실시예들 중 본 명세서에 사용된 그 밖의 엔아민들은 참고문헌[J. Am. Chem. Soc. 76, 2029(1954)]또는 다른 방법에 따라 제조된다. 예를 들면 상기 엔아민은 하기 문헌에 기록된 방법에 따라 제조한다; 2-(1-피롤리디노)인덴 [참고문헌 : J. Org. Chem, 26, 3761(1961)], 1-메틸-2-메틸메르캅토-2-피롤린 [참고문헌 : Org.Syn.62, 159(1984) 및 Liebigs Ann. Chem. 725, 70(1969)], 4-카브에톡시-1-(1-피롤리디노)-시클로헥센, 1,2-디카브에톡시-4(1-피롤리디노)-4-피롤린, 1-아세틸-3-(1-피롤리디노)-2-피롤린 및 1-아세틸-4-(1-피롤리디노)-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘 [참고문헌 : J. Am. Chem. Soc. 76, 2029(1954)] 및 5, 6-디하이드로-4-(1-피롤리디노)-2H-티오피란 [참고문헌 : zh. Organ. khim., 1, 1108(1965)]. 엔아민을 제조하기 위한 케톤 출발물질의 제조방법은 하기 문헌에 공지되어 있다 : 4-카브에톡시 시클로헥산은 [참고문헌 : Synyh. Commun. 15, 541(1985)], 1, 2-디카브에톡시-4-피롤리디논 [참고문헌 : J. Org. Chem. 38, 3487(1973)] 및 1-아세틸-3-피롤리디논 [참고문헌 : J. Med. Chem. 5, 762(1962)].

[표 1]

1 X, M 및 L⁴는 제1열에서와 같음.

2. 다음의 실시예 2에서 화합물(Ⅱ)로 언급됨

[제조 실시예 2]

동몰량의 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 및 (2-클로로3-피리디닐)-[2-(1-피롤리디닐)-1-시클로펜텐-1-일]메탄올을 t-부틸알콜에 가한다(아민 0.02mol당 170ml). 이 혼합물을 34시간 동안 환류시키고, 필요할 경우 박층 크로마토그라피에 의해 반응을 점검한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔열물의 CHCl₃, 용액을 물 및 NaCl 포화수용액으로 세척한다. 유기용액을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후 이소프로판올로 재결정하여, 융점이 114.5 내지 117.5℃인 생성된 엔아미노케톤, (2-클로로-3-피리디닐)[2-(2-에톡시카보닐메탄아미닐)-1-시클로펜텐-1-일]메탄온을 수득한다.

[실시예 1]

1급 아민, 3-니트로아닐린 및 엔아미노케톤[화합물(Ⅰ)을 무수 p-톨루엔설폰산함유 벤젠에 용해시킨다. 엔아미노케톤에 대한 1급 아민의 몰비를 약1.25, 엔아미노케톤에 대한 산의 몰비를 1이 되게 한다. 벤젠을 충분히 사용하여, 엔아미노케톤 중 용액이 초기에 1M이 되게 한다. 용액을 26시간 동안 환류시키고, 필요할 경우 박층 크로마토그라피에 의해 반응의 진행을 점검한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 잔여물을 CHCl₃에 용해시킨다.

CHCl₃용액을 물, NaHCO₃수용액, 묽은 HCl수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다. CHCl₃용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 CH₃CN으로 재결정하여, 융점이 276 내지 277℃인 생성된 나프티리디논, 9-(3-니트로페닐)-6, 7, 8 9-테트라하이드로-5H-시클로펜타[b][1,8]나프티리딘-5-온을 수득한다.

[실시예 2]

3-클로로아닐린(0.0733mol) 및 엔아미노케톤[상기 표Ⅰ의 화합물(Ⅱ)](0.0593mol)을 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(0.0523mol)함유 벤젠(50ml)에 용해시킨다. 이 용액을 18시간동안 환류시키고, 딘-스타크 트랩으로 물을 제거시킨다. 생성 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 CHCl₃에 용해시킨다. CHCl₃용액을 물, 2N HCl, 물, NaHCO₃및 물로 세척한다.

CHCl₃용액을 건조시키고 여과하여, 용매를 증발시킨 후 CH₃CN으로 재결정하여, 융점이 195 내지 198℃인 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로벤조[b][1,8]나프티리딘-5(10H)-온을 수득한다.

다음의 표 2의 제 1열 및 제 2열에 기재된 1급 아민 및 엔아미노케톤을 사용하여, 실시예 1 및 2에서 설명된 것과 기본적으로 같은 방법으로 제 3열에 기재된 나프티리딘논 또는 피라지노피리돈을 제조한다.

[표 2a]

[표 2b]

[표 2c]

[표 2d]

3 B는 제 1열에서와 같고 X 및 V는 제 2열에서와 같음.

*는 제조실시예 2의 화합물을 사용하여 제조함.

다음의 표 3의 제 1열 및 제 2열에 기재된 1급아민 및 엔아미노케톤을 사용하여, 기본적으로 같은 방법으로 제 3열의 화합물을 제조할 수 있다.

[표 3]

4 B는 제 1열에서와 같고 X 및 V는 제 2열에서와 같음.

[실시예 3]

아닐린 및 엔아미노케톤[상기 화합물(Ⅰ)]을 1.25 : 1의 몰비로 혼합하고, 110℃에서 51시간, 125℃에서 24시간동안 가열한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, CHCl₃로 용해시켜, 이 CHCl₃용액을 상기의 실시예 1에서 기술한 바와 같이 처리하고 CH₃CN으로 재결정하여, 융점이 235 내지 237℃인 0-페닐-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-시클로펜타[b][1,8]나프티리딘-5-온을 수득한다.

다음 표 4의 제 1열 및 제 2열에 기재된 1급 아민 및 엔아민케톤을 사용하여, 필요할 경우 반응시간을 45 내지 100시간, 온도를 110 내지 130℃로 변화시켜 기본적으로 같은 방법으로 제 3열에 기재된 화합물을 제조한다. 만일 본 실시예에 사용된 아민이 하이드라진이면, 엔아미노케톤에 대한 하이드라진의 몰비를 8.5 : 1로 한다.

[표 4]

5 B 및 k는 제 1열에서과 같고 X는 제 2열에서와 같음.

[실시예 4]

아닐린(4.5ml) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(8.8g)를 함유하는 벤젠(100ml)중 (2-브로모페닐) [2-(1-피롤리디닐)-1-시클로펜텐-1-일]-케탄온(14.1g)(제조 실시예 1로부터 수득한)의 용액을 19시간동안 환류시킨다. 딘-스타크 트랩으로 물을 계속하여 제거한다. 냉각시킨 용액을 물, 1M NaHCO₃용액으로 세척하고, 다시 물로 세척한다. 벤젠용액을 건조시키고 여과하여, 용매를 증발시킨다. CH₃CN으로 결정화하여, 융점이 106.5 내지 108.5℃인(2-브로모페닐)[2-(페닐아미노)-1-시클로펜텐-1-일]-메탄온을 수득한다.

질소하에 있는(2-브로모페닐)[2-(페닐아미노)-1-시클로펜텐-1-일]-메탄온(5.8mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(0.71g) 및 3급-부탄올(25ml)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 박층 크로마토그라피로 반응의 진행을 점검하고, 반응이 완결되었을 때 혼합물을 냉각시킨다. 3급-부탄올을 증발시키고 잔여물에 물(25ml)을 가한 후 , 여과하고 CH₃CN/CHCl₃로 결정화하여, 융점이 265 내지 267℃인 생성물 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-4-페닐-9H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-온을 수득한다.

[제조 실시예 3]

2-(3-클로로페닐아미노)피리디닐-3-카보닐클로라이드를 다음과 같이 제조한다 : 2-(3-클로로페닐아미노)피리디닐-3-카복실산(0,38mol)에 과량의 티오닐클로라이드(산 mmol당 0.6ml)를 가하고, 생성 혼합물을 25℃에서 2시간동안 정치시키거나 교반시킨다. 반응을 촉진시키기 위해 필요한 경우 N, N-디메틸포름아미드(산 mmol당 0.008ml)를 가한다. 산클로라이드의 형성이 완결되었을 때, 과량의 티오닐클로라이드를 증발시킨다. 벤젠을 가하여 어떤 미량의 반응물도 제거한 후 증발시킨다. 생성고체를 벤젠 및 석유 에테르로 세척하여, 융점이 110 내지 114℃인 2-(3-클로로페닐아미노)피리디닐-3-카보닐클로라이드를 수득한다.

다음의 표 5에 기재된 2-아릴아미노피리디닐-3-카복실산을 사용하여, 기본적으로 같은 방법으로 사응하는 카보닐클로라이드를 제조할 수 있다. 이 방법을 적용하기 위해 필요한 2-아릴아미노피리디닐-3-카복실산은 미합중국 특허 제3, 689,653호에 의해 제조될 수 있다.

[표 5]

[실시예 5]

디클로로메탄(엔아민 mmol당 27ml)에 각각 용해된 동물량의 엔아민, 즉, 1-아세틸-4-(1-피롤리디노)-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘(40mmol) 및 트리에틸아민(43mmol)을, 디클로로메탄(175ml)중 동물량의 2-(3-클로로페닐아미노)피리디닐-3-카보닐 클로라이드의 교반시키고 냉각시킨 용액에 가한다. 첨가가 완결되었을 때, 반응혼합물을 0℃에서 1시간동안 및 25℃에서 20시간동안 교반시킨다. 유기용액을 물, 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다. 유기용액을 적당한 건조제로 건조시키고 여과하여, 디클로로메탄 및 과량의 트리에틸아민을 증발시킨다. 잔여물을 CH₃CN으로 재결정하여, 융점이 238 내지 242℃인 7-아세틸-10-(3-클로로페닐)-6, 8, 9 10-테트라하이드로피리도[2, 3-b][1,6]나프티리딘-5(7H)-온을 수득한다. 또는 잔여물을 에테르로 연마하여 고체를 여과한 후, 결정화한다.

다음의 표 6의 제 1열 및 제 2열에 기재된 2-아릴아미노피리디닐-3-카복실 클로라이드 및 엔아민을 사용하여, 기본적으로 같은 방법으로 제 3열에 기재된 화합물을 제조한다. 만일 엔아민이 엔아민 질소원자에 부착된 동일한 탄소에 메틸티오 그룹을 함유할 경우, 생성용액에 질소가스를 통과시켜 유리된 메탄티올을 제거한다.

[표 6a]

[표 6b]

[표 6c]

6 : Ar 및 V는 제 1열에세와 같음.

다음의 표 7의 제 1열 및 제 2열에 기재된 2-아릴아미노피리디닐-3-카복실산 클로라이드 및 엔아민을 사용하여, 제 3열에 기재된 생성물을 제조할 수 있다.

[표 7]

7 Ar은 제 1열에서와 같음.

8은 J. Het. Chem. 21 1569(1984)에 설명된 상응 케톤으로부터 제조됨.

9는 Heterocycles 22 2313(1984)에 설명된 상응 케톤으로부터 제조됨.

10은 Chem. Abstr. 87 68119(1977)에 설명된 상응 케톤으로부터 제조됨.

11은 알드리히 케미칼 캄파니에서 시판되는 상응 케톤으로부터 제조됨.

[실시예 6]

몇몇 화합물에 있어서, 실시예 5의 방법은 결국 불완전폐환으로 끝날 수 있다. 즉, 일반식(Ⅰb)의 중간체 또는, 목적하는 시클릭생성물과 중간체의 혼합물이 생성될 수도 있다. 이러한 경우, 중간체에서 목적생성물로의 분자내 폐환을 하기의 방법으로 수행할 수 있다.

상기 실시예 4의 방법을 반복하되, 단, 2-(3-클로로페닐아미노)-피리디닐-3-카복실산 클로라이드 및 2-(1-피롤리디노)-인덴 대신 각각 2-아릴아미노피리디닐-3-카보닐 클로라이드 및 엔아민을 사용한다. 반응의 중간생성물, 즉, [2-(3-클로로페닐아미노)-피리디닐][2-(1-피롤리디노)-1-인데닐]메탄온(또는 그와 유사한 폐환생성물)을 기본적으로 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 파라톨루엔 설폰산으로 처리하여[단, 제 1급 아민 및 엔아미노케톤 대신 중간체(또는 혼합물)을 사용하고]C₂H₅OH로 결정화시켜, 융점이 304 내지 307℃(분해)인 Ⅱ-(3-클로로페닐)-10, 11-디하이드로-5H-인덴[2, 1-b][1,8]나프티리딘-5-온을 수득한다.

[실시예 7]

CH₂Cl₂(40ml)중 에틸클로로포르메이트(0.01mol)를 용해시킨다. 생성된 용액을 30분이상 CHCl₂(40ml)중에 용해된 2-아닐리노니코틴산(0.01mol) 및 트리에틸아민(0.01mol)의 3℃-용액에 가한다. 생성된 용액을 3℃에서 2시간동안 정치시켜, 2-아닐리노-3-에톡시-카보닐옥시카보닐-피리딘을 함유한 용액을 수득한다.

CH₂Cl₂(60ml)중에 용해된 엔아민 3, 3-디메틸-9-(1-피롤리디닐)-1,5-디옥사스피로[5,5]운데크-8-엔(0.01mol)의 용액을 15분동안 가한다. 최종 부가가 완결되면, 반응혼합물을 3℃에서 2시간 및 25℃에서 24시간동안 더 정치시킨다. CH₂Cl2용액을 NaHCO₃수용액, 물, 묽은 HCl수용액으로 세척한 후, 마지막으로 물로 세척한다.

CH₂Cl용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시켜, 필요할 경우 크로마토그라피시키고, 마지막으로 에틸아세테이트/메탄올로 결정화시켜, 융점이 235.5 내지 238.5℃인 나프티리디논, 6, 8, 9, 10-테트라하이드로-5', 5'-디메틸-10-페닐-스피로[벤조-[b][1,8]나프티리딘-7-(5H), 2-[1,3]디옥산]-5-온을 수득한다.

엔아민 대신 1-아세틸-4-(1-피롤리디닐)-1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리딘을 사용하고, CH₃CN으로 결정화시켜, 융점이 209.5 내지 212.5℃인 7-아세틸-6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-페닐-피리도[2, 3-b][1, 6]나프티리딘-5(7H)-온을 수득한다.

미합중국 재허여 특허 제26,655호에는 시판용(알드리히 케미칼 캄파니)인 2-아닐리노니코틴산이 기술되어 있다. 1, 4-시클로헥산디온 모노-2, 2-디메틸트리메틸렌케탈의 피롤리딘 엔아민은 참고문헌[Synth. Comm. 7,417(1977)]에 공지되어 있고, 4-아세틸-1-피페리돈의 피롤리딘 엔아민도 참고문헌[J.Am. Chem. Soc. 76,2029(1954)]에 따라 제조한다.

[실시예 8]

헥산(75ml)중 리튬 비스트리메틸실릴아미드 1M용액(73ml)을 무수 THF로 희석시키고, THF중 시클로펜타논 용액(0.070ml)에 가한다. 25℃에서 잠시동안 교반시킨 후, THF(48ml)중 메틸-2-페닐아미노니코티네이트용액(0.073mol)을 가한다. 용액을 22시간동안 환류시키고, 박층 크로마토그라피로 축합의 진행을 점검한다.

축합이 완결되면, 반응혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, CHCl₃중에 잔여물을 용해시킨다.

CHCl₃용액을 물 및 NaCl포화수용액으로 세척한다.

CHCl₃용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시켜, 조 나프티리디논을 수득한다. 조 생성물을 CHCl₃로 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제시키고, CH₃CN으로, 결정화시켜, 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-페닐-5H-시클로펜타[b][1,8]-나프티리딘-5-온을 수득한다.

기본적으로 같은 방법으로 하기 표 8의 제 1열 및 2열에 기재된 케톤 및 아릴아미노니코티네이트를 사용하여, 제 3열에 기재된 화합물을 제조한다. 이들 반응에서 THF또는 톨루엔을 용매로서 사용하고, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 하이드리드 또는 새로 제조한 나트륨 아미드를 염기로서 사용한다.

[표 8]

12 Ar, M 및 X는 제 2열에서와 같음.

*는 제 3열의 일반식 중 Ar은 페닐이고, M 및 X는 둘 다 CH인 N-페닐 이사토익 무수물을 사용하여 제조됨.

[실시예 9]

몇몇 화합물에 있어서, 실시예 8의 방법은 목적하는 나프티리디논, 즉 1, 3-디케톤에 대해 불안전한 폐환(또는 이와 목적 시클릭 생성물과의 혼합물)으로 끝날 수 있다[상기 일반식(Ia)을 참조]. 이러한 경우, 실시예 8의 방법으로 생성된 1, 3-디케톤(또는 혼합물)에 다음의 방법을 사용함으로써 나프티리디논에로의 분자내 폐환이 이루어질 수 있다.

예를 들면, 케톤으로서는 3, 4-디하이드로-6-메톡시-1-나프탈레논을, 아릴아미노니코티네이트로서는 메틸 2-페닐 아미노니코티네이트를 사용하여, 실시예 8의 방법으로 1, 3-디케톤, 3, 4-디하이드로-6-메톡시-2-[[2-(페닐아미노)-3-피리디닐]-카보닐]-1(2H)-나프탈레논을 수득한다. 폐환시키기 위하여, 촉매량의 p-톨루엔을 설폰산을 함유한 톨루엔(400ml)중에서 디케톤(7g)을 환류시킨다. 딘-스타크 트랩에 방출된 물을 모은다. 2시간 30분후에 열을 제거하고, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 톨루엔을 증기욕상 진공하에 증류시키고, 잔여물을 아세토니트릴로 결정화시키고 CH₃CN으로 결정화시켜, 융점이 234 내지 237.5℃인 생성물, 5, 6-디하이드로-3-메톡시-12-페닐나프토[1, 2-b][1,8]나프티리딘-7(12H)온을 수득한다.

기본적으로 같은 방법으로 하기표 9의 제 1열 및 제 2열에 기재된 케톤 및 아릴아미노니코티네이트를 사용하여, 제 3열에 기재된 화합물을 제조한다.

[표 9]

[실시예 10]

3, 4-디하이드로-6-메톡시-2-[[2-(페닐아미노)-3-피리디닐]카보닐]-1(2H)-나프탈레논을 폐환시키고 48시간동안 교반시키면서, 증기욕상에서 48% 브롬화수소산(160ml)중 디케톤(10g)을 가열시켜 탈알킬화시킨다. 증기용을 치우고, 주위온도에서 48시간동안 더 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 교반시키면서, 50%수산화나트륨용액으로 염기화시킨다. 여과시켜 황색 침전물을 모으고, 묽은 아세트산으로 세척한 후, 물로 세척한다. DMF로 융점이 340℃이상인 생성물, 5, 6-디하이드로-3-하이드록시-12-페닐나프토[1,2-b][1,8]나프티리딘-7(12H)-온을 재결정화시킨다.

기본적으로 같은 방법으로 3, 4-디하이드로-7-메톡시-2-[[2-(페닐아미노)-3-피리디닐]카보닐]-1(2H)-나프탈레논을 사용하여 C₂H₅OH로 결정화시켜, 융점이 330℃이상인 5, 6-디하이드로-4-하이드록시-12-페닐-나프토[1,2-b][1,8]나프티리딘-7(12H)-온을 수득한다.

[실시예 11]

10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘-5(10H)-온을 참고문헌[Chem. Commun. 874-875(1984)]의 방법으로 나트륨 텅스텐산염 및 과산화수소 산화시켜, 니트론과 피리돈 N-옥사이드 혼합물을 생성하고, 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피로 분리시키고, 각각의 화합물을 2%메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 컬럼으로부터 용출시킨다. 두 화합물은 CH₃CN으로 결정화시켜 융점이 208 내지 209℃인 10-(3-클로로페닐)-8, 9-디하이드로-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘-5(10H)-온-7-옥사이드 반수화물 및, CHCl₃/CH₃COOC₂H₅로 결정화시켜 융점이 272 내지 265℃인 10-(3-클로로페닐)-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘-5(10H)-온-7-옥사이드이다.

[실시예 12]

에틸 아세테이트(100ml) 및 벤젠(50ml)의 용매 중에 10-(3-클로로페닐)-8, 9-디하이드로피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘-5(10H)-온-7-옥사이드(7.3mmol), N-페닐말레이미드(7.4mmol)를 15시간동안 환류시킨다. 여과시킨 후 용매를 증발시키고, 클로로포름으로 실리카겔로부터 잔여물을 용출시킨다. 디이소이드-2-페닐피롤로[3",4" : 4',5'] 이소옥사졸로[2',3' : 1,2]피리도-[4,3-b][1,8]나프티리딘-1, 3, 13(2H,3aH, 8H)-트리온을 결정화시킨다.

기본적으로 같은 방법으로 동일한 니트론 및, N-페닐말레이미드 대신 표 10의 제 1열에 기재된 화합물을 사용하여, 표 10의 제 2열에 기재된 화합물을 제조한다.

[표 10]

상술한 바와 같은 방법으로 동일한 니트론 및, 페닐 말레이미드 대신 하기표 11의 제 1열에 기재된 화합물을 사용하여, 표 11의 제 2열에 기재된 화합물을 제조할 수 있고, 참고문헌[J. Org. Chem. 46, 3502(1981)]에 기술된 방법에 의해 최종 기재된 화합물을 제조할 수 있다.

[표 11]

[표 12]

[실시예 13]

파르병에 5, 6-디하이드로-3-하이드록시-12-페닐-나프토[1,2-b][1,8] 나프티리딘-7(12H)-온, 동중량의 5% Pd/C 및 에탄올을 채운다. 이 병을 약50psi까지 수소로 가압하고, 25℃에서 파르장치 중의 내용물을 진탕시킨다. 압력의 변화 또는 박층 크로마토그라피로 수소화의 진행을 점검한다. 수소흡수가 중단되면, 여과로 촉매를 제거하고 증발시켜 에탄올을 제거한다. 잔여물을 결정화시켜 C₂H₅OH로 결정화시킨 후, 융점이 330℃ 보다 높은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-헥사하이드로-3-하이드록시-12-페닐-나프토-[1,2-b][1,8] 나프티리딘-7(12H)-온을 수득한다.

표 12의 제 1열에 기재된 화합물을 출발물질로 사용하여 기본적으로 같은 방법으로 제 2열에 기재된 화합물을 제조한다.

[실시예 14]

6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-(3-메틸티오페닐)-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5온을 CH₂Cl₂에 용해된 3-클로로퍼벤조산으로 산화시킨다. 1당량의 과산 산화제를 0 내지 5℃에서 5시간동안 사용해서, 상응하는 설폭사이드인 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-(3-메틸설피닐페닐)-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온을 수득한다. 반응혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척한다. CH₂Cl₂용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. CH₃OH의 증가량을 함유하는 CHCl₃로 설폭사이드를 용출시키고, CH₃CN으로 융점이 257 내지 259℃인 생성물을 결정화시킨다.

기본적으로 같은 방법이되, 단, 2당량의 과산 산화제를 25℃에서 50시간동안 사용하여, 융점이 271 내지 273℃인 상응하는 설폰 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-(3-메틸설포닐페닐)-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온을 CH₃CN으로 결정화시킨 후 제조한다. 마찬가지로, 10-(3-클로로페닐)-6, 8 ,9, 10-테트라하이드로-5H-티오피라노[4,3-b][1,8] 나프티리딘-5온 또는 4-(3-클로로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라하이드로티에노[3,2-b][1,8] 나프티리딘-9온- 및 1당량의 과산 산화제를 출발물질로 사용하여, CH₃CN/CH₃COOC₂H₅로 결정화시켜 융점이 211 내지 212℃인 설폭사이드, 10-(3-클로로페닐)-6, 8, 9, 10-테트라하이드로-5H-티오피라노[4,3-b][1,8] 나프티리딘-5-온-7-옥사이드 또는, CH₃CN으로 결정화시켜 융점이 266 내지 267℃인 4-(3-클로로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라하이드로 티에노[3,2-b][1,8] 나프티리딘-9-온-1-옥사이드를 각각 제조한다. 2당량의 과산 산화제를 사용하여 상응하는 디옥사이드, 즉, CH₃CN/석유 에테르로 결정화시켜 융점이 249 내지 250℃인 10-(3-클로로페닐)-6, 8, 9, 10-테트라하이드로-5H-티오피라노[4,3-b][1,8] 나프티리딘-5-온-7,7-디옥사이드 및, CHCl₃-CH₃CN으로 결정화시켜 융점이 277 내지 278℃인 4-(3-클로로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라하이드로티에노[3,2-b][1,8] 나프티리딘-9-온-1,1-디옥사이드를 제조한다.

[실시예 15]

6, 8, 9, 10-테트라하이드로-5', 5'-디메틸-10-페닐-스피로[벤조[b][1,8] 나프티리딘-7-(5H), 2'-[1,3]디옥산]-5-온(32mmol)을 물(6ml) 및 2-부탄온(319ml)중에 용해된 P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3.2g)와 함께 3일동안 환류시킨다. 박층 크로마토그라피로 가수분해의 진행을 감지한다. 가수분해가 완결되며, 용액을 냉각시키고 2-부탄온을 증발시킨다. 잔여물의 CH₂Cl₂용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척한다. 유기용액을 건조시킨 후, CH₂Cl₂를 증발시키고 C₂H₅OH-CHCl₃로 잔여물을 결정화시켜, 융점이 244 내지 247℃(분해)인 6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-페닐-벤조[b][1,8] 나프티리딘-5, 7-디온을 수득한다.

[실시예 16]

5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-헥사하이드로-3-메톡시-12-페닐-나프토[1,2-b][1,8] 나프티리딘-7(12H)-온(10mmol)을 CH₂Cl₂(10ml)중에 용해된 동몰량의 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민으로 0 내지 25℃에서 3일간 처리한다. 생성된 용액을 탄산나트륨 수용액을 세척한 다음 물로 세척하고, 유기용액을 건조시킨다. CH₂Cl₂을 증발시키고, 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. N-아세틸화된 생성물을 CHCl₃중 2% MeOH로 용출시키고, 이소프로필 아세테이트/디이소프로필 에테르로 결정화시켜, 융점이 178.5 내지 182℃인 11-아세틸-5, 6, 8, 9, 10-헥사하이드로-12-페닐-나프토[1,2-b][1,8] 나프티리딘-7(12H)-온을 수득한다.

[실시예 17]

7-아세틸-6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-페닐피리도 [2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(7H)-온(10.9g)을 95%에탄올(129ml)중의 뜨거운 묽은 10% HCl용액(240ml)과 함께 8시간동안 환류시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고, 여과에 의해 염화수소염을 모은다. 필요할 경우, 상응하는 유리염기는 염산염을 50%수산화나트륨 수용액으로 처리하여 제조할 수 있다. CH₃OH/C₂H₅OOCCH₃로 융점이 277 내지 279.5℃인 생성물, 6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-페닐피리도[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(7H)-온, 모노하이드레이트 하이드로크로라이드를 결정화시킨다.

유사한 방법으로 7-아세틸-10-(3-클로로페닐)-6, 8, 9, 10-테트라하이드로피리도[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(7H)-온을 아세트아미드(30g)로 사용하고 [HCl(445ml) 및 95%에탄올(225ml)을 15시간동안 사용하여] CH₂Cl₂/CH₃COCH₃로 결정화시켜, 융점이 212 내지 215℃인 6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-(3-클로로페닐) 피리도[2,3-b][1,8] 나프티리딘-5(7H)-온을 수득한다.

[실시예 18]

스테인레스-스틸용기에 9-(3-디메틸아미노페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온(2g)을 채운 다음, 요오드화메틸(80ml)을 채운다. 용기를 닫고 140℃오일욕에서 20시간동안 가열한다. 용기 및 내용물을 냉각시키고, 내용물을 여과시키고 난 다음, 모여진 고체를 에테르로 세척하고 H₂O로 결정화시켜, 융점이 235 내지 239℃인 생성물, 9-(3-트리메틸암모늄)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로 시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5(5H)-온 요오드염을 수득한다.

유사한 방법으로 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(10H)-온을 요오드화메틸 또는 요오드화에틸로 각각 4급화시키고 CH₃OH로 결정화시켜 융점이 305 내지 308℃인 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-7, 7-디메틸-피리도[2,3-b][1,6]- 나프티리딘늄-5(10H)-온, 요오드 또는, CH₃OH-CHCl₃로 결정화시켜 융점이 256 내지 258℃인 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-7, 7-디에틸피리도[4,3-b][1,8] 나프티리디늄-5(10H)-온 요오드 1/4수화물을 각각 수득한다.

[실시예 19]

10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(10H)-온(5mmol)을 아세톤(40ml)중 브롬화벤질(5.8mmol)과 25℃에서 3시간동안 반응시킨다. 아세톤 용매를 증발시키고, 실리카겔로부터 클로로포름으로 생성물을 용출시키고, CH₃CN으로 결정화시켜, 융점이 157 내지 161℃인 생성물, 10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-7-N-벤질-피리도[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(10H)-온을 수득한다.

[실시예 20]

10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(10H)-온(1.6mmoL)을 산화제로는 공기를, 촉매로는 5% Pd/C(15㎎)을 사용하여 크실렌(15ml)의 환류용액 중에서 산화시킨다. 참고문헌[Tetrahedron Letters 26, 1259-1260(1985)]의 방법으로 15시간동안 뜨거운 용액에 공기를 통과시킨다. 크실렌을 증발시키고, 클로로포름으로 실리카겔로부터 잔여물을 용출시키고, CH₃Cl/석유 에테르로 결정화시켜, 융점이 222 내지 224℃인 10-(3-클로로페닐) 피리도[2,3-b][1,6] 나프티리딘-5(10H)-온을 수득한다.

[실시예 21]

7-에톡시카보닐-10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로벤조[b][1,8] 나프티리딘-5(10H)-온(7.1g)을 에탄올 및 (142ml, 용적비 9 : 1)의 용매 중 수산화칼륨(1.10g)으로 비누화시킨다. 25℃에서 21시간 후 물(200ml)을 가하고, 생성용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 진한 HCl용액으로 산성화시킨다(pH2). 생성침전물을 여과지상에서 모으고 에탄올로 결정화시켜, 융점이 279 내지 280.5℃인 7-카복시-10-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로벤조[b][1,8] 나프티리딘-5(10H)-온을 수득한다.

[실시예 22]

6, 8, 9, 10-테트라하이드로-10-페닐-벤조[b][1,8] 나프티리딘-5, 7-디온(2mmol)을 에탄올(30ml) 및 물(0.25ml)의 용매 중 나트륨 보로하이드라이드(50ml)으로 환원시킨다. 15분 후 반응혼합물을 얼음 위에 붓고, 여과지상에서 생성침전물을 모은다. 침전물을 따로 남겨두고 수성의 여과물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 클로로포름을 증발시킨 다음, 잔여물과 따로 남겨둔 침전물을 합하여 에탄오로 결정화시켜, 융점이 283 내지 286℃인 생성물, 10-페닐-7-하이드록시-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-5(10H)-온을 수득한다.

[실시예 23]

6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-(3-니트로페닐)-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온의 질소그룹을 참고문헌[Org. syn. (Coll. Vol.Ⅲ, 1955, P. 453)]의 방법으로 염화 제 1주석으로 환원시키고, 생성물을 침전시키고 물을 결정화시켜, 융점이 284.5℃인 9-(3-아미노페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5(5H)-온을 수득한다.

[실시예 24]

4-(3-클로로페닐)-2, 3-디하이드로티에노[3,2-b][1,8] 나프티리딘-9(9H)-온(0.11g), 에탄올(100ml) 및 시판용 시효 라니니켈(수성 현탁액 5ml로부터)의 혼합물을 10시간동안 질소하에 환류시킨다. 생성 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시킨 다음, 실리카겔상에서 잔여물을 크로마토그라피시킨다. CHCl₃로 용출시키고 CHCl₃핵산으로 결정화시켜, 융점이 264 내지 267℃인 4-(3-클로로페닐)-티에노[3,2-b][1,8] 나프티리딘-9(4H)-온을 수득한다.

[실시예 25]

디클로로메탄(20ml)중 아세틸-3-(1-피롤리디닐)-3- 및 2-피롤린(3.35g) 및 트리에틸아민(2.17g)의 혼합물을 함유한 용액을, 1기압 질소하에서 냉각시키고 교반시킨 2-(3-클로로페닐아미노)-피리디닐-3-카보닐 클로라이드(5.26g)의 현탁액에 가한다. 얼음 욕을 사용하여 냉각시킨다. 부가가 완결되면(30분), 얼음욕을 치우고 주위온도에서 20시간동안 계속 교반시킨다. 생성된 용액을 1M NaHCO₃용액, 물, 1M HCL로 세척한 다음 H₂O로 세척한다. CH₂Cl₂용액을 건조시키고 여과한 다음, 증발시킨다. 잔여물을 CHCl₃-C₂H₂OOCCH₃로 결정화시켜, 융점이 289 내지 293℃인 7-아세틸-9-(3-클로로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-피롤로[3,4-b][1,8] 나프티리딘-5-온을 수득한다. 모액을 실리카겔에 크로마토그라피하고, CH₂Cl₂중 2% CH₃OH로 컬럼을 용출시키고 CH₃CN으로 결정화시켜, 융점이 170 내지 173℃인 1-아세틸-2-[2[(3-클로로페닐)아미노]-3-피리디닐 카보닐]-3-(1-피롤리디닐)-1H-피롤을 수득한다.

벤젠(20ml) 및 3급-부탄올 용매 중 1-아세틸-2-[2-[(3-클로로페닐)아미노]-3-피리디닐카보닐]-3-(1-피롤리디닐)-1H-피롤(0.45g), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.21g)의 혼합물을 12시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, CHCl₃및 1M NaHCO₃사이에 잔여물을 분배시킨다. CHCl₃용액을 물로 세척하고 건조시켜, 용액을 여과시킨다. 용매를 증발시키고, CHCl₃로 잔여물을 연마하여, 융점이 300 내지 301℃인 4-(3-클로로페닐)-1, 4-디하이드로-9H-피롤[3,2-b][1,8]-나프티리딘-9-온을 수득한다.

하기의 제형실시예는 본 발명 조성물의 몇몇의 용량 형태를 예시한다. 각각에서, "활성 화합물"이라는 용어는 9-페닐-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온을 나타낸다. 그러나 이 화합물은 동유효량의 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 대신할 수 있다.

[약제학적 용량 형태 실시예]

[실시예 A]

[제조방법]

1과 2를 적절한 믹서 내에서 10 내지 15분동안 혼합한다. 혼합물을 3번으로 과립화시킨다. 습윤입자를 필요한 경우 긁은 체(예를 들면, 1/4")로 분쇄한다. 습윤 입자를 건조시킨다. 필요한 경우, 건조시킨 입자를 체질한 다음, 4번과 10 내지 15분동안 혼합한다. 5번을 가하고, 1 내지 3분동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기로 압축하고, 적절한 정제기로 중량을 잰다.

[실시예 B]

[제조방법]

1, 2 및 3번을 적절한 혼합기에서 10 내지 15분동안 혼합한다. 4번을 가하고, 1 내지 3분동안 혼합한다. 적절한 캡슐화기로 혼합물을 적절한 2조각의 경질 젤라틴 캡슐제에 채운다.

[실시예 C]

재조성할 경우, 주사용 멸균수 또는 주사용 무균수를 가한다.

[실시예 D]

[제조방법(100바이일용)]

1. p-하이드록시벤조에이트 화합물을 65 내지 70℃에서 주사용 물의 일부(최종 용적의 85%)에 용해시킨다.

2. 25 내지 35℃로 냉각시킨다. 나트륨 비설파이트, 이나트륨 에디테이트 및 나트륨 설페이트를 넣어 용해시킨다.

3. 활성화합물을 넣어 용해시킨다.

4. 주사용 물을 가하여 용액을 최종 용적으로 되게 한다.

5. 용액을 0.22막을 통해 여과시키고, 적당한 용기에 채운다.

6. 최종적으로 고압살균시켜 단위성분을 멸균시킨다.

[실시예 E]

하기의 제형 F 및 G는 대표적인 용량형태를 예시한 것으로 그중 "활성 화합물"은 9-(3-니트로페닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-시클로펜타[b][1,8] 나프티리딘-5-온을 나타내지만, 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 다시 대신할 수도 있다.

[실시예 F]

[제조방법]

약간의 미네랄 오일에 활성 화합물을 분산시킨다. 중량을 잰 양의 백색 와셀린, 남은 미네랄 오일 및 벤질 알코올을 혼합하고, 65℃까지 가열한 다음, 교반하면서 50 내지 55℃까지 냉각시킨다. 분산시킨 활성화합물을 상기 혼합물에 교반 시키면서 가한다. 실온으로 냉각시킨다.

[실시예 G]

[제조방법]

스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트를 70℃로 가열한다. 분리용기내에서, 소르비탄 용액, 벤질 알코올, 물, 프로필렌 글리콜 반을 용해시키고, 70℃로 가열한다. 고속으로 교반시키면서, 수성상을 오일상에 가한다. 나머지 프로필렌글리콜 반에 활성 화합물을 용해시키고, 유제의 온도가 37 내지 40℃로 되었을 때, 상기 유체에 가한다. 교반시켜 일정하게 혼합하고, 실온으로 냉각시킨다.

본 발명을 상기에서 설명한 구체적인 양태와 더불어 기술하였지만, 본 발명에 대한 많은 변경, 수정 및 변화는 본 분야의 일반 전문가들에게는 자명할 것이다. 그러한 모든 변경, 수정 및 변화는 본 발명의 참뜻 및 범위의 범주 안에서 이루어져야 할 것이다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.

상기 일반식(Ⅰ)에서, 점선(---)은 임의의 이중결합을 나타내고, W는

T 및 V는 같거나 다르며 각각 H, OH, 알킬, 알콕시페닐 또는 치환된 페닐이며, 또한 T는 F, Cl 또는 Br일 수도 있고, X 및 M은 같거나 다르며, 이들에 부착된 점선이 이중결합을 나타내지 않을 경우에는, 각각 독립적으로 -CH(R^a)-또는 -NA-이거나, 부착된 점선이 이중결합을 나타낼 경우에는, 각각 독립적으로 =CH-또는 =N-이거나, M이 N이고 환 t중의 점선이 둘 다 이중결합을 나타낼 경우에는, X 및 T는 그들 사이의 환 t의 탄소원자와 함께 일반식

(여기서, X는 탄소원자이고, Q_0-3은 0, 1, 2또는 3개의 하기에서 정의하는 Q치환체이다)의 그룹을 형성할 수 있으며, A는 각각 독립적으로 H, 알킬, CH₂CH₂OH, COR^b, COOR^e, SO2R^b또는 (CH₂)R^c이고, Z은 O, S, N-R^e또는 N(OR¹)이며, B는 알킬, 알케닐(단, k가 0이 아닐 경우), NH₂, COOR^e, O(CO)R^e또는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 페난트리디닐, 피리딘, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1, 2, 4-트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 티아졸릴 중에서 선택된 아릴 그룹[여기서, 아릴 그룹은 3개 이하의 치환체Q는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 알킬, CH₂OH, 트리플루오로메틸, 시아노, N(R^f)₂, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, S(O)rR^e, NHSO₂CF₃, NHCOCF₃, SO₂NH₂, SO₂NHR^e, SO₂N(R^e)₂, COR^b, O-D-COR^b또는 NHCOR^d이다)에 의해 치환될 수 있다]이고, R^a는 H, OH, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이며, R^b는 H, 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 N(R^e)₂이고, R^c는 카복실 또는 N(R¹)₂이며, R^d는 H, 알킬, 알콕시, CORj 또는 NHR^k이고, R^e는 각각 독립적으로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이며, R^f는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, R^h는 OH, NH₂또는 OR^e이며, R^j는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, R^j는 OH 또는 알콕시이며, R^k는 H 또는 알킬이고, D는 알킬렌이며, k는 0, 1 또는 2이고, r은 0, 1 또는 2이며, s는 1, 2, 3, 4또는 5이고, 일반식(Ⅱ)에서, 점선(---)은 임의의 이중결합을 나타내고, Y 및 Y'는 둘 다 H 이거나, 점선이 이중결합을 나타낼 경우, Y 및 Y'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 하이드록시, 알콕시, 알킬 및 할로 중에서 독립적으로 선택되는 3개이하의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐환을 형성할 수도 있으며, m 및 n은 같거나 다르며, 0, 1, 2, 3또는 4이고, 단 m+n은 1, 2, 3 또는 4이고, 일반식(Ⅲ)에서, 점선(---)은 1개의 임의의 이중결합 또는 2개의 임의의 비연속적인 이중결합을 나타내고, a, b 및 C중의 하나가 N(이때 이에 결합된 점선은 이중결합을 나타낸다), N⁺O^-(이때 이에 결합된 점선은 이중결합을 나타낸다), O, S(O)r, N-R^m또는 N-CO-Rⁿ이거나, d가 N(이때 이에 결합된 점선은 이중결합을 나타낸다), -NR^m또는 N-CO-Rⁿ이고, 나머지 3개는 각각 같거나 다르며, 각각 CH₂또는 CH(이때 이에 결합된 점선은 이중결합을 나타낸다)이고, r은 상기에서 정의한 바와 같으며, R^m은 H, 알킬, 아실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, Rⁿ은 페닐, 치환된 페닐, 알콕시, 펜옥시, 치환된 펜옥시, 페닐알콕시 또는 치환된 페닐알콕시이며, 일반식(Ⅳ)에서, R¹및 R₂는 같거나 다르며, 각각 H(단, 둘 다 H는 아니다), 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 하이드록시, COOR^e, O(CO)R^e, 시아노, 카복실, CONH², CON(R^e)₂, CONHR^e또는 OR^e중에서 선택되거나, R¹및 R²는 환
의 동일한 탄소원자에 결합되어 함께 카보닐 산소 또는
및
로부터 선택되는 이의 케탈을 형성하거나, R¹및 R²는 환
의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 에폭사이드, 아지리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, N-알킬피롤, 이소피롤, 3-이소피롤, 피롤리딘, 트리아졸, 트리아졸리딘, 이소옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸리딘, 이소옥사졸리, 피라졸, N-알킬피라졸, 피라졸린 또는 피라졸리딘 환을 형성하고, R^w및 R^y는 같거나 다르며, 각각 알킬이고, R^e는 상기에서 정의한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ)에서, R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 같거나 다르며 수소 또는 알킬이고, q는 1 또는 2이며, 일반식(Ⅵ)에서, 점선(---)은 e와 f 사이 또는 f와 g사이의 임의의 이중결합을 나타내고, e가 O, S(O)r, N-Rm 또는 N-CORⁿ이면, f 및 g는 둘다 CR^p(f와 g사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우) 또는 CHR^q이거나, f가 O, S(O)r, N-R^m또는 N-CORⁿ이면, e 및 g는 둘다 CHR^p이거나, g가 n(f와 g사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우)이면, f는 CR^p이고, e는 CHR^p이거나,g가 N-R^m또는 N-COR^m이면, e 및 f는 둘 다 CR^p(e와 F사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우)또는 CHR^p이고, R^p는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아실 또는 COOR^f중에서 선택되고, R^f, R^m, Rⁿ및 r은 상기에서 정의한 바와 같으며, 일반식(Ⅶ)에서, J 및 L중의 하나가, CHR^q이면, 다른 하나는 CR^rR₅이거나, J와 L사이의 점선이 이중결합을 나타낼 경우, J 및 L중의 하나가 CR^q이면, 다른 하나는 CR^r이고, R^q는 H, COOR^t또는 알킬이며, R^r및 R⁵는 같거나 다르며, 각각 H, 알킬, 아실, -COOR^e, O(CO)R^e, -CN, 페닐설포닐, 치환된 페닐설포닐, 알킬설포닐 및 니트로로부터 선택되거나, R^q및 R^r은 이들이 결합된 탄소원자들과 함께 임의의 1개의 C=C 이중결합을 함유하는 탄소수 5 내지 8의 카보시클릭 환을 형성하거나,
또는
로부터 선택된 헤테로시클릭환을 형성하고, Re는 상기에서 정의한 바와 같으며, R^t는 H, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
제1항에 있어서, k가 0인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환 t중의 점선이 이중결합을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, M이 질소인 화합물.
제1항에 있어서, T 및 V가 둘 다 수소인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 산소인 화합물.
제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, B가 페닐 또는 3개이하의 Q(여기서, Q는 제1항에 정의한 바와 같다)그룹에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)중의 환 W가 일반식(Ⅱ)의 그룹인 화합물.

상기 식에서, m, n, Y 및 Y'는 상기에서 정의한 바와 같다.
제9항에 있어서, 다음 구조식(A),(B) 또는 (C)를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)중의 환 W가 일반식(Ⅲ)의 그룹인 화합물.

상기 식에서, a, b, c, d 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 다음 구조식(D)을 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)중의 환 W가 일반식(Ⅳ)의 그룹인 화합물.

상기식에서, R¹및 R²는 상기에서 정의한 바와 같다.
제13항에 있어서, 다음 구조식(E)를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
일반식(XⅡ)의 화합물을 일반식(XⅢ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰb)화합물의 혼합물을 제조한 후, 일반식(Ⅰb)의 화합물만이 제조될 경우, 이어서 일반식(Ⅰb)의 화합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰb)화합물의 혼합물이 제조될 경우, 이어서 임의로 생성된 혼합물을 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전화시킴을 특징으로 하여, W가 일반식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 그룹이고 j가 0이며 Z가 산소이고 환t중의 점선이 이중결합을 나타내는 제1항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, B, M, T, V, X, k 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같고, L²및 L³은 이탈 그룹이며, 일반식(XⅢ)에서 환 W는 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅵ)의 그룹이다.
제1항에 있어서, 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 배합물로 이루어짐을 특징으로 하는, 알레르기 반응, 염증, 소화성 궤양, 고혈압 또는 고증식성 피부병의 치료 및 면역반응 억제용으로 유용한 약제학적 조성물.
일반식(XV)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰc)화합물의 혼합물을 제조한 후, 일반식(Ⅰc)의 화합물만이 제조될 경우, 이어서 일반식(Ⅰc)의 화합물을 비-친핵성 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰc)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰc)화합물의 혼합물이 제조될 경우, 이어서 임의로 생성된 혼합물을 비-친핵성 강산으로 처리하여 일반식(Ⅰc)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으호 하여, W가 일반식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 그룹이고 j가 0이며 Z가 산소이고 환t중의 점선이 이중결합을 나타내는 제1항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, B, M, T, V, X, k 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같고, L⁴및 L⁵는 이탈그룹이며, 일반식(XⅣ)에서 환 W는 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅵ)의 그룹이다.