KR880001565B1

KR880001565B1 - 아미노시클리톨 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR880001565B1
Application number: KR828201939A
Authority: KR
Inventors: 로베르트 하이케르 프레트; 뮐러 루츠; 풀스 발테르; 비쇼프 힐마르
Original assignee: 귄테르 페테르스, 요아힘 그렘; 바이엘 아크티엔 게젤샤프트
Priority date: 1981-05-05
Filing date: 1982-05-04
Publication date: 1988-08-22
Also published as: AU8315482A; CA1209988A; US4590179A; AU546772B2; NO821300L; EP0064635B1; ES511911A0; NO154636B; NZ200496A; KR830010093A; IL65653A0; PH18585A; ES8304152A1; US4526784A; DK199582A; FI72523B; DE3267528D1; IE52945B1; FI821546L; EP0064635A1

Abstract

내용 없음.

Description

아미노시클리톨 유도체의 제조방법

본 발명은 당뇨병, 비만증 및 과지방혈증 치료시 의약으로서 유용한 일반식 (I)의 아미노시클리톨 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R은 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹이고, "H, CR"이란 표기는 일반식 (I)에 가능한 입체 이성체 둘다가 포함됨을 나타낸다.

하기 일반식(II)의 화합물은 독일연방공화국 공개 명세서 (DE -os) 제2,726,207호에 공지되어 있다.

이 화합물은 상응하는 아세토브로모 화합물을 특정 알콜과 반응시켜 수득할 수 있다. 그러나 n＋m=0인 일반식(II) 화합물이 필요한 경우, 특별한 경우에 합성이 복잡하고 비교적 낮은 수율을 제공하는 한은 이 공정은 최적이 아니다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물(I)은 아노머(anomer)혼합물에서 조차도 결정성 형태이다. 아노모 혼합물 외에 본 발명은 또한 개개 아노머에 관한 것이며, 이 중에서도 α형이 바람직하다.

본 발명에 따르는 화합물에서, 라디칼 R은, 알킬 그룹인 경우, 바람직하게는 탄소수 1 내지 30, 특히 탄소수 1 내지 18, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸, 옥트-2-일, 도데실, 라우릴, 세틸 및 스테아릴이 언급될 수 있으며, 메틸, 에틸 및 이소-프로필이 특히 바람직하다.

라디칼 R의 알킬 라디칼은 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체의 예는 다음과 같다 : 히드록실, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 알콕시(특히 메톡시 및 에톡시), 아미노, 바람직하게는 알킬 라디칼 부위의 탄소수가 1 내지 4인 모노알킬아미노 및 디알킬아미노(특히 모노메틸아미노, 모노에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노) : 머캅토, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 알킬티오(특히 메틸티오 및 에틸티오) : 할로겐(바람직하게는 불소, 염소 및 브롬) : 바람직하게는 알킬 라디칼 부위의 탄소수가 1 내지 4인 알킬카보닐 : 카복실, 니트로, 시아노, 알데히드 작용기 및 설폰산 그룹, 치환된 알킬 라디칼 R이 -CH₂-CH₂-CI인 경우가 바람직하다.

본 발명에 따르는 화합물에서, 라디칼 R은, 알케닐 그룹인 경우, 바람직하게는 1 내지 5개, 또는 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체(예를들면 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 할로겐 및 니트로)를 가질 수 있으며, 탄소수가 2 내지 6이고 이중결합 1 내지 3개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹(예를들면 알릴)이다.

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹인 화합물이다.

또한 본 발명에 따르면, 일반식(III)의 화합물 또는 그의 0-보호된 유도체를 양자산(VII)의 존재하에서 알콜(VIII)과 반응시키고, α-아노머가 필요한 경우, 생성된 아노머 혼합물로부터 α-아노머를 분리시켜 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

HX (VII)

ROH (VIII)

상기식에서, R₁및 R₂는 동일하거나 상이한 모노사카라이드 또는 올리고 사카라이드 라디칼이고, 여기에서 라디칼 R₁은 분자의 잔기에 산소를 통해 글리코사이드적으로 결합되며, 라디칼 R₂는 분자의 잔기에 산소를 통해 어떠한 원하는 방법으로나 결합되고, "H, OR₂"란 표기는 일반식(III)화합물의 가능한 입체이성체 둘다가 결합됨을 나타내며, R은 상기에서 정의된 바와같고, X는 비-산화성(non-oxidising)강 무기산의 라디칼을 나타낸다.

O-보호된 유도체의 보호그룹은 당(sugar)화학분야에서 통상적인 보호 그룹이며, 예를들면 아세틸 그룹이다.

단지 수성 양자산에 의해 올리고 사카라이드를 분해시키는 공정은 공지되어 있다. 그러나, 일반식(III)의 화합물을 상기 반응에서 사용하는 경우에는, R이 수소인 일반식(I)의 화합물 대신에 하기 구조식(IV)의 트리시클릭 옥사졸리딘이 수득된다.

이러한 결과는, 폴센(Paulsen)과 공동연구자들의 광범위한 연구에 의해, 4-위치에 아미노 및 알킬아미노 그룹을 갖는 탄수화물의 경우에는, 산성 조건하에서 이 친핵성 그룹이 알데히드 작용기와 축합반응하여 피페리딘 및 피롤리딘 당을 특히 용이하게 생성시키는 것으로 밝혀졌기 때문에, 일반식(III)의 올리고사카라이드를 산으로 분해시키려고 시도하는 경우에 예기될 수 있었던 것이다. 물질의 격렬한 분해는 이 환 생성반응 및 후속 부반응(제거반응, 중합반응 및 방향족화)에 의한 것이다. 따라서, 4-아미노 당을, 이들의 유도체, 예를들면 글리코사이드의 산 가수분해에 의해 유리시키고자 하는 경우, 흑색 중합물질의 광범위한 분해 및 부분적 분리만이 관찰되는 많은 예가 문헌에 기술되어 있다.

문헌에서 나타난 이러한 결과에 비추어 볼때, 본 발명에 따르는 반응으로 일반식(I)의 화합물이 결정성 물질로서, 처음에는 아노머 혼합물로서 높은 수율로 수득될 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다.

본 발명에 따르는 특히 유리한 공정에서는, 탄소수 1 내지 6의 알콜 ROH이 사용되고, 출발 화합물은 R₁및 R₂가 글루코즈, 또는 글루코즈로부터 합성된 올리고사카라이드 라디칼인 일반식(III)의 화합물이다.

일반적으로, 본 발명에 따르는 공정은 다음과 같이 수행한다 :

일반식(III)의 출발 화합물을 무기 양자산 HX의 존재하에, 일반적으로 60 내지 130℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서, 일반적으로 적어도 0.5시간, 특히 0.5 내지 12시간에 걸쳐서 알콜 ROH과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(아노머 혼합물)을 수득한다. 비-산화성 강산, 예를들면 황산, 인산 또는 바람직하게는 염산이 무기 양자산 HX으로서 바람직하게 사용된다.

본 발명에 따르는 공정을 수행함에 있어서, 특히 하기 사항에 주의해야 한다 :

일반적으로, 산 농도는 0.5 내지 4노르말(nomal)이어야 한다. 그러나, 이 범위내의 농도는 임의가 아니며 사용되는 알콜에 관하여 선택해야 한다. 이러한 목적을 위해, 각 경우에 선택할 최적 농도는 필요한 경우, 몇번의 예비 실험에 의해, 결정해야 한다. 그러나, 메탄올인 경우, 산 농도는, 실제적인 분해가 발생함이 없이, 상기 범위중의 높은 농도에서 변화시킬 수 있다고 입증할 수 있다. 그러나,에탄올을 대신 사용하는 경우, 산 농도는 1 내지 2노르말을 초과해서는 안된다.

또한, 반응온도에 대해서는, 알콜 및 산 농도의 함수로서 최적의 공정을 결정해야 한다.

대체로, 너무 온화한 조건하에서는 사용된 일반식(III)화합물의 부분 분해만이 일어나고, 너무 격렬한 조건하에서는 일반식(IV)물질의 생성이 우세하거나 상기에서 언급된 분해 반응이 일어난다. 반응이 끝난후, 생성된 반응 혼합물을 Na₂CO₃로 중화시키고, 여과하여 고체 성분들을 제거하고 감압하에서 농축한다. 이어서 잔류하는 점성매스(mass)를 물에 용해시키고, 산성 이온 교환제상에서 크로마토그라피 하여 비-염기성 반응 생성물을 분리시킨다. 일반식(I)의 물질(아노머 혼합물로서)은 일반적으로 소량의 1% 암모니아 수용액을 사용하여 용출시킨다.

여전히 잔존하는 염기성 성분들을 분리시키기 위해, 염기성 용출액을 농축하고 산화 알루미늄상에서 용출제로 메탄올/물(3/1(v/v))을 사용하여 크로마토그라피한다. 물질이 함유된 용출액을 농축하고 부산물을 함유하지 않은 화합물을 메탄올, 또는 에탄올과 이소프로판올의 용매 혼합물로부터 재결정화시킨다. 수득된 결정성 물질은 본 발명의 일반식(I)에 따르는 화합물의 α 및 β 글리코사이드의 결정의 집괴이다. 이어서 분별결정 및 필요한 경우, 선택적 보호그룹 화학방법에 의해 순수한 아노머를 수득할 수 있다. 일반적으로 β 유도체가 α 유도체보다 메탄올에 덜 용해되므로 재결정화에 의해 순수한 형태로 수득할 수 있다. α 유도체를 정제하기 위해서는, 보호 그룹을 도입시켜 후처리하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 글리코사이드 하이드로라제(glycoside hydrolase)의 억제제이므로 이러한 효소의 억제를 원하는 질병, 특히 당뇨병, 비만증 및 과지방혈증 치료에 적당하다.

상기에서 기술한 바와같이, 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 사람 및 수의용 약제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 활성성분으로서 본 발명 화합물을 고체 또는 액화가스상 희석제와의 혼합물 형태, 또는 계면활성제가 존재하지 않는 경우에는 분자량 200이하 (바람직하게는 350이하)인 용매 이외의 액체 희석제와의 혼합물 형태로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 활성성분으로서 본 발명 화합물을 멸균 및/또는 생리적 등장 수용액 형태로 함유하는 약제학적 조성물도 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명 화합물로 구성된 용량 단위 형태의 약제도 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물로 구성된 정제(로젠지제 및 입제포함), 당의정제, 캅셀제, 환제, 앰플제 또는 좌제 형태의 약제도 제공한다.

본 명세서에서 사용되는 "약제"란 용어는 투여에 적합한, 물리적으로는 별개인 응집성 부분을 의민한다. 본 명세서 사용되는 "단위용량형 약제"란 용어는 각각 본 발명 화합물을 1일 용량 또는 1일 용량의 수회용량(4회까지)또는 부분 분량(최소로 1/40)으로 담체와의 혼합물 형태 및/또는 외피내에 밀봉시킨 형태로 함유하는 약제 투여에 적합한, 물리적으로는 별개인 응집성 단위를 의미한다. 약제가 1일 용량, 또는 1일 용량의 1/2, 1/3 또는 1/4을 함유하는지는, 각각 약제 투여회수가 하루에 1회, 또는 2회, 3회 또는 4회인가에 달려 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 수성 또는 비-수성 희석제 중의 활성성분의 연고제, 겔제, 페이스트 크림제, 분무제(에어로졸 포함), 로션제, 현탁제, 액제 및 유제, 시럽제, 과립제, 산제의 형태를 취할 수도 있다.

정제, 당의정제, 캅셀제 및 환제로 성형하는데 적합한 약제학적 조성물(예를들면 입제)에서 사용되는 희석제는 다음과 같다 :

(a) 충진제 및 증량제, 예를들면 전분, 서당, 만니톨, 실릭산 :

(b) 결합제, 예를들면 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 셀룰로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈 :

(c) 습윤제, 예를들면 글리세롤 :

(d) 붕해제, 예를들면 한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 :

(e) 용해지연제, 예를들면 파라핀 :

(f) 흡수 촉진제, 예를들면 4급 암모늄 화합물 :

(g) 계면활성제, 예를들면 세틸-알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 :

(h) 흡착성 담체, 예를들면 카올린 및 벤토나이트 :

(i) 활탁제, 예를들면 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸글리콜.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물로부터 성형된 정제, 당의정제, 캅셀제 및 환제는 통상의 제피, 외피 및 보호기질로 제피할 수 있으며, 이들은 유백제를 함유할 수도있다. 이들은 활성성분만을, 바람직하게는 장관내 특정부위에, 가능한 한 장시간에 걸쳐서 방출하도록 구성할 수 있다. 제피, 외피 및 보호기질은, 예를들면 중합물질이나 왁스로 만들 수 있다.

성분은 또한 상기-언급된 하나 또는 몇가지의 희석제와 함께 미세캅셀제로 제조할 수도 있다.

좌제로 성형시키는데 적합한 약제학적 조성물에서 사용되는 희석제는, 예를들면 통상의 수-용성 희석제, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜 및 지방[예 : 코코아 오일 및 고급 에스테르(예 : C₁₄-알콜과 C₁₆-지방산의 에스테르)], 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

연고제, 페이스트, 크림제 및 겔제인 약제학적 조성물은, 예를들면 통상의 희석제, 예를들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크 및 이산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 분무제인 약제학적 조성물은, 예를들면, 통상의 희석제, 예를들면 락토즈, 탈크, 실릭산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 분무제는, 예를들면, 클로로플루오로 탄화수소류 등의 통상의 프로펠런트(Propellant)를 함유할 수 있다.

액제 및 유제인 약제학적 조성물은, 예를들면, 통상의 희석제(계면활성제가 존재하는 경우를 제외하고는, 상기에서 언급한 분자량이 200이하인 용매는 제외), 예를들면 용매, 용해제 및 유화제를 함유할 수 있는데 : 이러한 희석제의 예로는 물, 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알콜, 벤젤벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일류(예 : 낙화생유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 솔비톨의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 있다.

비경구 투여를 위해서는, 액제 및 유제는 멸균되어야 하며, 경우에 따라, 등혈장액이어야 한다.

현탁제인 약제학적 조성물은 통상의 희석제, 예를들면 액체 희석제, 예를들면 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 계면활성제(예 : 에톡실화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비트 및 솔비탄 에스테르), 미세결정성 셀롤로즈, 알루미늄 메타 하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 모든 약제학적 조성물은 또한 착색제 및 방부제 뿐만 아니라 향료(예 : 페파민트유 및 정항유) 및 감미제(예 : 사카린)도 함유할 수 있다.

본발명에 따르는 화합물 외에도, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 약제는 다른 약제학적 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 이들은 본 발명에 따르는 다수의 화합물을 함유할 수도 있다.

본 발명에 따르는 약제에서의 희석제는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 관해 상기에서 언급한 희석제일 수 있다. 이러한 약제는 단독 희석제로서 분자량 200 이하인 용매를 함유할 수도 있다.

본 발명에 따르는 약제를 구성하는 별개의 응집성 부분은 일반적으로 약제 투여에 적합하게 성형하거나 포장하며 그 예로는 정제(로젠지제 및 입제포함), 환제, 당의정제, 캅셀제, 좌제 및 앰플제가 있다. 이들 형태의 어떤것은 활성 성분이 서서히 방출되도록 만들 수 있다. 어떤 것은(예를들면 캅셀제)물리적으로 별개인 응집성 약제부분을 제공하는 보호외피를 포함한다.

상기 언급된 약제학적 조성물 및 약제의 제조는 본 분야에서 공지된 방법에 의해, 예를들면, 활성 성분(들)을 희석제(들)와 혼합하여 약제학적 조성물(예 : 입제)로 성형시킨 다음 조성물을 약제(예 : 정제)로 성형시킴으로써 수행한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 단독으로 또는 희석제와의 혼합물 형태로 또는 본 발명에 따르는 약제 형태로 동물에 투여함을 특징으로 하여, 상기에서 언급된 인체 및 가축의 질병을 치료(병의 예방, 경감 및 치료)하는 방법을 제공한다.

이들 활성 화합물은 경구, 비경구(예 : 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내), 직장내 또는 국소적으로 투여할 수 있다고 알려졌다. 경우에 따라, 통상적으로 최적이라고 밝혀진 용량률을 벗어나도록 변화시키는 것이 필요할 수 있는데, 특히 치료할 대상인 인체 또는 가축의 성질 및 체중, 치료에 대한 이들 대상의 개개반응, 활성 성분이 투여되는 약제의 형태, 투여방법, 질병의 정도 및 투여시간의 간격에 따라 변화시키는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 통상의 최적최소 용량률 이하를 사용해도 충분한 반면, 다른 경우에는 목적하는 결과를 성취하기 위해서는 통상의 최적 상한치를 초과하여 사용해야만 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐 여러번 분복하는 것이 적당할 수 있다. 본 발명에 따르는 일반식(I)화합물의 활성은 하기의 사카라제(saccharase)억제 시험으로 시험관내에서 측정한다.

[실시예 A]

시험관내에서의 사카라제 억제시험

시험관내에서의 사카라제 억제시험은 억제제의 존재 또는 부재(소위 100%치)하에서, 용해된 장내 디사카리다제 복합물의 활성과 비교함으로써 물질의 효소-억제 활성을 측정할 수 있게 한다. 이 시험에서 실제로 글루코즈가 없는 사카로즈(글루코즈 100ppm이하)를 기질로서 사용하여 억제시험의 특이성(Specificity)를 측정하는데, 효소 활성은 글루모즈 데하이드로 게나제, 및 보조인자(cofactor)로서 니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오티드에 의해 유리되는 글루코즈를 분광광도 측정법으로 측정한다.

사카라제 억제제 단위(SIU)란, 규정된 시험 배치에서 1단위(사카라제 단위=SU)에 의해 주어진 사카로즈 분해 활성을 감소시키는 억제 활성으로 정의되는데 : 이와 관련하여, 사카라제 단위란, 주어진 조건하에서 1분당 사카로즈 1μmol을 분해시켜, 시험에서 글루코즈와 시험에서 측정하지 않는 프럭토즈 각 1μmol을 유리시키는 효소 활성으로 정의된다.

장내 디사카리다제 복합물은 돼지 소장 점막을 트립신으로 소화시키고, -20℃에서 66% 에탄올로부터 침전시키고, 침전물을 100mM 인산염 완충액(pH 7.0)에 용해시킨 다음, 상기 완충액에 대해 투석하여 수득한다.

0.1M 말리에이트 완충액(pH 6.25)중의 장내 디사카리다제 복합물의 희석액 100μl를, 시험배치의 흡광이 적어도 10%에서, 그러나 25%이상은 되지 않게, 100%이하로 하여 제조한 시료용액 10μl에 가하고, 혼합물을 37℃에서 10분동안 예비배양한다. 디사카리다제 복합물의 희석액은 활성이 0.1Su/ml이 되게 조정한다.

이어서 사카로즈 분해 반응을 0.1M 말리에이트 완충액(pH 6.25)중의 사카로즈(슈크로즈)0.4M 용액("SERVA 35579")100μl를 가하여 시작하고 37℃에서 20분 동안 배양한 후, 글루코즈 데하이드로 게나제 시약[0.5M 트리스 완충액(pH 7.6)250ml중에 용해된 동결 건조시킨 글루코즈 데하이드로 게나제 뮤타로타제 혼합물("MERCK 14053")작은병 1 및 β-니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오티드(유리산, "BOEHRINGER"순도 I)331.7mg]1ml를 가하여 반응을 중지시킨다. 글루코즈는, 혼합물을 37℃에서 30분동안 배양하고 최종적으로 불랭크 시약(사카로즈가 없이 효소만 가짐)에 대해 340nm에서 광분석하여 측정한다.

억제제의 억제 활성의 계산은, 시험계에서 측정때마다 약간씩 변하는 사소한 변화, 예를들면 100%치에서 조차도 시험결과에 있어서 무시할 수 없는 효과를 미치는 점으로 인해 어렵다. 이러한 어려움은 각 측정과 병행하여 표준품을 사용함으로써 극복될 수 있는데 : 사용되는 표준품은, 비억제 활성(Specific inhibiting activity)이 77,700 SIU/g이고 구조식이 C₂₅H₄₃O₁₈N(아카르보즈)인 사카라제 억제제로서, 시험에서 10 내지 20mg의 양으로 사용되는 경우, 상기에서 명시한 정도로 억제시킨다. 340nm에서 100%치의 흡광과 표준품에 의해 억제된 배치의 흡광에서의 차이를 알면, 100%치의 흡광과 시료 용액에 의해 억제된 배치의 흡광에서의 차이로부터 사용된 억제제의 양을 고려하여, 공지의 방법으로 억제제의 비억제 활성을 계산할 수가 있는데, 이 활성은 g당 사카라제 억제제 단위(SIU/g)로 표시한다.

시험관내에서의 일반식(I)화합물의 사카라제-억제활성을 하기 표 1에 나타낸다.

[표 1]

하기 실시예에서는 본 발명에 따르는 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 실시예에서 모든 퍼센트는 중량 퍼센트이다.

[실시예 1]

a) 물질(Ia)

아카르로즈(n이 0이고 m이 2인 일반식(II)의 물질)100g을 염산 10%를 함유하는 무수 메탄올 1000ml에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 고체 탄산나르륨으로 중화시킨 다음, 생성된 침전물을 여과한다. 수득한 여액을 감압하에서 농축시켜 갈색 점성 시럽을 수득한다. 이 시럽은 물 500ml에 용해시키고, 이온교환수지("Amberlite"IR(상품명)120H

)1000ml를 함유하는 칼럼에 넣는다.

이어서 비염기성 성분(글루코즈등)이 더 이상 용출되지 않을때까지 칼럼을 물로 세척한다. 이 칼럼을 1% 암모니아 수용액으로 용출시키면 물질(Ia)가 칼럼으로 부터 용출되어 나온다. 염기성 용출액을 농축시켜 시럽으로 만든 다음, 메탄올과 물의 혼합물(3 : 1, v/v)300ml이 용해시킨 다음 산화알루미늄(Woelm Neutral)1000g을 함유하는 칼럼상에서 크로마토그라피(이동상 : 메탄올/물 3/1 : v/v)한다. 물질을 함유하는 분획을 농축시키고 생성물(Ia)를 메탄올/이소프로판올(∼4 : 1, v/v)로 부터 결정화시킨다.

수득량 : 물질(Ia)21g 화합물(Ia) (아노머혼합물)의 NMR 분광분석적 특성화.

아세틸화시킨 후, 화합물(Ia)를 NMR 분광분석으로 조사한다. 이 조사에서, 아글리콘(aglycone)R 및 아미노당 부위의 양자에 대한 화학적시프트(chemical shift)(ppm)는 다음과 같이 설정할 수 있다 :

CDCI₃중, 250MHz에서 측정한다.

b) 메틸글리코사이드(Ia)의 순수한 α-및 β-아노머의 제조

메탄올로부터 분별결정함에 의해, 메틸 글리코사이드의 혼합물(실시예 Ia참조)로 부터, 모액이 α-메틸글리코사이드를 약 80%정도 함유하도록 β-아노머를 분리해낸다. 모액을 농축시킨 후 잔류하는 시럽(17g)을 무수 디메틸포름아미드 200ml에 용해시키고, 48% HBr 용액 6ml를 얼음으로 냉각시키면서 가한다. 이어서, Rf치가 0.5인 물질 (박층 크로마토그라피 : 실라카겔판, 머크(Merck). 이동상 : 톨루엔/에탄올, 3/1)이 주생성물이 될때까지 이소프로페닐 메틸 에테르를 적가한다(2시간에 걸쳐 약 100ml).

혼합물을 후처리하기 위해, 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 중화시키고 여과하여 농축한다. 잔사를 클로로포름 200ml에 용해시키고, 유기상을 물 100ml로 2회 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 조생성물의 수득량은 21g이다.

실리카겔 60(Merck)상에서 이동상으로 톨루엔/에틸 아세테이트 2/1(v/v)을 사용하여 예비칼럼 크로마토그라피하여 디-이소프로필리덴 화합물(V)13g을 수득한다. 화합물(V)가 결정화되지 않으므로 분석용 시료를 아실화시켜 화합물(VI)을 제조한다.

화합물 V)를 60% 수성 아세트산에 용해시키고 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하여 유리 α-메틸 글리코사이드를 제조한다. 물질(I-α)을 메탄올로부터 결정화시킨다.

화합물(V)R=-H

화합물(VI)R=-COCH₃

물리적 데이타 :

화합물(I-α) : 융점 157℃, [α]

=+185.1°(C=0.8, H₂=0)

화합물(I-β) : 융점 208℃, [α]

=+19.8° (C=0.5, H₂O)

화합물(VI) : 융점 160℃, [α]

=+146.5°(C=0.8, CHCI₃)

[실시예 2]

물질 (Ib)

아카르보즈 10g을 염산 2.5%를 함유하는 무수 에탄올 400ml에 용해시키고, 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반한다. 실시예 1a와 유사한 방식으로 후처리하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.

수득량 : 물질 (Ib)0.7g

[실시예 3]

물질(Ic)

아카르보즈 100g을 염산 1.5%를 함유하는 무수 클로로에탄올 1000ml에 용해시키고, 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 실시예 1a와 유사한 방식으로 후처리하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.

수득량 : 물질(Ic)90g

[실시예 4]

물질(Id)

아카르보즈 10g을 염산 2%를 함유하는 무수 알릴 알콜 400ml에 용해시키고, 용액을 90℃에서 7시간 동안 교반한다. 실시예 1a와 유사한 방식으로 후처리하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.

수득량 : 물질(Id)1.1g

화합물(Ib) 내지 (Id)의 NMR 분광분석적 특성화.

아세틸화시킨 후, 일반식(I)의 글리코사이드를 NMR 분광분석으로 조사한다. 이 조사에서, 아글리콘 R 및 아미노 당 부위의 양자에 대한 화학적 시프트(ppm)는 다음과 같이 설정할 수 있다. :

CDCI₃중의 250 MHz에서 측정

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 생전구체(bioprecursors)도 포함한다.

본 명세서의 목적을 위해, 본 발명에 따르는 활성 화합물의 '약제학적으로 허용되는 생전구체'란 용어는 활성 화합물과 다른 구조식을 가지고 있음에도 불구하고, 동물 또는 인체에 투여하면 환자의 체내에서 활성 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

Claims

일반식(III)의 화합물 또는 그의 O-보호된 유도체를 양자산(VII)의 존재하에서 일반식(VIII)의 알콜과 반응시키고, α-아노머(anomer)가 필요한 경우, 생성된 아노머 혼합물로 부터 α-아노머를 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

HX (VII)

ROH (VIII)

상기식에서, R은 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹이고, "H, OR"이란 표기는 일반식(I)화합물의 가능한 입체이성체 둘다가 포함됨을 나타내며, R₁및 R₂는 동일하거나 상이한 모노사카라이드 또는 올리고 사카라이드 라디칼이고, 여기에서 라디칼 R₁은 분자의 잔기에 산소를 통해 글리코사이드적으로 결합되며, 라디칼 R₂는 분자의 잔기에 산소를 통해 어떠한 원하는 방법으로나 결합되고, "H, OR₂"란 표기는 일반식(Ⅲ)화합물의 가능한 입체이성체 둘다가 포함됨을 나타내며, X는 강 무기산의 라디칼을 나타낸다.
제1항에 있어서, 산 농도가 0.5 내지 4 노르말인 방법.
제1항에 또는 제2항에 있어서, 반응을 60 내지 130℃의 온도에서 수행하는 방법.
제3항에 있어서, 반응을 60 내지 100℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 1항에 있어서, 반응을 0.5 내지 12시간 동안 수행하는 방법.
제1항에 있어서, α-아노머를 분별결정에 의해 분리시키는 방법.
제1항에 있어서, α-아노머를 분리시키지 않고 반응을 수행하는 방법.