KR900004402B1 - 신놀린 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

신놀린 화합물 및 그 제조방법

본 발명은 4-치환된-신놀린-3-카복실산의 아미드 및 에스테르 유도체와 3-아실-4-치환된-신놀린유도체, 중추 신경계(CNS) 억제제(특히, 불안 해소제) 및 약리학적 수단으로서의 사용법, 그 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 그의 제조에 사용된 중간체로 구성된다.

선택된 4-아미노-및 4-옥소-신놀린-3-카복스아미드를 포함하는 선택된 신놀린 화합물은, 동독 특허제 123525호 (Verfahren Zur Herstellung Von Substituierten 4-Aminocinnolinen), 콘드라와 그의 동료의 미합중국 특허 제 4,379,929호; 다우니스와 그의 동료의 "preparation et proprietes de cinnolones-3 et Cinnolones-4", Bull. de la Societe Chimlque de France, 8 : 3198-3202 (1972) ; 룬트와 그의 동료의 "신규한 신놀린 합성" J, Chem. Soc. (c), 687-695 (1968) ; 게왈드와 그의 동료의 "SyntheseVon 4-Amlnocinnolinen aus (ArylHydrazono) (cyan)-essigsaurederivaten", Liebigs Ann. Chem.,1390-1394 (1984) ; 및 쿠리하라의 미합중국 특허 제 3,657,241호에 기재되어있다. 부가적으로,3-아실-4-치환된 신놀린 유도체를 포함하는 선택된 신놀린 화합물이 Liebigs Ann. Chem., 1390-1394 (1984)Supra 및 샌디슨과 그의 동료의 "신놀린-4(1H)-온 유도체를 만드는 신규의 복소환화(heterocyclisation)반응, "J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974)에 기재되어있다. 그러나, 전술한 문헌의 어느것도 본 발명의 신규한 화합물을 개시 또는 시사하고 였지 않으며, 또 CNS 역제제로서의 그 사용도 시사되어있지 않다.

본 발명의 화합물은 4-치환된 신놀린-3-카복실산의 아미도 및 에스테르 유도체와 3-아실-4-치환된신놀린 유도체이다. 이를 화합물은 동물에 대하여 불안해소제로서의 유용성을 갖고 있다는것이 발견되었다. 또한, 불안 감소를 필요로하는 동물에 투약하기 위한, 이 화합물 1종 이상을 포함하는 제약학적 조성물, 치료방법, 합성에 사용된 신규의 중간체뿐만 아니라 화합물을 합성하는 방법도 본 발명의 일부로서 포함된다.

본 발명의 화합물은 다음 구조식(1)의 신놀린 화합물 및 그 제약학적으로 허용가능한 염, 1-또는 2-위치의 N-산화물이다.

식중, R³는 구조식 (2)의 아미드 :

(2)

구조식 (3)의 에스테르 :

(3)또는

구조식 (4)의 케톤 :

(4)

R⁴는 -NR¹²R¹³또는 -OR¹²; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소,(1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-6C) 사이클로알킬, (4-10C)사이클로알킬 알킬, (1-10C)아릴, (1-10C)치환된 아릴, (2-1℃)아릴알킬, (2-1℃) (치환된 아릴)알킬, 최소한 하나의 불소를 가지는 (1-10C)플루오로알킬, 최소한 하나의 할로겐을 가지는 (2-10C) 할로알케닐, (2-10C) 알콕시알킬,(1-10C) 하이드록시알킬, 할로게노, (1-10C)알콕시, (3-10C)알케닐-옥시, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 치환된 아미노를 포함하는 아미노 ; R 및 R⁹은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소(단, R³가 구조식 (3)의 에스테르가 아니고, 또한, R 및 R⁹의 양방이 동시에 수소는 될 수 없음), (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4-10C) (사이클로알킬)알킬 ,(1-10C)아릴, (1-10C)치환된 아릴, (2-1℃) 아릴알킬, (2-11℃) (치환된 아릴)알킬, 다음 구조식(5)의 4,5-디하이드로-2-티아졸릴,

(5)

(2-10C)알콕시알킬, (1-10C)하이도록시알킬, 최소한 하나의 불소를 가지는 (1-10C)플루오로알킬(단, 불소가 질소에 결합된 탄소상에 존재하지 않음) 최소한 하나의 할로겐을 가지는 (2-10C)할로알케닐 (단,할로겐의 질소에 결합된 탄소상에 존재하지 않음) : 또는, R 및 R⁹는 함께 탄소의 하나가 산소로 치환되어도 좋은 (4-6C)알킬렌기를 형성하거나, 또는 함께 (4-6C)알케닐렌기를 형성 ; R¹⁰및 R¹¹은 같거나 다를수 있고, 각각 수소 또는 (1-4C)알킬 ; R¹²및 R¹³은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소 (1-4C)알킬,(2-10C)아실, 또는 (4-10C)사이클로알킬알킬이나, 단, R³가 구조식(3)의 것이고 R⁴가 OR¹²인 경우, R¹²는수소일 수 없다.

별다른 언급이 없는 한, 본 발명에 기재된 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 아릴은 방향족 탄화수소, 예를들면, 페닐에 유도된 유기 래디칼을 의미한다. 또한, 아릴은, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 티아졸 또는 인돌에서 유도되는것과 같은, 복소환식 래디칼을 포함한다. 치환된 아미노는 모노-또는 디-치환된 아민을 포함한다. 치환된 아릴은, 예를들면, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 할로케노로 치환된 것일 수 있다. 아릴에 치환된 수는 변화 될 수 있다. 예를들면, 아릴이 페닐같은 하나의 환을 가진다면, 치환체의 수는 1 내지 3일수 였다. 모든 치환체는 서로 독립적이며 ; 그래서, 열거된 군으로부터의 3개의 치환체가 서로 다른것, 2개가 같은것, 또는 모두 같은것을 포함한다. 할로게노는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다. 이 정의는 별다른 언급이 없는 한, 전 명세서를 통해 적용된다.

상기의 그룹에 대하여 특별히 유용한 것은 다음과 같다 : R³는 상기의 기로 이루어지는 그룹으로부터 선택 ; R⁴는, R¹²및 R¹³이 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)아실 및 (4-8C)사이클로알킬알킬로 이루어지는 그룹에서 독립적으로 선택된 것인, -NR¹²R¹³및 OR¹²로 이루어지는 그룹에서 선택 ; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 (각각 독립적으로) 수소, (1-6C) 알킬,(2-6C) 알케닐, (2-6C) 알키닐, (3-6C) 사이클로알킬, (4-8C) 사이클로알킬알킬, (2-8C) 아릴, (3-9C)아릴알킬, (1-6C)하이도록시알킬, 할로게노 및 (1-8C) 알콕시로 이루어지는 그룹에서 선택; R 및 R⁹는 수소(단, R³가 구조식(3)의 에스테르가 아니고, R 및 R⁹가 동시에 물다 수소는 될 수 없음), (1-6C)알킬, (3-6C)알케닐, (3-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4-8C) (사이클로알킬 )알킬, (2-8C) 아릴, (3-9C) 아릴알킬, 4,5-디 하이드로티아졸-2-일, (1-6C) 하이드록시 알킬, 최소한 하나의 불소(예를들면, 1-4개의 불소)를 가지는 (1-6C) 풀루오로알킬(단, 불소는 질소에 결합되는 탄소상에는 존재하지 않음)로 이루어지는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R 및 R⁹는 함께, 탄소 하나가 산소로 교환되어도 좋은 (4-6C)알킬렌을 형성하거나, 또는 함께 (4-6C)알케닐렌을 형성 ; R¹⁰및 R¹¹은 수소 및 (1-4C)알킬로 이루어지는 그룹에서 각각 독럽적으로 선택 : 상기의 그룹에 대하여 더욱 특별히 유용한 것은 다음과 같다 :

R³는 구조식(3)의 아미도 또는 구조식(4)의 케톤 ; R⁴는 -NR¹²R¹³또는 OH : R⁵, R⁶및 R⁷은수소,(1-5C)알킬, 클로로 및 메톡시로 이루어지는 그룹에서 각각 독립적으로 선택 ; R⁸은 수소, (1-5C)알킬, (2 -4C)알케닐, (2 -5C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4 -7C) 사이 클로알킬알킬, 페닐, 페닐메틸, (1-4C)하이드록시알킬 및 할로게노로 이루어지는 그룹에서 선택; R 및 R⁹는 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, (4-5C)사이클로알킬알킬, 1-4개의 불소를 가지는 (1-4C)플루오로알킬, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, (2-4C)하이드록시알킬, 페닐메틸로 이루어지는 그룹에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R 및 R⁹는 함께, 탄소하나가 산소로 교환되어도 좋은 (4-5C)알킬렌을 형성하거나, 또는 함께 4C 알케닐렌을 형성 ; R^l0및 R¹¹은 각각 수소 ; R¹²및 R¹³수소,(1-4C)알킬, (4-6C)사이클로알킬알킬 및(2-4C)아실로 이루어지는 그룹에서 각각 독립적으로 선택.

상기 그룹에 대하여 가장 특별히 유용한 것은 다음과 같다 : R⁵는 수소 또는 클로로; R⁶은 수소, 클로로, 메톡시 또는 부틸 : R⁷은 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 펜틸 ; R⁸은 수소, 풀루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 메톡시, 사이클로프로필, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 사이클로펜틸메립, 3-부테닐, 3-하이도록시부틸, 페닐, 페닐메틸 또는 3-펜티닐 : R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필메틸, 2-프로페닐 또는 페닐메틸 : R⁹는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 2-부티틸, 프로파길, 사이클로포로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 페닐메틸, 3-하이드록시프로필, 또는 4,5-디하이드로티아졸-2-일 ; R^l0은 수소; R¹¹은 수소 : R¹²는 수소, 부틸, 사이클로프로필메틸 또는 부티릴 ; R¹³은 수소.

바람직한 화합물은 R이 수소 ; R³가 CONRR⁹; R⁵가 수소 ; R⁶가 수소 ; R⁷이 수소 또는 할로겐; R⁸

이 (3-5C)알킬 ; 및 R⁹가 (2-4C)알킬, (3-4C)알케닐, 또는 (4-5C)(사이클로알킬)알킬, 예를들면, 사이클로프로필메틸인 것이다.

특히 바람직한 화합물은 4-아미노-N, 8-디프로필-3-신놀린카록스아미드(구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂R⁵=R⁶=R⁷=H ; R₈₌n-프로필 ; R=H ; R⁹=n-프로필, (실시예 24 및 51)); 4-아미노-8-부틸-N-(2-프로페닐)-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂R⁵=R⁶=R⁷=H; R⁸=n-부틸; R=H; R⁹=2-프로페닐(실시예 17)); 4-아미노-8-펜틸-N-(2-프로페닐)-3-신놀린카복스아미드(구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=H ; R⁸=n-펜틸; R=H; R⁹=2-프로페닐, (실시예 1,14,29 및 30)) ; 4-아이노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H ; R⁸=n-부틸; R⁹=사이클로프로필메틸 (실시예 20, 64 및 65)); 4-아미노-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H; R⁸=n-프로필 ; R⁹=사이클로프로필메틸(실시예2 6,66 및 67)) ; 4-아미노-8-부틸-N-사이클로부틸메틸-3-신놀린카복스아미도 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=n-부틸; R⁹=사이클로부틸메틸, (실시예 70)); 4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H; R⁸=n-부틸 ; R⁹=사이클로프로필 (실시예 72)) : 4-아미노-8-(3-메틸부틸) -N-프로필-3-신놀린카록스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H ; R⁸=3-메틸부틸 ; R⁹=n-프로필,(실시예 94)) ; 및, 4-아미노-8-사이클로펜틸메틸-프로필-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂;R⁵=R⁶=R⁷=H ; R⁸=사이클로펜틸에틸 ; R⁹=n-프로필(실시예 96))이다.

가장 바람직한 화합물은 4-아미노-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H; R⁸=n-프로필; R⁹=사이클로므로필메틸(실시예26, 66 및 67)); 특히 4-아미노-8-부닐-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카록스아미드 (구조식(1) : 구조식(2)의 R³; R⁴=NH₂; R⁵=R⁶=R⁷=R=H; R⁸=n-부틸; R⁹=사이클로프로필메틸 (실시예 20, 64및 65))이다.

구조식(1) 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를들면, 하이드로할라이드, 특히 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드설페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산 염, 또는 메탄설포네이트와같은 유기산 염같이 생리학적으로 허용가능한 산-부가 염이다.

구조식(1)의 화합물은 부분적으로, 당업계의 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 다음의 방법은 본 발명의 특징으로서 제공된다.

(a) R³가 구조식(2)의 아미드이고 R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을 위해, 바람직한 방법은 구조식(6)의 화합물을

식중, A는 카복실산(COOH) 또는 에스테르같은 치환가능한 치환체(R^A)를 가지는 산 유도체(COOR^A)로구성되는 그룹에서 선택, R^A는 (1-6C)알킬, 할로게노, 아실옥시, 또는 이미다졸릴, 산 염화물, 무수물 또는 이미다졸리드 NHRR⁹의 아민과 반응시킨다 : (b) R³가 구조식(3)의 에스테르이고 R⁴가 NH²인 구조식(1)의 화합물을 위해, 구조식(6)의 화합물을 R이 상기된 바와같은 ROH의 알클과 반응시킨다 ; (c) R³가구조식(4)의 케톤이고 R⁴가 NH²인 구조식(1)의 화합물을 위해, 구조식(7)의 니트릴을

R, R¹⁰및 R¹¹이 상기된 바와같고, X가 할로겐인 RR¹⁰R¹¹CMgX의 유기금속 시약과 반응시키고, 결과의 중간체를 가수분해한다 ; (d) R³가 구조식(2)의 아미드이고 R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을 위해, 합성의 다른 방법은 구조식(8)의 하이드라조노-치환된 아세트아미드(또는

그것의 기하이성체)를 불활성 용매(예를들면, 톨루엔, 니트로벤젠 또는 클로로벤젠)내에서 루이스 산 촉매(예를들면, 바람직하게는 염화 알루미늄 또는 메틸알루미늄 디클로라이드)와 반응시키는 것으로.구성된다 ; (e) R⁴가 NR^l2R¹³이고, R¹²및 R¹³의 하나 또는 둘이 알킬인 구조식(1)의 화합물을 위해, R⁴가 NH²인 구조식(1)의 화합물을 알킬화한다 ; (f) R⁴가 NR¹²R¹³이고, R¹²및 R¹³의 하나 또는 둘이 아실인 구조식(1)의 화합물을 위해, R⁴가 NH²인 구조식(1)의 화합물을 아실화한다; (g) R⁴가 OR¹²인 구조식(1)의화합물을 위해, R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을 M이 알카리 금속인 MOR¹²화합물, 또는 L이 알카리토금속인 L(OR^l2)₂화합물과 반응시킨다.

(h) R⁸이 예를들면 알킬. 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬,(사이클로알킬)알킬, 아릴, 또는 (아릴)알킬인구조식(1)의 화합물을 위해, X가 할로겐(예를들면, 유기 아연 또는 그리나드시약)인 R⁸X 화합물의 유기금속 유도체를 적당한 천이 금속 촉매(예를들면, 디클로로[1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II))의 존재하에 R⁸이 최초에 염소, 브롬, 또는 요오드인 구조식(1)의 화합물과 반응시킨다.

본 발명의 화합물이 유리 염기로서 얻어지고, 염이 소망되거나 필요할 경우, 염기를 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하기 위한 산과 더욱 반응시킬 수 있다.

또한, 상기 모든 공정 또는 부분 공정에서 임의로 보호 그룹을 사용할 수 였다 : 예를들면, R⁸이 하이드록시알킬일때, 보호 그룹을 사용하는 것이 적당하다(실시예 98참조). 보호 그룹은 최종 화합물이 형성될때 제거될 수 있다.

(a) 및 (b) 방법에서 사용되는 구조식(6)의 출발물질은 구조식(9)의 아미드를 가수분해하여 제조될 수 있다.

구조식(9)의 아미드는 불활성 용매(예컨대, 톨루엔, 니트로벤젠 또는 클로로벤젠)내에서 구조식(10)의 하이드라조노-치환된 아세트아미드(또는 그것의 기하이성체)를 루이스산 촉매(예를들면, 바람직

하게는, 염화 알루미늄 또는 메틸알루미늄 디클로라이드)와 반응시켜 제조될 수 였다. 구조식(l0)의 화합물(또는, 그것의 기하이성체)은 구조식(11)의 아닐린을 디아조화하고, 중간체인 디아조늄

이온을 2-시아노아세트아미드로 커풀링(coupling)하여 제조될 수 있다.

방법 (c)에서 구조식(7)의 출발물질은 불활성 용매(예컨데, 클로로벤젠)내에서 구조식 (12)의 하이드라조노-치환된 프로판디니트릴

을 루이스산 (예컨데, 염화 알루미늄)과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조식(12)의 화합물은 구조식(11)의 아닐린을 디아조화하고, 중간체인 디아조늄 이온을 말로노니트릴로 커플링하여 제조될 수 있다.

방법 (d)에서 구조식(8)의 출발물질은 구조식(11)의 아닐린을 디아조화하고, 중간체인 디아조늄 이온을 구조식 (13) 의 N-치환된-2-시아노아세트아미드로

(13)

커플링하여 제조될 수 있다. 그 자체가 공지되지 않았다면, 구조식(13)의 화합물은 NHRR⁹의 아민을 디메틸 에테르같은 임의의 용매하에 메틸 2-시아노아세테이트와 반응시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물, 특히 제약학적 조성물은 카타졸레이트(cartazolate) 및 트라카졸레게이트(tracazolate)에 대해 공지된 방법에 따라 제조 및 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 신규한 화합물은 중추 신경계 억제제이며, 클로로디아즈 에폭사이드와 같은 방식으로, 쥐, 고양이, 토끼, 개 및 사람과 같은 기타의 포유 동물의 불안 및 긴장 상태를 제거하기 위한 진정제 또는 정신안정제로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위하여,구조식(1)의 화합물 또는 그 혼합물, 또는 그것의 산 부가 염 같은 비독성인 생리학적으로 허용가능한 염을 정제, 환제, 캅슐제, 주사제 등과 같은 통상적인 투약 형태로서 경구적 또는 비경구적으로 투약될 수 있다. 포유동물에 대한 본 발명 화합물의 몸무게 kg당 투약 mg은 동물의 크기, 특히, 뇌/몸무게 비에 따라 변화될 것이다. 일반적으로, 개와 같은 작은 동물에 대한 높은 mg/kg 투약량은 성인에 대한 낮은 mg/kg 복용량과 동일한 효과를 가질 것이다. 구조식(1)의 화합물의 최소 유효 투약량은 1일당 약 100mg/kg의 최대투약량을 갖는 개와 같은 작은 포유동물에 대하여 1일당 적어도 약 0.lmg/kg 체중이다. 인간에게는 하루에 약 0.1 내지 12mg/kg의 투약량이 효과적일 것이고, 예를들면, 평균적인 사람에 대하여 약 5 내지 600mg/일이다. 투약량은 하루에 한번 또는 분할된양, 예컨데, 하루에 2 내지 4회 투약될 수 있으며, 이러한 투약량은 특정한 화합물의 활성 지속시간 및 최대수준에 의존할 것이다. 투약은 통상적인 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 방향제 또는 허용된 의약조제에 있어서 필요한 것, 예컨데, 미합중국 특허 제3,755,340호에 기재되어있는 바와같은 것등을 투약 단위당 약 5 내지 250mg을 조합하는것에 의하여 경구 또는 비경구적 투약 형테로 성형될 수 였다. 본 발명의 화합물은 상기된 바와같이 구조식(1)화합물로 구성되는 제약학적 조성물로 사용될 수 있거나, 또는 동일 조성중에 1종 이상의 공지 약품과 함께 함유되거나 또는 1종 이상의 공지 약품과 동시에 투약될 수 있다.

본 발명 화합물에 불안해소 활성을 증명하는 테스트는 Pharmacology Biochemlstry ＆ Behavior,(1980), 12 : 8l9-821에 기재된 쇼크 유발 섭식억압 (Shock-Induced Suppression of Drinking) (쥐)(SSD) 테스트이고 다음과 같이 행한다 :

200 내지 220g의 수켯 위스타(wistar) 쥐를 테스트전 48시간 동안 물을 주지않으며 24시간 동안 단식 시킨다. 쥐에 0.20, 0.39, 0.78, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25 및 50mg/kg 몸무게의 투약 수준으로 테스트 화합물을 경구적으로 관을 삽입(5ml/kg)하여 투약한다(수소의 경우에 였어서는, 테스트 화합물을 복강내로투약한다). 쥐의 부형제 제조 그룹도 또한, 경구적으로 관을 삽입하여 투약한다. 쥐의 양성 대조 그룹에 클로로디아즈에폭사이드의 18mg/kg 대조 투약량을 또한, 경구적으로 투약한다. 쥐를 무작위 선택하여 투약시킨다. 쥐를 1시간 동안 우리에 가둔다. 투약 60분 후에, 쥐를 우리로부터 조용히 꺼내고, 뒷발을 ParkerLab. of Orange, NJ에서 제조된 시그나(signa) 전극 겔로 닦는다. 복강내 투약을 사용하는 경우, 테스트30분 전에 약제(5m1/kg 부피의 선택된 농도)가 투약되는 것을 제외하고는, 프로토콜과 동일하다. 투약량은 5ml 부피중에 약제의 농도를 변화시킴에 의해 변화된다.

쥐를 핥는 관을 면한 방의 마루에 놓는다. 동물에 대하여 5분에 20회의 핥는 반응을 시키고, 첫번째 쇼크(shock)(0.5mA)를 준다. 반응이 없으면, 동물을 제거하고, 실험에서 뺀다. 20회의 핥는 반응을 보이면, 이 동물에 더욱 핥는 반응 20회께 마다 0.5mA의 쇼크를 수반시키는 3분간을 부여한다.

이 기간은 자동적으로 시작되고, 계산되며, 종결된다.

핥는 회수 및 쇼크의 회수가 기록된다. 테스트된 화합물의 활성은 테스트 화합물을 투약한 그룹의 평균쇼크 수와 부형제 그룹의 평균 쇼크 수를 스튜던트(students') t-테스트에 의하여 비교·평가된다. 일반적으로, 받은 쇼크의 수가 대조 그룹에 비하여 증대된 것은 화합물의 충격방지 또는 불안방지 활성을 나타낸다. 만일, 차이가 스튜던트 t-테스트에 기인하는 확률 P가 0.05보다 적으면, 그 차이는 통계학적으로 의미가 있는 것으로 간주된다.

본 발명 화합물의 불안해소 작용에 대한 두번째 테스트는 B. A. 마이너 및 A. I. 살라마에 의해 European Journal of Pharmaco1ogy,(1982), 제78권 : 315-322면에 기재된 [³H-플루니트라제팜(flunitrazepam)결합 테스트이고, 다음과 같이 행한다 : 용해 미토콘드리알-시냅토소말(mltochondrialsynaptosomal : P₂) 프랙션(fraction)을 Proceedings of the National Academy of Science U.S.A.,(1977) 74 : 3805면중의 Braestrup 및 Squires의 방법에 따라, 중량 150-250g의 스프라구-다울리(Sprague-Dawley)쥐 수컷의 대뇌 피질로부터 제조한다. 이 프랙션을 100밀리물의 NaCl을 포함하는 50밀리물의 트리스-시트레이트 pH 7.4 완충액중에서의 원심분리에 의해 두번 세척한다.

특이적인 플루니트라제팜 결합은 European Journal of Pharmaco1ogy,(1978),50 : 445면의 Wastek등-의 방법과 유사한 여과검정으로 측정한다. 2ml 검정액은 0.2nM [³H-플루니트라제팜(84큐리/밀리몰)을포함하고, 멤브레인(membrane)은 100밀리몰의 NaCl을 포함하는 50밀리몰의 트리스-시트레이트 pH 7.4완충액내의 10mg의 신선한 중량(0.2mg 단백질)과 동등하다. 약제는 20μl의 95% 에탄올에 첨가되며, 또한, 이 에탄올은 대조에도 첨가된다. 비특이적 결합은 2.5μM 클로나제팜 또는 0.5μM 플루니트라제팜 존재하에 결정된다. 샘플은 0℃에서 90분간 평형을 유지시키고, 여과한 후, 세척한다.

전형적인 검정은 3중으로 수행된다.IC₅₀으로 정의된, 테스트 화합물을 부가적으로 포함하지 않는 대조에관계된 [³H]-플루니트라제팜의 50% 대치를 일으키는 테스트 화합물의 농도는, 소사이어티 포 뉴로사이엔스(Society for Neuroscience)에서 발행된 D. B. Bylund의 Receptor Binding techniques(1980)에 기재된 바와같은 데이타의 로지트(1ogi℃)변환을 사용하는 테스트 화합물의 다수의 농도(약 0.05 내지 500나노몰의 범위)에 대한 데이타로부터 결정될 수 있다.

불안해소 활성은 벤조디아제핀에 의해 보여진 것과 같은 플루니트라제팜의 대치 또는 카타졸레이트 및 트라카졸레이트에 의해 보여진 것과 같은 결합의 중강에 의해, 플루니트라제팜 결합 테스트중에서 보여진다.

본 발명의 화합물은 상기 테스트의 하나 또는 양자 모두에 였어서 활성을 나타낸다. SSD 테스트에 있어서는, 경구 또는 비경구적으로 50mg/kg의 양으로 효과적인 경우에 활성으로 판정하였다.[³H]-플루니트라제팜 테스트에 있어서, 화합물은 500나노몰 이하의 시험농도에서 특이적인 [³H]-플루니트라제팜 결합의 50% 또는 그 이상 대치를 보이면, 활성인 것으로 판정하었다.

본 발명의 화합물은 독물학적 문제를 나타내지 않았다.

다음의 실시예는 본 발명 화합물의 합성을 설명하며, 온도는 섭씨(℃)로 나타내며, 다음의 약자가 사용된다 : mg(밀리그람), kg(킬로그람), g(그람), w 또는 wt(중량), v(부피), mM(밀리몰), ml(밀리리터),mm(필리미터), M(몰라), N(노말), m.p.(융점), b.p.(비등점), tlc(박층 크로마토그래피), NMR(핵자기 공명),¹H NMR(양성자 핵자기 공명), ppm(테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)로 백만분의1부), s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), q(사중선), br(광폭), DMF(디메틸 포름아미드), HOAc(초산), tHF(테트라하이드로푸란), recryst.(재결정), ND(결정되지 않음), mtorr(10^-3Torr, 1Torr=133.3Pascal). 치환이, 예를 들면, "Y를 대치하지만, 실시예 X의 방법에 따라서"라고 되어있는 경우 거의 동일한 몰량으로 치환되는 물질이 사용된다라고 하는 것을 주목해야 한다. 모든 화학기호는 언급이없는 한, 원래의 의미를 가진다.

"(1-1OC)알킬"과 같은 일반적인 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬 래디칼을 포함하지만, "프로필"같은 개별의 알킬 래디칼은 직쇄 래디칼(n-프로필)만을 포함하고, "이소프로필"같은 분지쇄 이성체는 특별히 언급된다. 언급이 없는 한, 용매 비율은 부피/부피이다.

[실시예 1]

a.4-아미노-8-펜틸-N-(2-프로페닐)-3-신놀린카복스아미드(구조식(1),

R³=CONRR⁹,R⁴=NH₂,R⁵= R⁶= R⁷= R = H, R⁸= 펜 틸, R⁹= 2-프로페 닐 )

100m1 건조 DMF내의 2.46의 4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복실산의 현탁액에 1.69g의 1,l'-카브닐디이미다졸을 부가하였다. 혼합물을 1시간동안 상온에서 질소하에 교반하였다. 0.61g의 물에 위의.용액을 붓고, 각각 100ml 메틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시켰다.

증발시켜, 퇴백색의 고체로서 2.42g의 85%수율의 표제 화합물을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여,융점 122.5-124℃인 백색결정의 분석용 샘플을 얻었다.

¹H NMR(CHCl₃-d) : 0.89(t,3H),1.32-1.48(m,4H), 1.83(q의 t, 2H),3.41(t, 2H),4.16(br. t,2H),5.20(d,1H),5.3이d,1H),5. 98(m,1H),7.55 -7.73(m,3H),8.68(br. t, 교환가능,1H) ppm.

원소분석(C₁₇H₂₂N₄O)

계산치 : C;68.43, H : 7.43, N : 18.70

실측치 : C : 68.73, H : 7.41, N;18.74

b.2-시 아노 -2-[ (2-펜틸페닐 ) 하이드라조는 아세트아미드 (구조식 (10), R⁵= R⁶= R⁷= H, R⁸는 펜틸 )

10ml HOAc내의 2.65g의 2-펜틸아닐린 용액에 5m1의 물 및 5m1의 진한 염산을 부가하였다. 이 용액을교반하면서 -5℃이하로 냉각시켜, 백색결정성 현탁액을 얻었다.

이 혼합물의 내부 온도를 5℃이하로 유지시키면서, 6m1 물내의 1.17g의 아질산 나트륨 용액을 적가하였다. 결과의 맑은 노란색 용액을 -5℃에서 10분간 더 교반하고 0℃로 냉각된 22g의 아세트산 나트륨을 포함하는 165ml 물중의 4.1g의 2-시아노아세트아미도 용액에 부가하였다. 1시간동안 0℃에서 기계적으로 교반하고, 이어서 150ml의 물로 희석하였다.10분 후, 침전된 고체를 여과하여 모으고, 여과액은 따로 보관하였다. 고체를 물 및 헥산으로 차례로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 상온에서 방치하여, 여과액으로부터 침전된 부가 생성물을 모으고, 세척하고, 건조시켰다. (E)-및 (Z)-이성체의 혼합물로서 2.76g의(66%수율)표제 화합물을 얻었다.

메틸 아세테이트/헥산으로 적은 양의 샘플을 재결정하여, 융점 141-143.5℃인 노란색 결성으로서 (E)-이성체의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C_l4H₁₈N₄O)

계산치 : C;65.09, H : 7.02, N : 21.68

실측치 : C : 65.27, H : 6.92, N : 21.72

c.4-아미노 -8-펜틸-3-신놀린카복스아미드 (구조식 (9) , R⁵= R⁶= R⁷= H, R⁸= 펜틸 )

50ml 건조 톨루엔내의 2.76g의 실시예1(b)의 생성물의 현탁액에 3.54g의 염화 알루미늄을 부가하였다. l시간동안 100℃에서 질소하에 교반하였다. 상온까지 냉각하고, 200m1 메틸 아세테이트로 희석하고, 더 이상의 침전이 생성되지 않을때까지 조심스립게 물을 부가하면서 교반하였다.

이어서, 이 혼합물을 30분간 수산화 나트륨 수용액(200ml,10%w/v 용액)과 함께 교반하였다. 수층은 분리하여, 버리고, 유기상내의 생성물 현탁액만 남겼다. 이어서, 현탁액을, 계속해서 수산화 나트륨 수용액(100ml,10%w/v 용액)과 물로 진탕시키고, 수층은 버렸다. 유기 상을 200m1 헥산으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 침전된 백색고체를 여과하여 모아서, 2.02g의 73% 수물의 표제 생성물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여, 융점 229-231℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₄H₁₈N₄O)

계산치 : C ; 65.09, H ; 7.02, N ; 21.68

실측치 : C ; 64.87, H ; 7.06, N ; 21.63

d .4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복실산 (구조식 (6) , R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=펜틸, A=COOH )

100m1 에탄올내의 2.0g의 실시예 1(c) 생성물의 현탁액에 수산화 나트륨수용액(10%w/v 수용액,20ml)을부가하였다. 교반하에, 16시간동안 환류 가열하였다.

이 용액을 상온까지 냉각하고, pH 4에 도달될때까지 HOAc로 처리하였다. 결과의 슬러리(slurry)를 0℃로냉각시킨 다음, 여과하여, 백색고체를 얻었으며, 물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켰다.1.5g(75% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.

에탄올로 재결정하여, 융점 208-210℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₄H₁₇N₃O₂)

계산치 : C; 64.85, H ; 6.61, N ; 16.20

실측치 : C; 64.59, H ; 6.63, N ; 16.01

[실시예 2-13]

2-프로페닐아민(R 및 R⁹에 적당한 치환을 하기 위해 단계(a)에서 사용)을 적당한 아민으로 대치하여,실시예 1(a) -(d) 방법을 행하면, 많은 구조식(1) 화합물(R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=펜틸,그리고 R 및 R⁹는 표1에 기록)이 제조되었다. 실시예 2-13을 표1에 기재한다.

[표 1]

* 각주 :

실시예 2 : 아민 부가 후에, 반응 온도를 501℃까지 올림.

실시예 3 : 아민 부가 후에, 반응 온도를 401℃까지 올림 ; 3시간 반응.

실시예 4 : 16시간 반응. ·

실시예 5 : 기체 아민을 혼합물중에 버블링(bubbling)시키는 동안, 0℃까지 냉각.

실시예 7 : 80시간 반응.

실시예 9 : 아민 부가 후에 반응 온도를 80℃까지 올림 : 12시간 반응.

실시예 10 : 2-부티닐아민은 Marszak-Fleury, A., Bul1. de la Socie℃e Chimlque de France, pp. 480-483(1958)의 방법에 의해 제조.

[실시예 14]

4-아미노-8-펜틸-N-(2 -프로페닐 )-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로페닐) '

실시예 1(a)의 화합물을 제조하는 기타의 방법은 다음과 같다. 25m1 건조 DMF 내의 1.08g의 4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복실산의 현탁액에 0.24g의 2-프로페닐아민 및 1.15g의 디페닐포스포릴 아지드를 부가하였다. -5℃까지 냉각시킨 후,0.42g의 트리메틸아민을 부가하고, 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 상온으로 하룻밤동안 가온한 후,100m1의 물로 희석하고, 100ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 100m1의 물 및 100m1의 염수로 차례로 세척하고, 최종적으로 건조(MgS0₄)시켰다. 증발시켜 고체를 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 2 : 1(v/v) 헥산/메틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로정제하였다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여 융점 124-125℃인 0.43g의 35% 수율의 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.

원소분석 (C₁₇H₂₂N4O)

계산치 : C ; 68.48, H ; 7.43, N ; 18.70

실측치 : C ; 68,60, H ; 7.40, N ; 18.84

[실시예 15]

4-아미노 -8-펜틸 -N-(2 -프로페닐 ) -3-신놀린카복스아미드

(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로피닐)

실시예 13의 화합물을 제조하는 기타의 방법은 다음과 같다. 2-프로페닐아민을 2-프로피닐아민으로 대치하여 실시예 14의 방법을 수행하였다. 융점 129-130℃인 38% 수율의 백색 결성으로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃-d, 특징적인 피크만) : 2.28(℃,1H), 4.31(d의 d,2H),8.73(br, t. 교환가능,1H) ppm.

원소분석 (C₁₇H₂₄N₄O)

계산치 : C ; 68.90, H ; 6.80, N ; 18.90

실측치 : C ; 68,66, H ; 6.68, N ; 18.73

[실시예 16]

4-아미노-N-메틸 -8-펜틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로필, R=메틸)

실시예 4의 화합물을 제조하는 기타의 방법은 다음과 같다. 2-프로페닐아민을 N-메틸-N-프로필아민으로 대치하여, 실시예14의 방법을 수행하였다. 39% 수율의 백색 고체로서, 표제의 화합물을 얻었으며, 실시예에서 얻어진 표제 화합물과 모든점에서 분석적으로 동일하였다.

[실시예 17]

a .4-아미노-8-부틸-N-(2-프로페닐 )-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로페닐)

4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복실산을 4-아미노-8-부틸-3-신놀린카복실산으로 대치하여, 실시예1(a)의 방법을 수행하였다. 미정제 생성물을 헥산/메틸 아세테이트(1 : 1 v/v)로 용리하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여, 융점 126-127℃인 69% 수율의 백색결정으로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(CDCl₃-d, 특징적인 피크만) : 4.15(br,t, 2H),5.20(d,1H),5.33(d,1H),5. 96(m,1H),8.68(br, t, 교환가능,1H)

원소분석 (C₁₆H₂₄N₄O)

계산치 : C ; 67.58, H ;7.08, N ; 19.70

실측치 : C ; 67.39, H ; 7.23, N ; 19.60

b. 2-[(2-부틸페닐) 하이드라조노 -2-시아노아세트아미드(구조식 (10), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸)

2-펜틸아닐린을 2-부틸아닐린으로 대치하여, 실시예 1(b)의 방법을 행하고, 아질난 나트륨 용액을 부가하는 동안 -10℃ 이하의 내부 온도를 유지하여, (E)- 및 (z)-이성체 혼합물로서 75% 수율의 생성물을 얻었다. 메틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여, 융점 130-138℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₃H_l6N₄O)

계산치 : C ; 63.92, H ; 6.60, N ;22.93

실측치 : C ; 63.77, H ; 6.73, N ; 22.84

c.4-아미노 -8-부틸-3-신놀린카복스아미드(구조식 (9), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸)

2-시아노-2-[(2-펜틸페닐)-하이드라조노]아세트아미드를 2-[(2-부틸페닐)하이드라조노]-2-시아노아세트아미드로 대치하여, 실시예 1(c)의 방법을 행하여, 86% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여 융점 215-217.5℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₃H₁₆N₄O)

계산치 : C ; 63.92, H ; 6.60, N ; 22.93

실측치 : C ; 63.61, H ; 6.48, N ; 22.45

d.4-아미노 -8-부틸 -3-신놀린카복실산

(구조식 (6), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸, A-COOH)

4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복스아미드를 4-아미노-8-부틸-3-신놀린카복스아미드로 대치하여, 실시예 1(d)의 방법을 행하여서, 61% 수율의 표제 생성물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여, 융점 218-220℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₃H₁₅N₃O₂)

계산치 : C ; 63.65, H ; 6.16, N ; 17.13

실측치 : C ; 63.23, H ; 6.14, N ; 16.70

[실시예 18-22]

2-프로페닐아민 (R 및 R⁹에 적당한 치환을 하도록 단계 (a)에서 사용)을 적당한 아민으로 대치하여, 실시예 17(a) -(d)의 방법을 행하여, 많은 구조식(1)의 화합물 (R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸, 그리고 R 및 R⁹는 표 2에 기록을 얻었다. 실시예 18-22를 표 2에 기재한다.

[표 2]

* 각주 : 실시예 22 : 기체 아민을 반응 혼합물중에 버블링시키는 동안 0℃까지 냉각

[실시예 23]

a. 4-아미노 -N-(2-프로페닐 ) -8-프로필 -3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=2-프로페닐)

4-아미노-8-펜틸 -3-신놀린카복실산을 4-아미노-8-프로필 -3-신놀린카복실산으로 대치하여, 실시예 1(a)의 방법을 적용하였다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1 : 1 v/v)로 용리하는, 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여, 융점 115-117℃의 백색 결성으로서 74% 수율의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (CHCl₃-d, 특징적인 피크만) : 4.16(br. t, 2H), 5.21(d,1H), 5.34(d,1H), 5.g6(m,1H),8.68(br.t, 교환가능 1H).

원소분석 (C₁₅H₁₈N₄O)

계산치 : C ; 66.65, H ; 6.71, N ; 20.73

실측치 : C ; 66.73, H ; 6.71, N ; 20.67

b.2-시아노 -2-[(2-프로필페닐)하이드라조니]아세트아미드(구조식 (10), R⁵=R⁶=R⁷; ==H, R⁸=프로필)

2-펜틸아닐린을 2-프로필아닐린으로 대치하여, 실시예1(b)의 방법을 따르고, 아질산나트륨 용액을 부가하는 동안 내부 온도가 -12℃이하로 유지하여, 89% 수율의 표제 생성물을 (E)-및 (Z)- 이성체로서 얻었다. 메틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 융점 128-130℃인 (E)-이성체의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₂H₁₄N₄O)

계산치 : C ; 62.59, H ; 6.13, N ; 24.33

실측치 : C ; 62.56, H ; 6.16, N ; 24.37

c.4- 아미노-8-프로필 -3-신놀린카복스아미드(구조식 (9), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필)

2-시아노-2-[(2-펜틴페닐)하이드라조노]아세트아미드를 2-시아노-2-[(2-프로필페닐)하이드라조노]아세트아미드로 대치하여, 실시예 1(c)의 방법을 수행하여, 81% 수율의 생성물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여, 융점 249-250℃인 백색 결정으로서 분석용 샘플을 얻었다·

원소분석 (C₁₂H₁₄N₄O)

계산치 : C ; 62.59, H ; 6.13, N ; 24.33

실측치 : C ; 62.31, H ; 6.30, N ; 23.47

d. 4-아미노 -8 -프로필 -3-신놀린카복실산

(구조식 (6), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필, A=COOH)

4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카복스아미드를 4-아미노-8-프로필-3-신놀린카복스아미드로 대치하여, 실시예 1(d)의 방법을 수행하여, 62% 수율의 생성물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여, 융점 216-218℃인 백색 결정으로서 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₂H₁₃N₃O₂·1/2H₂O)

계산치 : C ; 59.99, H ; 5.87, N ; 17.49

실측치 : C ; 59.35, H ; 5.54, N ; 17.16

[실시예 24-28]

2-프로페닐아민 (R 및 R⁹에 적당한 치환을 위해서 (a) 부에서 사용된)을 적당한 아민으로 대치하여, 실시예 23(a)-(d)의 방법을 따라, 많은 구조식 (1)의 화합물을 얻었다. (^R3=CONRR^9,R⁵=R⁶=R⁷=R-H, R⁴= NH₂, R⁸=프로필, 그리고 R 및 R⁹은 표 3에 기록되어있다).

실시예 24-28은 표 3에 기재한다.

[표 3]

* 각주 : 실시예 28 : 기체 아민을 반응 혼합물중에서 버블링시키는 동안에 반응 온도를 0℃까지 냉각

[실시예 29]

a.4-아미노-8-펜틸-N-(2-프로페닐 )-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로페닐)

실시예 1(a)의 화합물 제조의 3번째 방법은 다음과 같다. 니트로벤젠 (20ml)중의 (Z)-2-시아노-2-[(2-펜틸페닐)하이드라조노]-N-(2-프로페닐)아세트아미드(1.2g)의 용액에 염화알루미늄(1.6g)을 첨가하고, 교반된 혼합액을 질소하에서 16시간동안 40-50℃로 가온하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합액을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고,0℃로 냉각시켰다. 수산화 나트륨 수용액(100ml의 10% w/v용액)을첨가하고, 0℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 유기상을 분리한후, 수산화 나트륨 수용액 (50m1의 10%w/v용액), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 차례로 세척한 다음, 최종적으로 건조(MgSO₄)시켰다. 증발시켜,적색의 액체를 얻고, 쿠겔로드(Kuge1rohr) 증류에 의해 농축시켰다.

잔류하는 니트로벤젠을 제거하기 위해서 오일성 잔사를, 우선 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄/아세트 니트틸(99 : 1)로 용리하여 백색 고체의 표제 화합물 0.70g (58% 수율)을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여 모든 면에서 실시예 1(a)에서 얻어진 것과 동일한 분석용 샘플을 얻었다.

b.(Z)-2-시아노 -2-[ (2-펜틸페닐 ) 하이드라조노]-N-(2-프로페닐 ) 아세트아미드

(구조식 (8), R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁹=2-프로페닐)

물(3.5ml)을 포함하는 HoAc(7ml)에 2-펜틸아닐린(1.63g)을 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(3.5ml)을 첨가하여 백색 결정의 슬러리를 생성하였다. 내부 온도를 10℃이하로 유지시키는 비율로 냉각시키면서, 이 혼합액에 물(4ml)중의 아질산나트륨(0.94g)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한후, 선명한 황색의 용액을 0℃에서 10분간 교반하고, 미리 0℃로 냉각시킨, 2-시아노-N-2-프로페닐 아세트 아미드(1.36g), 아세트산 나트륨 (7.0g), 에탄올(35ml), 및 탄산 나트륨 수용액 (70m1의 1.0물 용액)의 교반된 혼합액에 조심스럽게 첨가하였다. 기체를 방출시켰다.

얻어진 슬러리를 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물(100ml)로 희석시킨다음, 메틸아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물(100ml) 및 그 다음 염수(100ml)로 세척한 후, 최종적으로 건조(MgSO₄)시켰다. 증발에 의하여 고형물이 잔류하고, 이것으로부터 비극성 불순물을 제거하기 위하여, 우선 헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 메틸 에테르/헥산(1 : lv/v)으로 용리하여 조생성물을 얻고, 이것을 헥산으로 재결정하여 융점 81.5-83℃의 황색 침상물로서 생성물 l.24g(42% 수율)을 얻었다.

원소분석 (C₁₇H₂₂N₄O)

계산치 : C ; 68.43, H ; 7.43, N ; 18.78

실측치 : C ; 68,48, H ; 7.12, N ; 18.88

* 에틸 시아노아세테이트와 2-프로페닐아민을 shukIa, J.S.등(Journal of the Indian Chemlcal Society,(1978) 55 : 281-283)의 일반적인 방법의 반응에 의해 제조(융점 60-62℃).

[실시예 30]

4-아미노 -8-펜틸-N-(2-프로페닐 )-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR₉, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=2-프로페닐)

실시예 1(a)의 화합물을 제조하는 4번째 방법은 다음과 같다. 무수 톨루엔 (4.0ml)중의 2-시아노-2-[(2-펜틸페닐) 하이드라조노] -N-(2-프로페닐) 아세트아미드(0.30g)의 교반 현탁액에, 톨루엔중에 에틸알루미늄 디클로라이드를 녹인 용액(2.2m1의 25wt.% 용액)을 첨가하고, 얻어진 혼합액을 질소하에서 1시간동안 80℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 수산화나트륨 수용액(50m1의10% w/v 용액)과 함께 교반하였다.30분 경과후, 유기상을 분리하고, 수산화 나트륨 수용액 (50m1의10% w/v 용액), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 차례로 세척하고, 최종적으로 건조(MgSO₄)시켰다. 증발시켜 황색의 고형물을 얻고, 이것을 메틸아세테이트/헥산(1 : 1 v/v)으로 용리하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.03g(10% 수율)을 얻었으며,이것은 실시예 1(a)의 생성물과 분석적으로 동일하였다.

[실시예 31]

a.4-아미노-N-사이클로프로필메틸 -8-펜틸 -3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=사이클로프로필메틸)

무수 톨루엔(20m1)중에 2-시아노-N-사이클로프로필메틸-2-[(2-펜틸페닐)하이드라조노]아세트아미드(1.3g)을 격렬히 교반한 현탁액에 염화 알루미늄 (1.2g)을 첨가하였다. 혼합액을 70。로 3시간동안 질소하에서 가열하였다. 이어서, 혼합액을 상온으로 냉각시킨후, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 교반하면서 더 이상의 침전이 형성되지 않을 때까지 물을 적가하였다. 수산화 나트륨 수용액(100m1의 10% w/v용액)을 첨가하고 고체가 모두 녹을때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수산화 나트륨 수용액(50ml의 10% w/v 용액), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 차례로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이것을 헥산/메틸 아세테이트(4 : 1 v/v)로 용리하는 실시카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다.이와같이 하여, 0.91g(70% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여, 백색 결정으로서 융점 125-126℃인 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 록정 피크만) : 0.31(m,2H), 0.58(m,2H), 1.10(m,1H), 3.3g(m,2H), 8.70(br. t, 1H, 교환가능) ppm

원소분석 (C₁₈H₂₈N₄O)

계산치 : C;69.20, H ; 7.74, N ; 17.93

실측치 : C;69.00, H ; 7.71, N ; 17.80

b.2 -시아노 -N -사이클로프로필메틸아세트아미드(구조식 (13), R=H, R⁹=사이클로프로필메틸

아미노메틸사이클로프로판(4.9g)을 0℃로 냉각시키고, 빠르게 교반하는 동안 에틸 시아노아세테이트(3.8g)를 적가하였다. 혼합액을 0。에서 3시간동안 교반하고, 디메틸에테르(30ml) 및 헥산(30ml)으로 희석하였다. 계속 교반시켜 백색 결정으로서 침전된 생성물을 여과에 의하여 수집하고, 헥산으로 세척한후 건조시켰다. 백색 결정으로서 융점 66-68℃인 3.54g(78% 수율)의 표제 생성물을 얻었다.

원소분석 (C₇H₁₀N₂O)

계산치 : C ; 60.85, H ;7.29, N ; 20.27

실측치 : C ; 60.73, H ; 7.40, N ; 20.27

c.2-시아노-N-사이클로프로필메틸 -2-[ (2-펜틸페닐) 하이드라조노] 아세트아미드

(구조식 (8), R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=펜틸, R⁹=사이클로프로필메틸)

물(7ml)을 포함하는 HoAc(8ml)에 2-펜틸아닐린(1.5g)을 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고, 그동안 진한염산(5ml)을 첨가하였다. 물(10ml)을 부가함으로써, 생성된 슬러리의 효과적인 교반을 용이하게 하였다.물(5ml)에 아질산나트륨(0.76g)을 녹인 용액을 내부온도가 5℃이하로 유지시키도록하는 비율로 첨가하였다. 얻어진 황색의 용액을 0℃에서 30분동안 교반시키고, 미리 0℃로 냉각시킨, 탄산 나트륨(6.4g), 아세트산 나트륨(6.0g) 및 에탄올(30ml)을 포함하는 물(60ml)중의 2-시아노-N-사이클로프로필-메틸아세트아미드(1.4g)의 용액에 첨가하였다. 기체를 방출시켰다.

1시간 동안 교반시킨후, 물(100ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(100ml) 및 염수(100ml)로 차례로 세척하고, 최종적으로 건조(Na₂SO₄)시켰다. 증발시켜 오렌지색의 고체를 생성시키고, 메틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여(E)- 및 (Z)- 이성체의 혼합물로서 융점 102-104℃인 오렌지색 고체의 표제 생성물 2.0g(70% 수율)을 얻었다.

원소분석 (C1₈H₂₄N₄O)

계산치 : C ; 69.20, H ; 7.74, N ; 17.93

실측치 : C ; 69.04, H ; 7.68, N ; 17.91

[실시예 32]

a.4-아미노 -8-클로로-N-(2-프로페닐 ) -3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=C1, R⁹=2-프로페닐)

무수 톨루엔(14ml)에 2-[(2-클로로페닐)-하이드라조노]-2-시아노-N-(2-프로페닐)아세트아미드(0.60g)을 교반시킨 현탁액에, 헥산에 에틸알루미늄 디클로라이드를 녹인 용액(7.0m1의 1.0몰용액)을 첨가시키고, 얻어진 혼합액을 질소하에 90℃로 26시간 가열하였다. 냉각시키고, 메틸 아세테이트(100ml)로 혼합액을 희석하고, 수산화 나트륨 용액의 (100ml의 10% w/v 용액)과 함께 교반하였다. 30분 후에 상을분리하고, 수층을 다시 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 수산화 나트륨 수용액(50m1의 10% w/v 용액)으로 세척하고, 다시 염수(각각 50ml)로 2회 세척하였다. 건조(MgSO₄)시킨후, 증발에 의하여 황색 고체가 생성되고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 비극성 불순물을 제거하기 위해서, 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1 v/v)로 용리한후, 생성물을 헥산/메틸 아세테이트(1 : lv/v)로 용리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하였다. 이와같이 하여, 백색 결정으로서 용점 244-246℃인 표제의 화합물 0.14g(23% 수율)이 얻어졌다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성 피크만) : 4.16(br,t,2H),5.21(d,1H),5.33(d,1H),5.98(m,1H),8.65(br,s,교환가능 1H).

원소분석 (C₁₂Hl₁₁N₄1/2H₂O)

계산치 : C ; 53.94, H : 4.34, N ; 20.97

실측치 : C ; 53.92, H ; 4.1l, N ; 20.78

b.2-[(2-클로로페 닐) 하이드라조노] -2-시아노-N-(2-프로페닐)아세트아미드

(구조식 (8), R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=C1, R⁹=2-프로페닐)

HOAC(9.0ml), 물(4.5ml) 및 진한 염산(4.5ml)의 혼합액을 격렬히 교반하면서 90℃까지 가열하고, 2-클로로아닐린(1.92g)을 첨가하였다. 0℃로 급격히 냉각시켜, 휜색 결정의 슬러리를 형성시켰다. 이것을 냉각시키면서 급격히 교반시키는 동안에, 내부온도가 7℃이하로 유지시키는 비율로 물(5ml)중의 아질산나트륨(1.09g)의 용액을 첨가하였다.

얻어진 황색의 용액을, 미리 0℃로 냉각시킨, 에탄올(50ml)과 아세트산 나트륨(20g)을 포함하는 물(100ml)중의 2-시아노-N-(2-프로페닐)아세트아미드(2.23g)를 녹인 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간반 동안 교반시킨후, 형성된 침전물을 여과로써 수집하고, 물로 세척한후, 건조시켰다. 이와같이 하여 (E)- 및(Z)- 이성체의 혼합물로서 표제의 생성물 23.1lg(79% 수율)을 얻었다. 메틸 아세테이트/헥산으로 재결청하여, 연한 오렌지색 결정으로서 융점 170-17.5℃인 (Z)-이성체의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 (C₁₂H₁₁N₄OCl)

계산치 : C ; 54.87, H ; 4.22, N ; 21.33

실측치 : C ; 54.97, H ; 4.31, N ; 21.15

[실시예 33]

a.4-아미노 -8-클로로-N-프로필-3-신놀린카복스아미드

(구조식 (1), R³=CONRR^9,R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=C1, R⁹=2-프로필)

무수 톨루엔(204ml)내의 2-[(2-클로로페닐)하이드라조노]-2-시아노-N-프로필아세트아미드 (9.0g)의 현탁액에, 염화알루미늄(13.6g)을 첨가시키고, 이 혼합액을 90℃로 가열하고 질소하에 시간반 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨후, 혼합액을 디클로로메탄(1리터)으로 희석하고, 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 더 이상의 침전물이 보여지지 않을때까지 물을 적가하였다 ; 이때 수산화 나트륨 수용액(500m1의 20%w/v 용액)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수층을 다시 디클로로메탄(250ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(250ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨다음, 고체를 생성시키기위하여 증발시키고, 에틸 아세테이트에 녹여 실리카겔 플러그를 통해 여과함으로써 정제하였다. 증발시켜 담황갈색의 고체를 생성시키고, 에틸 아세테이트로 재결정하여, 백색 결성으로서 표제의 화합물 6.98g(78%수율)을 얻었다.

에틸 아세테이트로 두번째 재결정하여, 융점 221-222.5℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl³-d, 특성 피크만 : 1.03(t,3H), 1.70(q의 d 2H), 3.49(t의 d,2H), 8.58(br s., 교환가능 1H).

원소분석 (C₁₂H₁₃N₄OCl)

계산치 : C ; 54.45, H ; 4.95, N ; 21.17

실측치 : C ; 54.37, H ; 5.13, N ; 21.l5

b.(Z) -2-(2-클로로케닐) 하이드라조노] -2-시아노-N-프로필아세트아미드

(구조식 (8), R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=C1, R⁹=프로필)

2-시아노-N-프로필아세트아미드

를 2-시아노-N-(2-프로페닐)아세트아미드와 대치시켜, 실시예32(b)의 방법을 적용하였다. 이리하여, 융점 160-164℃인 황색 고체로서 분석적으로 순수함 표제의 화합물을 88% 수율로 얻었다.

원소분석 (C₁₂H₁₃N₄OC1)

계산치 : C ; 54.45, H ; 4.95, N ; 21.17

실측치 : C ; 54.30, H ; 4.98, N ; 21.23

Shukla J.S.등 Journal of the Indian Chemlcal Society, (1978) 55 : 281-283어1 따라 제조 (융점 48.5-50℃)

[실시예 34(a) 51(a)]

적당한 2-시아노-N-프로필-2-(치환된-페닐)하이드라조노 아세트아미드와 염화 알루미늄의 반응을 위하여, 실시예 33(a)의 방법에 의하여 구조식(1)의 화합물 (R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R=H, R⁹=프로필, 그리고 R⁶, R⁷및 R⁸은 표 4에 기재)을 표 4에 기재된 바와같이 제조하였다.

*각주 : 실시예 38 : 반응용매로서 톨루엔 대신 니트로벤젠이 쓰임.

실시예 '44 : 반응온도 120℃.

실시예 46 : 반응은 상온에서 5시간 동안 진행.

실시예 47 : 반응은 상온에서 16시간 동안 진행.

실시예 48 : 반응은 상온에서 16시간 동안 진행.

실시예 49 : 반응온도 75℃.

실시예 50 : 실시예 18에서 제조된 생성물에 대한 양자택일적 방법도 사용가능함.

실시예 51 : 실시예 24에서 제조된 생성물에 대한 양자택일적 방법도 사용가능함.

[실시예34(b)-51(b)]

실시예 34(a)-51(a)에 필요한 시발물질을 얻기 위해서 2-클로로아닐린 대신 적당한 아닐린*으로 대치하여, 실시예 33(b)의 방법을 적용하였다.

*실시예 34(b)-51(b)에서 사용한 모든 아닐린은, 2-펜틸아닐린, 2-부틸아닐린 및 3-펜틸아닐린을제외하고는, 상업적으로 시판되는 것을 이용하였다. 2-펜틸아닐린과 2-부틸아닐린의 제조는 문헌에 잘 기록되어있는테, 예를들면, P.G.Gasman등 J.Amer.Chem.Soc.,(1974)96 : 5487-95 ; R.Sikkar등, Acta Chemlca Scandinavica,(l980) B34 : 551-557 등을 각각 참조할 수 있다. 3-펜틸아닐린은 다음과같이 제조될 수 있다 : 디에틸에테르(120ml)중의 부틸트리페닐 포스포니움 브로마이드(8.0g)의 현탁액에, 헥산중의 부틸리늄을 녹인 용액(14.4ml의 1.53몰 용액)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 짙은오렌지색의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 디메틸에테르(50ml)에 3-니트로 벤즈알테히드(3.32g)을 녹인 용액을 적가함으로써 오렌지색이 탈색되었다. 15시간 동안 교반한후, 혼합액을 실라카겔 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 중류하여 건조시켰다. 남은 액체를 66.7파스칼(Pascal)(500밀리 토르(mTorr))에서 중류 정제하여, 80-90℃(뱃쓰 온도)이상에서 끓는 1.37g(36% 수율)의 1-니트로-3-(2-펜테닐)벤렌을 얻었다. 이, 과정을 반복하여, 부가적인 물질을 얻었다. 더이상의 정제를 하지 않고, 2.75g의 1-니트로-3-(2-펜테닐) 벤젠을 에탄올(50ml)에 녹이고, 에탄올로 세척한 라네이(Raney)니켈 약 10g과 함께 수소화 병에 넣었다. 혼합물을 수소의 정압(약 241,500파스칼, 평방인치당 35파운드)하에 상온에서2시간 동안 진탕시킨 다음, 여과하였다. 용매가 증발되어 액체 잔사가 생성되었으며, 이것을 66.7파스칼(500밀리 토르)에서 증류하여,120℃(뱃쓰 온도)에서 끓는 3-펜틸아닐린 1.7g(72% 수율)을 얻었다.

2-시아노-N-프로필-2-[(치환된-페닐)하이드라조노]아세트아미도 구조식(8)의 화합물(R⁵=R=H,R⁹=프로필, 그리고 R⁶, R⁷및 R⁸은 표 5에 기재됨)을 (E)- 및 (Z)-이성체의 혼합물로 얻었다.

[표 5]

[실시예 52]

4-하이드록시 -N,8- 디프로필 -3-신놀린카복스아미드

(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=OH, R⁵=R⁸=R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=프로필)

무수 에탄올(20ml)에 실시예 24의 표제의 4-아미노 생성물의 일부(0.64g)를 녹인 용액에 고체 수산화칼륨(3.22g)을 첨가하였다. 혼합액을 질소하에 42시간 동안 교반하면서, 환류 가닐하였다. 상온으로 냉각시키고, 물(50ml)로 희석한 다음, 에틸에테르(50ml)과 함께 교반시켰다. 유기층을 분리하여 버리고, 수상에초산을 가하여 pH가 6.0이 되게하였다. 0℃로 냉각함에 따라 생성된 침진물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하였다. 이어서, 침전물을 끓는 메탄올(250ml)에 녹이고 플래쉬 실리카 겔(12g)상에서 증발시켰다.이것을 클로로포름중의 플래쉬 실리카 겔(40g)컬럼위에 넣고, 생성물을 클로로포름/메탄올(93 : 7 v/v)로용리시켰다. 생성된 백색 고체를 메탄올 용액의 느린 증발에 의해 재결정하여, 융점 241-245℃인 백색 고체로서, 표제 화합물 0.15g(25% 수율)을 얻었다.¹H NMR(DMSO-^d6, 특성 피크만) : 3.32(t의 d,2H),7.51(d의 d,1H),7.73(d,1H),8.09(d,1H), 9.69(t, 교환가능,1H),10.87(s, 교환가능,1H)ppm.

원소분석(C₁₅sH₁₉N₃O₂)

계산치 : C ; 65.91, H ; 7.01, N ; 15.37.

실측치 : C ; 65.77, H ; 7.11, N ; 15.34.

[실시예 53].

4-아미노-N,8-디프로필 -3-신놀린카복스아미도 하이드로클로라이드염 .

(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁸=R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=프로필, 하이드로클로라이드염)

에틸에테르(50ml)내에 실시예 24의 생성물 일부(0.55g)를 녹인 용액에 염화수소의 에테르성 용액을 더이상 침전이 생성되지 않을때까지 첨가하였다. 혼합액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하고, 에틸에테르로 수집된 침전을 세척하였다. 이와같이하여 융점 215-233℃(분해와 함께)인 백색 고체로서 표제의 화합물 0.59g(95% 수율)을 얻었다.

원소분석(C₁₅H₂₀N₄O.HCl)

계산치 : C ; 58.34, H ; 6.85, N ; 18.14.

실측치 : C ; 57.95, H ; 6.92, N ; 17.93.

[실시예 54]

a.1- (4-아미노 -8-펜틸신놀린-3-일 ) -1- 펜타논

(구조식 (1), R₃= COCR¹⁰R¹¹R, R⁴= N H₂, R⁵= R⁶= R⁷= R¹⁰= R¹¹= H, R⁸= 펜틸, R = 프로필 )

무수 THF(10ml)내에 4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카보니트릴(0.5g)을 교반한 용액에, tHF에 염화부틸 마그네슘을 녹인 용액(2.0m1의 2.6몰 용액)을 첨가하고, 혼합액을 질소하에 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합액을 상온으로 냉각시킨 후, 염산 수용액(60ml의 10% w/v 용액)에 붓고, 얻어진 혼합액을 다시 l시간 반 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시키면서, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(50ml)에 붓고, 에틸아세테이트(400ml)와 함께 교반하면서, 수층이 강한 염기성을 나타낼때까지 수산화나트륨 수용액(10% w/v 용액)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(200ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 컨조(Na₂SO₄), 증발시키고, 융점 121.5-123℃인 백색 결정으로서 표제의 화합물 0.38g(61% 수율)을 에틸에테르로 두번 재결정하여 얻었다. 1H NMR(CHC₁₃-d, 특성 피크만) 0.89(t,3H),0.97(t,3H),3.45(t, 2H), 3.54(t, 2H) ppm.

원소분석(C₁₈H₂₅N₃O)

계산치 : C ; 72.21, H ; 8.42, N ; 14.03.

실측치 : C ; 71.94, H ; 8.32, N ; 13.91.

b. [(2-펜틸페닐)하이드라조노 프로판 디니트릴

(구조식(12), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=펜틸)

2-시아노-N-(2-프로페닐)-아세트아미드를 말로노니트릴로 대치시켜, 실시예 29(b)의 방법을 따르고, 아질산나트륨 용액을 첨가하는 동안 내부 온도가 0℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합액으로 부터 침전된생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 크로마토그라피에 의함 정케는 필요하지 않았다 : 융점 49-50℃인 황색고체를 95% 수율로 생성물을 얻었다.

c. 4 -아미노-8-펜틸-3-신놀린카보니트릴

(구조식(7), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=펜틸)

염화 알루미늄(31.lg)과 클로로렌젠(290ml)의 교반된 혼합액에 [(2-펜틸페닐)하이드라조노]프로판디니트릴(14.0g)을 첨가하고, 질소하에 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합액을 얼음물(1.5리터)에 넣고, 1시간 동안 교반시켰다. 염기성이 될때까지 수산화나트륨 수용액(10% w/v)으로 혼합액을 처리하고, 클로로포름(각각 500ml)으로 4번 추출하였다. 합쳐진 클로로포름 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 증발시켜 고체를 얻으며, 이것을 실라카 겔상에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 클로로포름/에틸아세테이트(90 : 10 및 85 : 15, w/v)로 용리시켜 표제의 화합물 6.0g(43% 수율)을 얻었다. 클로로포름으로 재결정하여 융정 200-201℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₄H₁₆N₄)

계산치 : C ; 69.97, H ; 6.71, N ; 23.31.

실측치 : C ; 69.69, H ; 6.75, N ; 23.35.

[실시예 55-59]

더 많은 구조식(1)의 화합물을 얻기 위하여, 실시예 54(a)-(c)의 방법을 이용하였으나, R이 표 6에 나타낸 바와같은 값을 갖도록 염화부틸 마그네슘 대신에 적당한 그리나드(Grignard)시약*을 사용하였다.

*이것이 상업적으로 시판되지 않는 경우, 그리나드 시약은 tHF중에서 같은 몰량의 금속 마그네슘과 적당한 알킬할라이드를 혼합하여 2시간 동안 반응시키는 것에 의하여 생성되었다. 2-(브로모메틸)사이클로프로판(이것는 Chorva℃, R.J.등, Journal of Medicinal Chemlstry,(1985) 28 : 194-200에 따라 제조할 수 있다)을 제외한 이들 알킬할라이드류는 상업적으로 입수 가능하였다.

얻어진 구조식 1의 화합물은 표 6에 기재되어있다.

(R³=COCR¹⁰R¹¹R, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R¹⁰=R¹¹=H, R⁸=펜틸, 그리고 R은 포 6에 기재된 바와같다.

[ 표 6]

* 각주 ∵ 실시예 55-59 : 반응물을 얼음위에 붓기에 앞서서 반응시간을 3시간에서 1시간으로 감소시켰다.

* 실시예 55,58 및 59 : 반응 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마로그라피에 의해 정제하고 CH₂C₁₂로 용리하였다.

[실시예 60]

a. 1-(4-아미노-8-프로필신놀린 -3-일) -1-펜타논

(구조식(1), R³=COCR¹⁰R¹¹R, R⁴=NH₁, R⁵=R⁸=R⁷=R¹⁰=R¹¹=H, R⁷=프로필, R=프로필)

4-아미노-8-펜틸-3-신놀린카보니트릴을 4-아미노-8-프로필-3-신놀린카보니트릴로 대치시키는것만을 제외한 실시예 54(a)의 방법을 이용하고, 반응물을 얼음위에 붓기에 앞서서, 반응시간을 3시간에서 1시간으로 감소시켰다. 조생성물이 얻어지고, 이것을 실리카 겔상에서 클래쉬 크로마트그라피에 의하여 정제하였다. 디클로로메탄으로 용리하여, 표제의 화합물 0.35g(55% 수율)을 얻었다. 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여, 융점 129-130℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.

1H NMR(DMSO-d_p, 특성피크만) : 0.94(t,3H), 0.98(t,3H), 3.31(t,2H), 3.38(t,2H)ppm.

원소분석(C_1uH₂₁N₃O)

계산치 : C ; 70.82, H ; 7.80, N ; 15.48

실측치 : C ; 71.03, H ; 8.00, N ; 15.55

b. [(2-프로필페닐) 하이드라조노]프로판디니트릴

(구조식(2), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필)

2-펜틸아닐린 대신 2-프로필아닐린으로 대치하여, 실시예 54(b)의 방법을 따르고, 아질산나트륨 용액을 첨가시키는 동안 내부 온도를 -10℃이하로 유지시켰다. 융점 64.5-65.5℃인 황색 고체를 97% 수율로 얻었다.

c .4-아미노-8-프로필-3-신놀린카보니트릴(구조식(7), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필)

[(2-펜틸페닐)하이드라조노]프로판디니트릴을 [(2-프로필페닐)하이드라조노]프로판디니트릴로 대치시켜, 실시예 54(c)의 방법을 따랐다. 생성물은 35% 수율로 얻어졌다.

클로로포름으로 재결정하여, 융점 205-205.5℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₂H₁₂N₄)

계산치 : C ; 67.91, H ; 5.70, N ; 26.40

실측치 : C ; 67.84, H ; 5.69, N ; 26.31

[실시예 61-63]

더 많은 구조식(1)의 화합물을 얻기 위해서, 실시예 60(a)의 방법을 이용하였으나, R이 표 7에 나타낸바와 같은 올바른 값을 갖도록 염화 부틸마그네슘 대신 적당한 그리그나드시약*을 사용하였다.

* 만일 이것들이 상업적으로 시판되지 않는 경우, tHF중에서 같은 물량의 금속 마그네슘과 적당한 알킬할라이드를 2시간 동안 반응시키는것에 의하여 생성되었다.이 알킬할라이드류는 상업적으로 시판되고 있다.

표 7에 기재된 구조식(1)의 화합물이 얻어졌다.

(R³=COCR¹⁰R¹¹R, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R¹⁰=R¹¹=H, R⁸=프로필, 그리고 R은 표 7에 기재된 바와같다.

표 7

[실시예 64]

a. 4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카녹스아미드(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=부틸, R⁹=사이클로프로필메틸)

실시예 20의 생성물이 대규모 제조는 다음과 같다.

무수 DMF(625ml)중의 4-아미노-8-부틸-3-신놀린카복실 산(25.0g)의 현탁액을 상온에서 질소하에 결렬히 교반하면서, 고체를 점차적으로 첩가하여 제조하였다. 이 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸(19.96g)을 첨가하고, 이 혼합액을 상온에서 60분 동안 더 교반하였다. 생성된 선명한 연한 갈색 용액을 0℃로 냉각시키고,(아미노 메틸)사이클로프로판(8.71g)을 격렬한 교반과 함께 주사기로 첨가하였다. 0℃에서 2시간경과후, 혼합액이 상온으로 되도록 방치하였다. 혼합액을 에틸아세테이트(500ml)로 희석하고, 물(500ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물(500ml)로 3회 세척하고, 염수(500ml)로 1회 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨후, 용액을 규조로 베드상의 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 이 플러그를 에틸아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 여과액 및 메틸아세테이트 세척액을 증발시켜, 엷은 담황갈색 고체로서 표제 화합물 25.83g(85% 수율)을 얻었다. 다음 방법에 의해 분석적으로 순수함 물질을 얻었다. 이 25.83g의 물질을 이 방법으로 또다시 반복하여 얻은 23.11g과 합하였다. 에틸아세테이트(300ml)에 용해시킨후, 플래쉬실리카 겔(100ml)상에서 증발시켜 고체를 침전시켰다. 이 물질을 헥산/에틸아세테이트(3 : 1 v/v)중의 부가적인 플래쉬 실리카 겔(250g)의 컬럼위에 넣었다. 이 용매 혼합액으로 용리하고, 적당한 프랙션을 증발시켜, 45.93g의 정재된 생성물을 얻었다. 이 물질을 톨루엔/헥산으로 재결정하여, 융점 125-127℃인 분석적으로 순수한 백색 결정 38.53g을 얻었다.¹H NMR(CHC₁₃-d, 특성피크만) : 0.30(m,2H), 0.56(m,2H), 0. 96(t,3H), 3.34 -3.45(m,4H), 8.68(br. s, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석(C₁₇H₂₂N₄O)

계산치 : C ; 68.43, H ; 7.43, N ; 18.78

실측치 : C ; 68.41, H ; 7.30, N ; 18.76

b. 2-메틸-3-프로필인돌

기계적 교반기, 건조관이 부착된 함류 응축기, 내부 온도계, 및 첨가용 깔때기가 장치된 반응 플라스크에 페닐히드라진(162.2g)을 넣었다. 초산(900ml)을 첨가하여 오렌지색의 용액을 얻었다. 이어서, 이 혼합액에 2-헥사논(170g)을 5분 동안 첨가하고, 얻진 혼합액을 3시간 동안 교반시키면서 환류 가열하였다. 냉각후, 회전 증발시켜 초산 용매릍 제거하고, 잔사를 물(4.5리터)에 부었다. 이 혼합액을 에틸에테르(각각 1리터)로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 1N HC1(각각 1리터)로 2회 세척하고, 물(1.5리터)로 1회 세척한후, 포화중탄산나트륨용액(1리터) 및 염수 (1리터)로 각각 l회 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 더욱 증발시켜 유상물을 얻으며, 이것을 두개의 연속적인 진공 증류에 의하여 정제하였다. 0.0067파스칼(0.05밀리토르)의 압력하, 91.5-95℃ 사이에서 증류되는 유상물로서 표제의 화합물(72.1g)을 얻었다. 부가적인 양의 표제 화합물을 플래쉬 실리카 겔(500g)상에서 스틸포트(stillpot) 잔사를 디클로로메탄으로 용리시키는 것에 의한 크로마로그라피에 의하여 얻었다. 적절한 프랙션의 증발에 의하여 더욱많은 재료가 얻어지고, 이것을 상기의 유출물과 합하여 총 159.lg(61% 수율)의 표제 화합물을 얻었으며, 즉시 (c)단계에서 이용하였다.

c. N-[2-(1-옥소부틸) 페닐]아세트아미드 메탄올(1370ml) 내에 2-메틸-3-프로필 인돌(159g)을 녹인 용액을 질소하에서 교반하고, 물(2450ml) 내에 소듐퍼아이오데이트(430.4g)를 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다.

반응온도를 25℃이하로 유지하기 위하여 외부 냉각이 필요하였다.

하룻밤 동안 상온에서 교반시킨후, 물(7리터)로 희석하고, 디클로로메탄(2미터)로 추출하였다. 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(각각 1리터)으로 두번 더 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(각각 1.5리터)로 두번 세척한후, 건조(MgSO₄)시키고, 증발에 의해 246.5g의 조생성물을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 실리카 겔상에서 2회의 연속적인 크로마토그라피에 의해, 디클로로메탄으로 원하는 생성물을 용리하여 정제하였다. 적당한 프랙션을 증발시켜 융점 46.5-47℃인 백색 결정으로서 표제 화합물 160.6g(85% 수율)을 얻었다.

d. N -[2-(1-하이드록시부틸 ) 페닐]아세트아미드

무수 에탄올(240ml)내에 소듐브로하이드라이드(30.54g)을 녹인 용액을 제조하고, 질소하에서 5℃로 냉각시키면서 교반하였다. 내부온도를 5-7℃로 유지하기위하여 외부 냉각시키면서, 무수 tHF(1200ml)내에 N-[2-(1-옥소부틸)페닐]아세트아미드(156g)을 녹인 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합액을 하룻밤동안 질소하에 교반하면서 상온으로 되게하였다. 용매를 회전 증발에 의하여 제거하고, 잔사를 물(1575ml)로 처리하였다. 얻어진 혼합액을 얼음위에서 냉각시키면서, 1N HCl(945ml)을 기체 발생이 멈출때까지 조금씩 첨가하였다.

이어서, 고체 탄산칼륨(150g)을 조심스럽게 첨가하고, 얻어진 용액을 에틸아세테이트(1575ml)로 추출하였다. 유기상을 염소(1리터)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨후, 증발시켜 황색 오일상으로서 표제의 생성물 156.lg(99% 수율)을 얻었다.

이 물질을 더이상 정제하지 않고 (e)단계에 사용하였다.

e. N-(2-부틸페닐) 아세트아미드

N-[2-(1-하이도록시부틸) 페닐]아세트아미드(156g)을 포함하는 무수 에탄올(625ml)에 10%(w/w) 탄소상의 팔라디움(7.8g, 50% 무게의 물로 습윤) 현탁액을 제조하고, 진한 염산(3.2ml)을 첨가하였다. 이혼합액을 345.000 파스칼(평방인치당 50 파운드)의 수소 기체 정압하에 진탕시켰다.

수소 흡수가 중지 되었을때(약 24시간), 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에서 농축하여 백색 고체로서 융점 96.5-99.5℃인 표제의 화합물 135.3g(94% 수율)을 얻었다.

f. 2-부틸아닐린 염산염(구조식(11), R⁵=R⁶=R⁷=H. R⁸=부틸, 염산염)

N-(2-부틸페닐)아세트아미드(135.3g), 진한 염산(300ml) 및 95% 에탄올(300ml)의 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨후, 혼합액을 물(800ml)로 희석시키고, 얼음으로 냉각시키면서 고체탄산칼륨(약 275g)을 조심스럽게 첨가하여 pH 10이 되게하였다. 이 용액을 에틸에테르(각각750ml)로 두번 추출하고, 합한 에테르 추출물을 염소(1리터)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 증발시켜 유상물을 얻고, 이 유상물을 0.008-0.013 파스칼(0.06-0.1밀리토르)에서 증류하여, 55-60℃에서증류된 100.1g의 액체 오일물을 얻었다. 이 증류액을 에틸에테르(800m1에 용해시키고, 염화 수소의 포화에테르 용액을 질소하에 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸에테르로 세척한 후, 진공 건조기 중에서 오산화인을 사용하여 건조시켜, 융점 144.5-146℃인 백색 결정으로서 표제의 화합물 122.8g(94% 수율)을 얻었다.

g. 2 [(2-부틸페닐)하이도라조노]-2-시아노아세트아미드(구조식(10), R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=부틸)

2-부틸아닐린 염산염 (61.89g)의 현탁액을, 초산(200ml), 물(128ml), 및 진한염산(72ml)의 미리 냉각시킨 용매 혼합액중에서 제조하고, 충분히 교반하면서 -15℃로 유지하였다.

내부온도를 -13 내지 -15℃로 유지하기위한 강력한 외부냉각하에, 물(117ml)에 아질산 나트륨(25.68g)을 녹인 용액을 약 20분 동안에 적가하는 방식으로 첨가하였다. 얻어진 투명한 용액을 -18℃에서 15분간 유지시키고, 이어서 초산 나트륨(444.5g) 이 포함된 물(3.33 리더)내에 2-시아노아세트아미드(84.08g)을 녹인, 준비된 미리 냉각(-7℃)시킨 용액중에 침투시켰다. 짙은 황색으로 즉시 색변화가 있은후에, 황색 침전이 형성되었다.

반응 혼합액을 3일동안, -12℃ 배쓰에서 교반하였다.

0℃로 가온한 후, 침전 생성물을 여과하여 분리하고, 헥산(300ml)으로 세척한 후, 얼음물(300ml)로 세척하고, 다시 헥산(300ml)으로 세척하였다. 40℃, 진공중의 오산화인상에서 건조한후, 융점 160-162℃인 황색 분말 77.39g(95% 수율)을 (E)-및 (Z)-이성체 비율이 약 2 : 1의 혼합물로서 표제의 화합물을 얻었다.

또다른 제조방법으로, 소량의 표제 화합물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여, 융점 130-138℃인,(E)-이성체가 주된 분석용 샘플을 얻었댜.

원소분석(C₁₃H₁₆N₄O)

계산치 : C ; 63.92, H ; 6.60, N ; 22.93

실측치 : C ; 63.77, H ; 6.73, N ; 22.84

h. 4-아미노-8-부틸-3-신눌린카복스아미드(구조식(9), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸)

3가지 동일한 반응 혼합물을 다음과 같이 제조하였다 : 무수 톨루엔(600ml)중의 2-[(2-부틸페닐)-하이드라조노]-2-시아노아세트아미드(25.59g)의 현탁액을, 염화 알루미늄 무수물(35g)을 첨가하는 동안, 질소하에 교반하였다. 이 혼합액을 질소하에서 3.5시간 동안 교반하면서 90°로 가열하였다.

상온으로 냉각시킨후, 각각을 에틸아세테이트(800ml)로 희석시켰다. 외부 냉각 및 충분한 교반을 하면서, 20%(w/v) 수산화나트륨용액을 각 혼합액이 짙은 오렌지색이 완전히 탈색될때까지 적가방식으로 첨가하였다. 각 혼합액에, 20%(w/v) 수산화나트륨용액을 각 혼합액의 짙은 오렌지색이 완전히 탈색될때까지 적가방식으로 첨가하였다. 각 혼합액에, 20%(w/v) 수산화나트륨용액(500ml)을 부가적으로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 얻음위에서 냉각하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수층을 버렸다. 이어서, 현탁된 생성물을 포함하는 유기층을 20%(w/v) 수산화나트륨(각각 250ml)으로 세척하고, 이들 수층도 또한 버렸다. 마지막으로, 유기상을 물(각각 250ml)로 세척하였다. 이어서, 현탁된 생성물을 함쳐진 유기상의 여과에 의해서 분리하였다. 이 고체를 물(300ml)로 세척하고, 에틸아세테이트(각각 300ml)로 두번 세척하였다. 오산화인상의 45℃, 진공속에서 건조시킨후, 백색 고체로서 표제의 화합물 73.50g(96% 수율)을 얻었다.

이 방법을 더욱 반복하여 얻어진 물질을 사용학, 소량이 표제 화합물을 에탄올로 재결정하여, 융점 215-217.5℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₃H₁₆N₄O)

계산치 : C ; 63.92, H ; 6.60, N ; 22.93

실측치 : C ; 63.61, H ; 6.48, N ; 22.45

i. 4 -아미노-8-부틸-3-신놀린카복실산

(구조식(6), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸, A=COOH)

두가지의 동일한^반응 혼합물을 다음과 같이 제조하였다 : 4-아미노-8-부틸-3-신놀린카복스아미드(36.71g), 무수 에탄올(1400ml), 및 20%(w/v) 수산화나트륨 수용액(300ml)이 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 환류하였다. 상온으로 냉각시킨후, 회전 증발에 의해서 각 혼합액의 에탄올 용매를 제거하였다. 고체 잔사를 한데모아, 물(2.5 리터)로 처리하였다.

충분한 교반 및 외부 냉각을 이용하면서, 진한 염산을 첨가하여 최종 pH가 5.1이 되도록 하였다. 0℃로냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물(각각 250m1)로 두번 세척하고, 에틸에테르(각각 250ml)로 두번 세척하였다.

오산화인상에서의 45℃, 진공속에서 건조시킨후, 약간 황색을 띤 백색 분말로서 표제의 화합물 62.77g(85% 수율)을 얻었다.

이 제법을 다시 반복하여 얻어진 물질을 사용하고, 소량의 표제 화합물을 에탄올로 재결정하여, 융점 218-220℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₃H₁₅N₃O₂)

계산치 : C ; 63.65, H ; 6.16, N ; 17.13

실측치 : C ; 63.23, H ; 6.14, N ; 16.70

[실시예 65]

4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스아미도 염산염,일수화물(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁸=R⁷=R= H, R⁸=부틸, R⁹= 사이클로프로필메틸, 염삼염, 일수화물)

에틸에테르(650ml)내에 소량의 실시예 64의 생성물(6.0g)을 녹여 빠르게 교반한 용액에 더 이상의 침전이 형성되지 않을때까지 염화수소의 에테르 용액을 첨가하였다. 혼합액을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 2부분의 에틸에테르(각각 50ml)로 수집한 고체를 세척한후, 생성물을 진공속에서 35℃로 건조시켰다. 이와같이하여 융점 174-181.5℃(분해와 함께)인 연한 황색을 띄는 백색고체로서 표제의 화합물 6.73g(93.6%수율)을 얻었다.

원소분석(C₁₇H₂₂N₄O, H₂O)

계산치 : C ; 57.86, H ; 7.14, N ; 15.88

실측치 : C ; 57.60, H ; 6.93, N ; 15.48

[실시예 66]

a. 4-아미노-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹,R⁴= NH₂, R⁵= R⁸= R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=사이클로프로필메틸 )

실시예 26의 생성물의 대규모 제조는 다음과 같다.

4-아미노-8-프로필-3-신놀린카복실산(39.8g)의 현탁액을, 무수DMF(1리터)중에서 고체를 질소분위기하에, 격렬히 교반하는 용매에 서서히 첨가하는 것에 의하여 제조하였다.

이 현탁액에 l,1'-카보닐디이미다졸(40g)을 격렬히 교반하면서 1시간에 걸쳐서 소량씩 첨가하였다. 1시간 더 경과한 후에, 트리메틸아민(29g, 수산화칼륨으로 증류하여 건조시킴)을 첨가하고, 뒤이어(아미노메틸)사이클로프로판 염산엄(23g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 질소하에서 상온으로 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 물(1300ml)에 이 혼합액을 붓고, 5부분의 에틸아세테이트(각각 500ml)로 추출하였다.

합쳐진 유기층을 엄수(1리터)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 더욱 증발시킴으로써 연한 갈색 고체를 얻었다.

이 물질을 다음 방법에 따라, 실리카 겔 상에서의 크로마토그라피에 의해 정제하었다. 에틸아세테이트(1리터)에 용해시킨후, 조생성물을 플래쉬 실리카 겔(250g)상에서 증발시켰다.

이것을 헥산/에틸아세테이트(3 : 1 v/v)중의 부가적인 플래쉬 실리카겔(1kg)의 컬럼상에 넣었다. 원하는생성물을 컬럼으로부터 1헥산/에틸아세테이트(2 : 1 v/v)를 사용하여 용리시켰다. 적당한 프랙션을 모으고, 증발시켜서, 백색 고체로서 표제의 화합물 39.0lg(80% 수율)을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여 융점 128-129℃인 백색 결정으로서 분석적으로 순수한 물질 31.5g을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성 피크만) : 0.30(m, 2H),0.5(m, 2H), 1.05(t, 3H), 3.35-3.42(m, 4H), 8.6g(br. s, 교환가능,1H)ppm.

원소분석(C₁₆H₂₀N₄O)

계산치 : C ; 67.58, H ; 7.09, N ; 19.70

실측치 : C ; 67.52, H ; 7.09, N ; 19.68

b. 2-시아노-2[(2 -프로필페닐) 하이도라조노] 아세트아미드(구조식(10), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필)

에틸에테르에 시판용 샘플의 2-프로필아닐린을 용해시키고, 더 이상의 침전이 생성되지 않을때까지 염화수소의 에테르 용액을 첨가하여, 2-프로필 아닐린의 염산염을 제조하였다.

침전을 여과에 의해 수집하고, 에테르도 세척한후, 진공속에서 단시간 건조하여,2-프로필아닐린 염산염을 얻고, 즉시 다음 단계의 방법에 이용하였다. 이 물질(34.33g)의 현탁액을 초산(250ml), 물(77ml), 및진한 염산(43.4ml)의 미리 냉각된 용매 혼합물중에서 제조하고, 층분히 교반하면서 -12℃로 유지시켰다. 내부온도를 -15∼10℃로 유지하기 위하여 강력한 외부냉각을 시키고, 물(67ml)에 아질산나트륨(14.2lg)을 녹인 용액을 약 20분 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -18℃에서 15분간 교반하고, 초산 나트륨(266.7g)이 포함된 물(2.0리터)중의 2-시아노 아세트아미드(50.44g)의 미리 냉각(-7℃)시켜 준비한 용액중에 침투시켰다. 즉시 짙은 황색으로 색변화가 있은 후, 황색 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 -11℃ 배쓰중에서 2일 동안 교반시켰다.10℃로 가온한후, 침전을 여과에 의해 수집하고, 헥산 및 얼음물을 교대로하여 세척하였다.

오산화인사에서 45℃, 진공으로 컨조시킨 후, (E)- 및 (Z)-이상체 혼합물로서 표제의 화합물 42.12g(91% 수율)을 얻었다.

같은 방법을 반복하여 얻온 물질을 사용하고, 소량의 표제 화합물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 융점 128-130℃인 (E)-이성체의 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₂H₁₄N₄O)

계산치 : C ; 62.59, H ; 6.13, N ; 24.33

실측치 : C ; 62.56, H ; 6.16, N ; 24.37

c. 4-아미노-8-프로필-3-신놀린카복스아미노 (구조식 (9), R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸= 프로필)

두가지의 동일한 반응 혼합물을 다음의 방법에 따라 제조하였다 : 무수 톨루엔(502ml)중의 2-[(2-부틸페닐)-하이드라조노]-2-시아노아세트아미드(21.05g)의 현탁액을 질소하에서 교반하는 동안 무수 염화알루미늄(30.5g)을 첨가하였다.

이들 혼합물을 2시간동안 교반하면서 90℃로 가열하였다.

상온으로 냉각시킨후, 각각을 에틸아세테이트(800ml)로 희석하였다. 외부 냉각 및 충분한 교반을 하면서, 20%(w/v) 수산화나트륨용액을 각 반응 혼합물의 오렌지색이 완전히 탈색될때까지 적가하는 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완전히 되었을때 각 혼합물에 20%(w/v) 수산화나트륨용액(500ml)을 더 첨가하고, 얻어진 현탁액을 2시간동안 외부 얼음 냉각하면서 교반하였다.

이어서, 상을 분리하고 수층을 버렸다. 현탁된 생성물이 포함된 유기상을 20%(w/v) 수산화나트륨용액(250ml)과 함께 진탕시킨후, 수층을 다시 버렸다. 마지막으로, 각 유기상을 물(250ml)로 세척하였다. 이 시점에서, 현탁된 고체 생성물을 합쳐진 유기층의 여과에 의해 분리하였다.

물(250ml)로 세척한후, 에틸아세테이트(각 200ml)로 두번, 에틸에테르(각 200ml)로 세번 세척하고, 얻어진 고체를 오산화인 상에서 45℃, 진공중에서 건조시켰다. 이와같이하여 백색고체로서 표제의 화합물 40.17g(95% 수율)을 얻었다.

같은 방법을 반복하여 얻은 물질을 사용하고, 소량의 표제 화합물을 에탄올로 재결정하여, 융점 249-250℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₂H₁₄N₄O)

계산치 : C ; 62.59, H ; 6.13, N ; 24.33

실측치 : C ; 62.31, H ; 6.30, N ; 23.47

d. 4-아미노-8-프로필-3-신놀린 카복실산(구조식 (6), R⁵= R⁶= R⁷= H, R⁸=프로필, A = COOH)

에탄올(1650ml)중이 4-아미노-8-프로필-3-신놀린카복스아미드(40.lg)의 현탁액을 20%(w/v) 수산화나트륨수용액(348ml)으로 처리하고, 질소하에서 8시간동안 환류시키면서 가열하였다. 상온으로 냉각시킨후, 회전 증발에 의해 에탄올 용매를 제거하고, 잔사를 물(1500ml)에 현탁시켰다. 내부 온도를 40℃이하로 유지하기 위하여 외부 냉각시키면서, 최종 pH가 5.0이 될때까지 충분히 교반시키면서 진한 염산 용액을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨후, 침전 생성물을 여과에 의해 분리하고, 얼음물(각 200ml)로 두번 세척하고, 에틸에테르(각 200ml)로 4번 세척하였다. 오산화인 상에서 45℃, 진공으로 건조시킨후, 표제의 화합물 39.50g(98% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

같은 방법을 반복하여 얻어진 물질을 사용하고, 소량의 표제 화합물을 에탄올로 재결정하여, 융점 224℃(분해와 함께)인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석(C₁₂H₁₃H₃O₂)

계산치 : C ; 62.33, H ; 5.67, N ; 18.17

실측치 : C ; 61.99, H ; 5.85, N ; 17.89

[실시예 67]

4-아미노-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미도 염산염, 일수화물(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵,R⁶=R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=사이클로프로필메틸, 염산염,일수화물)

에틸에테르(750ml)에 소량이 실시예 66이 생성물(6.5g)을 넣고 신속히 교반한 용액에 에틸에테르중의 염화수소 용액을 더이상의 침전이 형성되지 않을때까지 첨가하였다. 수집된 고체를 에틸에테르(약 150ml)로 세척하고, 헥산(약 150ml)으로 다시 세척한후, 최종적으로 상온의 진공중에서 건조시켰다.

이와같이 하여 표제의 화합물을 융점 212-218℃(분해와 함께)인 연한 황백색 고체로서 72.g(98% 수율)을 얻었다.

원소분석(C₁₆H₂₀N₄O₄HCl.H₂O)

계산치 : C ; 56.73, H ; 6.84, N ; 16.54

실측치 : C ; 56.96, H ; 6.69, N ; 16.32

[실시예 68]

8-클로로-4-하이드록시-N-프로필-3-신놀린카복스아미드

(구조식(1) R³=CONRR⁹, R⁴=OH, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=클로로, R⁹=프로필)

무수 에탄올(25ml)중의 소량의 실시예 33(a)의 생성물(0.98g)의 현탁액에 수산학칼륨(30g)을 첨가하였다.

혼합물을 물(100ml)에 붓고, 얻어진 현탁액을 에틸에테르(각 100ml)로 2회 추출하였다 ; 에테르 추출물을 버렸다. 남은 수성 현탁액을 교반시키면서 빙초산을 적가하여, 최종 pH가 5.5(시험지로)가 되도록 산성화 시켰다. 3시간동안 교반하면서 0℃로 냉각시킨후에 여과에 의해서 침전된 생성물을 얻고, 물로 세척한후, 오산화인 위에서 40℃로 진공중에서 건조시켰다.

이와같이하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.80g(80% 수율)을 얻었다. 끓는 메탄올로 재결정하여 백색펠트 모양의 가는 침상으로된 융점 237-239℃인 분석용 샘플을 얻었다.

1H NMR(DMSO-d 6, 특성피크만) : 3.31(t, 2H),7.55(t, d의 d,1H),8.05(d의 d,1H),8.16(d의d,1H),9.45(t, 교환가능,1H),14.12(s, 교환가능,1H) ppm.

원소분석(C₁₂H₁₂N₃O₂C1)

계산치 : C ; 54.25, H ; 4.55, N ; 15.81

실측치 : C ; 54.93, H ; 4.44, N ; 15.60

[실시예 69]

1-(4-아미노-8-프로필신놀린-3-일)-1-프로판(구조식 (1), R³=COCR¹⁰R¹¹R, R⁴= NH₂, R⁵= R⁶=R⁷=R¹⁰=R¹¹=H, R⁸=프로필, R=에틸)

염화부틸마그네슘을 요오드화에틸마그네슘으로 대치시켜 실시예 60(a)의 방법을 사용하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마트그라피에 의해 정제하였다.

디클로로메탄으로 용리하여 포제의 화합물 0.76g(87% 수율)을 얻었다. 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여, 융점 187-188℃ 백색의 결정의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆, 특성피크만) : 0.98(t, 3H), 1.1g(t, 3H), 3.31(t, 2H), 3.41(q, 2H) ppm.

원소분석(C₁₄H₁₇N₃O)

계산치 : C ; 69.11, H ; 7.04, N ; 17.27

측정치 : C ; 68.85, H ; 7.09, N ; 17.36

[실시예 70]

4-아미노-8-부틸-N-사이클로부틸메틸-3-신놀린카복스 아미드

(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=부틸, R⁹=사이클로부틸메틸)

실시예 17(a)에서 사용한 2-프로페닐아민을(아미노메틸) 사이클로부탄으로 대치시켜 실시예 17(a)-(b)의 방법을 따르고 표제의 화합물을 베이지색의 고체로서 62% 수율로 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여, 융점 118.5-119.5℃인 백색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHC₁₃-d₆,특성피크만) : 0.96(t, 3H), 3.41(t, 2H), 3.54(t, 3H), 8.55(br.s, 교환가능 1H)ppm.

원소분석(C₁₈H₂₄N₄O)

계산치 : C ; 69.20, H ; 7.74, N ; 17.93

실측치 : C ; 69.27, H ; 7.74, N ; 17.84

(아미노메틸)사이클로부탄의 제조는 Shatkina, T.N. : Reutov,O.A., Dokl, Akad, Nauk, SSSR.(1975) 219 : 1148[Chem.Abs.82 : 139453m]의 방법에 따라 사이클로부탄카복스아민의 수소화 리튬 알루미늄 환원에 의하였다. 사이클로부탄카복스아미드의 제조는 다음과 같다 : 에틸에테르(500ml)중의 시판중인 염화 사이클로부탄카복실산(10g)의 0℃에서 교반하면서, 암모니아 기체를 도입하였으며, 결과로서 백색 침전이 얻어졌다. 이 물질을 여과에 의해 수집하고,50m1의 에탄올/물(4 : 1,v/v)에 다시 용해시켰다. 이 용액을 75g의 AG l-X8 이온교환 수지(수산 이온 형)(Bio-Rad Company로부터 구입)를 포함하는 컬럼에 올리고, 에탄올(1리터)로 계속 용리시켰다. 용리액을 증발시킴으로써 정량 수율(8.36g)의 사이클로부탄카복스아미드를 얻었다.

[실시예 71]

1-[(4-아미노-8-부틸-3-실놀리닐)카보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=부틸, R 및 R⁹는 함께 -CH₂CH=CHCH₂)

실시예 17(a)에 사용된 2-프로메닐아민을 시판 시료인 피롤린(75% 순도, Aldrich로부터 입수)으로 대치하여, 실시예 17(a)-(d)방법을 따르고, 에틸 아세테이트로 재결정한 후에 20% 수율로 융점 164-165℃(분해)인 연노란색-오렌지빛 분말의 표제 화합물을 얻었다. 더욱 재결정시켜 이 물질을 정제하면 광범위하게 분해되었다.¹H NMR(CHC₁₃-d,특성피크만) : 0.96(t,3H), 4.58(m,2H),5.00(m,2H),5.90(br.s,2H ) ppm .

원소분석(C₁₇H₂₀N₄O)

계산치 : C ; 68.90, H ; 6.80, N ; 18.90

실측치 : C ; 67.96, H ; 6.67, N ; 18.58

[실시예 72]

4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필-3-신놀린카복스아미드염산염. 1/4수화물(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=부틸, R⁹=사이클로포로필, 염산염, 1/4수화물)

실시예 17(a)에 사용된 2-프로페닐아민을 사이클로프로필아민으로 대치하여 실시예 17(a)-(d)방법을행하고, 86% 수율의 백색 고체로서 유리 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다. 메틸 에테르에 이 물질을 용해시키고, 여과하고, 에테르내의 염화수소 용액을 더 이상 침전이 형성되지 않을때까지 여과액에 부가하였다. 여과에 의해 이 물질을 모으고, 진공중에서 건조하여 융점 198-210℃(분해)인 55% 수율의 표제화합물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d₆,특성피크만) : 0.69-0.7g(m,4H), 0.91(t,3H), 2.95(m,1H), 3.20(t,3H ) ppm.

원소분석 (C₁₆H₂₀N₄O HCl.1/4H₂O)

계산치 : C ; 59.07, H ; 6.66, N ; 17.22

실측치 : C ; 58.93, H ; 6.84, N ; 17.18

[실시예 73]

4-아미노-N-메틸 -8-프로필-N-(2-포로피닐)-3-신놀린 카복스아미도 (구조식 (1), R³= CONRR⁹,

R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필, R⁹=2-프로피닐, R=메틸)

실시예 23(a)에 사용된 2-프로페닐아민을 N-메틸-N-(2-프로피닐)아민으로 대치하여, 실시예23(a)-(d)를 행하고, 를루엔으로 재결성한 후에 38% 수율로 융점 133-135℃(분해)인 담갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다. 더욱 재결정하여 정제하면 광범위하게 분해되었다.¹H NMR(CHC₁₃-d,특성피크만) : 1.04(t,3H), 2.28(br.s,1H). 4.46 및 4.84(2br.s,2H)ppm.

원소분석(C₁₆H₂₈N₄O)

계산치 : C ; 68.09, H ; 6.43, N ; 19.84

실측치 : C ; 68.43, H ; 6.48, N ; 19.03

[실시예 74]

4-아미노-N-(2-메틸프로필)-8-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식(1),R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁸=R⁷=R=H, R⁸=프로필, R⁹=2-메틸프로필)

실시예 23(a)에 사용된 2-프로페닐아민을 2-메틸프로필아민으로 대치하여 실시예 23(a)-(d)를 행하고, 톨루엔/헥산으로 재결정한 후에, 융점 104-110℃인 46% 수율의 회백색결정으로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 1.02(d,6H), 1.05(t,3H),3.30-3.42(m,2H), 8.50(br.t, 교환가능,1H) ppm.

원소분석(C₁₆H₂₂N₄O)

계산치 : C ; 67.11, H ; 7.74, N ; 19.56

실측치 : C ; 66.91, H ; 7.63, N ; 19.63

[실시예 75]

1-[(4-아미노-8-프로필-3-신놀리닐)카보닐]-피롤리딘(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴= NH₂,R⁵=R⁸=R⁷=H, R⁸=프로필, R 및 R⁹는 함께 -CH₂CH₂CH₂CH₂-를 형성)

실시예 23(a)에 사용된 2-프로페닐아민을 피롤리딘으로 대치하여 실시예 23(a)-(d)의 방법을 행하고, 톨루엔/헥산으로 재결정한 후에 융점 154-156℃인 67% 수율의 백색 결정으로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHC1₃-d, 특성피크만) : 1.04(t,3H), 3.42(t,3H), 3.77(t,2H), 4.11(t,2H)ppm.

원소분석(C₁₆H₂₀N₄O)

계산치 : C ; 67.58, H ; 7.09, N ; 19.70

실측치 : C ; 67.38, H ; 7.11, N ; 19.56

[실시예 76]

1-[(4-아미노-8-프로필-3-신놀리닐)카보닐]-피페리딘 염산염.1/4수화물(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필, R 및 R⁹는 함께 -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-염산염.1/4수화물을 형성)

실시예 23(a)에 사용된 2-프로페닐아민을 피페리딘으로 대치하여 실시예 23(a)-(d)를 수행하였으며, 맑은 오일상으로서 유리 여기 형테의 포제 화합물을 얻었다. 에틸 에테르에 용해시키고, 더 이상 침전이 생기지 않을때까치 염화수소의 에테르 용액을 부가하였다. 이 물질을 모으고, 진공중에서 건조하여, 융점142-150℃인 78% 수율의 백색 분말로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆,특성피크만) : 0.99(t,3H), 1.4 -1.8(m,6H), 3.13(t,2H), 3.42(br. s,2H), 3.71(br. s,2H) ppm

원소분석(C₁₇H₂₂N₄O. HCl.1/4H₂O)

계산치 : C ; 60.17, H ; 6.98, N ;16.51

실측치 : C ; 59.88, H ; 6.89, N ; 16.44

[실시예 77]

4-[(4-아미노-8-프로필-3-신놀리닐)카보닐]모폴린 염산염.1/6 수화물(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=H, R⁸=프로필, R 및 R⁹는 함께 -CH₂CH-O-CH₂CH₂-, 염산염.1/6 수화물을 형성)

실시예 23(a)에 사용된 2-프로페닐아민으로 모폴린으로 대치하여 실시예 23(a)-(d)를 수행하였으며, 맑은 오일상으로서 유리 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 메틸 에테르에 용해시키고, 더 이상 침전이 생기지 않을 때까지 염화수소의 에테르 용액을 부가하였다. 이 물질을 여과에 의해 모으고, 진공중에서 건조하여, 융점 210-213℃인 55% 수율의 백색 분말로서 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆,특성피크만):0.99(t,3H),3.13(t,2H),3.55(m,4H),3.76(br.s,4H)ppm.

원소분석(C₁₆H₂₀N₄O.HCl.1/6H₂O)

계산치 : C ; 56.65, H ; 5.98, N ; 16.49

실측치 : C ; 56.54, H ; 6.23, N ; 16.07

[실시예 78(a)-80(a)]

적당한 2-시아노-N-프로필-2-[(치환된-페닐)하이드라조노 아세트아미드를 염화알루미늄과 반응시키는 실시예 33(a)의 방법으로, 구조식(1)의 화합물(R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R=H, R⁹=프로필, R⁵,R⁶,R_ω및 R⁸은 표 8에 기록)을 표 8에 기록된 바와같이 제조하였다.

[표 8]

* 각주 : 실시예78(a) : 용매의 비등점까지 반응 온도 올림 ; 반응 시간은 8시간까지 증가.

79(b) : 용매의 비등점까지 반응 온도 올림; 반응 시간은

시간까지 증가.

[실시예 78(a)-80(b)]'

실시예 78(a)-80(a)의 출발물질을 얻기 위해, 2-클로로아닐린을 적당한 아닐린으로 대치하여 실시예33(b)방법을 행하였다. 표 9에 기록된 구조식 8의 화합물(R=H, R⁹=프로필, R⁵,R⁶,R⁷및 R⁸은 표 9에 기록된 바와같음), 2-시아노-N-프로필-2-[(치환된-페닐)하이드라조노] 아세테이트를 (E) -및 (Z) -이성체의 혼합물로서 얻었다. 이물 화합물은 표 9에 기록한다.

[실시예 81]

a. 4-아미노-8-부틸-7-클로로-N-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조 식(1), R³= CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R=H, R⁷=클로로, R⁸=부틸, R⁹=프로필 )

30ml 건조 DMF내의 1.2g 4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복실산의 현탁액에 0.84g 1,1'-카보닐디이미다졸을 부가하고, 혼합물을 2시간동안 질소하에 상온에서 교반하였다. 0.425ml 프로필아민을 부가하고, 이 혼합물을 추가로 30분간 상온에서 교반하였다. 이어서, 75ml 에틸 아세테이트를 부가하고, 각각 100ml 물로 세번, 100ml 염수로 한번 세척하였다. 건조(MgSO₄) 및 용매의 증발후, 결과의 미정제생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1v/v)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마트그래피로 정제하었다. 적당한 프랙션을 모으고, 증발시켜 연베이지색 고체를 얻고, 에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 융점 156-158℃인 백색 결정으로서 0.50g, 36% 수율로 표제의 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 0.97(t,3H), 1.03(t,3H), 7.63(AB 사중선, 2H)ppm.

원소분석 : (C₁₆H₂₁N₄OCl)

계산치 : C ; 59.90, H ; 6.60, N ; 17.46

실측치 : C ; 59.90, H ; 6.62, H ; 17.36

b. 3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐 )-2-메틸아닐린

상업적으로 얻은 샘플 3-클로로-2-메틸아닐린을 사용전에 재증류하여 정제하였다. 200ml 디클로로메탄내의 16.5ml의 재증류된 물질의 용액에 200ml의 탄산 나트륨의 포화된 수용액을 부가하고, 결과의 2상계를 격렬하게 교반하였다. 외부적으로 냉각하여 내부 온도를 20℃이하로 하고, 18.71ml 트러메틸아세틸 클로라이드를 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, 상을 분리하였다. 수층을 100ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 100ml염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 백색 고체를얻고, 헥산으로 재결정하있다. 융점 113-113.5℃인 백색 침상으로서 28.79g의 (92% 수율)표제 화합물을 얻었다.

원소분석 : (C₁₂H₁₆NOCl)

계산치 : C ; 68.36, H ; 7.14, N ; 6.20

실측치 : C ; 64.02, H ; 7.08, N ; 6.36

c. 2-부틸-3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐 )아닐린

150ml 건조 THF내의 9.79g 3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐)-2-메틸아닐린의 용액을 오렌지색이 나타날때까지 헥산내의 n-부틸리튬 용액을 적가하면서 0℃에서 질소하에 교반하였다. 부가된 n-부틸리튬 용액의 부피를 기록하고, 이 n-부틸리튬 용액과 동일 부피를 출발 물질의 2개의 음이온을 완전하게 형성하기 위해 부가하였다. 최종적인 짙은 오렌지색 용액을 15분간 0℃에서 교반하고, 7.92g의 요오도프로판을 부가하였다. 15분 후,250ml 물로 반응 혼합물을 조심스립게 희석하고, 300ml 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 11.38g, 97% 수율의 백색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다. 헥산으로 재결정하여 융점 88-89℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 : (C₁₅H₂₂NOCl)

계산치 : C ; 67.28, H ; 8.28, N ; 5.23

실측치 : C ; 67.43, H ; 8.42, H ; 4.98

d. 2-부틸-3-클로로아닐린 염산염(구조식 (11), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=부틸)

12.89g 2-부틸-3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐)아닐린을 145ml 6N 염산 및 145ml HOAC와 혼합시키고, 밤새 교반하면서 90℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 표제 화합물의 백색 침전을 여과해내고, 에틸 에테르로 세척하였다. 여과액에 20%(w/v) 수산화나트륨 용액을 부가하여 염기성으로 하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 계속하여 세척하고, 건조(MgS0₄) 시 켰 다.

0℃까지 냉각함 후에, 염화수소의 에테르 용액을 부가하고, 표제의 화합물의 또다른 부분의 침전을 얻었다. 이것을 여과하여 모으고, 최초로 분리된 고체와 합하여, 융점 l69-179℃인 8.47g, 75% 수율의 표제화합물을 얻었다.

원소분석 : (C₁₀H₂₄NCl.HCl)

계산치 : C ; 54.56, H ; 6.87, N ; 6.36

실측치 : C ; 56.48, H : 6.90, H ; 6.17

e. 2-[(2-부틸-3-클로로페닐)하이드라조노]-2-시아노아세트아미드(구조식 (10), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=부 틸 )

29ml 아세트산, 15ml 진한 염산 및 45ml 물의 혼합물내의 10.37g 2-부틸-3-클로로아닐린 하이드로클로라이드의 현탁액을 -15℃로 냉각교반하였다. 15ml 물내의 3.41g 아질산 나트륨의 용액을 0℃이하의 내부 온도를 유지하며 적가하였다. 결과의 짙은 노란색 용액을 15분간 -10℃에서 교반하고, 미리 -10℃까지냉각시켜, 준비한, 59g 아세트산 나트륨을 포함하는 500ml 물내의 11.9g 2-시아노아세트아미드의 용액에 한번에 부었다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 영수로 세척하고,작은 부피로 농축하여, 융점 164-166.5℃인 10.90g, 83% 수율의 (E)-및 (Z)-이성체 혼합물로서 표제 화합물의 결정을 얻었다.

원소분석 : (C₁₃H₂₅N₄OCl)

계산치 : C ; 56.02, H ; 5.42, N ; 20.10

실측치 : C ; 55.38, H ; 5.35, H ; 19.94

f. 4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복스아미드(구조식 (9), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=부틸)

250ml 건조 톨루엔내의 10.9g 2-[(2-부틸-3-클로로페닐) 하이드라조노] -2-시 아노아세트아미드의 현탁액에 13.0g 무수염화 알루미늄을 부가하고, 3시간 동안 질소하에 교반하면서 80℃로 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 500ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 0℃까지 냉각하였다. 300ml 수산화 나트륨의 20%(w/v) 수용액을 부가하고, 약 1시간 동안 상온 및 그 이하 온도에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 20%(w/v) 수산화 나트륨 용액, 물, 및 염수로 계속 세척하였다. 증발하여 노란색 고체를 얻고, 헥산으로 마쇄하고 여과하였다. 에틸 아세테이트로 고체를 재결정하여 백색 고체로서 5.3g(49% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 에탄올로 재결정하여, 융점 234-235℃인 분석용 샘플을 얻었다.

원소분석 : (C₁₃H₂₅N₄OCl)

계산치 : C ; 56.02, H ; 5.42, N ; 20.10

실측치 : C ; 56.15, H ; 5.48, H ; 20.07

g. 4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복실산(구조식 (6), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=부틸, A=COOH)

5.3g 4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복스아미드, 180ml 에탄올 및 40ml 수산화 나트륨의 20%(w/v) 수용액의 혼합물을 5시간 동안 질소하에서 환류하였다. 상온까지 냉각하고 에탄올을 회전 증발기로 제거하였다. 남아있는 잔사를 200ml 물로 처리하고, 격렬하게 교반하면서 얼음으로 냉각하고 진한 염산을 부가하여, pH 5가 되게하였다. 결과의 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공중에서의 오산화인상에서 건조하여, 융점 200-204℃인 황백색 고체로서 2.9g, 55% 수율의 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 82]

4-아미노-8-부틸-7-클로로-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R=H, R⁷=클로로, R⁸=부틸, R⁹=사이클로프로필메틸)

프로필아민을(아미노메틸) 사이클로프로판으로 대치하여 실시예 81(a)의 방법을 행하고, 에틸 에테르/헥산으로 재결정한 후, 융점 160.5-162.5℃인 42% 수율의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHC1₃-d, 특성피크만) : 0.30(m,2H), 0.59(m,2H), 0.98(t,3H), 7.63(br.s,2H)ppm.

원소분석 : (C₁₇H₂₁N₄OCl)

계산치 : C ; 61.35, H ; 6.36, N ; 16.83

실측치 : C ; 61.50, H ; 6.41, H ; 16.87

[실시예 83]

a. 4-아미노-7-클로로-N, 8-디프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R=H, R⁷=클로로, R⁸= R⁹=프로필)

4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복실산을 4-아미노-7-클로로-8-프로필-3-신놀린카복실산으로 대치하여 실시예 81(a)의 방법으로 퇴백색 고체인 75% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 톨루엔으로 재결정하여 융점 167.5-168.5℃인 백색 결정으로서 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d,특성피크만) : 1.03(t,3H), 1.10(t,3H), 7.63(br.s,2H)ppm.

원소분석 : (C₁₅H₂₉N₄OCl)

계산치 : C ; 58.73, H ; 6.24, N ; 18.26

실측치 : C ; 58.88, H ; 6.26, H ; 18.31

b. 3-클로로 -N-(2,2-디메틸프로피오닐)-2 -프로필아닐린

요오도프로판을 요오도에탄으로 대치하여 실시예 81(c)의 방법을 행하여 73% 수율로 표제의 화합물을 얻었다. 이 물질은 정제함이 없이 후속 단계에 적당하였다.

c. 3-클로로-2-프로필아닐린 염산염

(구조식 (11), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=프로필)

2-부틸-3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐)아닐린을 3-클로로-N-(2,2-디메틸프로피오닐)-2-프로필아닐린으로 대치하여 실시에 81(d)의 방법을 수행해서 융점 185-190℃인 73% 수율의 표제 화합물을 얻었다.

원소분석 : (C₉H₁₂NCl.HCl)

계산치 : C ; 52.45, H ; 6.36, N ; 6.80

실측치 : C ; 52.80, H ; 6.10, H ; 6.81

d 2-[(3-클로로-2-프로필페닐)하이드라조노]-2-시아노아세트아미드(구조식 (10), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=프로필)

2-부틸-3-클로로아닐린 하이드로클로라이드를 3-클로로-2-프로필아닐린하이드로클로라이드로 대치하여 실시예 81(e)의 방법을 행하고, 융점 175-182℃인 97% 수율의 (E)- 및 (Z)-이성체 혼합물로서 표제의 화합물을 얻었다.

원소분석 : (C₁₂H₂₃N₄OCl)

계산치 : C ; 54.44, H ; 4.95, N ; 21.17

실측치 : C ; 54.35, H ; 5.03, H ; 21.60

e. 4-아미노-7-클로로-8-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (9), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=프로필).

2-[(2-부틸-3-클로로페닐)하이드라조노-2-시아노아세트아미드를 2-[(3-클로로-2-프로필페닐)하이드라조노-2-시아노아세트아미드로 대치하여 실시예 81(f)를 행하고, 융점 252-254℃인 89% 수율의 표제 화합물을 얻었다.

원소분석 : (C₁₂H₂₃N₄OCl)

계산치 : C ; 54.44, H;4.95, N ; 21.17

실측치 : C ; 54.65, H ; 5.20, H ; 21.08

f. 4-아이노-7-클로로-8-프로필一3-신놀린카복실산(구조식 (6), R⁵=R⁶=H, R⁷=클로로, R⁸=프로필, A=COOH )

4-아미노-8-부틸-7-클로로-3-신놀린카복스아미드를 4-아미노-7-클로로-8-프로필-3-신놀린카복스아미드로 대치하여 실시예 81(g)의 방법을 행하고, 융점 209-212℃인 86% 수율로 표제의 화합물을얻었다.

[실시예 84]

4-아미노-7-클로로-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R=H, R⁷=클로로, R⁸=프로필, R⁹=사이클로프로필메틸)

프로필아민을(아미노메틸)사이클로프로판으로 대치하여 실시예 83(a)의 방법을 행하고,56% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 톨루엔으로 재결정하여 융점 176-178℃인 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d,특성피크만) : 0.31(m,2H), 0.57(m,2H), 1.10(t,3H), 7.63(br.s,2H)ppm.

원소분석(C₁₆H₁₉N₄OCl)

계산치 : C ; 60.28, H ; 6.01, N ; 17.57

실측치 : C : 60.49, H ; 6.02, N ; 17.64

[실시예 85]

4-(부틸아미노)-N, 8-디프로필-3-신놀린카복스아미도 염산염.일수화물(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NR¹²R¹³, R⁵=R⁶=R⁷=R¹³=R=H, R⁸=R⁹=프로필, R¹²=부틸, 염산염, 일수화물)

반응 플라스크를 수소화 나트륨(광유내의 50중량% 분산액 0.l86g)으로 채우고, 아르곤으로 세정하였다. 수소화 나트륨 분산액을 건조 헥산으로 세척하고, 헥산은 버렸다. 25ml 건조 DMF를 부가하고, 현탁액은 0℃에서 실시예 24의 생성물 1.0g을 부가하면서 교반하였다. 기체 방출이 중단된 후, 상온으로 가온하고, 0.81g 1-요오도부탄올 부가하였다. 밤새 교반한 후에,100m1 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각100ml 물로 세번 세척하였다. 염수로 세척한 후, 유기 층은 건조(MgSO₄)시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다.

이 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1)로 용리하는 실러카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 프랙션을 합하고, 증발시켜 오일을 얻고, 에틸 에테르에 용해시켰다. 염화 수소의 에테르 용액을 더 이상의 침전이 생성되지 않을때까지 부가하였다. 0℃까지 냉각한 후, 침전된 고체는 여과로 모으고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조하였다. 융점 160-165℃인 베이지색 고체로서 0.70g, 52% 수율의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆, 특성피크만) : 0.93(t,3H), 0.95(t,3H), 0.98(t,3H), 3.14(t,2H), 3.31(t의 d 2H), 9.14(t,교환기능,1H)ppm.

원소분석(C₁₉H₂₈N₄O.HC1.H₂O)

계산치 : C ; 59.59, H ; 8.16, H ; 14.63

계산치 : C ; 60.06, H ; 8.37, N ; 15.02

[실시예 86]

N-사이클로프로필메틸 -4-(사이클로프로필메틸아미노) -8 -프로필 -3 -신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³= CONRR⁹, R⁴= NR¹²R¹³, R⁵= R⁶= R⁷= R¹³= R = H, R⁸= 프로필, R⁹= R¹²= 사이클로프로필메틸 )

반응 플라스크를 수소화나트륨(광유내의 50중량% 분산액 0.176g)으로 채우고 질소로 세정하였다. 25ml 건조 DMF를 부가하고, 현탁액은 0℃에서 1.0g의 실시예 66의 생성물을 부가하면서 교반하였다. 기체 방출이 중단되면, 상온까지 가온하고, 0.45g(브로모메틸)사이클로프로판을 부가하였다.

2.5일 동안 질소하에 교반하고, 50ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상은 각각 75ml 물로 세번,75ml 염수로 한번 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켜, 황갈색 오일을 얻었다. 조생성물은 헥산/에틸아세테이트(4 : 1)로 용리하는 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하었다. 적당한 프랙션을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 헥산으로 재결정하여 융점 61.5-64.5℃인 연노란색 미세한 바늘모양으로서 0.50g의 ((브로모메틸)사이클로프로판에 기초하여 44% 수율) 표제 생성물을 얻었다.

¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 0.2g(m, 2H), 0.3g(m, 2H) 0.57(m, 2H), 0.70(m, 2H), 1.05(t, 3H), 3.35(m, 4H), 3.68(m, 2H), 8.76(t, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O

계산치 : C ; 70.98, H ; 7.74, N ; 16.55

실측치 : C ; 70.66, H ; 7.66, N ; 16.40

[실시예 87]

8-부틸 -N-사이클로프로필메틸 -4-(사이클로프로필메틸아미노) -3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³= CONRR⁹, R⁴= NR¹²R¹³, R⁵= R⁶= R⁷= R¹³= R = H, R⁸= 부 틸, R⁹= R¹²= 사이클로프로필메틸 )

반응 플라스크를 수소화나트륨(광유내의 50중량% 분산액의 0.322g)으로 채우고 질소로 세정하였다. 40ml 건조 DMF를 부가하고, 현탁액을 상온에서 2.0g의 실시예 64의 생성물을 부가하면서 교반하였다. 기체방출이 중단된 후에, 1.09g(브로모메틸) 사이클로프로판을 부가하였다. 밤새 상온에서 교반하였다. 100ml 에틸 아세테이트를 부가하고, 유기층은 각각 100ml 물로 세번, 100ml 염수로 한번 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트(9 : 1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마트그래피로 정제하였다. 적당한 프랙션을 함하고, 증발시켜 고체를 얻고, 헥산으로 재결정하여, 융점 73-75℃인 노란색 판모양으로서 0.70g 30% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 이 재결정의 모액으로부터 더 회수할 수 였다.

¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 0.29(m, 2H), 0.39(m, 2H), 0.57(m, 2H), 0.70(m, 2H), 0.96(t, 3H), 3.37(m, 4H), 3.68(m, 2H), 8.76(t, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석 : C₂₁H₂₈N₄O

계산치 : C ; 71.56, H ; 8.00, N ; 15.89

실측치 : C ; 72.03, H ; 7.91, N ; 15.85

[실시 예 88]

8 -부티르아미도 -N -사이클로프로필메틸 -8-프로필 -3-신놀린카복스아 미드 (구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NR¹²R¹³, R⁵=R⁶=R⁷=R^l3=R=H, R⁸=프로필, R⁹=사이클로프로필메틸, R^l2=부티릴)

25ml 건조 DMF내의 0.371g 수소화 나트륨(광유내의 50중량% 분산액)의 현탄액을 질소하에 상온에서 교반하였다. 현탁액에 10m1 건조 DMF내의 2.0g의 실시예 66의 생성물 용액을 적가하였다. 기체 방출이 중단된 후, 1.27ml 부티릭 무수물을 한번에 부가하였으며 즉시 오렌지색이 되었다.

30분 후, 짙은 오렌지색이 없어지도록 물을 적가하여 반응을 중단시켰다. 100ml 물을 붓고 각각 100ml 에틸 에테르로 두번 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 각각 100ml 물로 두번, 각각 100ml 염수로 두번세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 조생성물을 에틸 에테르/에틸 아세테이트(1 : 1)내에 용해시켜 정제하고, 50g의 플래쉬 실리카 겔상에서 증발시켰다. 이 물질을 헥산/에틸 에테르(9 : 1)내의 부가적인 300g 플래쉬 실리카 겔의 컬럼에 넣고, 계속해서 헥산/에틸 에테르(9 : 1,11), 헥산/에틸 에테르(8 : 2,11) 및 헥산/에틸 에테르(7 : 3,1.5l)로 용리시켰다. 100ml의 프랙션을 모았다 : 18-25번의 프랙션이 원하는 생성물을 포함하고 였었으며, 반면에 나중의 프랙션은 반응안된 출발물질을 포함하고 였었다. 프랙션 18-25번을 증발시키면 회백색 고체로서 0.54g, 22% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 에테르/헥산(1 : 1)으로 재결정하여 융점 123-124℃인 연노란색 결정의 분석용 샘플을 얻었다.

¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 0.33(m, 2H), 0.61(m, 2H), 0.07(t, 3H), 1.08(t, 3H), 2.62(t, 2H), 3.42(m, 4H), 8.93(t, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O

계산치 : C ; 67.77, H ; 7,39, N ; 15.81

실측치 : C ; 67.97, H ; 7.47, N ; 15.88

[실시예 89]

a. 4-아미노 -8-요오도-N-프로필 -3-신놀린카복스아미드 (구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵= R⁶= R⁷=R= H, R⁸=요오도, R⁹=프로필)

증가된 수율 및 순도로 실시예 36(a)의 생성물을 얻는 변경된 방법은 다음과 같다. 625m1 건조 톨루엔내의 2-[(2-요오도페닐)하이드라조노]-2-시아노-N-프로필아세트아미드의 현탁액에 34.40g 무수 염화알루미늄을 부가하고, 6시간 동안 60℃에서 질소하에, 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 상온까지 냉각하고, 600ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 필요하면 외부에서 냉각하여 35℃ 이하의 내부 온도를 유지하고, 물을 오렌지색의 없어질 때까지 격렬하게 교반하면서 적가하였다.

10℃까지 냉각한 후, 수산화나트륨 수용액(20% w/v 용액, 400ml을 부가하고, 결과의 현탁액을 1시간동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수층을 300ml 부가적인 에틸 아세테이트와 교반하였다. 상을 분리하여 위 방법을 반복하였다. 이와 같이하여 얻어진, 세 유기 추출물을 합하고, 동일 부피의 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 갈색 고체를 얻었다.

이 물질을 얼음 냉각된 에틸 아세테이트로 마쇄하여 고체를 얻고, 메탄올/물로 재결정하였다. 포스포러스펜톡사이드로 상온, 진공중에서 건조하고, 12.88g의 표제의 화합물을 얻었다.

재결정으로부터의 모액 및 마쇄로부터의 에틸 아세테이트 층을 합하고, 증발시켜, 100ml 디클로로메탄에 재용해시켰다. 이 디클로로메탄 용액을 100ml 플래쉬 실리카 겔과 교반하고, 결과의 슬러리는 디클로로메탄내의 300g 플래쉬 실리카 겔의 컬럼에 부었다.

이 컬럼을 3.51 디클로로메탄으로 용리시킨 다음, 디클로로메탄/아세토니트릴(19 : 1v/v)로 용리하고, 최종적인 2.51 용리액을 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다. 이 물질을 메탄올/물로 재결정하여, 융점 196.5-197.5℃인 백색 펠트(felt)상 고체로서 15.08g(전체 수율 27.96g, 이론의 97%)의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 1.03(t, 3H), 1.6g(q의 d, 2H), 3.48(t의 d, 2H), 8.5g(br.t, 교환가능, 1H ) ppm .

원소분석 : C₁₂H₁₃N₄OI

계산치 : C ; 40.47, H ; 3.68, N ; 15.73

실측치 : C ; 40.28, H ; 3.70, N ; 15.72

b. 2-[ (2 -요오도페닐)하이도라조노] -2-시 아노-N-프로 필 아세 트 아미 도 (구조 식 (8), R⁵= R⁸= R⁷= R =H, R⁸= 요오도, R⁹= 프로필)

상업적으로 얻은 2-요오도아닐린을 에틸 에테르에 용해하고, 실리카 켈의 플러그를 통해 여과하고, 증발건조시켜 정제하였다. 74ml 빙초산내의 27.2g 정제된 물질의 용액에 37ml 물을 부가하고, 혼합물은 고체를 용해시키기 위해 천천히 가온하였다. 37ml의 진한 염산을 부가하고, 얼음으로 냉각하면서 격렬하게 교반하여 미세한 백색 침전을 얻었다. 필요하면 외부에서 냉각하여 0 내지 5℃의 내부 온도를 유지하고, 44ml 물내의 9.5g 아질산 나트륨의 용액을 적가하고, 고체가 없는 맑은 담갈색 용액을 얻었다. 15분 후, 이 용액을 -5℃까지 미리 냉각시켜 준비한, 165g 아세트산 나트륨을 포함하는 827ml 물 및 413ml 에탄물의 혼합물내의 17.21g 2-시아노-N-프로필아세트아미드의 용액에 한번에 부었다. 결과의 노란색 용액을 빛으로부터 보호하고, 2일간 0℃에서 교반하여 두꺼운 노란색 침전을 얻었다.

상온까지 가온한 후, 800ml 물로 희석하고, 여과하여 생성물을 모았다. 각각 400m1 물로 두번 세척하고,상온, 진공하에, 오산화인상에서 건조하여 44.6g의 노란색 고체가 잔류되었다. 조생성물을 비등하는 1300m1 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제해서 밝은 노란색의 침상 결정을 얻고, 헥산으로 세척하고, 진공중,상온에서 빛에서 보호하며 건조시켰다. 융점 188.5-190.5℃인 실시예 36(b) 생성물과 모든점에서 동일한 36.88g(이톤의 83.5%)의 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 90]

4-아미노-8-(3-펜티닐)-N-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식(1), R³=CONRR⁹, R¹⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=3-펜티닐, R⁹=프로필)

80ml 건조 THF내의 0.72g 마그네슘 소편의 현탁액을 4.4g l-브로모-3-펜틴을 부가하면서 0℃ 질소하에 교반하였다. 2시간 교반하고, 브롬화 3-펜티닐마그네슘의 결과 용액을 반응안된 마그네슘으로부터 캐널라(cannula)를 통해 미리 준비한 40m1 건조 ℃HF내의 무수 염화 아연(180℃에서 진공하에 밤새 건조된)의 용액에 이동시켰다. 30분간 질소하에 0℃에서 교반하였다.

촉매량 0.125g의 디클로로-[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]파라듐(II)(T. Hayashi와 그 동료들의 J. Amer. Chem. Soc., (1984),106 : 158의 방법에 따라 제조)를 1.07g의 실시예 89(a)의 생성물과 함께 부가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후,200ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 결과의 슬러리를 100m1의10%(w/v) 염산 용액에 붓고, 10분간 교반하였다.

상을 분리하고, 유기상을 부가적인 50m1의 10%(w/v) HC1로 추출하였다. 합쳐진 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기상은 버렸다. 염기성이 될때까지, 20%(w/v) 수산화 나트륨 용액을 부가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 유기 상을 10%(w/v) 수산화나트륨, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 규조로 베드상의 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고, 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1v/v)로 용리하는 플래쉬 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 프렉션을 모으고, 증발시켜 0.79g, 45% 수율의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

메탄올/물로 재결정하여 융점 119-l20.5℃인 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 1.03(t, 3H), 1.74(t, 3H), 2.71(q의 t, 2H), 3.48(t의 d, 2H), 3.57(t, 2H), 8.60(br.t, 교환가능, 1H)ppm.

원소분석 : C₁₇H₂₀N₄O

계산치 : C ; 68.90, H ; 6.80, N ; 18.84

실측치 : C ; 68.72, H ; 6.85, N ; 18.84

[실시예 91]

4-아미노 -8-사이클로프로필-N-프로필 -3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³= CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵= R⁶= R⁷= R = H, R⁸= 사이클로프로필, R⁹= 프로필)

1-브로모-3-펜틸을 브롬화 사이클로프로필로 대치하여 실시예 90의 방법을 행해 88% 수율로 표제의 화합물을 얻었다. 톨루엔으로 재결정하여 융점 153-155℃인 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d,특성피크만) : 0.90(m, 2H), 1.03(t, 3H), 1.23(m, 2H), 3.37(m, 1H), 3.49(t의 d, 2H), 8.60(br.t, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석 : C₁₅H₁₈N₄O

계산치 : C ; 66.65, H ; 6.71, N ; 20.72

실측치 : C ; 66.80, H ; 6.69, N ; 20.73

[실시예 92 ]

4-아미노-8-페닐-N-프로필-3-신놀린카복스아이드(구조식(1), R³= CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸, 페닐, R⁹=프로필)

THF내의 브롬화 3-펜티닐마그네슘의 용액을 THF내의 염화 페닐마그네슘의 용액으로 대치하여 실시예 90의 방법을 행해, 백색 고체로서 69% 수율의 표제 화합물을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여 분석용샘플을 얻고, 진공에서 건조한 후에 1/10 당량의 잔사 톨루엔을 포함하는 융점 115-117℃의 백색 결정을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 1.00(t, 3H), 3.46(t의 d, t, 2H), 7.40-7.54(m, 3H), 7.68-7.88(m, 5H), 8.60(br. t, 교환가능, 1H) ppm

원소분석 : C_l8H₁₈N₄O.1/10 톨루엔

계산치 : C ; 71.17, H ; 6.00, N ; 17.75

실측치 : C ;71.30, H ; 6.04, N ; 17.65

[실시 예 93]

4-아미노 -8-페닐메틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식(1) , R³= CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵=R⁶= R⁷= R = H, R⁸= 페닐메틸, R⁹= 프로필 )

THF내의 브롬화 3-펜티닐마그네슘의 용액을 THF내의 염화 벤질마그네슘의 용액으로 대치하여 실시예90을 행하고, 47% 수율로 표제의 화합물을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정하여 분석용 샘플을 제조하였다 : 진공에서 건조한 후에 1/10 당량의 톨루엔이 포함된 융점 176-177℃의 백색 결정을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d, 특성피크만) : 1.03(t, 3H), 3.48(t의 d, 2H), 4.83(s, 2H), 8.58(br. t, 교환가능, 1H)ppm

원소분석 : C₁₉H₂₀N₄O. 1/10 톨루엔

계산치 : C ; 7l.79, H ; 6.36, N ; 16.99

실측치 : C ; 71.93, H ; 6.39, N ; 16.99

[실시 예 94]

4-아미노-8-(3-메틸부틸)-N-프로필-3-신놀린카복스아미도 염산염.3/4 수화물(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=3-메틸부틸, R⁹=프로필, 염산염.3/4 수화물)

1-브로모-3-펜틴을 1-브로모-3-메틸부탄으로 대치하여, 실시예 90의 방법을 행하고 백색 고체로서 55% 수율로 유리 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다. 소량의 이 물질을 에틸 에테르에 용해하고, 여과하고, 여과액을 침전이 더이상 생기지 않을때까지 염화 수소의 에테르 용액으로 처리하였다. 이 물질은 여과하여 모으고, 진공중에서 건조하여, 융점 209-210℃인 연노란색 분말로서 표제 화합물의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆, 특성피크만) : 0.93(t, 3H), 0.96(d, 6H), 3.21(t, 2H), 3.34(t의 d t, 2H), 8.99(br. t, 교환가능, 1H) ppm.

원소분석 : C_l7H₂₄N₄O.HCl.3/4H₂O

계산치 : C ; 58.27, H ; 7.62, N ; 15.99

실측치 : C ; 58.49, H ; 7.49, N ; 16.05

[실시예 95]

4-아미노-8-(2-메틸프로필)-N-프로필-3-신놀린카복스아미도 염산염. l수화물(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸-2-메틸프로필, R⁹=프로필, 염산염. 1 수화물)

1-브로모-3-펜틴을 1-브로모-2-메틸프로판으로 대치하여 실시에 90을 행하고, 백색 고체로서 17%수율로 유리 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다. 소량의 이 물질을 에틸 에테르에 용해하고, 더 이상 침전이 생기지 않을 때까지 염화 수소의 에테르 용액을 부가하였다. 여과에 의해 모으고, 진공중에서 건조하고, 융점 20g-214℃인 백색 분말로서 표제 화합물의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆, 특성피크만) : 0.9l(d, 6H), 0.92(t, 3H), 3.09(d, 2H), 3.33(t의 d, 2H), 8.98(br. t, 교환가능, 1H)ppm.

원소분석 : C_l6H₂₂N₄O.HCl.H₂O

계산치 : C ; 56.38, H ; 7.39, N ; 16.43

실측치 : C ; 56.29, H ; 7.28, N ; 16.48

[실시 예 96]

4-아미노-8-사이클로펜틸메틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드 염산염.1 수화물(구조식(1), R³=CONRR⁹, R⁴=NH₂, R⁵=R⁶=R⁷=R=H, R⁸=사이클로펜틸메틸, R⁹=프로필, 염산염.1 수화물)

1-브로모-3-펜틴을 (브로모메틸)사이클로펜탄으로 대치하여 실시예 90을 행하고, 백색 고체로서 16%수율로 유리 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다. 소량의 이 물질을 에틸 에테르에 용해시키고, 이 용액을 더 침전이 생기지 않을 때까지 염화수소의 에테르 용액으로 처리하였다. 침전을 모으고, 진공중에서 건조하여, 융점 210-214℃인 백색 분말로서 표제 화합물의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆, 특성피크만) : 0.92(t, 3H), 3.22(d, 2H), 3.33(t의 d, 2H),8.98(br. t, 교환가능, 1H)ppm.

원소분석 : C₁₈H₂₄N₄O.HC1.H₂O

계산치 : C ; 58.93, H ; 7.42, N ; 15.27

실측치 : C ; 58.94, H ; 7.25, N ; 15.24

(브로모메틸)사이클로펜탄올 다음 방법으로 얻었다.

220ml 건조 피리딘내의 상업적으로 얻은 20g 사이클로펜탄메탄올의 용액을 42g 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 부가하면서, 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 2시간 교반하고, 밤새 4℃에서 방치하였다. 이어서, 물에붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 10%(w/v)의 HC1 용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켰다.

맑은 오일로서 44.42g,87% 수율의 원하는 중간체인 사이클로펜틸메틸(4-메틸페닐) 설포네이트를 얻었다. 더이상 정제하지 않고, 175ml 건조 DMF에 용해시켰다. 이어서,45.5g 브롬화 리튬을 교반하며 부가하였다. 3시간 동안 45℃로 가열하고, 상온까지 냉각시켰다. 800ml 펜탄으로 희석하고, 800ml 물로 세척하였다. 수층을 부가적인 200ml 펜탄으로 추출하고, 버렸다. 합쳐진 펜탄층을 1000ml 물 및 200ml 염수로연속하여 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매는 대기압에서 증류해내고, 잔사는 진공 증류하였다. 2000파스칼(15토르)의 압력하에서, 54-55℃로 증류하여, 무색의 유동성 오일로서 23.64g, 83% 수율의 원하는(브로모메틸)사이클로펜탄을 얻었다.

[실시예 97]

4-아미노 -8-(3 -부테닐) -N -프로필 -3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³= CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵= R⁶= R⁷= R = H, R⁸= 3-부테닐, R⁹= 프로필)

(3-부테닐)마그네슘 브로마이드는 1.02ml 4-브로모-l-부텐을 27ml 건조 THF내의 0.253g 마그네슘조각에 가하여, 대부분의 마그네슘이 소비될때까지 아르곤 대기하에 교반하는 것으로 제조되었다. 결과의 용액을 아르곤하에 13m1 건조 tHF내의 1.39g 무수(l85℃에서 밤새 진공건조된) 염화 아연의 격렬하게 교반된 용액에 캐닐라를 통해 이송시켰다 ; 부가함에 따라 침전이 생성되었다. 5분간 주변 온도에서 교반하였다.

45mg 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 및 0.318g의 실시예 35(a)의 생성물의 소량을 부가하고, 아르곤하, 주변 온도에서 21.5시간 동안 교반하었다. 이 혼합물을 각각 250ml의 포화된 황산 암모늄 수용액에 붓고, 5분간 교반하였다. 이 혼합물을 각각 250ml 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 250ml 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 여과하고, 진공중에서 용매를 증발시켜, 0.60g 담록갈색 오일을 얻고, 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1, v/v)로 용리하는 25g의 플래쉬 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마트그래피로 정제하여, 25ml의 프랙션을 모았다.7-12번의 프랙션을 모으고, 진공중에서 증발시켜, 백색 고체로서 0.243g, 83% 수율의 표제 화합물을 얻었다.

이 방법을 또한 반복하여 얻은 물질을 사용하여, 톨루엔으로 재결정한 후, 융점 116-1l7.5℃인 회백색분말의 분석용 샘플을 얻었다.¹H NMR(CHCl³-d, 특성피크만) : 1.03(t, 3H), 4.95-5.09(m, 2H), 5.93(m, 1H)ppm.

원소분석 : C₁₆H₂₀N₅₄O

계산치 : C ; 67.58, H ; 7.09, N ; 19.70

실측치 : C ; 67.89, H ; 7.18, N ; 19.84

[실시예 98]

a.4-아미노-8-(3-하이드록시부틸)-N-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵= R⁶= Rω = R = H, R⁸= 3-하이드록시 부틸, R⁹= 프로필 )

0.566g 4-아미노-8-[3-(3차-부틸디메틸실옥시)부틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드,19m1 아세토니트릴 및 1m1의 50% 수성 플루오르화 수소산의 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 100m1의 포화된 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 100ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 50ml 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 여과 및 증류하여, 회백색 고체로서 0.392g, 95%수율의 표제 화합물을 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1 v/v)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마트그래피로 정제하였다. 적당한 프랙션을 증발시켜, 융점 123-124℃인 백색 분말을 얻었다.

¹H NMR(CHCL₃-d, 특성피크만) : 1.03(t, 3H), 1.18(d, 3H), 3.55(m, 1H)ppm.

원소분석 : C₁₆H₂₂N₄O₂

계산치 : C ; 63.56, H ; 7.33, N ; 18.53

실측치 : C ; 63.65, H ; 7.34, N ; 18.50

b. 4-아미노-8-3-(3차-부틸디메틸실옥시)부틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드(구조식 (1), R³=CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵= R⁶= R⁷= R = H, R⁸= 3-(3차 -부틸디메틸실옥시)부틸, R⁹=프로필 )

3-(3차-부틸디메틸실옥시)부틸마그네슘 브로마이드는 50ml 건조 THF내의 1.55g 마그네슘 조각에 15.55g 1-브로모-3-(3차-부틸디메틸실옥시)부탄(H,Gerlach와 그의 동료의 Helv.Chim.Acta(1977) 60 : 2860에 따라 제조된)을 부가하여 제조되고, 2시간 동안, 아르곤 대기하, 주변 온도에서 교반하여 많은 양의백색 침전을 형성시켰다. 이 침전을 50m1 건조 THF를 부가하여 용해시키고, 30분간 환류하였다. 주변 온도까지 냉각한 후, 캐널라를 통해 아르곤하에서 80ml 건조 THF내의 9.45g 무수(l50℃에서 밤새 진공 건조된) 염화 아연의 격렬하게 교반된 용액에 이송시켰다 부가함에 따라 백색 침전이 생성되었다. 잔류하는 유기마그네슘 시약을 세정하기 위해 염화 아연 용액중 30m1 건조 THF를 사용하였다. 이 혼합물을 15분간주변 온도에서 교반하였다. 0.305g 디클로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 및 1.95g의 실시예 35(a)의 생성물 소량을 부가하고, 41시간 동안 환류하었다. 냉각 후, 750ml 포화된 황산 암모늄 수용액 및 250ml 물의 혼합액에 붓고, 15분간 교반하였다. 각각 750m1의 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 500m1 물, 다음에 500m1 염수로 세척하였다. 건조(MaSO₄)후, 여과하고, 진공중에서 용매를 증발시켜, 적갈색 오일 7.00g을 얻고, 헥산/에틸 아세테이트(4 : 1v/v)로 용리하는 200g의 플래쉬 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 125ml의 프랙션을 모았다.10-16반의 프랙션을 모으고, 진공중에서 증발시켜, 융점 106-108℃인 미색 분말로서 2.l8g, 83% 수율의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(CHCl₃-d,특성피크만) : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.93(s, 9H), 1.03(t, 3H), 1.21(d, 3H), 4.00(m, 1H) ppm.

원소분석 : C₂₂H₃₆N₄O₂Si

계산치 : C ; 63.42, H ; 8.71, N ; 13.45

실측치 : C ; 63.55, H ; 8.73, N ; 13.41

제약학적 조성물 실시예

[실시예 A]

정제 :

각 정제는 다음을 포함한다 :

4-아이노-8-부틸 -N-사이클로프로필메틸 -3-신놀린

카복스아미드 5mg

락토스 88mg

마그네슘 스테아레이트 1mg

폴리비닐피롤리돈 2mg

소듐 스타치 글리콜레이트 4mg

락토스, 소듬 스타치 글리콜레이트 및 폴리비닐피롤리돈을 설비 유니트 혼합기에서 혼합하고, 과랍화를 위한 적당한 덩어리를 얻을때까지 물을 부가한다. 덩어리는 적당한 크기의 체를 통해 과립으로 하고 최적의 수분 함량을 갖도록 건조된다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 부가하고, 건조 과립은 스크린(Screen)을 통과시키고, 최종 혼합 및 타정하여 각각 100mg의 정제를 얻는다.

[실시예 B]

정제 :

각 정제는 다음을 포함한다 :

4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스

아미드 250mg

락토스 122mg

마그네슘 스테아레이트 4mg

폴리비닐피롤리돈 8mg

소둠 스타치 글리클레이트 16mg

실시예 A에 기재된 바와같이 재형화되어, 각각 400mg의 정제를 얻는다.

[실시예 C]

정제 :

각 정제는 다음을 포함한다 :

4-아미노-8 -부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스 100mg

아미드 100mg

락토스 86mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

폴리비닐피롤리돈 4mg

소듐 스타치 글리콜레이트 8mg

실시예 A에 기재된 바와같이 제형화되어 각각 200mg의 정제를 얻는다.

Claims (10)

1. 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법으로 구성되는 구조식(1)의 화합물의 제조방법.

   

   식중, R³는구조식(2)의 아미드;

   

   및 구조식(4)의 케톤 ;

   

   으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R⁴는 NR¹²R^l3및 OH로 이루이지는 군으로부터 선택되고 ; R⁵,R⁶및 R⁷은 수소, (1-5C)알킬, 클로로 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R⁸은 (1-5C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-5C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4-7C)사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐메틸, (1-4C)하이드록시알킬, 및 할로게노로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R 및 R⁹는 수소(단, R 및 R⁹의 양자가 동시에 수소가 될 수 없음), (1-4C) 알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, (4-5C)사이클로알킬알킬,1-4개의 플루오로를 갖는 (1-4C)플루오로알킬(단, 질소와 결합하는 탄소상에는 불소가 존재하지 않음), 4, 5-디하이드로티아졸-2-일, (2-4C) 하이도록시알킬, 페닐메틸로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R 및 R₉이 탄소중의 1개가 산소로 교체될 수도 있는 (4-5C)알킬렌을 함께 형성하거나, 또는 R 및 R₉이 4C의 알케닐렌을 함께 형성하며; R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소이고 : R¹²및 R¹³은 수소,(1-4C)알킬, (4-6C)사이클로알킬알킬 및 (2-4C)아실로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. a) R³가 구조식(2)의 아미드이고 R⁴가 NH₂인 구조식(l)의 화합물을 제조하기위하여, 구조식 (6)

   

   [식중, A는 카복실산 또는 치환가능한 치환체를 갖는 산유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다]의 화합물과 일반식 NHRR⁹의 아민을 반응; b)R³가 구조식(4)의 케톤이고 R가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을제조하기 위하여, 구조식(7)

   

   의 니트릴과 일반식 RR¹⁰R¹¹CMgX[식중, R, R¹⁰및 R¹¹은 각각 상기한 바와 같으며, X는 할로겐이다.]의 유기 금속 시약을. 반응시킨 다음, 결과로서 생성된 중간체를 가수분해 ; c) R³가 구조식(2)의 아미드이고R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(8)

   

   의 하이드라조노 치환 아세트아미드 또는 그 기하 이성체와 루이스산 촉매를 불활성 용매중에서 반응 ; d)R⁴가 NR¹²R¹³이고, R¹²와 R¹³의 일방 또는 양방이 알킬인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, R⁴NH₂인 구조식 1 의 화합물을 알킬화 ; e R⁴가 NR¹²R¹³이고, R^l2와 R¹³의 일방 또는 양방이 아실인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물을 아실화 ; f) R⁴가 OH인 구조식(1)의 화합물을 제조하기위하여, R⁴가 NH₂인 구조식(1)의 화합물과 일반식 MOH[식중, M은 알칼리 금속이다]의 화합물, 또는 일반식 L(OH)₂[식중, L은 알킬리 토금속이다.]의 화합물과 반응 ; g) R⁸이 (1-5C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4-7C)(사이클로알킬)알킬, 페닐 또는 페닐메틸인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, R⁸이 염소, 브롬 또는 요오드인 구조식(1)의 화합물과 일반식 R⁸X[식중, X는 할로겐이다.] 화합물의 유기금속 유도체를 적절한 전이금속 촉매의 존재하에 반응 ; 그리고 그후, 구조식(I)의 화합물이 염기로서 얻어지고 산부가염이 필요한 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하기 위하여 염기의 형태로서 얻어진 구조식(1)의 상기 화합물과 산을 반응시킨다.
2. 제 1 항에 있어서, 1종 이상의 중간체에 대하여 보호 그룹을 갖는 1종 이상의 중간체를 사용하는 것을 특징으로 하는 신놀린 화합물의 제조방법.
3. 다음 구조식(1)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.

   

   식중, R³는 구조식(2)의 아미드;

   

   (2)

   및 구조식(4)의 케톤;

   

   (4)

   으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R⁴는 NR¹²R¹³및 OH로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R⁵, R⁶및 R⁷은 수소,(1-5C)알킬, 클로로 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R⁸은 (1-5C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-5C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (4-7C)사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐메틸,(1-4C)하이드록시알킬, 및 할로게노로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R 및 R⁹는 수소(단, R 및 R⁹의 양자가 동시에 수소가 될 수 없음), (1-4C) 알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, (4-5C)사이클로알킬알킬, 1-4개의 플루오로를 갖는 (1-4C)플루오로알킬(단, 질소와 결합하는 탄소상에는 불소가 존재하지 않음), 4, 5-디하이드로티아졸-2-일, (2-4C)하이드록시알킬, 페닐메틸로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R 및 R⁹이 탄소중의 1개가 산소로 교체될 수도 있는 (4-5C)알킬렌을 함께 형성하거나, 또는 R 및 R⁹이 4C의 알케닐렌을 함께 형성하며 ; R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소이고 ; R¹²및 R¹³은 수소, (1-4C) 알킬, (4-6C)사이클로알킬알킬 및 (2-4C)아실로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
4. 제 3 항에 있어서, R⁵는 수소 또는 클로로 ; R⁶은 수소, 클로로, 메록시 또는 부틸 ; R⁷은 수소, 클로로, 메틸, 메록시 또는 펜틸 ; R⁸은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 에틸, 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 사이 클로프로필, 2-메틸포로필, 3-메틸부틸, 사이 클로펜 틸메틸, 3-부티닐, 3-하이드록시부틸, 페닐, 페닐메틸 또는 3-펜티닐 ; R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필메틸, 2-프로페닐 또는 페닐메틸 ; R⁹는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 2 -프로페닐, 2 -프로피닐, 2 -부티닐, 프로파길, 사이 클로프로필, 2,2,2 -트리플루오로에틸, 페닐, 페닐메틸, 3-하이도록시프로필, 또는 4,5-디하이드로티아졸-2-일 : R¹⁰은 수소 ; R¹¹은 수소인 화합물.
5. 제 3 항에 있어서, R이 수소 ; R³가 CONRR⁹; R⁵가 수소 : R⁶가 수소 : R⁷이 수소 또는 클로로 ; R⁸이 (3-5C)알킬 ; 및 R⁹이 (2-4C)알킬, (3-4C)알케닐, 또는 (4-5C)(사이클로알킬)알킬인 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
6. 제 3 항에 있어서, 4-아미노-N, 8-디프로필-3-신놀린카복스아이드 ; 4-아미노-8-부틸-N-(2-프로페닐)-3-신놀린카복스아미드 ; 4-아미노-8-펜틸-N-(2-프로페닐)-3-신놀린카복스아미드; 4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸-3-신놀린카복스아미드;4-아미노-N-사이클로프로필메틸-8-프로필-3-신놀린카복스아미드; 4-아미노-8-부틸-N-사이클로부틸메틸-3-신물린카복스아미드; 4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필-3-신놀린카복스아미드; 4-아미노-8-(3-메틸부틸)-N-프로필-3-신물린카복스아미드 : 및 4-아미노-8-사이클로펜틸메틸-N-프로필-3-신놀린카복스아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
7. 제 3 항에 있어서, 4-아미노-N-사이클로프로필메틸 -8-프로필-3-신놀린카복스아미드 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
8. 제 3 항에 있어서, 4-아미노-8-부틸-N-사이클로프로필메틸 -3-신놀린카복스아미드 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
9. 제 3,4,5,6,7,8 항중의 어느 한 항에 있어서, 염이 산부가염인 제약학적으로 허용가능한 염.
10. 비독성인 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 3,4,5,6,7,8 항중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 염으로 구성되는 제약학적 조성물.