KR880001476B1

KR880001476B1 - 벤조트리아졸의 제조방법

Info

Publication number: KR880001476B1
Application number: KR8203302A
Authority: KR
Inventors: 하우엘 노베르트; 아우스텔 볼크하르트; 하이더 요아힘; 라이펜 만프레드; 디테렌 윌리
Original assignee: 라우디엔, 좀머; 닥터 칼 토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프 퉁
Priority date: 1981-07-25
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1988-08-13
Also published as: ES8400744A1; AU8637782A; EP0071102A1; ZA825275B; DD202564A5; AU554184B2; ES519351A0; PH19512A; ES8308325A1; NZ201364A; NO159273B; EP0071102B1; PL237601A1; AR230631A1; GB2107703B; SU1179927A3; FI822549L; IE821781L; IL66385A0; FI73994B

Abstract

내용 없음.

Description

벤조트리아졸의 제조방법

본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 심혈관계 작용, 즉, 강심작용, 혈압강하 작용 및/또는 혈전증 치료활성을 나타내는 다음 일반식(I)의 신규한 벤조트리아졸 및 그의 무기 또는 유기산과의 산부가염, 특히 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁은 수소원자 : 탄소수 1 내지 7의 알킬 그룹 : 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹 : 페닐, 피리딜 또는 메틸피리딜 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹[이때 페닐핵은 동일하거나 상이한 아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 하나 또는 두개의 하이드록시 그룹, 하나 내지 세개의 메톡시 그룹 및/또는 하나 내지 세개의 할로겐 원자에 의해 일-, 이-또는 삼-치환될 수 있다] : 말단위치가 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 디일칼 아미노 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬 그룹 : 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹 : 페닐, 메톡시페닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹 : 또는 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐설포닐 그룹을 나타내며, R₂는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 나타낸다.

상기 그룹 R₁및 R₂의 정의에 주어진 의미의 범위내에서, R₁은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오 펜틸, 3급 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 벤질, 1-페닐 에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 피리딜메틸, 메틸피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-(메틸피리딜)-프로필, 아미노벤질, 디메틸아미노벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 트리메톡시벤질, 하이드록시벤질, 디하이드록시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 트리클로로벤질, 브로모벤질, 디브로모벤질, 아미노디클로로벤질, 아미노디브로모벤질, 디메틸아미노-디클로로벤질, 디메틸아미노-디브로모벤질, 하이드록시-디클로로벤질, 하이드록시디브로모벤질, 메톡시클로로벤질, 메톡시디클로로벤질, 메톡시브로모벤질, 메톡시디브로모벤질, 2-(메톡시페닐)-에틸, 2-(디메톡시페닐)-에틸, 2-(클로로페닐)-에틸, 3-(메톡시페닐)-프로필, 3-(플루오로페닐)-프로필, 3-(브로모페닐)-프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디프로필아미노에틸, 3-디프로필아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 4-디에틸아미노부틸, 4-디프로필아미노부틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 디메틸아세틸, 벤조일, 메톡시벤조일, 페닐-디메틸아세틸, 사이클로프로파노일, 사이클로펜타노일, 사이클로헥사노일, 사이클로헵타노일, 페닐아세틸, 3-페닐-프로피오닐, 4-페닐부타노일, 페닐설포닐, 메틸페닐설포닐 또는 메톡시페닐설포닐 그룹을 나타낼 수 있으며, R₂는 예를 들어 수소원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹을 나타낼 수 있다.

바람직한 일반식(I)의 화합물은, R₁이 수소원자 : 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 : 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬 그룹 : 하이드록시그룹, 디메틸아미노그룹, 하나 또는 두개의 메톡시 그룹 또는 아미노 그룹 및 두개의 염소 또는 브롬원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹 : 말단 위치가 하이드록시, 메톡시페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 디알킬 아미노 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬 그룹 : 페닐 또는 메톡시페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알카노일 그룹, 피리딜메틸, 메틸 피리딜메틸, 페닐플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 사이클로헥사노일 또는 메톡시페닐설포닐 그룹을 나타내고, R₂는 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내는 화합물, 특히 피리다지논 환이 5-위치에 존재하는 화합물 및 그의 산부가염, 특히 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염이다.

특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(I_a)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다 :

상기 식에서, R₁은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 디메틸아미노에틸, 사이클로헥사노일, P-메톡시벤조일 또는 P-메톡시벤질 그룹을 나타낸다.

본 발명에 따라, 신규 화합물은 다음 제조 방법에 의해 수득 할 수 있다 :

(a) 일반식(II)의 화합물을 무기 또는 유기 아질산염과 반응시키는 방법 :

상기 식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와같다.

상기 반응은 적절한 용매중, 예를 들면 물, 물/에탄올 또는 물/디옥산 중에 염산, 황산 또는 빙초산과 같은 산 존재하에서, 아질산나트륨과 같은 무기 아질산염으로 수행하는 것이 적절하나 바람직하게는 반-농축염산 용매, 또는 메탄올, 에탄올 또는 디옥산중, 저온, 예를 들면 -10 내지 40℃ 바람직하게는 9 내지 25℃에서 에틸나이트라이트 또는 3급 부틸 나이트라이트 등의 아질산 에스테르 같은 유기 나이트라이트로 수행한다.

(b) 일반식(III)의 카복실산 또는 그의 무수물, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 이미다졸리드 또는 할라이드를 하이드라진과 반응시키는 방법 :

상기 식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 빙초산 또는 프로피온산 같은 용매 및/또는 과량의 하이드라진 또는 하이드라진 수화물중, 0 내지 200℃, 예를 들어 20 내지 150℃에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 임의로 축합제로서 산, 예를 들면 황산 또는 P-톨루엔설폰산의 존재하에 수행한다. 그러나 용매 부재하에 반응을 수행할 수도 있다.

이와 같이 수득한 일반식(I) 화합물(단, R₂는 수소원자를 나타내지 않는다)을 피리다지논환의 5위치에 존재하는 광학적 활성 탄소원자에 의해 라세미체를 분리하여 그의 광학적 활성 에난티오머로 분할할 수 있다. 라세미체의 분할은 임의의 활성산, 예를 들면 타타르산, 디벤조일타타르산, 말산, 캄포르산 또는 캄포르설폰산의 상응하는 염의 분별결정화, 또는 광학적 활성 흡착제상에서의 크로마토그래피 방법으로 적절하게 이루어진다.

또한, 수득한 일반식(I)의 화합물은 무기 또는 유기산에 의해 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이를 위해 적절한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다.

출발물질로 사용된 일반식(II) 및 (III)의 화합물은 공지된 방법으로 수득한다. 따라서, 예를 들어 일반식(II)의 화합물은 상응하는 치환된 3-(니트로 아미노벤조일)-프로피온산 에스테르를 하이드라진과 반응시키고 계속해서 니트로 그룹을 환원시킴으로써 수득된다.

일반식(III)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 말론산 에스테르와 반응시킴으로써 수득된다.

이와 같이 수득한 화합물을 비누화하고, 탈카복실화 및 질소화하고, 염소원자를 상응하는 아미노 그룹으로 치환하고, 생성된 아미노 화합물을 임의로 알킬화하거나 아실화하고, 니트로 그룹을 환원시키고 나아트라이트와 함께 폐환시켜 목적하는 트리아졸을 생성시킨다.

일반식(I)의 신규한 화합물, 그의 광학적 황성 에난티오머 및 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 이미 언급한 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 특히 심혈관계 작용, 즉 강심 작용, 혈압강하 작용 및/또는 혈전증 치료작용을 나타낸다.

다음 화합물의 생물학적 특성을 후술한 바와 같이 시험한다 :

A=5-메틸-6-(1'-P-메톡시벤조일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논,

B=5-메틸6-(1'-사이클로헥사노일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논,

C=5-메틸-6-(1'-이소프로필벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논,

D=5-메틸-6-(1'-에틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논,

E=5-메틸-6-(1'-P-메톡시벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논,

F=5-메틸-6-[1'-(2-디메틸아미노에틸)-벤조트리아졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및

G=5-메틸-6-(6'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.

1. 본(Born) 및 크로스(Cross)법(J.Physiol. 170, 397(1964))에 따른 혈소판 응집도 측정

건강한 시험체로부터 채취한, 혈소판이 풍부한 혈장에 대해 혈소판 응집도를 측정한다. ml당 1mg의 콜라겐 원섬유를 함유하는 표준 시판 콜라겐(미합중국 루이스주 소재의 Messrs. Sigma 사 제조)을 투여한 후, 흡광도의 감소 패턴을 광도 측정법으로 측정하여 기록한다. 응집속도(Vmax)를 흡광도 곡선의 경사각으로부터 구한다. 투과율이 가장 큰 곡선상의 지점으로부터 흡광도(O.D.)를 계산한다. 콜라겐 용액 약 0.01ml를 혈소판을 다량 함유한 혈장 1ml에 가해 최대 응집을 유발시킨다.

그 결과는 다음 표와 같다 :

2. 마취시킨 고양이에서의 혈압강하작용 및 양성 근변력 작용 측정

나르륨 펜토바비탈(40mg/kg, 복강내주사)을 투여한 고양이를 사용하여 시험한다. 시험동물은 자연적으로 호흡한다. 스타람(Statham) 압력변환기(P 23Dc)를 이용하여 복부 대동맥에서 동맥압을 측정한다. 카테터-팁 마노메터(Milliar PC-350A)를 이용하여 좌심실 압력을 측정하여 양성 근변력 작용을 측정한다. 동종 미분기를 사용하여 이로부터 수축성 파라메터 dp/dt max를 구한다.

시험 물질을 대퇴부 정맥내로 주사한다. 용매로는 생리 식염수 또는 폴리디올 200을 사용한다. 각 물질을 0.1 또는 2.0mg/kg 정맥내 주사의 용량으로 최소 3마리의 고양이에 대해 시험한다. 각각의 경우에 있어서, 시험물질의 작용 지속시간은 45분 이상하다.

다음 표는 평균값을 나타낸다 :

3. 급성독성

치료용량에서, 시험물질은 무독성이다. 따라서, 예를 들면 물질 B는 마우스에게 경구투여시 LD₅₀>50mg/kg을 갖는다.

약리적 특성을 고려할 때, 본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물, 및 그의 광학적 활성 에난티오머 및 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 만성 심부전증 또는 협심증의 치료 및/또는 동맥 혈전색전증 및 동맥폐색증의 예방에 적합하다.

이를 위해, 신규 화합물을 임의로 다른 활성 물질과 혼합하여 통상의 약제학적 제제 예를 들면, 정제, 제피정, 산제, 현탁제 또는 앰플제로 제형화할 수 있다. 성인의 경우에 있어서, 1일 1 내지 4회, 10 내지 50mg, 바람직하게는 20 내지 40mg의 단일용량을 정맥내 투여하거나 50 내지 150mg, 바람직하게는 75 내지 100mg의 단일용량을 경구투여한다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다 :

[실시예 I]

5-메틸-6-[3'-니트로-4'-벤질아미노-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

10.9g(40.0밀리몰)의 3-메틸-4-옥소-4-(3'-니트로-4'-클로로페닐)-부티르산 및 21.4g(200.0 밀리몰)의 벤질아민을 100ml의 에탄올에 용해시키고 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고 잔사를 500ml의 빙냉수와 50ml의 농염산의 혼합물에 가하면, 오일성 생성물이 침전된다. 수상으로부터 오일을 분리한 후, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고, 20ml의 99% 하이드라진 수화물 및 100ml의 빙초산의 용액중에서 110℃로 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 200ml의 물중에서 교반시킨다. 침전된 생성물을 흡인여과하고, 수세하여 80℃에서 건조시킨다.

수율 : 13.4g (이론치의 99%)

융점 : 187 내지 191℃

C₁₈H₁₈N₄o₃(338.37)의 원소분석

계산치 : C 63.89, H 5.36, N 16.56

실측치 : C 64.58, H 5.48, N 16.22

[실시예 II]

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-벤질아미노-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

12.5g(36.9밀리몰)의 5-메틸-6-[3'-니트로-4'-벤질아미노-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 20ml의 99% 하이드라진 수화물과 350ml의 에탄올의 혼합물에 가하고 10g의 래니 니켈을 가한다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 고형 성분을 흡인 여과하여, 디메틸포름아미드에 용해하고, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 농축한다. 수득한 결정성 잔사를 에탄올로 분해시켜, 에테르로 세척하고 건조시킨다.

수율 : 9.5g(이론치의 82.5%)

융점 : 186 내지 180℃

[실시예 III]

3-메틸-4-옥소-4-[3'-니트로-4'-(4-디메틸아미노-부틸아미노)페닐]-부티르산

4g(14.75밀리몰)의 3-메틸-4-옥소-4-(3'-니트로-4'-클로로페닐)-부티르산 및 5.8g(50.0밀리몰)의 4-디메틸아미노부틸아민을 50ml의 에탄올 중에서 2시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 휘발성 성분을 진공에서 증발시켜 점성오일을 수득하며, 이는 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

수율 : 5.18g(이론치의 100%)

박층 크로마토그램 : R_f=0.12(실리카겔, 용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올=19 :1).

[실시예 IV]

3-메틸-4-옥소-[3'-아미노-4'-(4-디메틸아미노-부틸아미노)페닐]-부티르산

5.18g(약 14.75밀리몰)의 조 3-메틸-4-옥소-4-[3'-니트로-4'-(4-디메틸아미노부틸아미노)-페닐]-부티르산을 메탄올 50ml에 용해시키고, 1g의 래니 니켈을 가한 후, 주위 온도에서 파르장치를 사용하여 수소(5바아)로 처리한다. 계산치의 수소를 흡수시킨 후, 반응 혼합물로부터 촉매를 제거하여 여액을 진공중에서 증발시켜 농축한다. 이렇게 수득한 반응 생성물을 더 정제하지 않고 더 반응시킨다.

수율 : 4.8g(이론치의 100%)

박층 크로마토그램 : R_f=0.19(실리카겔, 용출제 : 에탄올).

[실시예 V]

3-메틸-4-옥소-4-[1'-(4-디메틸아미노부틸)-벤조트리아졸-5'-일]부티르산

4.8g(약 14.7밀리몰)의 조 3-메틸-4-옥소-4-[3'-아미노-4'-(4-디메틸아미노부틸아미노)-페닐]부티르산을 100ml의 2N 염산에 용해하고, 0 내지 5℃에서 10ml의 물중 1.38g(20밀리몰)의 아질산 나트륨의 용액을 적가한다. 주위 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 증발건고시킨다. 조생성물을 더 이상 정제하지 않고 더 반응시킨다.

수율 : 5.3g의 조생성물

박층 크로마토그램 : R_f=0.38(실리카겔, 용출제 : 에탄올).

[실시예 VI]

메틸 3-메틸-4-옥소-4-[3'-니트로-4'-(α-메틸-α-페닐프로피오닐아미노)]-부티레이트

6g(22.5밀리몰)의 메틸 3-메틸-4-옥소-4-(3'-니트로-4'-아미노페닐)-부티레이트를 50ml의 클로로벤젠중에서 9ml의 α-메틸-α-페닐프로피온산 클로라이드와 함께 8시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 용매를 진공중에서 증발시키고 그 잔사를 컬럼 크로마토그래피(800g의 실리카겔, 메틸렌 클로라이드)하여, 반응 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

수율 : 9.25g(이론치의 100%)

박층 크로마토그램 : R_f=0.73(실리카겔, 용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올=19 : 1).

[실시예 VII]

5-메틸-6-[3'-니트로-4'-(α-메틸-α-페닐프로피오닐아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

9g(21.8밀리몰)의 메틸 3-메틸-4-옥소-4-[3'-니트로-4'-(α-메틸-α-페닐-프로피오닐아미노)]-부티레이트를 100ml의 빙초산중의 20ml의 99% 하이드라진 수화물 용액중에서 1 1/2시간 동안 110℃로 가열한다. 혼합물을 200ml의 빙-냉수에 붓는다. 침전된 반응 생성물을 흡인여과하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(500g의 실리카겔, 0.5% 에탄올을 함유한 메틸렌 클로라이드)하여 정제한다.

수율 : 7.0g(이론치의 79%)

융점 : 160 내지 162℃

C₂₁H₂₂N₄O₄(394.4)의 원소분석

계산치 : C 63.95, H 5.62, N 14.20

실측치 : C 64.05, H 5.65, N 14.51

[실시예 VIII]

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(α-메틸-α-페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

6.78g(17.2밀리몰)의 5-메틸-6-[3'-니트로-4'-(α-메틸-α-페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 80ml의 디메틸포름아미드에 용해하고, 1g의 10% 목탄상 팔라듐을 가한후 주위 온도에서 파르장치를 사용하여 수소(5바아)로 처리한다. 수소를 모두 흡수시킨 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 증발시켜 농축시킨다. 오일성 잔사로서 수득된 조생성물을 더 이상 정제하지 않고 더 반응시킨다.

수율 : 6.3g(이론치의 약 100%)

박층 크로마토그램 : R_f=0.55(실리카겔, 용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올=9 : 1)

[실시예 1]

5-메틸-6-(1'-벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

9g(29.2밀리몰)의 5-메틸-6-(3'-아미노-4'-벤질아미노-페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논은 200ml의 반-농축 염산에 용해한다. 0 내지 5℃에서 40ml의 물중 4.13g(60밀리몰)의 아질산나트륨 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 더 교반한 후, 반응 생성물을 흡인 여과하고 아세톤으로부터 재결정한다.

수율 : 6.5g(이론치의 69.6%)

융점 : 160 내지 162℃

C₁₈H₁₇N₅O(319.4)의 원소분석

계산치 : C 67.70, H 5.37, N 21.93

실측치 : C 67.52, H 5.45, N 21.56

[실시예 2]

5-메틸-6-[1'-(4-디메틸아미노부틸)-벤조트리아졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5.3g(약 14밀리몰)의 조 3-메틸-4-옥소-4-[1'-(4-디메틸아미노부틸)-벤조트리아졸-5'-일]-부티르산을 50ml의 빙초산 중의 15ml의 99% 하이드라진 수화물 용액에 가하고, 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하여 150ml의 물 중에 붓는다. 용액을 2N 암모니아로 약염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 수차례에 걸쳐 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기 추출물을 모아 진공중에서 증발 건조시킨다. 수득한 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(300g의 실리카겔, 메틸렌 클로라이드+10%에탄올)하여 정제한다.

수율 : 1.4g(이론치의 28.8%)

융점 : 134 내지 136℃

C₁₇H₂₄N₆O(328.43)의 원소분석

계산치 : C 62.17, H 7.37, N 25.59

실측치 : C 61.23, H 7.35, N 25.38

[실시예 3]

5-메틸-6-(벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3',4'-디아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : (이론치의 39.5%)

융점 : 247 내지 249℃

C₁₁H₁₁N₅O(229.2)의 원소분석

계산치 : C 57.63, H 4.84, N 30.55

실측치 : C 57.40, H 4.90, N 30.31

[실시예 4]

5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-메틸-아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 29.4%

융점 : 223 내지 224℃

C₁₂H₁₃N₅O(243.3)의 원소분석

계산치 : C 59.25, H 5.39, N 28.79

실측치 : C 59.13, H 5.60, N 29.28

[실시예 5]

5-메틸-6-(1'-에틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-에틸-아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 29.5%

융점 : 189 내지 192℃

C₁₃H₁₅N₅O(257.3)의 원소분석

계산치 : C, 60.69 ; H, 5.88 ; N, 27.22

실측치 : C, 60.60 ; H, 5.86, N, 27.41

[실시예 6]

5-메틸-6-(1'-이소프로필벤조트리아졸-5'일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-이소프로필아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 51.3%

융점 : 185 내지 187℃

C₁₄H₁₇N₅O(271.3)의 원소분석

계산치 : C, 61.98 ; H, 6.32 ; N, 25.81

실측치 : C, 62.03 ; H, 6.26 ; N, 25.69

[실시예 7]

5-메틸-6-(1'-사이클로프로필벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-사이클로프로필아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 39.5%

융점 : 219 내지 221℃

C₁₄H₁₅N₅O(269.3)의 원소분석

계산치 : C, 62.44 ; H, 5.61 ; N, 26.00

실측치 : C, 62.91, H, 5.61 ; N, 26.44

[실시예 8]

5-메틸-6-(1'-n-헥실벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-n-헥실아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 38.2%

융점 : 162 내지 164℃

C₁₇H₂₃N₅O(313.4)의 원소분석

계산치 : C, 65.15 ; H, 7.40 ; N, 22.35

실측치 : C, 65.30, H, 7.16 ; N, 22.48

[실시예 9]

5-메틸-6-(1'-(2-하이드록시에틸)-벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-(2-하이드록시에틸)-아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 26%

융점 : 182 내지 183℃

C₁₃H₁₅N₅O₂(273.3)의 원소분석

계산치 : C, 57.13 ; H, 5.53 ; N, 25.63

실측치 : C, 57.00 ; H, 5.50 ; N, 25.60

[실시예 10]

5-메틸-6-(1'-(2-디메틸아미노에틸)-벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4-디메틸아미노에틸아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 32%

융점 : 146 내지 148℃

C₁₅H₂₀N₆O(300.37)의 원소분석

계산치 : C, 59.98 ; H, 6.71 ; N, 27.98

실측치 : C, 60.07 ; H, 6.70 ; N, 28.09

[실시예 11]

5-메틸-6-(1'-(3-디-n-프로필아미노프로필)-벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'(3-디-n-프로필아미노프로필아미노)-페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 11%

융점 : 142 내지 144℃

C₂₀H₃₀N₆O(370.51)의 원소분석

계산치 : C, 64.84 ; H, 8.16 ; N, 22.68

실측치 : C, 65.28 ; H, 7.96 ; N, 22.63

[실시예 12]

5-메틸-6-(1'-사이클로헥실벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(3H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-사이클로헥실아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(3H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치 64%

수율 : 212 내지 213℃

C₁₂H₂₁N₅O(309.4)의 원소분석

계산치 : C, 65.57 ; N, 6.80 ; N, 22.49

실측치 : C, 65.12 ; H, 6.70 ; N, 22.47

[실시예 13]

5-메틸-6-(1'-페닐벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-페닐아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 38.4%

융점 : 218 내지 219℃

C₁₇H₁₅N₅O(305.3)의 원소분석

계산치 : C, 66.87 ; H, 4.95 ; N, 22.94

실측치 : C, 66.51 ; H, 4.94 ; N, 22.77

[실시예 14]

5-메틸-6-(1'-p-플루오로페닐벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-플루오로페닐아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 58%

융점 : >250℃

C₁₇H₁₄N₅OF(323.34)의 원소분석

계산치 : C, 63.14 ; H, 4.36 ; N, 21.66

실측치 : C, 63.20 ; H, 4.51 ; N, 21.59

[실시예 15]

5-메틸-6-(1'-p-메톡시벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-메톡시벤질아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 14.3%

융점 : 157 내지 159℃

C₁₉H₁₉H₅O₂(349.4)의 원소분석

계산치 : C, 65.32, H, 5.48 ; N, 20.04

실측치 : C, 65.40 ; H, 5.55 ; N, 20.01

[실시예 16]

5-메틸-6-(1'-p-하이드록시벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-하이드록시벤질아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 26.9%

융점 : 193 내지 195℃

C₁₈H₁₇N₅O₂(335.4)의 원소분석

계산치 : C, 64.47 ; H, 5.11 ; N, 20.88

실측치 : C, 64.48 ; H, 5.22 ; N, 21.16

[실시예 17]

5-메틸-6-[1'-[2-(p-메톡시페닐)-에틸]-벤조트리아졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4-[2-(p-메톡시페닐)-에틸아미노]페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 20.8%

융점 218 내지 220℃

C₂₀H₂₁N₅O₂(363.4)의 원소분석

계산치 : C, 66.10 ; H, 5.82 ; N, 19.27

실측치 : C, 66.24 ; H, 5.71 ; N, 19.27

[실시예 18]

5-메틸-6-[1'-(3,4-디메톡시벤질)-벤조트리아졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(3,4-디메톡시벤질아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 52.5%

융점 : 197 내지 200℃

C₂₀H₂₁N₅O₃(379.4)의 원소분석

계산치 : C, 63.31 ; H, 5.58 ; N, 18.40

실측치 : C, 63.37 ; H, 5.46 ; N, 18.29

[실시예 19]

5-메틸-6-(1'-p-디메틸아미노벤질벤조트리아졸-5'-일)-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-디메틸아미노벤질아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 35%

융점 : 196 내지 198℃

C₂₀H₂₂N₆O(362.44)의 원소분석

계산치 : C, 66.27 ; H, 6.12 ; N, 23.18

실측치 : C, 65.52 ; H, 6.29 ; N, 23.64

[실시예 20]

5-메틸-6-(1'-p-메톡시페닐설포닐벤조트리아졸-5'-일)-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-메톡시페닐설포닐아미노페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 33%

융점 : 170 내지 173℃

C₁₈H₁₇N₅O₄S(399.44)의 원소분석

계산치 : C, 54.12 ; H, 4.29 ; N, 17.53 ; S, 8.03

실측치 : C, 54.20 ; H, 4.38 ; N, 17.85 ; S, 8.13

[실시예 21]

5-메틸-6-[1'-2-피콜릴)-벤조트리아졸-5'-일]-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(2-피콜릴아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 39.7%

융점 : 95 내지 97℃

C₁₇H₁₆N₆O(320.36)의 원소분석

계산치 : C, 63.74 ; H, 5.03 ; N, 26.24

실측치 : C, 63.04 ; H, 5.43 ; N, 26.93

[실시예 22]

5-메틸-6-[1'-(3-피콜릴)-벤조트리아졸-5'-일]-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

수율 : 이론치의 39.8%

융점 : 202 내지 204℃

C₁₇H₁₆N₆O(320.36)의 원소분석

계산치 : C, 63.74 ; H, 5.03 ; N, 26.24

실측치 : C, 63.95 ; H, 5.14 ; N, 26.39

[실시예 23]

5-메틸-6-[1'-(6-메틸-2-피콜릴)-벤조트리아졸-5'-일]-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(6-메틸-2-피콜릴아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 40%

하이드로클로라이드의 융점 : 213 내지 218℃

C₁₈H₁₈N₆OX HSI(370.85)의 원소분석

계산치 : C, 58.30 ; H, 5.16 ; N, 22.66 ; Cl, 9.56

실측치 : C, 58.37 ; H, 5.01 ; N, 23.29 ; Cl, 9.71

[실시예 24]

5-메틸-6-[1'-(3,5-디클로로-4-아미노벤질)-벤조트리아졸-5'-일]-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(3,4-디클로로-4-아미노벤질아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 10.5%

융점 : 250 내지 252℃

C₁₈H₁₈N₆OCl(401.27)

[실시예 25]

5-메틸-6-[1'-(α메틸-α-페닐-프로피오닐-벤조트리아졸-5'-일]-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-[3'-아미노-4'-(α-메틸-α-페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 36.4%

융점 : 196 내지 198℃

C₂₁H₂₁N₅O₂(375.4)의 원소분석

계산치 : C, 67.18 ; H, 5.64 ; N, 18.65

실측치 : C, 67.00 ; H, 5.66 ; N, 18.65

[실시예 26]

5-메틸-6-(1'-아세틸벤조트리아졸-5'-일)-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-아세틸-아미노-페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 8.0%

융점 : 213 내지 215℃

[실시예 27]

5-메틸-6-(1'-n-헥사노일벤조트리아졸-5'-일)-4.5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-n-헥사노일아미노-페닐)4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 55.5%

융점 : 147 내지 149℃

C₁₇H₂₁N₅O₂(327.4)의 원소 분석

계산치 : C, 62.37 ; H, 6.47 ; N, 21.39

실측치 : C, 62.43 ; H, 6.42 ; N, 21.38

[실시예 28]

5-메틸-6-(1'-p-메톡시벤조일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(3'-아미노-4'-p-메톡시벤조일아미노-페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 61.3%

융점 : 220 내지 225℃

C₁₉H₁₇N₅O₃(363.4)의 원소분석

계산치 : C, 62.80 ; H, 4.72 ; N, 19.27

실측치 : C, 62.98 ; H, 4.84 ; N, 19.37

[실시예 29]

5-메틸-6-(1'-사이클로헥사노일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논

5-메틸-6-(1'-아미노-4'-사이클로헥사노일아미노-페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 1과 비슷한 방법으로 제조한다.

수율 : 이론치의 76.3%

융점 : 218 내지 221℃

C₁₈H₂₁N₅O₂(339.4)의 원소분석

계산치 : C, 63.70 ; H, 6.24 ; N, 20.63

실측치 : C, 64.13 ; H, 6.11 ; N, 20.45

[실시예 A]

100mg의 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 정제

정제 조성 :

활성 물질 100.0mg

락토스 50.0mg

폴리비닐피롤리돈 5.0mg

카복시메틸셀룰로스 19.0mg

활성물질 및 락토스를 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤화 시킨다.

습윤과립선별도 : 1.5mm

건조 : 순환공기 건조기, 50℃

건조과립 선별도 : 1mm

나머지 부형제를 과립기에 가하고, 최종 혼합물을 정제로 압착 타정한다.

정제의 중량 : 175mg

펀치 : 8mmø

[실시예 B]

50mg의 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 제피정제

활성물질 및 전분을 가용성 전분의 수용액으로 균일하게 습윤화시킨다.

습윤과립 선별도 : 1.0mm

건조과립 선별도 : 1.0mm

건조 : 순환공기 건조기, 50℃

과립 및 나머지 부형제를 함께 혼합하여 핵정을 타정한다.

핵정의 중량 : 80mg

펀치 : 6mm

굴곡 반경 : 5mm

완성된 핵정을 코팅기내에서 통상적 방법으로 당의를 입힌다.

제피정의 중량 : 120mg

[실시예 C]

75mg의 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 좌제

제조방법

좌제기제를 용융시킨다. 38℃에서, 분쇄한 활성물질을 용융물내에 균일하게 분산시킨다. 이를 35℃로 냉각시키고, 미리 냉각시킨 좌제형 주조에 붓는다.

좌제의 중량 : 1.7g

[실시예 D]

25mg의 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 앰플제

앰플의 조성 :

활성물질 25.0mg

염화나트륨 45.0mg

폴리에틸렌글리콜 600 1.0ml

가용화제(예, 하이드록시에틸화 수소화 피마자유) 0.5ml

주사용 물을 가해 5.0ml로 한다.

제조방법

적절한 눈금 용기중에서 활성 물질을 교반 하면서, 폴리에틸렌글리콜, 가용화제 및 필요량의 절반정도의 물로 이루어진 혼합물중에 용해 시킨다. 완전히 용해시킨후, 등장성 염화나트륨을 가하고, 물을 가해 용액의 정해진 용량을 맞춘다.

[실시예 E]

75mg의 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 현탁제

현탁액 100ml의 조성 :

활성물질 1.5g 글리세롤 5.0g

카복시메틸셀룰로스 0.1g 70% 솔비톨 용액 20.0g

메틸 P-하이드록시벤조에이트 0.05g 향미제 0.3g

프로필 P-하이드록시벤조에이트 0.03g 증류수를 가해 100.0ml

슈크로스 10.0g

가 되게한다.

제조방법

증류수를 70℃로 가열하고, 여기에 메틸 및 프로필 P-하이드록시벤조에이트 및 글리세롤 및 카복시 메틸셀룰로스를 교반하며 용해시킨다. 용액을 주위온도로 냉각시키고, 활성물질을 가해, 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 슈크로스, 솔비톨 용액 및 향미제를 가해 용해시킨후, 현탁액을 교반하면서 진공으로 하여 공기를 제거한다.

Claims

일반식(II)의 화합물을 무기 또는 유기 아질산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤조트리아졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서 R₁은 수소원자 : 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 : 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬그룹 : 하이드록시 그룹, 디메틸아미노 그룹, 하나 또는 두개의 메톡시 그룹, 또는 아미노 그룹 및 두개의 염소원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹 : 말단 위치가 하이드록시, 메톡시 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 디알킬 아미노 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬 그룹 : 페닐 또는 메톡시페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알카노일 그룹 : 피리딜메틸, 메틸피리딜메틸, 페닐, 플루오로페닐, 사이클로헥사노일 또는 메톡시 페닐설포닐 그룹을 나타내며, R₂는 메틸 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행하는 방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 반응을 -10 내지 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 다음 일반식(Ia)의 벤조트리아졸 및 무기 또는 유기산과의 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 디메틸아미노에틸, 사이클로헥사노일, p-메톡시벤조일 또는 p-메톡시벤질 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서, R₁및 R₂가 제1항에서 정의한 바와 같으며 피리다지논환이 5-위치에 존재하는 일반식(I)의 벤조트리아졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-사이클로헥사노일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-p-메톡시벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(III)의 카복실산, 또는 그의 무수물, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 이미다졸리드 또는 할라이드를 하이드라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤조트리아졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제9항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행하는 방법.
제9항 또는 10항에 있어서, 반응을 0 내지 200℃에서 수행하는 방법.
제9항에 있어서, 다음 일반식(Ia)의 벤조트리아졸 및 무기 또는 유기산과의 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 디메틸아미노에틸, 사이클로헥사노일, p-메톡시벤조일 또는 p-메톡시벤질 그룹을 나타낸다.
제9항에 있어서, R₁및 R₂가 제11항에서 정의한 바와 같으며 피리다지논환이 5-위치에 존재하는 일반식(I)의 벤조트리아졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-사이클로헥사노일벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-p-메톡시벤질벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 5-메틸-6-(1'-메틸벤조트리아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.