KR890000032B1 - 히드록시메틸부텐산의 제조방법 - Google Patents

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Description

히드록시메틸부텐산의 제조방법

본 발명은 산화제의 작용에 의해 할로겐을 히드록시로 치환하는 것에 관한 것이다. 더 특별하게는, 옥사졸리노아제티디닐 할로메틸부텐산 유도체(I)을 하기 도식에 따라 산화하여 상응하는 옥사졸리노아제티디닐 히드록시메틸부텐산 유도체(II)를 제조하는 것에 관한 것이다.

식중 R은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며 R¹은 수소원자 또는 카르복시 보호기이고 Hal은 할로겐원자이다.

할로메틸 화합물을 히드록시메틸 화합물로 전환시키는 공지의 방법은 상응하는 요오도메틸 화합물의 가수분해를 이용한다.

근래, 본 발명자들은 이 전환이 산화에 의해 더 경제적으로 또한 높은 수율로 진행된다는 것을 발견했으며, 따라서 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명자들은 이 반응이 희석된 산소분자, 즉 공기와 같은 산화제에 의해 만족스럽게 진행됨을 확인했다.

이 방법의 목적 생성물(II)가 유용한 물질, 즉 옥사세펨 항균제의 합성을 위한 중간체로서 이용된다는 것은 공지이다(M.요시오까 등, 테트라헤드론레터스, Vol 21,pp.351∼354(1980)).

알킬, 아르알킬 또는 아릴기 R은 바람직하게 1∼12탄소원자를 가지며, 본 발명의 반응 조건하 역효과가 적은 기, 즉 C₁∼C₃-알킬, 니트로, C₁∼C₃-알콕시, 모노시클릭아릴옥시, 할로겐등에 의해 치환될 수 있다.

할로겐 Hal은 염소, 브롬 또는 바람직하게는 요오드일 수 있다.

카르복시보호기 R¹은 본 발명의 반응 조건으로부터 카르복시기를 보호하기 위한 에스테르형성기 일 수 있다. 바람직한 기 R¹은 필요시 본 발명의 반응후 생성물(II)에 역효과 없이 쉽게 제거될 수 있다.

대표적인 R¹기는 1∼20 탄소원자를 함유하며,β-락탐 항균제의 화학에서 공지이며, t-부틸, 시클로프로필메틸, 알릴 또는 2,2,2-트리클로로에틸에스테르와 같은 알킬에스테르; 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 프탈리딜 또는 펜아실에스테르와 같은 아르알킬에스테르; 페닐, 펜타클로로페닐 또는 인다닐에스테르와 같은 아릴에스테르; 아세톤옥심, 아세톤페논옥심, 아세트알독심, N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시프탈이미드와의 에스테르와 같은 N-히드록시아미노화합물과의 에스테르 등을 형성하는 기를 포함하며, 이것은 탄산 또는 카르복실산과의 산무수물을 형성하는 기 또는 아미드기에 의해 치환될 수 있다.

이들 R¹기는 본 발명의 반응에 역효과가 적은기에 의해 더 치환될 수 있으며 R기와 관련해 상기에 예시한 것일 수 있다.

상기에 정의한 바와 같이 출발 화합물(I)은 공지이거나 인용된 요시오까 등의 참고 및 β-락탐화학에 관련된 다른 문헌에 기재된 것과 유사하다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 산화제의 작용에 의해 할로겐을 히드록시로 치환하는 것이다. 반응 경로는 하기 반응도식에 의해 설명된다.

식중 R,R¹및 Hal은 상술한 바와 같다.

산화제는 퍼카르복실산 또는 그의 염일 수 있다. 처음에는 하술된 바와 같이 퍼옥시드치환이 일어나는 것으로 알려졌으나, 현재는 화합물(I)에서 (II)로 직접 산화 메카니즘의 경로를 거치는 것으로 알려지고 있다.

또는, 열 또는 방사선의 도움으로 히드로퍼옥시드 음이온 또는 라디칼을 형성할 수 있다. 생성된 옥사졸리노아제티디닐 히드로퍼옥시메틸부텐산 유도체(Ⅲ) 또는 옥사졸리노아제티디닐 포르밀부텐산 유도체(IV)를 환원시키면 히드록시메틸 화합물(II)를 얻는다.

1) 퍼카르복실산 산화

퍼카르복실산 산화의 첫번째 경로를 통해, Hal이 요오드인 화합물(I)은 퍼카르복실산 또는 그의 염, 예를들어 퍼아세트산, 퍼프로피온산, 퍼부틸산, 모노퍼프탈산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 또는 그의 염에 의해 산화된다.

이 산화에서 할로겐 Hal은 요오드임이 명기된다.

과학적으로 증명되지는 않았지만, 이 반응 경로는 요오드의 산화를 통해 요오도소기로 되며, 하이포요오다이드로 재배열된 후 산화되어 요오데이트가 되며, 자동가수분해되어 알콜(II) 및 요오드산이 생성된다. 이 반응 경로는 신규한 것으로 간주된다.

이 반응은 불활성 공업적 용매, 즉 물, 탄화수소, 할로탄화수소, 케톤, 에스테르, 아미드 또는 알콜용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 예를들면, 용매는 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시 클로펜타논, 시클로헥사논, 에틸아세테이트, 에틸카르보네이트, 에틸렌카르보네이트, N, N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드, 1-에틸피롤리딘-2-온, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸술폭시드, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 물 또는 그의 혼합물일 수 있다.

이들 중에서, 물, 할로히드로카본 및 에스테르용액, 예를들어 물, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소가 더 바람직하다.

이 반응은 반응동안 생성되는 요오드산을 캐취하는 염기, 바람직하게는 무기염기 예를들어 알칼리금속탄산염 또는 탄산수소에 의해 가속될 수 있다. 더우기, 이 반응은 두상 즉 수성 및 물과 혼화할 수 없는 용매층으로 구성된 매질에서 바람직하게 수행될 수 있다. 후자의 상은 반응에서 생성된 무기염을 용해시킨다. 적게 용해하는 염은 수층의 양이 충분히 작을때 고체로써 분리된다. 수층은 또한 가해진 염기를 용해시킨다. 반응하는 동안 생성된 요오드산 나트륨은 단지 여과에 의해 제거될 수 있다.

Hal이 요오드인 출발물질(I)은 공지의 기술로 요오드화 알칼리금속을 처리함으로써 즉 출발물질 및 요오드화 알칼리금속을 극성용매에 용해시킴으로써 Hal이 염소 또는 브롬인 상응하는 화합물(I)로부터 제조될 수 있다. 이 경우에, Hal이 요오드인 반응 혼합물에서 제조된 화합물(I)은 상술한 바와 같이 분리없이 직접 퍼카르복실산 산화물을 위해 사용된다.

반응 혼합물을 공지의 방법에 의해 처리하여 고수율의 생성물(II)를 수득한다. 분리 및 정제를 위한 방법으로는 추출, 세척, 건조, 여과, 농축, 크로마토그래피, 흡착, 용출, 분획화 및 재결정이 있다.

2) 퍼옥시드 산화 및 환원

i) 산화

히드로퍼옥시드 산화를 위한 산화제는 산소, 공기와 같은 희석된 산소, 과산화수소, 메탈퍼옥시드 등일 수 있다.

이 반응은 텅스텐램프, 할로겐램프, 수은램프 또는 햇빛 등에 의한 조사에 의해 가속될 수 있다. 이 광반응은 안정한 삼중항상태로 여기될 수 있는 화합물, 즉, 감광물질, 예를들면 요오드, 벤잔트라센, 벤즈피렌, 크리센 또는 피렌과 같은 다핵방향족 탄화수소; 시클로펜타논, 시클로헥사논 또는 플루오레논과 같은 케톤 ; 에오신, 형광, 메틸레드 또는 메틸옐로우와 같은 염료 ; 페노티아진과 같은 기타 화합물 ; 또는 기타 라디칼유도 방법에 의해 도울수 있다.

또는 이 반응은 30℃∼70℃의 온도에서 특히 어두운 곳에서 50℃∼60℃의 온도에서 바람직하게는 조사히드로퍼옥시드 산화에 대해 예시한 바와 같이 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드, 디메틸포름아미드, 에틸렌카르보네이트, 디에틸카르보네이트 또는 기타 라디칼-유도방법하에서 가열함으로써 가속될 수 있다.

퍼옥시드에 의한 명 및 암산화는 보통 0℃∼100℃의 온도에서 10분∼20시간 동안 지속하면서 생성된 수소할라이드를 잡을 수 있는 중성 또는 약염기성 매질에서 교반 또는 버블하면서 수행된다.

이 반응은 퍼카르복실산 산화에서 예시한 바와 같은 불활성 공업적 용매에서 수행된다.

산소가 산화제일때 주생성물은 알데히드(IV)이다. 과산화수소가 산화제일때 주생성물은 히드로퍼옥시드(m)이며, 산소가 산 및 요오드화 나트륨의 존재하의 산화제일때도 히드로퍼옥시드(III)가 주생성물이지만 하기 ii)의 환원 반응에 의해 환원되어 알콜(II)을 생성한다.

생성물(Ⅲ) 또는 (IV)는 공지의 방법, 즉 추출, 세척, 건조, 크로마토그래피, 결정화 등에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 그렇지 않으면 반응 혼합물에서 분리되지 않고 동시에 다음 단계인 ii)의 환원반응으로 환원될 수 있다.

ii) 환원

생성물(III) 또는 (IV)는 환원되어 목적히드록시 화합물(II)를 생성한다.

환원은 공지의 방법에 의해 히드록시퍼옥시메틸 화합물(III) 또는 알데히드화합물(IV)로부터 히드록시메틸화합물(II)를 생성할 수 있는 환원제의 작용에 의해 수행된다.

이와 같은 목적을 위한 대표적 환원제는 히드로퍼옥시드(III)을 환원하기 위한 환원제로는, 예를들면 아인산에스테르, 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀(트리-C₁∼C₄-알킬포스피트, 트리-C₁∼C₄-알킬포스핀, 트리-모노시클릭아릴-포스핀 등)과 같은 3가 인화합물, 또는 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 암모늄 요오다이드+산, 바람직하게는 카르복실산(아세트산, 데히드로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 벤조산등)과 같은 요오드화염+산, 및 데히드(IV)를 환원하기 위한 환원제로는, 예를들면 알칼리금속보로하이드라이드, 알칼리금속알루미늄하이드라이드, 알칼리금속(모노-또는 디-) 알콕시알루미늄하이드라이드, 보란, 알킬보란, 아미노보란 등이 있다.

환원은 보통 -50℃∼100℃의 온도에서 10분∼5시간 동안 상기 i)의 산화에 이용된 것으로부터 선택된 불활성용매중에서 필요하다면 교반 또는 불활성기체(예.질소) 또는 사용된 용매의 증기하에 수행될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다.

표에서 하기의 약어를 사용한다.

Ac=아세틸 BH=디페닐메틸

DHA=데히드로아세트산 Et=에틸

m-CPBA=m-클로로퍼벤조산 Ph=페닐

rt=실온 Wt=중량

THF=테트라히드로푸란

[실시예 1]

유기용매 녹인(2R)-2-[(1R,5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-요오드메틸-3-부텐산디페닐메틸 에스테르(1) 및 물에 녹인 무기염기의 혼합물에 과산을 질소기체하 분할하여 가하고, 이 혼합물을 지정된 시간동안 지정된 온도에서 질소중에서 교반한다. 반응 혼합물을 물, 5% 티오황산나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하 농축한다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 (2S) -2-[(1R, 5S) -3-페닐-7-옥소-4-옥사-2, 6-디아자비시클로[3,2,0]-헵트-2-엔-6-일]-3-히드록시메틸-3-부텐산디페닐메틸에스테르 (2)를 얻는다.

융점 100∼104℃

반응 조건은 표 1에 요약되어 있다.

히드로퍼옥시드 산화의 반응조건

[표 1]

[실시예 2]

실시예 1과 비슷한 방법으로, (2R)-2-[(1R,5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-요오도메틸-3-부텐산 R¹에스테르 (1)을 산화하여 (2R)-2-[(1R,5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-히드록시메틸-3-부텐산 R¹에스테르 (2)를 얻는다.

R=P-톨릴, R¹=디페닐메틸, 융점 124∼126℃

R=벤질, R¹=t-부틸, 융점 85∼87℃

[실시예 3]

용매에 녹인 (2R)-2-[(1R,5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-할로메틸-3-부텐산 R¹에스테르(1) 및 부가제의 용액을 산화제 또는 기포기체산화제 용액의 존재하, 특별한 경우 고전압 수은램프 또는 할로겐램프로 조사하면서 교반한다. 유기층을 티오황산나트륨수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조, 농축시켜 상응하는 (2R)-2-[(1R.5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-R²-3-부텐산 R¹에스테르 (2)를 얻는다. 각 성분은 실리카겔크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

반응 조건은 표 2에 기재되어 있으며, 생성물의 물리적 상수는 표 3에 기재되어 있다.

요오드화 나트륨 및 산의 존재하, 생성물은 표 3의 환원에 의해 동시에 환원되며, 분리된 주생성물은 R²가 히드록시메틸인 화합물 (2)이다.

산소도입

[표 2]

^*)0.26몰 당량의 형광 존재하^**)표 Ⅳ의 환원 후

중간체의 물리적 상수

[표 3]

[실시예 4]

용매에 녹인(2R)-2-[(1R,5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-R²-3-부텐산R¹에스테르 (1)의 용액에 환원제를 가하고, 이 혼합물을 지정된 온도에서 지정된 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 결정화하여(2R)-2-[(1R,5S)-3-R-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-R²-3-부텐산R¹에스테르를 얻는다.

반응 조건은 표 4에 기재되어 있으며 물리적 상수는 실시예 1 및 2에 기재되어 있다.

중간체의 환원

[표 4]

^*) C표시의 수율은 중간 생성물이 분리되지 않고 계속 수행된 표 2 및 4의 반응에서 계산된 수율을 나타낸다. 괄호의 수치는 표 2의 실시번호를 나타낸다.

Claims (17)

1. 옥사졸리노아제티디닐 할로메틸 부텐산 유도체(I)을 퍼카르복실산 또는 그의 염으로 산화시킴을 특징으로하는 상응하는 옥사졸리노아제티디닐 히드록시메틸 부텐산 유도체(I)의 제조방법.

   

   식중 R은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며, R¹은 수소원자 또는 카르복시 보호기이고, Hal은 할로겐원자이다.
2. 제1항에 있어서, R은 1∼12탄소원자를 함유한 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며, C₁∼C₃-알킬, 니트로, C₁∼C₃-알콕시, 모노시클릭아릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, Hal이 요오드임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, R¹이 1∼20탄소원자를 함유한 알킬, 아르알킬 또는 아릴에스테르 형성기임을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 퍼카르복실산이 퍼아세트산, 퍼프로피온산, 퍼부틸산, 모노퍼프탈산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 및 그의 염 중에서 선택된것 및 저급알칸산 존재하의 과산화수소 임을 특징으로 하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 산화가 물, 할로탄화수소 또는 에스테르 용매에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
7. 제5항에 있어서, 산화가 염기에 의해 또는 수성 및 물에 섞이지 않는 용매상으로 구성된 매질에 의해 가속됨을 특징으로 하는 방법.
8. 옥사졸리노아제티디닐 할로메틸 부텐산 유도체(I)을 히드로퍼옥시드 음이온 또는 라디칼 형성시약으로 산화시키고, 생성된 생성물을 환원함을 특징으로 하는 상응하는 옥사졸리노아제티디닐 히드록시 메틸부텐산 유도체(II)의 제조방법.

   

   식중 R은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며, R¹은 수소원자 또는 카르복시보호기이고, Hal은 할로겐원자이다.
9. 제8항에 있어서, R은 1∼12탄소원자를 함유한 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며, C₁∼C₃-알킬, 니트로, C₁∼C₃-알콕시, 모노 시클릭아릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨을 특징으로 하는 방법.
10. 제8항에 있어서, Hal이 염소 또는 브롬임을 특징으로 하는 방법.
11. 제8항에 있어서, R¹이 1∼20탄소원자를 함유한 알킬, 아르알킬 또는 아릴에스테르 형성기임을 특징으로 하는 방법.
12. 제8항에 있어서, 히드로퍼옥시드음이온 또는 라디칼 형성시약이 산소, 과산화수소, 메탈퍼옥시드, 퍼카르복실산 또는 그의 염 임을 특징으로 하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 산화가 요오드 화합물, 다핵 방향족 탄화수소, 케톤, 염료 또는 다른 라디칼 유도방법의 존재 또는 부재하에 조사함으로써, 또는 암소에서 가열함으로써 가속됨을 특징으로 하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 산화가 0℃∼100℃의 온도에서 10분∼20시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
15. 제8항에 있어서, 환원이 3가의 인 화합물 또는 요오드화염+산에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
16. 제8항에 있어서, 환원이 알칼리금속 브로하이드라이드, 알칼리금속 알루미늄 하이드라이드, 알칼리금속(모노 또는 디)알콕시 알루미늄 하이드라이드, 보란 또는 히드로카르빌 보란에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
17. 제15 또는 16항에 있어서, 환원이 -50℃∼100℃의 온도에서 10분∼5시간 동안 불활성 기체하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.