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KR880000874B1 - 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR880000874B1
KR880000874B1 KR1019870012275A KR870012275A KR880000874B1 KR 880000874 B1 KR880000874 B1 KR 880000874B1 KR 1019870012275 A KR1019870012275 A KR 1019870012275A KR 870012275 A KR870012275 A KR 870012275A KR 880000874 B1 KR880000874 B1 KR 880000874B1
Authority
KR
South Korea
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oxoazetidine
cis
thiazolyl
amino
group
Prior art date
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Expired
Application number
KR1019870012275A
Other languages
English (en)
Inventor
쇼지 기시모또
미찌유끼 센다이
미쓰미 도미모또
미찌히꼬 오찌아이
다이쓰게 마쓰오
Original Assignee
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
구라바야시 이꾸시로
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000297 external-priority patent/WO1982001873A1/ja
Priority claimed from KR1019810004760A external-priority patent/KR890000226B1/ko
Application filed by 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤, 구라바야시 이꾸시로 filed Critical 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
Priority to KR1019870012275A priority Critical patent/KR880000874B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR880000874B1 publication Critical patent/KR880000874B1/ko
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
본 발명은 1981년 특허출원 제4760호의 분할출원으로서 우수한 항미생물 활성 및 β-락타마제 억제활성을 갖는 신규의 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지, 각종의 2-옥소아제티딘 유도체류가 합성되었으며, Tetrahedron, 34(1978), 1731∼1767 ; Chemical Reviews 76(1976), 113∼346 ; Synthesis (1973), 327∼346 등에 보고되어 있다. 그러나, 1위에 술포기를 갖으면서 4위에 치환제를 가진 어떠한 2-옥소아제티딘류도 아직 알려지지 않았다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)의 신규 1-술포-2옥소아제티딘 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기식에서, R은 아제티딘 고리의 탄소원자에 결합된 유기잔기이고 ; R1은 아실화 아미노기이고 ; X는 수소 또는 메톡실임).
본 발명자들은 하기식(Ⅲ)의 화합물을 아실화시켜 상기식(Ⅰ)의 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르를 얻을 수 있으며, 생성된 화합물(Ⅰ)은 우수한 항미생물 작용 및 β-락타마제 저해활성을 가진다는 사실을 발견하였고 본 발명은 이와 같은 기초로 하여 완성되였다.
Figure kpo00002
(상기식에서, R, R1및 X는 전기 정의하나 바와 동일함).
전술한 식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)에서, R은 상기 유기잔기 중 탄소원자를 통하여 4위에서 2-옥소아제티딘 핵에 붙어 있는 유기 잔기, 즉, 그의 탄소원자에 붙어 있는 수소원자를 하나 제거함으로써 유기 화합물로부터 유도되는 유기잔기이다. 그러한 유기 잔기에는, 예를들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 알릴, 복소환기 등이 속하는데, 이들은 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있다. 본 명세서에는 지금부터 임의로 치화되어도 무방한 기에는 "*"표로 나타내겠다.
예를 들어, 임의로 치환될 수 있는 알킬기는 "*"표기될 것이다. 이와같은 경우에 있어서, 치환제의 수는 한개로 제한되는 것이 아니라 몇개의 치환된 기들은 동일 또는 상이할 수 있는 둘 이상의 치환제를 가질수 있다. 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 탄소수1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬이 바람직히다. 시클로알킬은 탄소수 3내지 8이 바람직한데, 예를들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등이 속한다. 알케닐은 탄소수 2내지 6의 직쇄 도는 측쇄의 저급 알케닐이 바람직한데, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메탈릴, 2-부테닐, 3-부테닐 등이 속한다. 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 ㅡ등과 같은 탄소수 2내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급알키닐이 바람직하다.
시클로알케닐에는 1-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로펜테닐, 1시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 1, 4-시클로헥사디에닐 등과 같은 탄소수 3내지 8의 시클로알케닐이 속한다. 이들 중에서, 탄소수 4내지 6의 시클로알케닐이 바람직하다. 아릴에는, 예를들어, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐, 안트닐 등이 속한다. 이들중에서, 페닐 및 나프틸일 보통 유리하다. 복소환기에는, 예를들어, 질소(N-옥사이드 포함), 산소 및 황 같은 헤테로원자 1개 이상을 갖는 복소환뿐 아니라, 그으 탄소원자에 유효한 결합부위를 갖는, 거기에 상응하는 융합환이 속한다. 이와같이, 보통 유리한 헤테로사이클기에는 2-또는- 3-피롤일, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-피롤리디닐, 2-, 3-또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 3-또는 4-피페리디닐, 2-, 3-또는 4-피라닐, 2-, 3-또는 4-티오피라닐, 피라지닐, 2-, 4-또는 5-티아졸일, 2-, 4-또는 옥사졸일, 3-, 4-또는 5-이소티아졸일, 3-, 4또는 5-이속사졸일, 2-, 4-또는 5-이미다졸일, 3-, 4-또는 5-피라졸일, 3-또는 4-피리다지닐, N-옥시도-3-또는 4-피리다지닐, 2- 4-또는 5-피리미지닐, N-옥시도-2-, 4-또는 5-피리미다닐, 피페리지닐, 4-또는 5-(1, 2, 3,-티아디아졸일), 3-또는 5-(1, 2, 4-티아디아졸일), 1,3,4-티아디아졸일, 1, 2, 5-티아디아졸일, 4-또는 5-(1, 2, 3-옥시디아졸일), 3-또는 5-(1, 2, 4-옥시디아졸일), 1, 3, 4-옥사디아졸일, 1, 2, 5-옥시디아졸일, 1, 2, 3-또는 1, 2, 4, -트리아졸일, 1H-또는 2H-테트라졸일, 피리도-[2, 3-d]피리미딜, 벤조피라닐, 1, 8-, 1, 5-, 1, 6-, 1, 7-, 2, 7-또는 2, 6-타프티리닐, 퀴놀일, 티에노[2, 3-b]피리딜 등이 속한다. 이들중에서, 질소 및 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 갖는 티에놀, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일 등과 같은 5-또는 6-원 복소환이 바람직하다.
이 기들중에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기들은, 예를들어, 시클로알킬*, 시클로알케닐*, 아릴*, 헤티로사이클기*, 알콕시카르보닐, 아실, 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아릴*,-옥시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 히드록시술포닐옥시, 알킨술포닐옥시, 아릴*-술포닐옥시, 니트로 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 메르캅토, 알킬티오, 아미노알킬티오, 아실아미노알킬티오, 아르알킬*-티오, 아릴*-티오, 헤테로사이클*-티오, 4차 암모늄*등과 같은 치환체 1내지 3개의 의하여 치환될 수 있다. 치환 알킬기에는, 예를들어 하기식(A)의 기가 속한다.
Figure kpo00003
상기식에서, n은 0내지 3의 정수이고 ;
동일 또는 상이해도 무방한 R2및 R3수소, 알킬, 시클로알킬*, 아르알킬*, 알릴*, 헤테로사이클기*, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타내거나 또는 함께 취해진 R2및 R3는 옥소를 나타내고 ; R4는 수소, 알킬, 시클로알킬*, 알릴*, 헤테로사이클기*, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아릴*-옥시, 아르알킬*-옥시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 히드록시술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴*-술포닐옥시, 술폭시, 니트로, 아미노, 아지도, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬옥시, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아실, 메르캅토, 알킬티오, 아미노알킬티오, 아실아미노알킬티오, 아르알킬*-티오, 아릴*-티오, 헤테로사이클*-티오 또는 4차 암모늄*등이다.알킬, 알케닐 및 알키닐기 및 R2, R3또는 R4로 표시되는 기에 대한 치환제로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시,이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시 등과 같은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급알콕시가 바람직하다. 아르알킬에는 벤질, 펜에틸, 페닐프포필, 나프틸메틸 등이 속한다.
할로겐에는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 등이 속한다.
4차 암모늄기에는, 예를들어, 피리딘, 카르바모닐-치환피리딘(예, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드 등), 카르복실-치환피리딘 (예, 니코틴산, 이소-니코틴산), 술포-치환피리딘 (예, 피린딘술폰산등)과 같은 피리딘 유도체부터 유도될 수 있는 식
Figure kpo00004
의 기(여기서, W는 수소, 알킬, 카르바모일, 카르복실, 술포 또는 알콕실임) 및 퀴놀리늄이 속한다. 이들 4차 암모늄은 술포기와 함께 2-옥소아제티딘 핵의 1위에서 분자내염을 형성할 수 있다. 아실기에는, 예를들어, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴*-카르보닐, 아르알킬*-카르보닐, 헤테로사이클*-아세틸 등 뿐 아니라 하기에 언급된 R1의 아실기 등이 속한다. 이들중에서는, 예를 들어, C1∼6알킬카르보닐(예, 아세틸, 프로피오닐, n-부티리ㄹ, 이소부티릴, n-펜타노일, n-헥사노일), 치환되어도 무방한 벤조일(예, 벤조일, 4-히드록시벤조일, 4-메톡시벤조일), 치환되어도 부방한 C7-9아르알킬카르보닐(예, 페닐아세틸, 4-히드록시페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸), 산소, 질소 및 황중에서도 적어도 하나이상을 포함하여 치환되어도 무방한 5-원 헤테로사이클-카르보닐 또는 -아세틸기(예, 2-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-, 4-또는 5-티아졸일아세틸, 2-또는 3-티에닐아세틸, 2-또는 3-푸릴아세틸, 2-아미노-4-또는 5-티아졸일아세틸)등이 바람직하다. 그리고, 알킬술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 알킬티카르보닐, 알킬티오, 아미노알키티오, 아실아미노알킬티오 및 알콕시카르보닐알킬옥시의 알킬분자 ; 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬옥시의 알콕실분자 ; 및 아실옥시 및 아실아미노 알킬티오의 아실분자는 상술한 바와같은 의미를 갖는다. 시클로알칼, 시클로알케닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 4차 암모늄기 상에 존재할 수 있는 치환제로는, 예를들어, 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아리알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 트리할로알킬, 히드록시, 옥소, 티옥소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 카르바모일, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 할로알킬, 모노-또는 디알킬아미노 알킬 등(여기서, 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬; 아실 및 할로겐은 상기에서 한바와 동일한 것들임)이 속한다.
환내의 탄소원자를 통해 아제티딘 환에 붙어 있는 유기잔기가 아미노기를 포함하는 경우, 상기 아미노기는 치환 또는 보호될 수 있으며, 만일 있다면, 카르복실 및 히드록실기들은 보호되어도 무방할 것 같다. 아미노기상에 존재할 수 있는 치환체에는 하기에 언급된 R1에서의 아실뿐 아니라 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아르알킬*, 아릴*,헤테로사이클기*, 술포, 알킬술포닐, 아르알킬*-술포닐, 아릴*-술포닐, 알콕시카르보닐, 아르알킬*-옥시카르보닐, 아릴*-옥시카르복닐 등(여기서, 알킬, 알콕시, 아르알킬*, 아릴*및 헤테로사이클기*는 상기에서 한바의 것임)이 속한다. 이와같은 치환제와 함께 취해진 아미도기는, 임의로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 등과 같은 고리형 아미노기를 형성할 수 있다. 아미노 보호기에는, 예를들어, "아미노 보호기"로 하기에서 예시된 것들이 속한다.
카르복실 보호기에는, 예를들어, 에스테르잔기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 펜아실, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, β-트리메틸실릴에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β, β,β-트리클로로에틸, β-요오드에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조메틸, 프탈아미도메틸, 프로피오닐옥시메틸, 1, 1-디메틸프로필, 3-메틸-3-부테닐, 숙신 이미도케틸, 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤질, 메실메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술포닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸, 2-시아노-1, 1-디메틸에틸 등)및 실릴 등과같이 β-락탐 및 기타 유기 화학분야에서 카르복실 보호기로서 통상 사용가능한 기는 어느 것이든지 속한다. 히드록실 보호기에는, 에스테르 잔기(예, 아세틸, 클로로아세틸 등), 에스테르화 카르복실기(예, β, β, β-트리클로로에톡시카르보닐, β-트리메틸실릴에톡시카르보닐), 에테르잔기(예, t-부틸, 벤질, p-니트로벤질,트리닐, 메틸티오메틸, β-메톡시에톡시메틸 등), 실릴에테르잔기(예, t-트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 아세탈잔기(예, 2-테트라히드로피라닐, 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐 등)와 같이 β-락탐 및 기타 유기 화학분야에서 히드록시-보호기로서 통상 사용되는 기는 어느 것이든지 속한다. 상술한 히드록시 보호기의 선택은, 아미노 및 카르복시 보호기의 경우에서와 같이, 본 발명에서 제한되지 않는다.
유기잔기 R의 바람직한 예는 식(a)로 표시되는 기인데, 식(a)는 R1및 R3가 수소인 경우 R4가 수소 또는 알킬(특히, 직쇄알킬)기 이외의 기이거나 ; 또는 R2및 R3중의 하가 수소이고 다른 하나가 알킬(특히 직쇄 알킬)기이고, n이 0인 경우 R4가 수소 이외의 것인 조건을 수반할 수 있다. 기(A)중에서, 하기식(B)의 기가 유효하게 사용될 수 있다.
Figure kpo00005
(상기식에서, n은 상기와 정의한 바와 같으며, 동일 또는 상이해도 무방한 R2'및 R3'는 각각 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 함께 취해진 R2'및 R3는 옥소를 나타내고, R4'는 수소, 알킬, 아릴*, 할로겐, 시아노, 히드로실, 알콕실, 아르알킬*-옥시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 아킬술포닐옥시, 술포-옥시, 아미노, 아지도, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬옥시, 알킬티오, 헤테로사이클*-티오 또는 4차 암모늄*기인데, 이 기들중에서 아미노기는 임의로 치환 또는 보호될 수 있으며 카르복실기는 R2, R3및 R4에 기술한 바와같은 조건으로 임의로 보호될 수 있음).
기(A) 및 (B)중에서 더 유리한 것은 (1)와 함께 취해진 R2및 R3, R2'가 옥소를 나타내고, R4, R4'가 치환 또는 보호되어도 무방한 아미노기, 즉 하기식(C)의 기인 경우,
Figure kpo00006
[상기식에서, Q3및 Q4는 동일 또는 상이해도 무방한데, 각각 수소 ; 알킬*; 알콕시 ; 아르알킬*; 아릴*; 헤테로사이클*기 ; 술포 ; 알킬술포닐 ; 아미노 ; 아르알킬*-술포닐 ; 알콕시카르보닐 ; 아르알킬*-옥시카르보닐, 아릴*-옥시카르보닐 ; R1에서 언급한 바와같은 아실 또는 보호기, 바람직하게는 식
Figure kpo00007
(상기식에서, Q3'및 Q4'는 동일 또는 상히해도 무방한데, 각각 수소 ; C1-6알킬 ; C1-6알콕실 ; 아미노 ; 카르복시-C1-6아킬 ; 할로겐으로 치환되어도 무방한 C1-6알킬카르보닐 ; 술포 ; 페닐 ; 벤조일 ; 가르바모일-C1-6알킬 ; 모노-또는 디-C1-6알킬카르바모일, 페닐카르바모일, 술포카르바모일, C1-6알콕시카르바모일, 카르복시-C1-6알킬카르바모일 등을 나타냄)의 기를 나타낸다].
(2)함께 취해진 R2및 R3, R2'및 R3'가 각각 옥소를 나타내고, R4, R4'가 히드록실기, 알콕실, 아릴*-옥시, 아르알킬*-옥시 또는 알콜시카르보닐알콕시, 즉 하기실(D)의 기를 나타내는 경우,
-COQ5(D)
[상기식에서, Q5는 보호되어도 무방한 히드록실기 ; 알콕실 ; 치환되어도 무방한 아릴옥시 ; 치환되어도 무방한 아르알콕시 ; 또는 알콕시 카르보닐알킬옥시기, 바람직하게는 식-COQ5'(여기서, Q5'는 C1-6알콕실, p-니트로벤질옥시 또는 C1-6알콕시카르보닐-C1∼6알킬옥시기 임)의 기임.
(3) R2및R3, R2'및 R3'가 모두 수소, 예를들어 하기식(E)의 기, (E)중에서 하기식(E)'의 기인 경우 등이다.
-(CH2)m-X1-Q6(E)
-(CH2)m-X1-Q6'(E)'
[상기식에서, m은 1내지 4의 정수이고, X1는 -NH-, s-, o-또는 직접 결합이고, Q6는 수소 ; 카르바모일 ; 치환되어도 무방한 아실 ; 알킬 ; 치환되어도 무방한 헤테로사이클기 ; 또는 보호되어도 무방한 카르복실기이고, Q6'는 할로겐으로 치환되어도 무방한 C1-6알킬카르보닐 ; C1-6알킬카르보닐 ; C1-6알킬 ; 벤조일 ; C1-6알킬기로 치환되어도 무방한 5-또는 6-원 질소 포함 헤테로사이클기(예, 피롤일, 티아졸일, 티아디아졸일, 디아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일 등) ; 헤테로사이클환이 C1-6알킬로 치환되어도 무방한 5-또는 6-원 질소 포함 헤테로사이클-티오아세틸 임].
기(C)의 구체적인 예로는 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N-술포카르바모일, N-메톡시카르바모일, N-에톡시카르바모일, N-프로폭시카르바모일, N-이소프로폭시카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-아미노카르바모일, [1-(L)-벤질옥시카르보닐메틸]아미노카르보닐, [1-(L)-카르복시에킬]아미노카르보닐, N-페닐카르바모일, N, N-디페닐카르바모일, N, N-디페닐카르바모일, N-(p-클로로페닐)카르바모일, N-벤질카르바모일, N, N-디벤질카르바모일, N-히드록시메틸카르바모일, N-카르복시카르바모일, N-메톡시카르보닐카르바모일, N-에톡시카르보닐카르바모일, N-페녹시카르보닐카르바모일 등이 속한다. 기(D)의 구체적인 예로는 카르복실, 메톡시카르보닐, sec-부틸옥시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 메톡시카르보닐옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, p-클로로페닐옥시카르보닐, 히드록시메틸옥시카르보닐, 술포메틸옥시카르보닐 등이 속한다.
기(E)의 구체적인 예로는 아실아미노알킬(예, 아셀틸아미노메틸, 프로피오닐아미노메틸, n-부티릴아미노메틸, 이소부티릴아미노메틸, 아세틸아미노에틸, 프로피오닐아미노페틸, 아세틀아미노프로필, 아세틸아미노부틸, 벤조일아미노메틸, 프로밀아미노메틸, 페닐아세틸아미노메틸, 4-히드록시페닐아세틸아미노페틸, 2-티에닐카르보닐아미노메틸, 2-푸릴카르보닐아미노메틸, 티에틸아세틸아미노메틸, 2-아미노-4-티아졸일아세틸아미노메틸 등), 카르바모일아미노알킬(예, 카르바모일아미노메틸, 카르바모일아미노에틸, 카르바모일아세틸아미노메틸 등), 아실옥시알킬(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메노아세톡시메틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(z)-2-메톡시아미노아세톡시메틸, 2-티에닐아세톡시메틸, 2-푸릴아세톡시메틸, 티아졸일아세톡시메틸, 2-아미노-4-티아졸일아세톡시메틸, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 4-히드록시벤조옥시메틸, 4-메톡시벤조일옥시메틸, 모노클로로아세톡시메틸, 트리클로로 에톡시카르보닐옥시메틸, 아세토아세톡시메틸, (1-메틸-1H- 테트라졸-5-일)티오아세톡시메틸, (1-N, N-디메틸아미노에틸, (2-메틸티아디아졸-5-일)티오아세톡시메틸, (1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세톡시메틸, (2-메틸티아디아졸-5-일)티오아세톡시메틸, (2-메틸옥사디아졸-5-일)티오아세톡시메틸, (1-메틸-1H-트리아졸-5-일)티오아세톡시메틸, (2-메틸옥사디아졸-5-일)티오아세톡시메틸, (1-메틸-1H-트리아졸-5-일)티오아세톡시메틸 등), 카르바모일옥시알킬(예, 카르바모일옥시메틸, 카르바모일옥시에틸, 카르바모일옥시프로필, 카르바모일옥시이소프로필 등), 헤테로사이클-티오알킬(예, 티에닐티오메틸, 티에닐티오에틸, 티에닐오프로필, 푸릴티오메틸, 푸릴티오메틸, 티아졸일티오메틸, 티아졸일티오메틸, 2-아미노티아졸일티오메틸, 2-아미노티아졸일티오에틸, 2-아미노티아졸일티오이소프로필, (2-메틸-티아디아졸-5-일)티오메틸,
(2-메틸옥시디아졸-5-일)티오메틸, 옥사졸일티오메틸, (1-메틸-1H-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1-N, N-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오에틸, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오프로필 등), 아킬티오알킬(예, 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 메틸티오이소프로필, 에틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 프로필티오에틸, 이소프로필티오메틸, n-부틸티 오메틸, 이소부틸티오메틸, sec-부틸티오메틸 등), 카르복시-또는 에스테르화 카르복시알킬기 (예, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 카르복시이소프로필, 카르복시-n-부틸, 카르복시이소부틸, 카르복시-sec-부틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 페녹시카르보닐메틸, 페녹시카르보닐에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐에틸, p-히드록시벤질옥시카르보닐메틸, p-메톡시벤질옥시카르보닐메틸, 카르복시메틸옥시카르보닐메틸등)등이 속한다.
전술한 식(Ⅰ)에서 R1은 아실화아미노기이고, 아실화아미노기중의 이실기에는 공지의 페니실린 유도체 및 세팔로스포린 유도체의, 각각, 6-및 7-아미노기상의 종래의 아실기는 어떠한 기이든 속한다. 아실기의 예로는 히기식(F)의 기(i), 하기식(G)의 기(ii), 하기식(I)의 기(iv), 하기식(J)의 기(v)등이 속한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R5은 저급알킬 또는 헤테로사이클*기이고, R6는 수소, 아미노산잔기, 아미노 보호기 또는 R8이 헤테로사이클*기이고 n1이 0내지 2인 정수인 기 R8-(CH2)n1-CO-이고, R7은 저급알킬, 페닐*, 헤테로 사이클*-카르보닐아미노 또는 헤테로사이클기이고, R9는 기R11-
Figure kpo00009
-[R11이 알킬, 헤테로사이클*기 또는 페닐*이고 R12가 수소, 저급알킬, 저급알케닐 또는 기-R13-R14(R13이 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이고 R14가 페닐*, 카르복실 또는 그이 에스테르임)임], 또는 모노-또는 디(저급알킬)아미노이고, R10은 직접결합 또는 기-CO-NH-
Figure kpo00010
-(R15는 저급알킬, 페닐*또는 티아졸일*임)이고, R16은 히드록시, 히드록시술포닐옥시, 카르복시, 우레이도*, 술파모일*, 술포, 페녹시*카르보닐 또는 포르밀옥시이고, R17은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로 또는 히드록시이고, R18은 시아노, 페닐*, 페녹시*, 저급알킬*, 알케닐렌*또는 헤테로사이클*기이고, 그리고 R19는 직접결합 또는 -s-임.
R5에서부터 R19까지의 심볼에서, 알킬, 헤테로사이클기, 알콕시, 및 할로겐은 상기 R에 대해 예시한 것들이 속한다.
아미노산잔기에는, 예를들어, 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 셀릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스틸, 메티오닐, α-또는 β-아스파릴, α-또는 β-글루타일, 리실, 아르기닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 티로실, 히스티딜, 트리토파닐, 피롤릴 등이 속한다. 아미노 보호기에는 "아미노 보호기"로 예시한 것이 속한다. 알킬렌은 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬렌이 바람직한데, 예를들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌등이 속한다. 알케닐렌은 탄소수 2내지 4의 직쇄 또는 저급알케닐렌이 바람직한데, 비닐렌, 프로페닐렌 등이 속한다.
카르복실산은 에스테르에는 탄소수 1내지 6의 저급알킬에스테르가 속하는데, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르 등과 같은 상술한 알킬 분자이다. 헤테로사이클*기, 페닐*, 티아졸일*, 페녹시*카르보닐 및 페녹시*상의 치환체에는 R에 대해 상술한 헤테로사이클*기 및 아릴*상의 치환제들이 속한다.
덧붙여, 티아졸일*상의 치환제에는, 예를들어, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노 등으로 치환된 탄소수 2내지 4의 아실아미노가 속할 수 있으며, 헤테로사이클*기상의 치환제에는, 예를들어, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 등으로 치환된 페닐이 속할 수 있다. 우레이도*상의 치환체로는, 예를들어, 나트륨 또는 칼륨 같은 적절한 양이온과의 염의 형태의 술포 ; 카르바모일 ; 술포모일 ; 아미디노 ; 탄소수 1내지 3의 알킬 등이 속한다. 술파모일*상의 치환제로는, 예를들어 탄소수 1내지 3의 저급알킬 및 아미디노 등이 속한다. 저급알킬*상의 치환체로는, 예를들어 탄소수 1내지 3의 저급알킬 및 아미디노 등이 속한다. 저급알킬*상의 치환체로는, 예를들어, 할로겐, 히드록시, 시아노 및 트리폴루오로메틸 등이 속한다. 알케닐렌*상의 치환체로는, 예를들어, 카르복시 및 시아노 등이 속한다.
R9에 대한 식
Figure kpo00011
는 syn 이성체
Figure kpo00012
또는 anti 이성체
Figure kpo00013
또는 그들의 혼합물로 나타내진다.
그들중에서, 기(G)의 바람직한 형은 하기식의 기이고 ;
Figure kpo00014
(상기식에서, R6'는 아미노 보호기 또는 R8헤테로사이클*기이고 n10내지 2의 정수인 기R8(CH2)n1-CO-이고, R7'는 페닐*또는 헤테로사이클*기임) ; 기(H)의 바람직한 형은 하기식의 기이고 ;
Figure kpo00015
(상기식에서, R11'는 헤테로사이클*기 또는 페닐*이고, R12'는 수소, 저급알킬 또는 R13이 전기 정의와 같고 R14'가 카르복실 또는 에세테로화 카르복실기인 기-R13-R14'임) ; 기(J)의 바람직한 형은 하기식의 기이다.
R18'-R19-CH2-CO-
(상기식에서, R18'는 헤테로사이클*기이고, R19는 전기 정의한 바와같음).
특히, 항생작용의 관점에서 하기식의 기가 R1대해 아실화 아미노기의 아실 분자체로서 더욱 유용하다.
Figure kpo00016
(상기식에서, Q7는 아미노 또는 아미노기이고, Q8은 저급알킬, 저급알케닐, 기-CH2COOQ9또는 기
Figure kpo00017
이고, COOQ9은 카르복실 또는 에스테르화 카르복실기임).
상술한 아실기에서, 아실기 R5-CO-의 예로는 3-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐, 4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐 등이 속한다.
아실기 R6-NH-
Figure kpo00018
-CO-의 예로는, D-알라닐, 벤질-Nα-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라닐, D-페닐글리실-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-페닐글리실, D-알라닐-D-페닐글리실, γ-D-글루타밀-D-알라닐, 2-4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-술폭시페닐)아세틸, N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닐, N-(4-에틸-2, 3-디티오옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-페닐글리실, 2, 2-비스-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도-아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(4에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도, 2-(2-아미노-4-티아졸일)아세틸, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-{5, 8-디히드로-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-{5, 8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도-[2, 3-D]피리미딘-6-카르복사미도}-2-페닐아세틸, -2-(3, 5-디옥소-1, 2, 4-트리아진-6-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐), 2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(코우마린-3-카르복사미도)-2페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-메틸-1, 8-나프티리딘-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, N-[2-(2-아미노-4-티아졸일)아세틸]-D-페닐글리실, 2-(6-브로모-1-에틸-1, 4-디히드로-4-옥소테에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미도)-2페닐아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, (2-4-n-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-(4-시클로헥실-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-[4-(2-페닐에틸)2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도]-2-티에닐아세틸, 2-(3-메틸술포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-벤질옥시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-메톡시페닐)아세틸, 2-(8-히드록시-1, 5-나프티리딘-7-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-포름아미도아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-아세타미도아세틸 등이 속한다.
아실기 R9-R10-CO-의 예로는, N-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸]-D-페닐글리실, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]아세틸, 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-에톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-프로폭시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-알릴옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-벤질옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-알릴옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[(1-메틸-1-카르복시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-)2-아미노-4-티아졸일)-2-카르복시메틸옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-카르복시비닐옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-옥시이미노아세틸, (2-아미노-4-티아졸일)-2-카르복시에틸옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시카르보닐에틸옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-메톡시아미노아세틸, 2-푸릴-2-메톡시이미노아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-5-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(1, 3, 4-티아디아졸일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(4-히드록시페닐)-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-옥시이미노아세틸, 2-[4-(γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2-옥시이미노아세틸, 2-[4-(3-아미노-카르복시프로폭시)페닐]-2-옥시이미노아세틸 등이 속한다.
아실기
Figure kpo00019
의 예로는, α-술포페닐아세틸, α-히드록시페닐아세틸, α-우레이도페닐아세틸, α-술포우레이도페닐아세틸, α-페녹시카르보닐페닐아세틸, α-(p-톨일옥시카르보닐)페닐아세틸, α-포르밀옥시페닐아세틸 등이 속한다.
아실기 R18-R19-CH2-CO-의 예로는, 시아노아세틸, 페닐아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 1H-테트라졸일-1-아세틸, 티에닐아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-티에닐티오아세틸, 3, 5-디클로로-1, 4-디히드로-4-옥소피리딘-1-아세틸, β-카르복시비닐티오아세틸, 2-(2-아미노메틸페닐)아세틸 등이 속한다.
상기 예시한 아실기들중 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기는 보호기에 의하여 보호되어도 무방하다.
아미노 보호기에는 "아미노 보호기"로서 하기에 기술된 것들이 속한다. 카르복실 또는 히드록실 보호기에는 R에 대해 상술한 것들이 속한다. "아미노 보호기"로서는, 이러한 목적으로 β-락탐 또는 펩티드 합성분야에서 사용되는 것은 어떠한 것이든지 좋게 사용될 수 있다. 그러한 아미노 보호기의 예로는, 프탈로일, p-니트로벤조일, p-t-부틸벤조일, p-t-부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 등과 같은 방향족 아실기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 모노클로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로아세틸, 말레일, 숙시닐 등과 같은 지방족 아실기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, β, β, β-트리클로로에톡시카르보닐, β-메틸술포닐에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르닐, 이소보르옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 같은 에스테르화 카르복실기 뿐 아니라 트리틸, 2-니트로페닐티오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 트리알킬실릴, 벤질, p-니트로벤질, 프로톤 같은 비-아실아미노 보호기 등이 속한다. 아미노 보호기의 선택은 본 발명에 있어 제한되지 않는다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 R 및/또는 R1에서 1-술포기 및 카르복실기 또는 기들을 유리형태로 가져도 무방하다.
달리, 나트륨, 칼륨 등과 같은 비독성 음이온 ; 아르기닌, 오르니틴, 리신, 히스티딘 등과 같은 염기성 아미노산 ; N-메틸글루카민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리시드록시메틸아미노메탄 등과 같은 폴리히드록시알킬아민과의 염의 형태이어도 무방하다.
R 및/또는 R1염기성 기를 포함하는 경우, 화합물(Ⅰ)은아세트산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 ; 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과의 염의 형태이오도 무방하다.
덧붙혀, R 및/또는 R1이 카르복실기를 포함하는 경우, 화합물(Ⅰ)은, 혈액농도를 증가시키고 생체내 활성을 지속시키는데 도움이 되는 생물학적으로 활성인 에스테르 유도체로 치환될 수 있다. 이와 같은 경우에 있어서, 효과적인 에스테르기는, 예를들어 α-알콕시-α-치환-메틸기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시-α-메톡시에틸 같은 알콕시메틸 또는 α-알콕시메틸 또는 α-알콕시에틸), 메틸오메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시-α-메톡시에틸 같은 알콕시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시부틸 같은 아실옥시메틸 또는 α-아실옥시-α-치환-메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸 같은 α-알콕시카르보닐옥시-α-치환-메틸기 등이 속한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 각종의 이성체(예, 시스, 트랜스, syn, anti 및 광학적 활성 이성체류)로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 각개의 이성체들 뿐만 아니라 그들의 혼합물도 포함한다고 이해된다. 이들 이성체들은 단독으로 또는 혼합물의 형태로서 약제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 입체 이성체의 형은, 예를들어, 하기식으로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00020
(상기식에서, R, R1(β-배열) 및 X(α-배열)는 전기 정의한 바와 같으며, 파선은 3위에서 R1에 대한 R기의 트랜스 또느 시스 배열을 의미함).
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)에는 다음에 열거한 화합물들이 속한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
이들 중에서도 특히 바람직한 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 하기식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 에세테르이다.
Figure kpo00030
(상기식에서, Q3', Q4', Q7, Q8및 파선은 전기 정의한 바와 동일함).
상기식에서, Q7이 아미노기인 경우, 식의 화합물은 1위에서 Q7의 아미노기 및 술포기간의 분자염의 형태일수 있다.
목적 화합물(Ⅰ) 및 그의 염 또는 에스테르는 각종 그램-양성 또는 그램-음성균에 대한 항생물질 활성제로서 가치가 있으며, 인간 및 가축에 대한 약제로 사용되며, 그램-양성 또는 그램-음성균에 기인하는 전염병의 치료를 위한 항미생물제로서 안전하게 사용된다. 항생물질은 또한 예를들어 의학 및 치과 장비에 해로운 균을 파괴하거나 또는 성장을 억제시키기 위하여, 또는 수정페인트 또는 종이 밀백수(paper mill white water)같은 산업적 수성 배지에서 해로운 균의 성장을 억제하기 위하여 항미생물 조제로서 0.1내지 100ppm의 농도(즉, 용액 백만분당 항생물질 0.1내지 100부)를 갖는 수성 제제형의 형태로 사용될 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ) 및 그의 염 또는 에세테르는 단독으로 또는 하나 이상의 활성분과 함게 배합되어 캅셀제, 정제 및 분제 뿐 아니라, 용액, 현탄액 및 엘릭시드와 같이 어떠한 약학적 조제로도 사용될 수 있다. 이들 조제들은 경구적으로, 정맥으로 또는 근육내로 투여될 수 있다.
경구정제는, 예를들어, 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트고무 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제 ; 락토오즈 및 기타 당류, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신 같은 총전제 ; 스테르아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카 같은 윤활제 ; 옥수수전분 같은 붕해제 ; 또는 라우릴황산 나트륨 같은 유효한 습윤제 등과 같은 종래의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 잘 알려진 방법으로 피복될수 있다. 경구 액상 조제형은 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유제, 시럽, 엘릭시드 등과 같은 형이거나, 또는 물 또는 적절한 용매에 즉석 용해시키기 위한 동결 건조제의 형태일 수 있다. 이들 액상 조제들은 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오즈, 글루코오즈/설탕시럽, 젤라틴, 히드록시에틸-셀룰로오즈, 카르복시메틸-셀룰로오즈 또는 스테아르 산알루미늄 겔 같은 현탁제 ; 알몬드유, 코코넛유 분획, 유상에스테르, 프로필렌글리콜 또는 에틸알코올 같은 수첨 식용유 ; 또는 메틸 또는 프로필 P-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산 같은 방부제를 함유할 수 있다. 좌제는 테오브로마유 또는 기타 그리세리드류 같은 종래의 좌제용 염기를 함유할 수 있다.
주사용 조성물은 암폴 또는 방부제가 첨가된 유닛 용기로 사용될 수 있다. 이들 조성물들은 유성 또는 수성 부형제의 현탁액, 용액 또는 유제의 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 적절한 보조제 또는 보조제들을 함유할 수 있다. 달리, 유효성분은, 사용하기전에, 살균된 피로겐-유리수와 같은 적절한 용매에 다시 타서 사용할 수 있는 분말 형태일 수 있다.
유효성분은, 또한, 코 및 목의 점막 또는 기관지 조직을 통해 흡수될 수 있는 형태, 예를들어, 분제, 액상, 분무제 또는 흡입제, 함당정제, 경부 페인트 등과 같은 적절한 형태로 제제될 수 있다.
안과 또는 이과에 사용하기 위해, 액상 또는 반고상 캄셀제 또는 점적액으로서 투여될 수 있다. 그것은 외용을 위한 약학적 조제를 사용하기 위해 소수 또는 친수성 약학적 기제(base)를 첨가하여 연고제, 크림제, 로숀제, 페인트제, 분제 등과 같은 형태로 제조될 수 있다.
담체에 첨가하여, 이들 조제품은 안정화제, 결합제, 산호방지제, 방부제, 윤활제, 리이올로지 변형제 또는 풍미제등과 같은 기타 성분들을 함유할 수 있다. 더구나, 기타윤효성분 또는 성분들은 더 광범위한 항균 스팩트럼을 얻기 위하여 조성물과 배합될 수 있다.
가축에 투여하기 위하여, 본 발명의 유효성분은 유선 내조제를 얻기 위하여 시간-릴리이즈 배지와 함께 제제될 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은, 예를들어, 호흡로감염, 요로감염, 화농성감염, 담관간염, 장간염, 부인과감염, 외과감염 등의 치료에 있어 미생물 감염에 대한 치로제로서 포유동물에 사용될 수 있다. 1일 사용량은 치료될 환자의 조건, 숙주의 중량, 경로 및 투여횟수에 따라 변하며, 일반 감염에 적절한 독특한 비경구방법 또는 경구방법이 장내감염에 사용된다. 일반적으로, 1일 경구량은 유효성분을 환자의 체중(kg)당 약 15내지 600mg의 양으로 1회 이상으로 이루어진다. 성인에 투여하기 적합한 1일 용량은, 유효성분으로서, 약 10내지 200mg/kg/체중인데, 경구 이외의 방법으로 각 2.5내지 100mg/kg으로 2내지 4회 투여됨이 적당하다.
화합물(Ⅰ)을 함유하는 약학적 조성물은, 예를들어 , 각종 고상 또는 액상의 경구 섭취 가능한 유닛형으로 투여될 수 있다.
액상 또는 고상의 조성물은 0.5내지 99%의 유효성분을 함유한다. 바람직한 유효성분의 농도는 약 10내지 60%이다.
조성물은 일반적으로 가 유닛당 15내지 1500mg의 유효성분을 함유하며, 유효성분으로서 약 250내지 1000mg범위로 유닛을 사용함이 바람직하다.
상술한 용도에 덧붙혀, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르는 β-락타마제 저해할성을 갖는 β-락탐항생물질과 배합하여 사용될 수 있다. 이와같은 β-락탐 항생물질의 예로는, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 카르베니실린, 암피실린, 아목시실린, 술베니실린 등과 같은 페닐실린 항생물질류, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세랄렉신, 세폭시틴, 세파세트릴, 세파만돌, 세프메녹심, 세포술로딘, 세포티암, 세포막심, 새파피린, 세프티족심, 세프라딘, 세팔로글리신 등과 같은 세팔로스포린 항생물질류 등이 속한다.
본 발명의 목적 화합물인 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체는 하기식(Ⅲ)의 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
상기식에서, R 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 아실화는 화합물(Ⅲ)(그의 다양한 염류, 에스테르 및 실린유도체)과 화합물(Ⅲ) 1몰에 대하여 아실화제 적어도 1몰, 바람직하기로는 1, 2 내지 4몰을 반응시켜 완성한다.
화합물(Ⅲ)의 염 및 에스테르로서, 예를들어, 화합물(Ⅰ)에 대해 상술한 것들이 사용될 수 있다. 화합물(Ⅲ)은 또한 실릴화제에 의하여 실릴화될 수 있다. 살릴화제는 하기식의 화합물일 수 있다 ;
P1P2P3Si.HaL
[상기식에서, P1, P2및 P3는 각각 탄소수 1내지 4의 저급알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 등)또는 아릴기(예, 페닐, 톨릴 등)등이고, Hal은 할로겐인데, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, P1, P2및 P3중의 하나 이상은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, P1, P2및 P3중의 하나는 수소이어도 무방함].
또한, 헥사-알킬(C1∼C4)시클로트리실라잔, 옥타-알킬(C1∼C4)시클로테트라실라잔, 트리알킬(C1∼C4)실릴아세타미드, 비스-트리-알킬(C1∼C4)실릴아세타미드가 실리화제로서 사용될 수 있다. 바람직한 실리화제는 하기식이 기이다 ;
Figure kpo00032
(상기식에서, Y는 실릴 화합물로부터 유리될 반응성기를 나타내고, Y1및 Y2는 각각 저급(C1∼4)알킬, 페닐, 벤질 또는 저급(C1∼4)알콕실기를 나타내고, Y3는 t-부틸 또는 이소프로필기를 나타냄).
Y1및 Y2로 표시되는 저급알콕시로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등이 언급될수 있으며, Y1및 Y2로 표시되는 저급알콕시로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등이 언급될 수 있다.
실릴 화합물로부터 유리될 반응성기로서는, 할로겐(예, 클로로, 브로모) ; N-(트리알킬실릴)트리플루오로아세티미도일옥시기 ; N-(트리알킬실릴)아세티미도일옥시기 ; 포르밀아미노 ; 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부틸일아미노 또는 트리플루오로아세틸아미노 같은 아실아미노기 ; (트리-t-부틸디메틸실릴)아미노, 이소프로필디메틸실릴아미노 또는 (클로로메틸디메틸실릴) 아미노 같은 (트리알킬실릴)아미노기 ; 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노 같은 알킬아미노기 ; N, N-디메틸아미노, N-클로로메틸-N-메틸아미노, N, N-메틸아미노, N, N-디프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 N-에틸-N-프로필아미노 같은 N, N-디알킬아미노기 ; 또는 이미다졸릴 같은 헤테로사이클기 등이 속한다. 상술 반응기중 알킬 분자체로서, 1내지 4의 탄소원자를 갖는 것이 바람직한데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸 등을 들수 있다.
상술한 실릴 화합물의 특정한 예로는, N, O-비스(t-부틸디메틸실릴)트리플루오로아세타미드, N, O-비스(이소프로필디메틸실릴)아세타미드, 비스(디메틸이소프로필실릴)아세타미드, 이소프로필디메틸실릴아세타미드, 비스(디메틸-t-부틸실릴)아세타미드, N-메틸-N-t-부틸디메틸실릴아세타미드, N-메틸-N-이소프로필디메틸실릴틀리플루오로아세타미드, N-t-부틸디메틸실릴디에틸아민, 1, 3-비스(클로로메틸)-1, 1, 3, 3-테트라-t-부틸디메틸디실라잔, N-이소프로필디메틸실릴이미다졸, t-부틸디페닐클로로실란, 이소프로필디에틸클로로실란, 이소프로필메틸디클로로실란, t-부틸디메틸클로로실란, 이소프로필디메틸클로로실란 또는 t-부틸디에틸클로로실란 등이 속한다. 이들중에서, t-부틸디메틸클로로실란 또는 이소프로필디메틸클로로실란이 바람직하다. 본 실릴화 반응은 종래의 방법대로 따른다. 실릴화의 반응 온도는 약 0°내지 50℃, 바람직하게는 38℃이하이고, 보통 실온(약 20℃)이며, 반응시간은 수분(약 10분)내지 약 24시간이다. 반응은, 예를들어, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸아세타미드, N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 에밀에틸게톤 또는 아세토니트릴 중에서 좋게 행해지거나, 또는 그들중 임의로 택한 것들의 혼합물 또는 반응에 불활성인 기타 용매중에서 행한다.
이 반응은 또한 수산나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 무기염기 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민 같은 트리알킬아민 ; 트리벤질아민 같은 트리아르알킬아민 ; N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N, N-디알킬아닐린, N, N-디알킬벤질아민, 피리딘, 피콜린 또는 루티딘 같은 유기 3차 아민 ; 또는 1, 5-디아자비시클로[2, 2, 2]-옥탄 또는 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 4]운데켄-7 같은 유기염기 존재하 수행될 수 있으며, 염기가 액상인 경우, 그것은 용매로서도 사용될 수 있다. 이렇게 수득된 화합물(Ⅱ)의 실릴 유도체는, 반응 혼합물의 형태로 또는 하기에 기술한 종래의 방법으로 분리되고 정제된 후, 본 아실화 반응에서 출발물질로서 사용될 수 있다.
이 반응에 사용되는 아실화제는 R1아실기로 된 유기 카르복실산[R0COOH, 여기서, R0CO는 R1에서 정의한 아실화 아미노기의 아실기와 같은 아실기임]이거나 카르복실기에서의 그의 반응성 유도체일 수 있다.
유기 카르복실산의 반응성 유도체에는, 예를들어, 하기에서 한 바와같은 산무수물,활성아미드, 활성에스테르류 등이 속한다.
1) 산무수물 : 산무수물에는, 예를들어, 할로겐수소산(예, 염산, 브롬화수소산 등), 모노알킬카르본산, 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 트리클로로아세트산 등) 및 방향족 카르복실산(예, 벤조산 등)과의 혼합산 무수물 뿐 아니라 대칭산 무수물 등이 속한다.
2) 활성 아미드 : 활성 아미드류에는, 예를들어, 피라졸, 이미다졸, 4-치환이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸 등과의 아미드가 속한다.
3) 활성 에스테르 : 활성 에스테르에는, 예를들어, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로파르질, 4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐 및 메실페닐에스테르 같은 에스테르류 뿐 아니라 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록숙신아미드 또는 N-히드록시프탈이미드 등과의 상술 카르복실산의 에스테르류 등이 속한다.
유기 카르복실산의 반응성 유도체의 선택은 사용된 특정 산에 달려 있다. 사용된 아실화제가 유리 카르복실산인 경우, 반응은 축합제 존재하 행하는 것이 바람직하다. 이와같은 축합제의 예로는, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르풀리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등이 속한다.
아실화는 보통 용매중에서 수핸된다. 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타이드 ; 피리딘 및 반응에 영향을 미치지 않는 기타 종래의 유기용매등이 속한다. 이둘중에서, 친수성 용매는 물과 배합되어 사용될 수 있다.
아실화는, 또한 알킬리 금속 탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르풀린 및 N-메틸피페리딘 등), N, N-디알킬아닐린, N, N-디알킬벤질아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 1, 5-디아자비시클로[4, 3, 0]노난-3-엔, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 4]-운데켄-7 등과 같은 염기 존재하 수행될 수 있다. 이 염기 및 상술한 축합제들 중에서, 액상 화합물들은 또한 용매로서도 작용할 수 있다. 반응 온도는 제한되지 않으며, 반응 보통 냉각 내지 실온에서 수행되며, 수분 내지 수십시간 내에 완결된다. 생성된 화합물(Ⅰ)은 농축, 산성에서 염기성으로 또는 그 반대로 액체 성질의 전환, 용매의 교환, 용매추출, 결정화, 재결정, 분별증류, 크로마토그래픽 등과 같은 공지의 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
아실화에서 사용된 출발 화합물(Ⅲ) 또는 그의 염 및/또는 아실화제가 분자내에 부제탄소를 포함하는 경우, 입체 이성체들은 단독으로 또는 혼합되어 사용되어도 무방하다. 아실화가 2이상의 입체 이성체를 생성한다면, 필요하다면, 각개의 이성체들은 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 통상의 방법으로 분리될 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ)중의 기 R은, 화합물(Ⅰ) 이 본 발명의 또 다른 목적 화합물을 생성시킬 수 있는 1-술포기를 보유하고 있는 동안 다른 기로 변경될 수 있다. 예를들어, R이 아세톡시메틸, 메탄술포닐옥시메틸, 요오도메틸 등인 경우, 그것은 친핵제와의 반응에 의하여 다른 원하는 기로 변형될 수 있다.
상용될 수 있는 친핵제로는, 예를들어, 알킬*티올류, 아릴*-티올류, 헤테로사이클*-티올류, 피리딘류*등이 속하며, 그들은 R이 치환 티오메틸, 4차암모늄*-메틸 등인 목적 화합물(Ⅰ)을 제공할 수 있다. 이들 친핵제중 알킬*, 아릴*, 헤테로사이클*기 및 4차 암모늄*은 전기 정의한 바와 같다. 반응은 수용액 또는 아세톤, 아세토니트릴, 또는 N, N-디메틸포름아미드 같은 수혼화성 용매, 또는 물과 그러한 수혼화성 용매와의 혼합물중에서 행하는 것이 바람직하다. 알칼리탄산염 또는 알칼리인산염이 첨가되는 것이 이로운 경우들도 있다. 반응은 보통 20°내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성된 화합물(Ⅰ)은 술폰화 또는 아실화에서 수득된 화합물의 경우에서와 같은 공지의 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.
이와 같이 수득된 목적 화합물(Ⅰ)이 보호기를 갖는 경우, 보호기는, 필요하다면, 제거될 수 있다. 그러한 보호기는 산, 염기 또는 히드라진, 환원으로 이루어진 방법, 및 이미노할로겐화제, 계속해서 이미노에스테르화제, 필요하면, 다시 가수분해 시키는 것으로 이루어진 방법과 같은 통상의 방법에 의하여 제거될 수 있다.
이러한 방법의 선택은 제거될 특정 보호기에 달려 있다. 보호기가 산에 의해 제거되는 경우, 사용 가능한 산에는, 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 뿐 아니라 산성 이온-교환수지류 등이 속하며, 산의 선택은 특정한 보호기 및 기타 조건에 달려 있다.
보호기가 염기로 제거되는 경우에 있어서, 사용될 수 있는 염기에는, 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 등) 또는 알칼리금속(예, 칼슘, 마그네슘 등)수산화물, 탄산염류 등과 같은 무기염기 및 금속알콕시류, 유기아민류, 4차 암모늄염 등과 같은 유기염기 뿐만 아니라 염기성 이온-교환수지류 등이 속하는데, 염기의 선택은 독특한 보호기 및 기타 조건들에 달려 있다.
보호기가 산 또는 염기의 제거가 용매중에서 행해지는 경우, 일반적으로, 친수성 유기용매, 물 또는 혼합용매가 사용된다.
보호기가 환원에 의하여 제거되는 경우, 예를들어, 주석 또는 아연 같은 금속 또는 2염화크롬 또는 아세트산크롬 같은 금속 화합물과 아세트산, 프로피온산 또는 염산 같은 유기 또는 무기산과의 혼합에 의한 환원, 또는 금속 수소화 촉매 존재하의 촉매 환원등이 독특한 보호기 및 기타 조건들에 따라 사용될 수 있다. 촉매환원에 사용될 수 있는 촉매에는, 예를들어, 백금선, 백금스펀지, 백금흑, 산화백금, 콜로이드질 백금 등과 같은 백금촉매, 팔라듐스펀지, 팔라듐흑, 산화팔라듐, 팔라황산바륨, 팔라듐-탄산바륨, 팔라듐-숯, 팔라듐-실리카겔, 콜로이드질팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매, 환원니켈, 산화니켈, 라니니켈, 우루시하라 니켈과 같은 니켈촉매 등이 속한다.
금속 및 산에 의한 환원의 경우에는, 철 또는 크롬 등과 같은 금속의 화합물 및 염산 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산 또는 프로피온산 같은 유기산이 사용된다. 환원에 의한 보호기의 제거는 보통 용매중에서 행해지는데, 촉매 환원에 편리하게 사용되는 용매로는, 예를들어, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올 같은 알코올류, 및 에틸아세테이트 등이 속한다. 금속 및 산에 의한 환원은 물, 또는 아세톤중에서 편리하게 행해지나, 산이 액상이면 용매로서도 작용할 수 있다.
산 또는 염기 환원을 사용하는 어떠한 방법에서도, 반응은 보통 냉각 내지 가온하 행해진다.
보호기가 이미노할로겐화제, 그 다음으로 이미노에스테르화제를 반응시키고, 필료하다면 가수분해를 더 시킴으로써 제거되는 경우, 사용될 수 있는 이미노할로겐화제에는, 예를들어 3염화인, 5염화인, 3브롬화인, 옥시염화인, 염화티오닐, 포스겐 등이 속한다. 반응 온도는 제한되지 않으나, 반응은 보통 실온 내지 냉각하 수행된다. 생성된 반응 생성물은 알코올 및 금속 알콕시드를 포함하는 이미노에스테르화제와 반응시킨다. 알코올류에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등과 같은 알카놀류 뿐 아니라 상술한 알코올 중 알킬 분자체가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등과 같은 알알콕시기에 의해 치환된 화합물들이 속한다.
금속 알콕시드류에는 나트륨 알콕시드, 칼륨 알콕시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드류 및 상술한 알코올로부터 유도된 칼륨 알콕시드류, 바륨알콕시드류와 같은 알칼리토금속 알콕시드류 등이 속한다.
예를들어, 보호기가 유기 카르복실산의 잔기이고 유리아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실 또는 술포기가 카르복실산 잔기의 카르보닐에 인접한 탄소원자에 붙어 있는 경우, 반응을 탈보호 시키기 전에 카르보닐기의 반응성을 증가시키기 위하여, 그러한 치환체의 인접기 효과를 향상시키기 위한 예비 처리를 하는것이 유리하다. 이것은, 예를들어, 카르보닐에 인접한 탄소상의 치환체가 유리 아미노기인 경우에 설명될 것이다. 이와같은 경우에, 보호기는, 아미노기를 티오우레이도기로 변형시킨 다음 탈아실화 시키거나, 또는 펩티드 결합을 끊는 공지의 기타 방법을 사용함으로써 제거될 수 있다. 냉각 내지 가온과 조건하 반응을 행하는 것이 바람직하다 할지라도, 반응이 수행되는 온도는 제한되지 않으며 독특한 보호기 및 탈보호 방법에 따라 선택된다.
상술한 반응에서, R 또는 R1및 R이 카르복실-포함기이면, 카르복실기에서의 유도체는 상응하는 유리 카르복실 화합물로 전환될 수 있으며 본 발명은 자연히 이와같은 경우를 포함한다.
이와같이 수득된 탈보호된 화합물(Ⅰ)은 상술한 바와같은 종래의 방법에 의하여 소기의 염으로 전환될 수 있다. 술포기를 포함하는 화합물(Ⅰ)은 일반적으로 염을 생성하기 위하여 염기와 반응할 수 있다. 그러므로, 화합물(Ⅰ)은 염으로서 수득될 수 있는데, 이와같이 수득된 염은 유리형 또는 다른 염으로 더 전환될 수 있다. 유리형으로 수득된 화합물(Ⅰ)은 그의 염으로 전환될 수 있다. 염의 형태로 수득된 화합물(Ⅰ)은, 예를들어, 산을 사용하는 유리형으로 전환될 수 있다. 산으로서는, 예를들어, 염산, 황산 또는 인산같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산 같은 유기산이 독특한 염 및기타 조건에 따라 유일하게 사용된다. 달리, 산성이온-교환수지 등이 사용되어도 무방하다. 용매로서, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등과 같은 유기용매, 물 또는 혼합용매가 일반적으로 사용된다.
반응은 보통 실온에서 수행되나, 냉각 내지 가온하 수행되어도 무방하다. 반응 시간은 사용된 독특한 산 및 용매 및 선택된 반응 온도에 달려 있으며, 일반적으로 반응은 짧은 기간내에 완결되는 것이 바람직하다. 유리형으로 생성된 화합물(Ⅰ)은 상술한 바와같은 공지의 방법으로 분리될 수 있다.
본 발명에서 사용된 줄발 화합물(Ⅲ)은, 예를들어, 하기의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
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Figure kpo00040
Figure kpo00041
상기 식에서, Ac는 아세틸, Et는 에틸, Me는 메틸, iso-Pr은 이소프로필, Ar은 아릴, R1은 보호된 아미노기, DBU는 1, 3-디아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데켄이고, 그리고 DCC는 디시클로헥실카르보디이미드이다.
상기의 방법 1) 내지 17)에서 사용되는 출발물질로는, 예를 들어, 시스-3-아미노-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제틴-4-카르복실산메틸에스테르[미국 화학회지, 99,2352(1977)에 기재], 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제틴-4-카르복실산메틸에스테르(XIV)[일본 특허공개공보 제136694/1976호에 기재], 시스-3-아지도-4-페닐-2-옥소아제틴(XXI)[유기 화학지, 34,1477(1969)에 기재], 시스-3-이지도-1-(2, 4,-디메톡시벤질)-4-(2, 2-디메톡시에틸)-2-옥소아제티딘(XXIV)[미국 화학회지, 101,4730(1979)에 기재], 시스-1-(3, 4-디메톡시벤질)-3-페녹시아세타미도-4-페닐-2-옥소아제티딘(XXXI)[합성(1979), 543에 기재]및 2, 2-디메틸-1-아자-3-옥사비시클로[4, 2, 0]옥탄-8-온(LXXI)[미국 화학회지,100,313(1978)에 기재]등이 속한다. 출발물질은 이들 예들로 한정되지 않으며, 본 발명의 목적과 일치하는 어떠한 화합물도 사용 가능하다. 이와 같은 출발물질의 예는 하기 참고예에 주어질 것이다.
술폰화 반응은 술포기가 화합물(Ⅱ)의 1-위에 도입되는 것을 의미하며, 화합물(Ⅱ)를, 예를들어, 황산 무수물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 이루어진다. 황산 무수물의 반응성 유도체로는, 예를들어, 황산 무수물-염기(예, 황산 무수물-피리딘, 황산 무수물-트리메틸아민, 황산 무수물-피콜린, 황산 무수물-루티딘 등), 황산 무수물 -N, N-디메틸포름아민, 황산 무수물-디옥산, 황산 무수물-클로로술폰산 등과 같은 그의 부가물 등이 속한다.
이 반응을 위해서, 화합물(Ⅱ)으 각 몰당 약 1내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰의 황산 무수물 또는 그의 반응성 유도체가 사용된다. 반응 온도는 약-78℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20°내지 60℃이다. 반응은 용매 존재하 수행될 수 있다. 이와 같은 경우에 있어서, 물, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 같은 에테르류, 에틸아세테이트, 에틸포르메이트 같은 에스테르류, 클로로포름, 디클로로메탄 같은 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, n-헥산 같은 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드 같은 아미드류 등이 속하는 종래의 유기 용매들은 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 반응은 보통 독특한 출발 화합물(Ⅱ), 술폰화제, 반응 온도 및 사용 용매에 따라 수분 내지 수시간내에 완결되나, 몇몇 경우에 있어서는 반응이 완결되는데 수일이 걸리는 수도 있다. 반응 완결 후, 반응 혼합물은 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 정제 및 분리 방법을 적절히 사용하여 순수한 목적 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 참고 실시예에서 더 상세히 설명 될 것이나, 실시예들은 단지 설명하기 위해서 이지 발명을 한정하지 않는 것으로 이해 되어져야 하며, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 많은 변화가 가능하다.
하기의 참고예 및 실시예의, 컬럼 크로마토그래피에서의 용출은 TLC(박층 크로마토그래피)의 측정으로 행해진다. TLC에서, 컬럼 크로마토그래피에서 사용된 용리액과 동일한 전개용매 및 Merck사전 피복된 TLC판 60F254및 UV검지기가 사용된다. 48%HBr로 분무한 다음 가수분해하기 위하여 가열시켰을때 닌히드린에 의해 적보라로 변하는 반점을 갖는 소기의 화합물을 함유하는 분획을 수집한다.
두 종류의 용매가 사용되는 경우, 첫번째 기술된 용매는 컬럼을부터 부산물을 용리 및 제거 하기 위한 것이고, 두번째 기술된 용매는, 특별히 기술된 것을 제외하고는, 소기의 생성물을 용리하기 위한 것이다. 화합물의 건조는 특별히 기술하지 않는 무수 황산 마그네슘 상에서 수행된다. 실시예 및 참고예에서 특별히 기술된 경우는 제외하고, 수지 "암버라이트" 또는 "세파댁스"를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하기 위한 용리액으로 우선 물, 그 다음 점점 농도를 올리면서 에탄올 수용액을 사용한다.
"암버라이트"라는 수지는 미국 롬 & 하아스(Rohm & Haas)사 제품이다. "도웩스(Dowex)"는 다우 케미칼사 제품이고, "세파덱스(Sephadex)"는 파마사아 화인(Pharmacia fine)케미칼사 제품이다. 모든 온도는 정확하지 않으며, 퍼센트는 용매의 경우를 제외하고는 중량을 기준으로 한 것이다. 이 경우, 퍼센트는 부피를 기준으로 한다. 여기에서 주어지는 NMR 스펙트라는 내부 또는 외부 참고로서 테트라메틸실란을 쓰는 바리안(Barian)모델 EM 390(90MHz) 또는 T60(60MHz)분광계를 사용하여 측정하며, 모든 δ 값은 ppm단위이다. 심볼 s는 단일선, d는 이중선, q는 4중선, ABq는 AB형 4중선, t는 3중선, dd는 2중의 이중선, m은 다중선, sh는 어깨, br은 브로드 및 J는 커플링 상수를 나타낸다. 실시예 및 참고예에서의 심볼들은 각각 다음과 같은 의미를 갖는다.
Figure kpo00042
실험
하기에 주어진 표들은 기초적인 실시예의 얻은 바와 같이 본 발명의 몇몇 대표적인 화합물(Ⅰ)의 최소 억제농도(MIC)를 나타낸다.
방법
시험 화합물의 최소 억제 농도는 한천 희석법에 의하여 측정된다. 즉, 계열 희석법에 의하여 희석된 시험 화합물 수용액 1.0ml를 시험 페트리 접시에 부어 넣고, 계속하여 9.0ml의 트립티카제소이 한천을 접시에 부어 넣고 혼합한다. 혼합 한천 판상에 시험 미생물의 세균청 현탄액 1루우프를 스트리크(streak)한다. 37℃에서 철야 배양한 후, 시험 미생물의 성장을 완전히 억제하는 시험 미생물의 가장 낮은 농도를 최소 억제농도로 취한다.
시험 미생물 ;
(1) 엔테로박터 클로아카에 IFO 12937
(2) 클렙시엘라 뉴모니아에 TN 1711
결과 : (mcg/ml)
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 1]
(1)278mg 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 2.8ml의 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 320mg의 피리딘-황산 무수물 복합체를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물에 120mg의 피리딘-황산 무수물 복합체를 더 가한 후, 1일간 더 교반시키다. 반응 혼합물에 50ml의 에테르를 가하고, 생성된 분말상의 침전물을 여과로 수집하여 에테르로 세척한다. 분말상의 생성물을 5ml의 물에 용해시키고, 용액을 도웩스 50W(Na-형)수지의 컬럼을 통과시킨다. 유출액의 동결 건조물을 소량의 물에 녹인 후, 암버라이트 XAD-II의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이와 같이 정제된 생성물을 동결 건조하면 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시카르복닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00045
: 3300, 1750.
NMR(d6DMSO, ppm) : 3.56(3H, s, CH3), 4.43(1H, d, J=5Hz, C4-H), 7.36(5H, s, Ph-), 8.13(1H, d, J=9Hz, NH)
원소분석 : C13H13N2Na8OS.H2O
계산치 : C 39.19, H 3.79, N 7.03(%)
실측치 : C 39.04, H 3.99, N 7.26(%)
(2) 190mg의 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(1수염)를 10ml의 물에 녹인 용액에 190mg의 10%팔라듐-탄소를 가한 후, 상압후 주위 온도에서 1시간 동안 촉매 환원을 행한다. 촉매를 여과시키기 위해 반응 혼합물을 셀라이트층을 통과시킨다. 여액을 동결 건조시키면, 나트륨 시스-3-아미노-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00046
: 3450, 1770, 1740, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.7∼3.5(2H, br, s, NH2), 3.67(3H, s, CH3), 4.33(2H, s, C3-H & C4-H)
원소분석 : C5H7N2NaO6S.1
Figure kpo00047
H2O
계산치 : C 21.98, H 3.68, N 10.25(%)
설측치 : C 22.10, H 3.96, N 10.48(%)
(3) 20ml의 물 및 20ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 (1)에서 수득된 950mg의 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트를 용해시킨 후 950mg의 10%팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기중 1시간 교반시킨 후, 촉매를 여거하고 40ml의 물-테트라히드로푸란(1 : 1)으로 세척한다. 여액과 세척액을 혼합하고, 빙냉 및 교반하, 540mg의 탄산 수소나트륨 및 1.55g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-[1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세틸 클로라이드·HCI을 가한다. 잔류물을 암버라이트 XAD-II 컬럼으로 크로마토그래피하여 동결 건조시키면, 무색 분말상의 나트륨 시스-3-{2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00048
: 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.50(6H, s, 2 x CH3), 3.62(3H, s, COOCH3), 4.33(2H, s, CICH2), 4.51(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.31(2H, s, COOCH2), 5.52(1H, d, d, j=6,9Hz, C3-H), 7.25(1H, s,
Figure kpo00049
), 7.62, 8.07(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤).
원소분석 : C23H22C1N6NaO13S2.3H2O
계산치 ; C 36.01, H 3. 68, N 10.96(%)
설측치 ; C 36.09, H 3.36, N 11.06(%)
30ml의 물에 1.158g의 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메틸옥시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 241mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메으트를 더 가한다. 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 그런다음 반응 혼합물을 에테르로 세척하고 감압하 농축시킨다. 잔류물을 암버라이트 XAD-II 칼럼으로 크로마토그래피하여 동결 건조시키면, 무색분말상의 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시아미노]아세타이도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00050
: 1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.48(6H, s, 2 x CH3), 3.63(3H, s, COOCH3), 4.50(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.33(2H, s, COOCH2), 5.47(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6.59(1H, s,
Figure kpo00051
), 7.24(2H, br, s, NH2), 7.65, 8.14(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤), 9.18(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C21H21N6NaO12S2.2
Figure kpo00052
H2O
계산치 ; C 37.01, H 3. 84, N 12.33(%)
설측치 ; C 36.99, H 3.87, N 12.34(%)
(5) 25ml의 물 및 25ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 500mg의 나트륨 시스-3-{2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카로보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시킨 후, 500mg의 10%팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기중 실온에서 1시간 교반시킨다. 탄산수소나트륨(62mg)수용액 25ml를 가한 후, 촉매를 여거하고, 그 여액을 에틸 아세테이트로 세척하여 감압하 농축시킨다. 잔류물을 암버라이트 XAD-II 칼럼으로 크로마토그래피하여 동결 건조시키면, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산2나트륨염(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00053
: 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.36(3H, s, CH3), 1.45(3H, s, CH3), 3.61(s, COOCH3), 4.53(1H, d, J=6Hz, C4-H), 6.60(1H, s,
Figure kpo00054
), 7.13(2H, br, s, NH2)
원소분석 : C14H15N5Na2O10S2.4H2O
계산치 ; C 28.24, H 3. 89, N 11.76(%)
설측치 ; C 28.26, H 3.68, N 11.62(%)
(6) 4ml의 냉수에 85mg의 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산2나트륨염(syn-이성체)을 용해시키고, 용액을 도웩스 50W(H-형)수지(10ml)의 컬럼으로 크로마토그래피하여 물로 용리한다. UV를 흡수하는 분획을 모으고 감압하 농촉시켜, 그 잔류물을 세파덱스 LH-20으로 크로마토그래피하여 동결 건조시키면 무색 분말상의 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술론산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00055
: 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.50(6H, s, 2 x CH3), 3.63(3H, s, COOCH3), 4.53(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.45(1H, d, d, j=6,9Hz, C3-H), 6.87(1H, s,
Figure kpo00056
), 9.29(1H, d, J=9Hz, C3-NH)
원소분석 : C24H17N5O10S2.2.3H2O
계산치 ; C 32.28, H 4. 18, N 13.45(%)
설측치 ; C 32.28, H 4.11, N 13.20(%)
[실시예 2]
(1) 실시예(1) 및 (3)과 동일한 방법으로 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00057
: 3440, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.6(s, -COOCH3), 3.84( s,=N-OCH2), 4.29(s, Cl-CH2-), 4.45(d, J=6Hz, C4-H), 5.38(d, d, J=6.8Hz, C3-H), 7.23(s,
Figure kpo00058
), 9.41(d, J=8Hz,
Figure kpo00059
).
(2) 빙냉 및 교반하, 85mg의 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)을 함유하는 2ml의 수용액에 23.85mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 실온에서 40분간 교반을 계속하고, 7mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 더 가한다. 실온에서 40분간 교반을 계속하고, 7mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 더 가한다. 30분간 더 교반시킨다. 그런다음, 반응 혼합물을 여과하여 그 여액을 에테르로 세척한다. 수층을 암버라이트 XAD-II의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 동결 건조시키면, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00060
: 3350, 1775, 1055
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.61(s, -COOCH3), 3.81(s, =N-OCH3), 4.45(d, j=6Hz, C4-H), 5.35(d, d, J=6.8Hz, C3-H), 6.56(s,
Figure kpo00061
), 7.1(br, s, -NH2), 9.33(d, j=8Hz,
Figure kpo00062
)
(3) 3ml의 물에, 실시예2에서 얻은 300mg의 동결 건조된 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시키고, 혼합물을 잠시 교반시키면, 백색의 혼탁액이 결정을 생성시킨다. 혼합물을 냉가하 철야 방지하고, 10ml의 에탄올을 가한 후, 혼합물을 3시간 더 냉각한다. 생성된 결정질 침전을 여과하고 희석하여 건조시키면, 상술한 화합물의 1수화물이 무색 결정상으로 241mg이 수득된다. 융점 235 내지 245℃ (분해)
IRV
Figure kpo00063
: 3440, 3250, 1760, 1665, 1045
원소분석 : C11H12N5NaO8S2.H2O
계산치 ; C 29.053 H 3. 15, N 15.66(%)
설측치 ; C 29.48, H 3.13, N 15.54(%)
[실시예 3]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-4-아세톡시메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00064
: 3400, 3250, 1760, 1655, 1045.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.95(s, -OCOCH3), 3.83(s, =N-OCH3), 3.8∼4.4(m, C4-H & -CH2OCO), 4.3(s, CICH2-), 5.15(d.d, J=4.5, 8Hz, C3-H ), 7.3(s,
Figure kpo00065
), 9.3(d, J=8Hz,
Figure kpo00066
)
(2) 빙냉 및 교반화, 41mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 150mg의 나트륨 시스-4-아세톡시메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 함유되어 있는 4ml의 수용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 10mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 더 가한다. 30분 더 교반을 계속하여 반응 혼합물을 여과한다. 그 여액을 에테르로 세척하고, 암버라이트 XAD-II 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조시키면, 나트륨시스-4-아세톡시메틸-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00067
: 3425, 3300, 1760, 1660, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.94(s, -OCOCH3), 3.78(s, =N-OCH3), 3.9∼4.4(m, C4-H & -CH2OCO), 5.15(d, d, J=4.5, 8Hz, C3-H), 6.66(s,
Figure kpo00068
), 7.1(br, s, -NH2), 9.2(d, J=8Hz,
Figure kpo00069
)
[실시예 4]
실시예 1 (3)의 아실화 방법에 따라 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(1-메틸-5-테트라졸일티오메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00070
: 3300, 1775, 1690, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 8.87(s, -NCH3), 3.8∼4.3(m, C4-H & -CH2S-), 4.96(d, d, J=5.10Hz, C3-H), 5.1(s, -CH2O-), 7.35(s, -C6H5), 8.16(d, J=10Hz, -NH)
[실시예 5]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(anti-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00071
: 1760, 1670, 1040.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.96(s, -COOCH3), 3.98(s, NOCH3), 4.35(s, Cl-CH-), 4.49(d, J=6Hz, C4-H), 5.41(d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7.99( s,
Figure kpo00072
), 9.14(d, J=8Hz,
Figure kpo00073
)
(2) 빙냉 및 교반화, 85mg의 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(anti-이성체)를 함유한는 2ml의 수용액에 21mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고 7mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 더 가한다. 1시간 더 교반을 계속한 다음 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 에테르로 세척한다. 수층을 암버라이트 XAD-II의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조시키면 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(anti-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00074
: 1760, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.68(s, -COOCH3), 3.92(s, =NOCH3), 4.46(d, J=6Hz, C4-H), 5.36(d, d, J=6.8Hz, C3-H), 7.03(br, s, -NH2), 7.38(s,
Figure kpo00075
), 9.04(d, J=8Hz,
Figure kpo00076
)
[실시예 6]
실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로 나트륨 시스-4-메톡시카르보닐-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV: 1770, 1740, 1650, 1255, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.46(CH2CO & OCH3), 4.39(d, J=6Hz), 5.25(d, d, J=6.8Hz), 7.24(s, C6H5), 8.82(d, CONH).
[실시예 7]
실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-4-아세타미도메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00078
: 3400(br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050.
NMR(D2O, ppm) : 1.91(s, -COCH3), 3.52(d, J=6Hz, CH2N), 3.68(s, CH2, O), 4.37(d, d, J=5.5, 6Hz, C4-H), 5.19(d, J=5.5Hz, C3-H), 7.38(m,C6H5)
[실시예 8]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-에톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00079
: 3600∼3200, 1790∼1750, 1700∼1670, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.23(3H, t, J=6Hz, CH2CH3), 3.62(3H, s, COOCH3), 4.12(2H, q, J=6Hz, CH2CH3), 4.34(2H, s, ClCH2), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.43(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7.29(1Hs, s,
Figure kpo00080
), 9.40(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.29(1H, br, s, C1CH2COHN)
(2) 110mg의 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-에톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)을 8ml의 물에 녹인 용액에, 빙냉하, 30mg의 나트륨 모노메틸카르바메이트를 가한다. 혼합물을 1시간 교반시킨 다음, 10mg의 나트륨 모노메틸디오가크바메이트를 더 가한다. 혼합물을 1시간 더 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 여과시키고, 그 여액을 에테르로 세척한다. 수성층을 암버라이트 XAD-II의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 동결 건조시키면 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-에톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00081
: 3500∼3300, 1790∼1750, 1680, 1625, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.21(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.61(3H, s, COOCH3), 4.07(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.47(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.39(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.56(1H, s,
Figure kpo00082
), 7.15(2H, br, s, NH2), 9.30(1H, d, J=9Hz, C3-H)
원소분석 : C12H14N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 30.06, H 3. 73, N 14.61(%)
설측치 ; C 30.33, H 3.53, N 14.76(%)
[실시예 9]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(n-프로폭시이미노)아세타미노]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00083
: 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.89(3H, t, J=7Hz, CH2CH3CH2), 1.65(2H, 6중선, J=7Hz, CH2CH2CH3), 3.60(3H, s, COOCH3), 4.01(2H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 4.32(2H, s, C1CH2), 4.48(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.43(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7.25(1H, s,
Figure kpo00084
), 9.4(1H, s, J=9Hz, C3-NH), 12.9(1H, br, s, C1CH3CONH).
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(n-프로폭시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00085
: 3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.83(3H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 1.62(2H, 6중선, J=7Hz, CH2CH2CH3), 3.61(3H, s, COOCH3), 3.98(2H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 4.48(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.4(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6.52(1H, s,
Figure kpo00086
), 7.14(2H, br, s, NH2), 9.31(1H, d, J=9Hz, C3-H).
원소분석 : C13H16N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 31.64, H 4.09, N 14.19(%)
설측치 ; C 31.70, H 3.81, N 14.43(%)
[실시예 10]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-이소프로폭시아미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00087
: 3600∼3300, 1780∼1750, 1700∼1670, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.23[6H, d, J=6Hz, CH2(CH3)2), 3.62(3H, s, COOCH3), 4.31[1H, m, CH(CH3)2), 4.33(2H, s, C1CH2), 4.50(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.45(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 7.24(1H, s,
Figure kpo00088
), 9.32(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.90(1H, br, s, C1CH2CONH)
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-이소프로폭시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00089
: 3600, 3200, 1780∼1750, 1680, 1620, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.20[6H, d, J=6Hz, CH(CH3)2), 3.62(3H, s, COOCH3), 4.27[1H, 7중선, CH(CH3)2], 4.47(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.53(1H, s,
Figure kpo00090
), 7.12(2H, br, s, NH2NH2), 9.18(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C13H16N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 31.64, H 4.09, N 14.19(%)
설측치 ; C 31.92, H 3.85, N 14.37(%)
[실시예 11]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-4-티아졸일)-2-(n-부톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00091
: 2690, 1780, 1750, 1680, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.89(3H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 1.1∼1.8(4H, m, CH2CH2CH2CH3), 3.60(3H, s, COOCH3), 5.04(2H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.30(2H, s, ClCH2), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.42(1H, d, d, J=9Hz, C3-H), 7.20(1H, s,
Figure kpo00092
), 9.37(1H, d, J=9Hz, C3-NH)
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(n-부톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00093
: 3450∼3350, 1790∼1750, 1680, 1620, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.89(3H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 1.1∼1.8(4H, m, CH2CH2CH2CH3), 3.61(3H, s, COOCH3), 4.01(2H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.47(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.39(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.54(1H, s,
Figure kpo00094
), 7.13(2H, br, s, NH2), 9.3(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C14H18N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 33.13, H 4.37, N 13.80(%)
실측치 ; C 33.01, H 4.01, N 13.85(%)
[실시예 12]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-벤질옥시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00095
: 3550∼3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.52(3H, s, COOCH3), 4.33(2H, s, C1CH2), 4.51(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.16(2H, S, PhCH2), 5.49(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7.27(1H, s,
Figure kpo00096
), 7.38(5H, s, Ph-), 9.59(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.9(1H, br, s, C1CH2CONH)
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-벤질옥시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00097
: 3450∼3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.54(3H, s, COOCH3), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.12(2H, s, PhCH2), 5.42(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6.57(1H, s,
Figure kpo00098
), 7.16(2H, br, s, NH2), 7.37(5H, s, Ph-), 9.48(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C17H16N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 37.70, H 3.72, N 12.93(%)
실측치 ; C 37.26, H 3.37, N 12.93(%)
[실시예 13]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(5-클로로-2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00099
: 1790, 1740, 1680, 1550, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.63(3H, s, COOCH3), 3.89(3H, s, NOCH3), 4.37(2H, s, C1CH2), 4.46(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.40(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 9.48(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 13.1(1H, br, s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00100
: 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.64(3H, s, COOCH3), 3.83(3H, s, NOCH3), 4.44(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.36(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 7.30(2H, s, NH2), 9.32(1H, d, J=9Hz, C3-NH)
원소분석 : C11H11C1N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 26.43, H 3.02, N 14.01(%)
실측치 ; C 26.11, H 3.15, N 14.13(%)
[실시예 14]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(n-부톡시카르보닐)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00101
: 3250, 1780, 1740, 1680, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.73∼1.73(7H, m, CH2CH2CH2CH3), 3.86(3H, s, NOCH3), 4.43(2H, s, C1CH2), 4.46(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.40(1H, d, d, J=5.9Hz, C3-H), 7.30(1H, s,
Figure kpo00102
), 9.41(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 11.93(1H, br, s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(n-부톡시카르보닐)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00103
: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.7∼1.76(7H, m, CH2CH2CH2CH3), 3.80(3H, s, NOCH3), 4.00(2H, t, CH2CH2CH2CH3), 4.43(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.33(1H, d, d, J=5.9Hz, C3-H), 6.56(1H, s,
Figure kpo00104
), 7.13(2H, br, s NH2), 9.41(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C14H18N5NaO8S2·H2O
계산치 ; C 34.35, H 4.11, N 14.30(%)
실측치 ; C 34.51, H 4.07, N 14.42(%)
[실시예 15]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00105
: 1780, 1670, 1550.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.7(3H, s, COOCH3), 3.9(3H, s, NOCH3), 4.1(1H, d, J=2Hz, C4-H), 4.35(2H, s, C1CH2), 4.8(1H, d, d, J=2.9Hz, C3-H), 7.4(1H, s,
Figure kpo00106
), 9.6(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 2ml의 물에, 실시예 24에서 얻은 50mg의 나트륨 트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)을 용해시킨 후, 빙수 냉각 및 교반하, 15mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 15mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 더 가하고, 혼합물을 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 그 여액을 에테르로 세척한다. 수청층을 암버라이트 XAD-II 컬럼으로 크로마토그래피하여 동결 건조시키면, 나트륨 트랜스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00107
: 3400, 1780.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.70(3H, s, COOCH3), 3.85(3H, s, NOCH3), 4.10(1H, s, d, J=2Hz, C4-H), 4.77(1H, d, d, J=2,9Hz, C3-H), 6.70(1H, s,
Figure kpo00108
), 7.20(2H, br, s, NH2, 9.47(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 16]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00109
: 3600, 3200, 1790∼1760, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.26(2H, s,
Figure kpo00110
), 3.56(3H, s, COOCH3), 4.32(2H, s, C1CH2), 4.43(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.29(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.92(1H, s,
Figure kpo00111
), 8.70(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.56(1H, br, s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-이미노-4-티아졸일)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00112
: 3300, 1790, 1750, 1680, 1625, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.32(2H, s, CH2), 3.59(3H, s, COOCH3), 4.42(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.29(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6.28(1H, s,
Figure kpo00113
), 7.20(2H, br, s, NH2, 8.59(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
계산치 : C 29.70, H 3.24, N 13.85(%)
실측치 : C 29.98, H 3.49, N 13.53(%)
[실시예 17]
실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-{D-2-[4-(n-부틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(β-형)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00114
: 1775, 1720, 1685.
[실시예 18]
실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, β- 및 α-형의 나트륨 시스-3-{D-2-[4-(n-부틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(β-형)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00115
: 1775, 1720, 1685.
[실시예 19]
실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-{D-2-[4-(n-옥틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00116
: 3400, 1760, 1670.
[실시예 20]
실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 트랜스-3-{D-2-[4-(n-옥틸)-2, 3-디옥소-1-피레라진카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00117
: 1780, 1720, 1680.
[실시예 21]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-4-아세타미도메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00118
: 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.84(3H, s, COCH3), 3.1∼3.4(2H, m, CH2NH), 3.84(3H, s, NOCH3), 3.9∼4.2(1H, m, 44-H), 4.40(2H, s, C1CH2), 5.19(1H, d, d, J=5, 9Hz, C3-H), 7.51(1H, s,
Figure kpo00119
), 9.40(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.65(1H, br, s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8 (2)와 동일한 방법으로, 나트륨 시스-4-아세타미도메틸-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00120
: 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.77(3H, s, COCH3), 3.20∼3.60(2H, m, CH2NH), 3.86(3H, s, NOCH3), 3.8∼4.1(1H, m, C4-H), 5.12(1H, d, d, J=5.9Hz, C3-H), 6.81(1H, s,
Figure kpo00121
), 7.15(2H, br, s, NH2), 9.33(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H15N6NaO7S2.2H2O
계산치 ; C 30.13, H 4.00, N 17.56(%)
실측시 ; C 30.43, H 4.12, N 17.34(%)
[실시예 22]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-4-벤자미도메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00122
: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.3∼3.6(2H, m, CH2NH), 3.92(3H, s, NOCH3), 4.0∼4.3(1H, m, C4-H), 4.45(2H, s, C1CH2), 5.28(1Hd, d, J=5.9Hz, C3-H), 7.54(1H, s,
Figure kpo00123
), 7.4∼7.9(5H, m, Ph-), 9.49(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예 8 (2)와 같은 방법으로 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-벤자미도메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00124
: 1765, 1645, 1280, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.3∼3.7(2H, m, CH2NH), 3.86(3H, s, NOCH3), 3.9∼4.3(1H, m, C4-H), 5.23(1H, d, d, J=5.9Hz, C3-H), 6.82(1H, s,
Figure kpo00125
), 7.17(2H, br, s, NH2), 7.4∼7.9(5H, m, Ph-), 9.36(1H, d, J, 9Hz, X3-NH).
원소분석 : C17H17N6NaO7S2.2H2O
계산치 ; C 37.78, H 3.92, N 15.55(%)
실측시 ; C 37.51, H 3.73, N 15.67(%)
[실시예 23]
(1) 실시예 1 (1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일-(Z)-2-메톡시이미노아세톡시메틸]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00126
: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.83, 3.89(2 x 3H, 2 x s, 2 x NOCH3), 4.31(4H, s, 2 x C1CH2), 4.1∼4.4(2H, m,
Figure kpo00127
, 4.80∼5.10(1H, m, C4-H), 5.31(1H, d, d, J=5, 9Hz, C3-H), 7.19, 7.53(2 X 1H, 2 X s, 2x
Figure kpo00128
), 9.34(1H, s, J=9Hz, C3-NH).
(2) 221의 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세타도]-4-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시아미노아세톡시메틸]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트를 10ml의 물에 녹인 용액에, 빙냉 교반하, 85mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨후 40mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다.
혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물 에틸아세테이트 및 에테르 순으로 세척한 후 감아하농축한다. 농축액을 암버라이트 XAD -II의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 동결 건조시키면, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세톡시메틸]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 스득된다.
IRV
Figure kpo00129
: 1760, 1670, 1540, 1275, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.80, 3.86(2 x 3H, 2 x s, 2 x NOCH3), 4.1∼4.4(2H, m,), 4.8∼5.05(1H, m, C4-H), 5.25(1H, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 6.63, 6.94(2 x 1H, 2 x s, 2 x
Figure kpo00131
), 7.10(2H, br, s, NH2), 9.22(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C16H17N8NaO9S3.3H2O
계산치 ; C 30.09, H 3.63, N 17.55(%)
실측시 ; C 30.18, H 3.51, N 17.68(%)
[실시예 24]
(1) 20ml의 염화 메틸렌에 참고예 184에서 얻은 708mg의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오아세트산을 용해시킨다. 빙내하, 806mg의 염화 티오닐을 가하고, 혼합물을 환류하 1시간 동안 가열한다. 그런다음 반응 혼합물을 감압하 농축하고 그 잔류물을 10ml의 염화 멜틸렌에 용해시킨다.
50ml의 테트라히드로푸란, 50ml의 염화메틸렌 및 0.5ml의 피리딘의 혼합물에 참고예 182에서 얻은 1g의 시스-3-(p-니트로벤질옥시카르복사미도)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시킨다. 그러다음, 상기와 같이 제조된 산 클로라이들를 함유하는 용액을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트-테트라히드푸란(3 : 1)으로 추출한다. 추출물을 3N염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로로마토그래피 실리카겔 : 140g ; 용리액 : 엘틸아세테이트 및 그 다음 아세테이트-메탄올 (8 : 1, 다음 4 : 1)로 정제한다. 이 생성물을 실시예 1(1)과 같은 방법으로 술폰화 시키면, 나트륨 시스-3-(p-니트로벤질옥시카르복사미도)-4-(1-1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00132
: 3400, 3320, 1760, 1730, 1685.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.98(3H, s, N-CH3), 4.90(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H).
원소분석 : C16H16N7NaO10S2.H2O
계산치 ; C 33.63, H 3.17, N 17.16(%)
실측시 ; C 33.42, H 3.05, N 17.17(%)
(2) 20ml의 테트라히드로푸란과 20ml의 물에 혼합물에 1.02g의 나트륨 시스-3-(P-니트로벤질옥시카르복사미도)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술로네이트를 용해시킨 후, 1g의 10%팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기 중에서 5시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여거하고 그 여액을 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸아세테이트를 2회 세척한다. 수성층에 30ml의 테트라히드로푸란을 가하고 빙내하, 356mg의 탄산수소나트륨, 그 다음 1.16g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-벤즈히드록시카보닐에틸옥시아미노)아세틸클로로라이드 히드로클로로라이드를 가한다. 혼합물을 빙내하 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 2회 세척하고 농축시킨다. 잔류물을 암버라이트 XAD-II컬럼(용리액 : 물, 20%에탄올, 다음 30%에탄올)크로마토그래피로 정제한 후 동결 건조시키면, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-벤즈히드릴옥시-카르보닐오기이미노)아세타미도]-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세톡시메틸-2-옥소아세톡시메틸-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00133
: 3420, 1760, 1740, 1670.
2.5ml의 아니솔에 상기의 생성물 545mg을 용해시키고 -120℃로 냉각하, 12ml의 트리플루오로 아세트산을 가한다. 혼합물을 -10내지 -12℃에서 30분간 교반시킨 후 40ml의 에테르 및 20ml의 헥산을 가한다. 생성된 고체 침전을 60ml씩의 에테르로 3회 세척한 후 40ml의 물에 용해시킨다.
탄산수소나트륨을 가한 후, 혼합물을 여과한다. 여액을 농축하고 암버라이트 XAD-II컬럼(용리액 : 물)크로마토그래피로 정제하여 동결 건조시키면, 시스-3-[2-(2-아미노-4-타이졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미노]-4-(1-메틸-1H-테트리졸-5-일)티오아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산2나트륨염(syn-이성체)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00134
: 3400,, 1760, 1680.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.38(3H, s, CH3), 1.43(3H, s, CH3), 3.97(3H, s, N-CH3), 5.27(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6.77(1H, s,
Figure kpo00135
).
[실시예 25]
(1) 실시예 24와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-티에닐아세톡시메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00136
: 1765, 1670, 1550, 1275, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.72(2H, br, s,
Figure kpo00137
), 3.95∼4.52(1H, m, C4-H), 4.30(2H, s, C1CH2), 5.25(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7.41(1H, s,
Figure kpo00138
).
(2) 실시예 8 (2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-티에닐아세톡시메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00139
: 3400, 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, 1270, 1250, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.75(3H, s, NOCH3), 5.20(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.71(1H, s,
Figure kpo00140
), 7.14(2H, br, s, NH2), 9.22(1H, d, C3-NH).
[실시예 26]
(1) 실시예 24와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00141
: 3420, 1765, 1660, 1560, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.91(3H, s, NCH3), 3.94(3H, s, OCH3), 4.34(2H, s, C1CH2), 5.29(1H, d, d, J=6, 9Hz, C3-H), 7.48(1H, s,
Figure kpo00142
), 9.46(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예8 (2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노--4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00143
: 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.88(3H, s, NCH3), 3.92(3H, s, OCH3), 5.22(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6.75(1H, s,
Figure kpo00144
), 7.13(2H, br, s, NH2), 9.31(1H, d, J=9Hz, C3-NH)
원소분석 : C12H14N9NaO6S3.2
Figure kpo00145
H2O
계산치 ; C 26.46, H 3.52, N 23.15(%)
실측치 ; C 26.46, H 3.59, N 22.70(%)
[실시예 27]
(1) 실시예 24와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸티오메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00146
: 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.08(3H, s, SCH3), 2.68∼3.06(2H, m, CH2S), 3.89(3H, s, NOCH3), 4.32(2H, s, C1CH2), 7.42(1H, s,
Figure kpo00147
).
(2) 실시예8 (2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸티오메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00148
: 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, 1245, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.08(3H, S, SCH3), 2.70∼3.12(2H, m, CH2S), 3.71(3H, s, NOCH3), 6.74(1H, s,
Figure kpo00149
), 7.14(2H, br, s, NH2).
[실시예 28]
(1) 실시예1 (1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-타이졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00150
: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm):1.25(3HM d, J=6Hz, C4-CH3), 3.98(3H, s, NOCH3), 4.32(2H, s, C1CH2), 5.10(1H, D.D, J=6,9Hz, C3-H), 7.38(1H, s,
Figure kpo00151
), 9.33(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3〔2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-4메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00152
: 3410, 1760, 1660, 1535, 1245, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm):1.22(3H, d, C4-CH3), 3.82(3H, s, NOCH3), 5.08(1H, d.d, J=6,9Hz C3-H), 6.72(1H, s,
Figure kpo00153
), 7.16(2H, br.s, NH2), 9.24(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예29]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-〔2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-4-(4-클로로페닐)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00154
:3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045.
NMR(d6-DMSO, ppm):3.73(3H, s, NOCH3), 4.30(2H, s, C1CH2), 5.11(1H, d, J=5Hz, C4H), 5.32(1H, d.d, J=5,8Hz, C3-H), 5.75(1H, s,
Figure kpo00155
), 9.23(1H, d, J=8Hz, C3-NH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-4-(4-클로로페닐)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수독된다.
IRV
Figure kpo00156
: 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
NMR(d6-DMSO+D2O, ppm):3.88(3H, s, NOCH3), 5.11(1H, s,
Figure kpo00157
), 5.33(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.45(1H, d, J=5Hz, C3-H).
원소분석 : C15H13CIN5NaO6S2.3H2O
계산치 : C 33.61, H 3.57, N 13.07(%)
실측치 : C 33.57, H 3.28, N 12.77(%)
[실시예30]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3〔2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00158
: 1770, 1660, 1550.
NMR(d6-DMSO, ppm); 2.8, 3.0〔2x3H, 2xs, N(CH3)2, 3.86(3H, s, NOCH3), 4.2(2H, s, C1CH2), 5.0(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.53(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수독된다.
IRV
Figure kpo00159
: 3350, 1780, 1660.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.8, 3.0〔2×3H, 2xs, N(CH3)2〕, 3.83(3H, s, NOCH3), 4.93(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.3(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.6(1H, s,
Figure kpo00160
), 8.96(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예31]
실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-(2-티에닐아세타미도)-4-메톡시카로보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00161
: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.53(3H, s, CH2), 3.68(2H, s, CH2), 4.43(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.26(1H, d.d, J=6, 9Hz, C3-H), 8.85(1H, d, J=9Hz, NH)
[실시예 32]
실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-(1H-테트라졸-1-일-아세타미도)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00162
: 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, 1280, 1260, 1180, 1100, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.68(3H, s, CH3), 4.48(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.26(2H, s. CH2), 5.29(1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H, 9.30(1H, s,
Figure kpo00163
), 9.31(1H, d, J=9Hz, NH)
[실시예33]
반응시간이 1시간으로 단축된 조건으로, 실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법에 의해 나트륨 시스-3-(1-에틸-1,4-디히드로-7-메틸-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-일카르보닐아미노)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00164
: 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500, 1540, 1370, 1260, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.40(3H, t. T=7Hz. CH2CH3), 2.63(3H, s,
Figure kpo00165
) 3.66(3H, s, COOCH3), 4.57(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.58(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 5.68(1H, d.d, J=6, 9Hz, C3-H), 7.49, 8.58(2x1H, 2xd, J=8Hz,
Figure kpo00166
), 8.97(1H, s,
Figure kpo00167
), 10.45, (1H, d, J=9Hz, NH).
[실시예34]
실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 부분 입체 이성체를 혼합물인 나트륨 시스-3-(2-히드록시-2-페닐아세타미도)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00168
: 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260, 1100, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) :3.44, 3.56(3H, 2xs, COOCH3), 4.43, 4.44(1H, 2xd, J=6Hz, C4-H), 4.98, 5.01(1H, 2xs, PhCH), 5.31(1H, d.d, J=6.9Hz, C3-H), 7.32(5H, s, Ph-), 8.00, 8.33(1H, 2xd, NH).
[실시예35]
실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 부분 입체 이성체의 혼합물로서 시스-3-(D-2-술포-2-페닐아세타미도)-4-메톡시카르보닐-1-술포-2-옥소아제티딘·나트륨염이 수득된다.
IRV
Figure kpo00169
: 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, 1250, 1100, 1055.
NMR(d6-DMSO,ppm) : 3.42, 3.66(3H, 2xs, COOCH3), 4.39, 4.42(1H, 2xd, J=6Hz, C4-H), 4.50, 4.54(1H, 2xs, ph-CH), 5.2∼5.5(1H, m, C3-H), 7.1∼7.6(5H, m, PH-), 8.87, 8.96(1H,2xd, J=9Hz, NH).
[실시예36]
(1) 실시예(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 부분 입체 이성체의 혼합물로서, 나트륨 시스-3-(2-벤질옥시카르보닐-2-페닐아세타미도)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00170
: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.02, 3.42(3H, 2xs, COOCH3), 4.36, 4.45(1H, 2xd, J=6Hz, C4-H), 4.86, 4.89(1H, 2xs, Ph-CH), 5.12, 5.15(2H, 2xs, PhCH2), 5.1∼5.4(1H, m, C3-H), 7.34(10H, s, 2x, Ph-), 9.11(1H, d, J=9Hz, NH).
원소분석 : C21H19N2NaO9S·H2O
계산치 : C 48.84, H 4.10, N 5.42(%)
실측치 : C 48.60, H 4.25, N 5.63(%)
(2) 80%에탄올 6ml에, 106mg의 나트륨 시스-3-(2-벤질옥시카르보닐-2-페닐아세타미도)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트, 106mg의 5% 팔라듐-탄소 및 16.8mg의 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 대기압하 주위온도에서 3.5시간 동안 수소 분위기 중에서 격렬하게 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하여, 그 여액을 감압하 농축시킨다. 농축액을 암버라이트 XAD-II의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 동결 건조시키면, 부분 입체 이성체의 혼합물로서, 시스-3(2-카르복시-2페닐아세타미도)-4-메톡시카르보닐-1-술포-2-옥소아제티딘·2나트륨염이 수득된다.
IRV
Figure kpo00171
: 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1290, 1250, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.45, 3.46(3H, 2xs, COOCH3), 4.40, 4.48(1H, 2xd, J=6Hz, C4-H), 5.1∼5.4(1H, m, C3-H), 5.59, 5.62(1H, 2xs Ph-CH), 7.23(5H, s, Ph-), 8.83(1H, d, J=9Hz, NH).
원소분석 : C14H12N2Na2O9S·3
Figure kpo00172
H2O
계산치 : C 34.08, H 3.88, N 5.68(%)
실측치 : C 34.40, H 4.13, N 5.97(%)
[실시예 37]
실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-시아노메틸카르복사미도-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00173
: 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.64(2H, s, CH2), 3.67(3H, s, CH3), 4.48(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.27(2H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 9.12(1H, d, J=9Hz, NH).
[실시예 38]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티이졸일)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00174
: 3300, 1790∼1730, 1680, 1550, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.6(3H, s, COOCH3), 3.7(3H, s, COOCH3), 4.4(2H, s, C1CH2), 4.5(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.68(2H, s, NOCH2), 5.45(1H, d.d, J=6Hz, C3-H), 7.3(1H, s,
Figure kpo00175
), 9.37(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00176
: 1790∼1730, 1670, 1610, 1530, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.60(3H, s, COOCH3), 3.69(3H, s, COOCH3), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.64(2H, s, NOCH2), 5.41(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.64(1H, s,
Figure kpo00177
), 7.18(2H, br, s, NH2), 9.29(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C13H14N5NaO10S2·2H2O
계산치 : C 29.83, H 3.47, N 13.38(%)
실측치 : C 30.14, H 3.52, N 13.48(%)
[실시예 39]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(p-니트로벤질옥시칵르보닐메틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00178
: 3250, 1790∼1730, 1670, 1520, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.61(3H, s, COOCH3), 4.36(2H, s, C1CH2), 4.53(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.82(2H, s, NOCH2), 5.37(2H, s, CO2CH2), 5.48(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.36(1H, s, S H), 9.49(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.95(1H, s, br.s, C1CH2CONH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00179
: 3450, 333, 1790∼1730, 1680, 1610, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.6(3H, s, COOCH3), 4.5(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.77(2H, s, NOCH2), 5.35(2H, s, COOCH2), 5.43(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.66(1H, s,
Figure kpo00180
), 7.2(2H, br.s, NH2), 9.39(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C19H17N6NaO12S2·2H2O
계산치 : C 35.40, H 3.28, N 13.04(%)
실측치 : C 35.45, H 3.22, N 12.83(%)
(3) 25ml의 몰 및 25ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 500mg의 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시킨 후, 500mg의10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기중 1시간 교반시킨다. 25ml의 탄산수소나트륨(66ml) 수용액을 가한 후 촉매를 여거한다. 여액을 30ml의 에틸아세테이트로 세척하고 감압하 10ml까지 농축시킨다. 농축액을 암버라이트 XAD-II로 크로마토그래피하고 물로 용리시킨다. 첫번째 130ml의 분획을 버리고, 계속해서 나오는 40ml의 분획을 동결 건조하면, 시스-3-[2-(2아미노-4-티아졸일)-2-카르복실메틸옥시이미노아세타미도-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산2나트륨염(syn-이성체)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00181
: 3350, 1780, 1750, 1670, 1600, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.58(3H, s, COOCH3), 4.27(2H, s, NOCH2), 4.5(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.37(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.72(1H, s,
Figure kpo00182
), 7.11(2H, br, s, NH2), 11.3(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H11N5Na2O10S·2
Figure kpo00183
H2O
계산치 : C 26.67, H 2.98, N 12.96(%)
실측치 : C 26.63, H 3.02, N 12.93(%)
[실시예 40]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)2-알릴옥시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00184
: 3520, 1780, 1750, 1680, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.60(3H, s, COOCH3), 4.32(2H, s, C1CH2), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 7.27(1H, s,
Figure kpo00185
), 9.49(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-알릴옥시아미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00186
: 3325, 1790∼1740, 1670, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.60(3H, s, COOCH3), 4.4∼4.7(3H, m, CH2CH2=CH2& C4-H), 5.0∼5.5(3H, m, CH2CH=CH2& C4-H), 5.7∼6.2(1H, m, CH2CH=CH), 6.56(1H, s,
Figure kpo00187
), 7.12(2H, br, s, NH2), 9.39(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C13H14N5NaO8S2·1
Figure kpo00188
H2O
계산치 : C 32.26, H 3.55, N 14.52(%)
실측치 : C 32.47, H 3.75, N 14.46(%)
[실시예 41]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으,로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-클로로메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00189
: 1770, 1670, 1550, 1270, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.89(3H, s, NOCH3), 4.34(2H, s, C1CH2), 5.28(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.38(1H, s,
Figure kpo00190
), 9.37(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.90(1H, br.s, C1CH2CONH).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-클로로메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00191
: 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050.
원소분석 : C10H11C1N5NaO6S2·2H2O
계산치 : C 26.35, H 3.32, N 15.36(%)
실측치 : C 26.31, H 3.18, N 15.33(%)
[실시예 42]
실시예1(1)및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00192
: 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280, 1175, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.10(3H, s, SO2CH3), 3.90(3H, s, NOCH3), 4.35(2H, s, C1CH2), 5.33(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7.41(1H, s,
Figure kpo00193
), 9.42(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.91(1, br.s, C1CH2CONH).
원소분석 : C11H14N5NaO9S3·2H2O
계산치 : C 25.63, H 3.52, N 13.59(%)
실측치 : C 25.64, H 3.41, N 13.56(%)
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00194
: 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280, 1175, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.10(3H, s, SO2CH3), 3.86(3H, s, NOCH3), 5.28(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 6.74(1H, s,
Figure kpo00195
), 9.30(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 43]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00196
: 3250, 1770, 1720∼1660, 1545, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.69(3H, s, NOCH3), 4.35(2H, s, C1CH2), 5.32(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.35(1H, s,
Figure kpo00197
).
(2) 실시예3(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00198
: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.67(3H, s, NOCH3), 5.28(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.62(1H, s,
Figure kpo00199
), 7.12(2H, br, s, NH2), 9.38(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C17H16N5NaO8S2·1
Figure kpo00200
H2O
계산치 : C 38.34, H 3.60, N 13.15(%)
실측치 : C 38.24, H 3.53, N 13.15(%)
[실시예 44]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세티미도]-4-아세틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00201
: 3420, 1760, 1650, 1540, 1265.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 32.30(3H, s, COCH3), 3.85(3H, s, NOCH3), 4.34(2H, s, C1CH2), 4.40(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.18(1H, d.d, J=5, 10Hz, C3-H), 7.40(1H, s,
Figure kpo00202
).
(2) 실시예8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-아세틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00203
: 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.30(3H, s, CHCH3) < 3.81(3H, s, NOCH3), 4.40(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.26(1H, t, C3-H), 6.64(1H, s,
Figure kpo00204
).
[실시예 45]
실시예1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 2나트퓸 시스-3-[2-(20클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-술포네이트옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00205
: 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, 1030.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.90(3H, s, NOCH3), 4.35(2H, s, C1CH3), 5.34(1H, d.d, J=4.5, 9Hz, C3-H), 7.66(1H, s,
Figure kpo00206
), 9.38(1H, d, J=9Hz, C-NH).
[실시예 46]
실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00207
: 1770, 1690, 1550, 1275, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.97(3H, s, SO2CH3), 3.44(2H, t, J=6Hz, CH2SO2), 3.93(3H, s, NOCH3), 4.34(2H, t, J=6Hz, COOCH2), 4.37(2H, s, C1CH2), 5.21(1H, d.d, J=6, 9Hz, C3-H), 7.51(1H, s,
Figure kpo00208
), 9.48(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 47]
(1) 실시예1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-트리플루오오아세틸아미노에틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00209
: 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.91(3H, s, NOCH3), 4.36(2H, s, C1CH2), 5.28(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.49(1H, s,
Figure kpo00210
), 9.46(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예8 (2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-트리플루오로아세틸아미노메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00211
: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.85(3H, s, NOCH3), 5.17(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.80(1H, s,
Figure kpo00212
), 7.12(2H, br.s, NH2), 9.35(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H12F3N6NaO7S2·3H2O
계산치 :C 26.19, H 3.30, N 15.27(%)
실측치 : C 26.30, H 3.07, N 15.05(%)
[실시예 48]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 베타 및 알파형의 나트륨 시스-3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00213
: 1770, 1710, 1675, 1510.
[실시예 49]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 배타 및 알파형의 나트륨 시스-3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00214
: 1770, 1705, 1665.
[실시예 50]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{D-2-[3-(푸란-2-알도이미노)-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00215
: 1770, 1725.
[실시예 51]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 배타 및 알파형의 나트륨 시스-3-{D-2-[3-(티오펜-2-알디미노)-2-옥소-1-아미다졸리딘 카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
배타형
IRV
Figure kpo00216
: 1770, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.11(3H, s, COOCH3), 3.80(4H, s, NCH2CH2N), 4.33(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.30(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5.55(1H, d, J=7Hz, PhCH), 8.11(1H, s, N=CH), 9.07(1H, d, J=7Hz, PhCHNH), 9.22(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
알파형
IRV
Figure kpo00217
: 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, 1240.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.62(3H, s, COOCH3), 3.80(4H, s, NCH 45(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.11(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5.47(1H, d, J=7Hz, PhCH 1H, s, N=CH).
[실시예 52]
실시예 1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-메틸-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00218
: 3425, 1770, 1750, 1275, 1050.
NMR(D2O, ppm) : 2.72(3H, s,
Figure kpo00219
), 3.81(3H, s, COOCH3), 4.05(3H, s, NOCH3), 5.04(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.75(1H, d, J=6Hz, C3-H), 7.68(1H, s,
Figure kpo00220
).
[실시예 53]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-디에틸포스포노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00221
: 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, 1230, 1050.
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-디에틸포스포노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
원소분석 : C14H20N4NaO10PS2·2H2O
계산치 :C 30.11, H 4.33, N 10.03(%)
실측치 : C 30.39, H 4.14, N 10.20(%)
[실시예 54]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-(2-트리에틸실릴에틸카르복사미도)-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00222
: 3450, 1775, 1740, 1660, 1540, 1260, 1250, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.61(3H, s, COOCH3), 4.41(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.24(1H, d.d, J=6,9Hz, C-H), 8.59(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 55]
(1) 실시예 1(1)및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-페닐에틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00223
: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045.
NMR(d6-DMSO+D2O, ppm) : 3.82(1H, s, NOCH3), 4.38(2H, s, C1CH2), 5.32(1H, d, J=6Hz, C3-H), 7.34(5H, s, Ph-), 7.42(1H, s,
Figure kpo00224
).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-페니에틸)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00225
: 3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.64(3H, s, NOCH3), 5.15(1H, d.d, J=6,9Hz. C3-H), 6.66(1H, s,
Figure kpo00226
), 7.10(2H, br.s, NH), 9.34(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C17H18N5NaO6S·2
Figure kpo00227
H2O
계산치 : C 39.33, H 4.21, N 13.46(%)
실측치 : C 39.55, H 4.21, N 13.47(%)
[실시예 56]
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-히드록시-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00228
: 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, 1250, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.61(3H, s, COOCH3), 3.87(3H, s, NOCH3), 4.50(1H, d, C4-H), 5.38(1H, C3-H), 6.33(1H, s,
Figure kpo00229
), 9.60(1H, C3-NH).
[실시예 57]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 다음의 화합물이 수득된다 ;
나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-에톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 syn-및 anti-이성체.
Syn-이성체
IRV
Figure kpo00230
: 3350, 1770, 1670, 1610, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.19(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.86(3H, s, NOCH3), 4.07(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.36(2H, s, C1CH2), 4.46(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.40(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7.28(1H, s,
Figure kpo00231
), 9.44(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
anti-이성체
IRV
Figure kpo00232
: 3300, 1760, 1660, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.20(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.96(3H, s, NOCH3), 4.16(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.33(2H, s, C1CH2), 4.47(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.42(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 8.00(1H, s,
Figure kpo00233
), 9.12(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 수득된다.
나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미노]-4-에톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 syn- 및 anti-이성체.
Syn-이성체
IRV
Figure kpo00234
: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.18(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.80(3H, s, NOCH3), 4.04(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.43(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.36(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 6.57(1H, s,
Figure kpo00235
), 7.12(2H, br.s, NH2), 9.32(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H14N5NaO8S2·2
Figure kpo00236
H2O
계산치 ; C 29.50, H 3.92, N 14.33(%)
실측치 ; C 29.39, H 3.71, N 14.09(%)
Anti-이성체
IRV
Figure kpo00237
: 3300, 1770, 1720, 1660.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.18(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.90(3H, s, NOCH3), 4.15(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.43(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.36(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7.06(2H, br.s, NH2), 7.36(1H, s,
Figure kpo00238
), 9.02(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H14N5NaO8S2·2
Figure kpo00239
H2O
계산치 ; C 29.50, H 3.92, N 14.33(%)
실측치 ; C 29.84, H 3.88, N 14.17(%)
[실시예 58]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00240
: 3450, 3250, 1770, 1680, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.67(3H, s, NOCH3), 4.30(2H, s, C1CH2), 4.60(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.4(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00241
: 3300, 1770, 1680, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.66(3H, s, NOCH3), 4.55(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.36(1H, d.d, J=5Hz, C3-H), 6.64(1H, s,
Figure kpo00242
), 6.9∼7.7(5H, m, Ph-), 9.23(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9.95(1H, br.s, CONHPh).
[실시예 59]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00243
: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.19(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.85(3H, s, NOCH3), 4.11(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.36(2H, s, C1CH2), 4.63(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.64(2H, q, J=15Hz, OCH2CO), 5.52(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.31(1H, s,
Figure kpo00244
), 7.12(2H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐메틸옥시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00245
: 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.20(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.80(3H, s, NOCH3), 4.12(2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.60(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.64(2H, q, J=15Hz, OCH2CO), 5.48(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.59(1H, s,
Figure kpo00246
), 7.12(2H, br.s, NH2).
원소분석 : C14H16N5NaO10S2·2H2O
계산치 ; C 31.29, H 3.75, N 13.03(%)
실측치 ; C 31.38, H 3.65, N 12.95(%)
[실시예 60]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00247
: 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, 1040.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.04(3H, s, COCH3), 3.90(3H, s, NOCH3), 4.35(2H, s, C1CH2), 4.77(1H, d.d, J=3,8Hz, C3-H), 7.39(1H, s,
Figure kpo00248
), 9.45(1H, d, J=8Hz, C3-NH).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 트랜스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00249
: 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.01(3H, sM, COCH3), 3.83(3H, s, NOCH3), 4.76(1H, d.d, J=3,8Hz, C3-H), 6.70(1H, s,
Figure kpo00250
), 7.16(1H, br.s, NH2), 9.30(1H, d, J=8Hz, C3-NH).
원소분석 : C12H14N5NaO8S2·1
Figure kpo00251
H2O
계산치 ; C 30.64, H 3.64, N 14.89(%)
실측치 ; C 30.66, H 3.65, N 14.94(%)
[실시예 61]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00252
: 3250, 1770, 1650, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.68(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 3.85(3H, s, NOCH3), 5.35(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7.50(1H, s,
Figure kpo00253
).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00254
: 3350, 1770, 1670, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2.60(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 3.80(3H, s, NOCH3), 4.35(1H, d, J=5,9Hz, C4-H), 5.28(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 6.86(1H, s,
Figure kpo00255
), 7.13(2H, br.s, NH2), 7.65(1H, d, J=5Hz, NHCH3), 9.01(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 62]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 트랜스-3-{2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
(2) 실시예 1(4)와 같은 방법으로, 나트륨 트랜스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00256
: 3325, 1780, 1740, 1670, 1600, 1520, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.5(6H, s, 2 x CH3), 3.69(3H, s, COOCH3), 4.15(1H, d, J=3Hz, C4-H), 4.82(1H, d.d, J=3,9Hz, C3-H), 5.33(2H, s, COOCH2), 6.7(1H, s,
Figure kpo00257
), 7.25(2H, br.s, NH2), 7.65, 8.15(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤), 9.37(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C21H21N6NaO12S2·2
Figure kpo00258
H2O
계산치 ; C 37.01, H 3.84, N 12.33(%)
실측치 ; C 36.90, H 3.78, N 12.30(%)
(3) 실시예 1(5)와 같은 방법으로, 트랜스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산나트륨염(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00259
: 3375, 1780, 1745, 1580, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.40, 1.43(2 x 3H, 2 x s, 2 x CH3), 3.7(3H, s, COOCH3), 4.17(1H, d, J=3Hz, C4-H), 4.85(1H, d.d, J=3,9Hz, C3-H), 6.73(1H, s,
Figure kpo00260
), 7.12(2H, s, NH2), 11.7(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[실시예 63]
(1) 실시예 1(1)및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00261
: 3250, 2950, 1780, 1740, 1680.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.46(6H, s, NOCMe2), 3.63, 3.66(2 x 3H, 2 x s, COOCH3), 4.33(2H, s, C1CH2), 4.5(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.49(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.27(1H, s,
Figure kpo00262
), 9.22(1H, d,J=9Hz, C3-NH), 12.93(1H, br.s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00263
: 3400, 1780, 1735, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.43(6H, s, NOCMe2), 3.63, 3.64(2 x 3H, 2 x s, 2 COOCH3), 4.48(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.43(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.58(1H, s,
Figure kpo00264
), 7.2(2H, s, NH2), 9.05(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C15H18N5NaO10S2·2H2O
계산치 ; C 32.67, H 4.02, N 12.70(%)
실측치 ; C 32.63, H 3.96, N 12.43(%)
[실시예 64]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(1-트리메틸실릴에톡시카르보닐)에톡시이미노아세타미도]-4-에톡시}카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00265
: 3400, 1775, 1740.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.92(2H, CH2Si), 1.45(6H, s, NOCM2), 3.64(3H, s, COOCH3), 4.16(2H, COOCH2), 4.35(2H, s, C1CH2), 4.50(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.50(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-NH), 7.24(1H, s,
Figure kpo00266
), 9.11(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12.89(1H, br.s, C1CH2CONH).
(2) 실시예 8(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)에톡시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00267
: 3410, 1780, 1740, 1675.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.95(2H, CH2Si), 1.48(6H, s, NOCM2), 3.66(3H, s, COOCH3), 4.18(2H, COOCH2), 4.50(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.14(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-NH), 6.60(1H, s,
Figure kpo00268
), 7.198(2H, br.s, NHB2), 8.98(1H, d, J=9Hz, C31-NH).
[실시예 65]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(P-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00269
: 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350,1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.50(6H, s, 2xCH3), 4.34(2H, s, C1CH2), 4.38(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.31(2H, s, COOCH2), 5.43(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.54(1H, s,
Figure kpo00270
), 7.62, 8.07(2x2H, 2xd, 방향족 프로톤).
(2) 20ml의 물에 (1)에서 얻은 280mg의 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 104mg의 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 2회 세척한 후, 물로 용리한 다음 20%의 에탄올로 용리하는 암버라이트 XAD-II(10g) 칼럼으로 크로마토그래피한다. 소기의 생성물을 함유하는 분핵을 합하여 동결건조시키면, 나트륨 시스-3-{2-2(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00271
: 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.48(6H, s, 2xCH3), 4.37(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.33(2H, s, COOCH2), 6.92(1H, s,
Figure kpo00272
), 7.21(2H, br.s, NH2), 7.40(2H, br.s, NH2), 7.69, 8.16(각각 2H, d, J=9Hz, 방향족 프로톤), 8.82(1H, d, J=9Hz, C3--NH).
(3) 10ml의 물에(2)에서 얻은 200mg의 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 용해시킨 후, 200mg의 10%의 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물은 수소 분위기를 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.
촉매를 여거하게 빙냉하, 27mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 5분간 교반시키고 에틸 및 아세테이트로 세척한다.
수성층에 20ml의 도웩스 50W(H-형)수지를 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 수지를 여거하고 그 여액을 부피가 반으로 될 때까지 농축시킨다. 잔류물을 물 다음으로 15% 에탄올로 용리하는 암버라이트 XAD-II(40g) 컴럼으로 크로마토그래피한다. 소기의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시키면, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00273
: 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, 1045.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.51(6H, s, 2xCH3), 4.36(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.33(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.18(1H, s,
Figure kpo00274
), 9.18(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C13H16N6O9S2·1
Figure kpo00275
H2O
계산치 ; C 31.77, H 3.90, N 17.10(%)
실측치 ; C 31.69, H 3.90, N 17.00(%)
(4) 실시예 1에서 암버라이트 XAD-II 칼럼에 의해 얻은 10 내지 20% 에탄올 용출액 분획을 동결 건조시키면, 무색분말상의 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-에틸옥시이미노]아세타미도}-4-술포아미노카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산나트륨염(syn-이성체)가 생성된다. 각각 (2) 및 (3)과 같은 방법으로 이 생성물로 부터 아미노보호기 및 카르복실 보호기를 제거하면, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복실에틸옥시이미노)아세타미도]-4-술포아미노카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산 3 암모늄 염(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00276
: 3400, 1770, 1630.
NMR(d6-DMSO+D2O, ppm) : 1.34(3H, s, CH3), 1.50(3H, s, CH3), 4.49(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.45(1H, d, J=6Hz, C3-H), 6.77(1H, s,
Figure kpo00277
).
[실시예 66]
(1) 실시예 1(1), (3) 및 (4)와 같은 방법으로 술폰화 시켜, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00278
: 3400, 1770, 1740, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.47(6H, s, 2xCH3), 1.95(3H, s, COCH3), 6.66(1H, s,
Figure kpo00279
), 7.13(2H, br.s, NH2).
(2) 실시예 1(5)와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산2 나트륨 염(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00280
: 3350, 1760, 1650.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.36(3H, s, CH3), 1.43(3H, s, CH3), 1.93(3H, s, COCH3), 5.25(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 6.70(1H, s,
Figure kpo00281
), 7.10(2H, br.s, NH2).
[실시예 67]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로 술폰화하면, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00282
: 1770, 1700, 1690, 1650.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.87(3H, s, NOCH3), 4.33(2H, s, C1CH2), 5.27(1H, d.d, C3-H), 6.38(2H, br.s, NH2), 7.39(1H, s,
Figure kpo00283
), 9.16(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
(2) 실시예 2(2)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00284
: 3400, 1780, 1690, 1645.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.83(3H, s, NOCH3), 5.24(1H, d.d, J=5, 9Hz, C3-H), 6.36(2H, br.s, NH2), 6.70(1H, s,
Figure kpo00285
), 7.10(2H, br, s, NH1), 9.10(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C11H13N6O8S2Na·3H2O
계산치 ; C 26.50, H 3.84, N 16.86(%)
실측치 ; C 26.51, H 3.49, N 16.42(%)
[실시예 68]
실시예 1(1) 및 (3)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00286
: 3410, 3250, 1780, 1680.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4.26(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4.98(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5.02(2H, s, C6H5CH2), 7.32(5H, s, C6H5), 7.67(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
상기와 같은 방법으로 반응시키면서, 나트륨 트랜스-3-벤질옥시카르복시미도-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다. 이 생성물은 흡습 분말이다.
[실시예 69]
(1) 실시예 1(1), (3) 및 (4)와 동일한 방법으로, 나트륨 트랜스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00287
: 3400, 1765, 1730, 1690, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.50(6H, s, 2xCH3), 5.32(2H, s, CO2CH2), 6.85(1H, s,
Figure kpo00288
).
(2) 실시예1(5)와 같은 방법으로, 트랜스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시아미노)아세타미도]-4-카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00289
: 3280, 1760, 1660.
NMR(d6-DMSO+D2O, ppm) : 1.61(6H, s, 2xCH3), 4.17(1H, d, J=3Hz, C4-H), 4.84(1H, d, J=3Hz, C3-H), 7.11(1H, s,
Figure kpo00290
).
[실시예 70]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 술폰화시키면, 나트륨, 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미노}-4-아세타미도에틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00291
: 3350, 1780∼1730, 1690∼1630.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.52(6H, s, 2xCH3), 1.81(3H, s, COCH3), 4.35(2H, s, C1CH2), 5.2(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5.31(2H, s, CO2CH2), 7.37(1H, s,
Figure kpo00292
).
(2) 실시예 1(4)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미노}-4-아세타미도메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00293
: 3350, 1780∼1730, 1680∼1600.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.5(6H, s, 2xCH3), 1.74(3H, s, COCH3), 5.13(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5.31(2H, s, CO2CH2), 6.67(1H, s,
Figure kpo00294
), 9.29(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C22H26N7O11S2·3H2O
계산치 ; C 37.55, H 4.29, N 13.94(%)
실측치 ; C 37.56, H 4.12, N14.03(%)
(3) 실시예 1(5)와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-카르복시에틸옥시아미노)아세타미도]-4-아세타미도에틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00295
: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.49(3H, s, CH3), 1.51(3H, s, CH3), 1.8(3H, s, COCH3), 5.17(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.0(1H, s,
Figure kpo00296
), 9.35(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C15H20N6O9S2·2
Figure kpo00297
H2O
계산치 ; C 33.51, H 4.69, N 15.64(%)
실측치 ; C 33.70, H 4.75, N15.33(%)
[실시예 71]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-이소프로필-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00298
: 3400∼3250, 1770∼1730, 1680, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.92(3H, d, J=6Hz, CH3), 1.04(3H, d, J=6Hz, CH3), 1.49(3H, s, CH3), 1.52(3H, s, CH3), 3.73(1H, d.d, J=6,7Hz, C4-H), 4.33(2H, s, C1CH2), 5.15(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.32(1H, s,
Figure kpo00299
).
(2) 실시예 1(4)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-이소프로필-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00300
: 3300, 1770∼1730, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.89(3H, d, CH3), 1.03(3H, d, CH3), 1.49(3H, s, CH3), 1.49(3H, s, CH3), 1.52(3H, s, CH3), 5.31(2H, s, CO2CH2), 6.64(1H, s,
Figure kpo00301
).
원소분석 : C22H25MaO10S2·2H2O
계산치 ; C 40.24, H 4.45, N 12.80(%)
실측치 ; C 40.10, H 4.22, N12.69(%)
(3) 실시예 1(5)와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시아미노)아세타미도]-4-이소프로필-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.71(1H, d.d, J=6,9Hz, C4-H), 5.13(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 6.90(1H, s,
Figure kpo00302
), 9.27(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
원소분석 : C15H2N5O9S2·3H2O
계산치 ; C 34.81, H 5.26, N 13.53(%)
실측치 ; C 34.51, H 4.96, N 13.55(%)
[실시예 72]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00303
: 3350, 1780, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.52(6H, s, 2xCH3), 2.63(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 4.33(2H, s, C1CH2), 4.43(1H, d, H=5Hz, C4-H), 5.33(2H, s, CO2CH2), 7.53(1H, s,
Figure kpo00304
).
(2) 실시예 1(4)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00305
: 3300, 1770, 1760.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.49(6H, s, 2xCH3), 2.60(3H, d, J=4Hz, NHCH3), 4.38(1H, d, H=5Hz, C4-H), 6.86(1H, s,
Figure kpo00306
), 7.21(2H, br.s, NH2).
원소분석 : C21H22N7NaO11S2·2H2O
계산치 ; C 37.55, H 3.90, N 14.59(%)
실측치 ; C 37.54, H 3.80, N 14.64(%)
(3) 실시예 1(5)와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시아미노)아세타미도]-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00307
: 1800, 1650.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.50(6H, s, 2xCH3), 2.62(3H, d, J=4Hz, NHCH3), 4.40(1H, d, H=5Hz, C4-H), 5.33(1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7.16(1H, s,
Figure kpo00308
), 7.83(1H, q, J=4Hz, NHCH3).
원소분석 : C14H18N6O9S2·2
Figure kpo00309
H2O
계산치 ; C 32.11, H 4.42, N 16.05(%)
실측치 ; C 32.39, H 4.30, N 15.87(%)
실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로 술폰화시키면, 나트륨 3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)의 시스-및 트랜스-혼합물(1 : 4)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00310
: 3400, 1760, 1730, 1660.
아미노 보호기를 제거하기 위하여 상기의 생성물을 실시예 8(2)와 같이 처리한다. 이 절차에 의하여 나트륨 3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐에틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)의 시스- 및 트랜스-혼합물이 수득된다.
IRV
Figure kpo00311
: 3400, 1762, 1730, 1665.
원소분석 : C12H14N5NaO8S2·2H2O
계산치 ; C 30.06, H 3.78, N 14.61(%)
실측치 ; C 30.13, H 3.71, N 14.43(%)
[실시예 74]
(1) 참고예 178에서 얻은 술포네이트 트랜스-3-아지도-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘을 실시예 1(1)의 절차에 따라 처리하면, 나트륨 트랜스-3-아지도-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00312
: 3425, 2125, 1762, 1730.
(2) 5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 266mg의 나트륨-트랜스-3-아지도-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트를 용해시킨 후, 150mg의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기중 실온에서 45분간 더 교반시킨다. 촉매를 여과로 분리하고 5ml의 N, N-디메틸포름아미드로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합한 후, 284mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-(t-부톡시카르보닐)에틸옥시이미노]아세트산, 110mg의 N, N-히드록시벤조트리아졸수염 및 150mg의 디시클로헥실디이미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반시킨후, 50℃에서 철야 방치한다. 20ml의 물을 가한후, 불용물을 여과로 분리하고 5ml의 물로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고, 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트를 가한다. 이 혼합물을 실시예 8(2)와 같이 반응시키면 나트륨 트랜스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1(t-부톡시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐에틸-2-옥소아세티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00313
: 3425, 1760, 1725, 1660.
빙냉 및 교반하, 상기 생성물중 84mg을 2ml의 트리플루오로아세트산에 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 건조 상태까지 농축시킨다. 잔류물을 5ml의 물에 용해시키고, 암버라이트 XAD-II(용리액 : 물, 그 다음 10% 에탄올)및 그 다음 세파덱스 LH-20 칼럼(용리액 : 물) 크리마토그래피로 정제한다. 동결 건조물을 5ml의 물에 용해시키고, 2g 의 도웩스 50W(H-형) 수지와 함께 10분간 교반시킨다. 수지를 여거하여 그 여액을 동결건조시키면, 트랜스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00314
: 3375, 1760, 1725.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.72(6H, s, 2xCH3), 3.24(2H, m, C4-CH2), 3.86(3H, s, CO2CH3), 4.60(1H, m, C4-H), 5.08(1H, d, J=2Hz, C3-H), 7.30(1H, s,
Figure kpo00315
).
[실시예 75]
(1) 실시예 1(1)과 동일한 방법으로, 나트륨 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시아미노카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트가 수득된다.
IRV
Figure kpo00316
: 3270, 1760, 1680.
원소분석 : C13H14N3NaO8S·1
Figure kpo00317
H2O
계산치 ; C 36.97, H 4.06, N 9.95(%)
실측치 ; C 36.99, H 4.06, N 9.97(%)
(2) 실시예 1(3) 및 (4)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-{2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시아미노카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00318
: 3400, 1775, 1730, 1680.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.51(6H, s, 2xCH3), 3.57(3H, s, OCH3), 4.33(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.36(2H, s, CO2CH2), 6.83(1H, s,
Figure kpo00319
).
(3) 실시예 65(3)과 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시아미노카르보닐-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00320
: 3280, 1770, 1730, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.52(6H, s, 2xCH3), 3.60(3H, s, OCH3), 4.34(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5.38(1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7.14(1H, s,
Figure kpo00321
), 9.02(1H, d, J=9Hz, CH3-NH).
원소분석 : C14H17N6O10S2·2
Figure kpo00322
H2O
계산치 ; C 31.23, H 4.12, N 15.61(%)
실측치 ; C 31.06, H 3.96, N 15.40(%)
[실시예 76]
(1) 실시예 1(1) 및 (3)과 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-벤즈히드릴옥시카르보닐옥시이미노)아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00323
: 3400, 1750, 1720.
(2) 실시예 1(4)와 같은 방법으로, 나트륨 시스-3-[2-(1-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-벤즈히드릴옥시카르보닐에틸옥시이미노)아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00324
: 1760, 1720, 1670.
(3) 1ml의 아리솔에 250mg의 나트륨 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-벤즈히드릴옥시카르보닐에틸옥시이미노)아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(syn-이성체)를 가하고, -20℃에서 교반하 5ml의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반시킨후, 10ml의 에테르 및 10ml의 석유에테르를 가한다. 생성된 분말을 원심분리기로 회수하여 물에 용해시킨다. 용액에 도웩스 50W(H-형) 수지를 가한 후 교반시킨다. 수지를 여거하고 그 여액을 농축하여 암버라이트 XAD-2(용리액 : 물, 100ml ; 10% 에탄올 100ml 다음으로 40% 에탄올 50ml)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 30% 에탄올 및 40% 에탄올의 분획을 동결건조시키면, 시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복사에틸옥시이미노)아세타미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산(syn-이성체)가 수득된다.
IRV
Figure kpo00325
: 1760, 1710, 1630.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.51(6H, s, 2xCH3, 7.01(1H, s,
Figure kpo00326
, 9.23(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
위의 실시예와 같은 방법으로, 하기의 화합물의 수득된다 :
시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-카르복시메틸옥시이미노아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-아세타미도에틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-카르복시메틸옥시이미노아세타미도]-4-아세타미도메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
시스-3-[2-(2-이미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-이소프로필-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
시스-3-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
시스-3-[2-(2-이미노-4-티아졸일)-2-(1-메틸-1-카르복시에틸옥시이미노)아세타미도]-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 2 나트륨 염(syn-이성체).
[참고예1]
2.94g의 시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 12ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하 6.7ml의 프로필렌 옥사이드 그 다음으로 3.24g의 카르보벤족시 클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 용매를 진공중에서 증류시켜 버린다음, 잔류물에 에테르를 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 수득된다. 융점115 내지116℃.
원소분석 : C22H4N2O7
계산치 ; C 61.67, H 5.65, N 6.54(%)
실측치 ; C 61.64, H 5.67, N 6.49(%)
[참고예2]
2.7g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르를 150ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 교반하 질소 기류중 90 내지 95℃로 가열하고 여기에 2.73g의 과황산칼륨 및 1.65g의 인산 2 칼륨을 함유하는 수용액 55ml를 적가한다. 적가 끝무렵에 혼합물을 동온도에서 3시간 교반시킨다. 인산 2칼륨으로 pH를 6 내지 7로 조절하고, 그런 다음 아세토니트릴 및 물을 진공에서 증류시켜 버린다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 물, 계속해서 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 클로로포름 용액을 무수황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피한다. 에틸 아세테이트로 용리하면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 융점 127 내지 128℃.
원소분석 : C13H14N2O5
계산치 ; C 56.11, H 5.07, N 10.07(%)
실측치 ; C 56.03, H 5.01, N 9.99(%)
[참고예3]
0.8g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 20ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액에 0.8g의 5% 팔라듐-숯을 가하고 교반하 대기압 하에서 촉매환원을 행한다. 수소흡수를 중지시킨 후, 촉매를 여과로 제거한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류유를 냉각하 방치한다. 침전된 결정을 여과로 수집하면, 0.38g(92%)의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 융점 59 내지 61℃.
원소분석 : C3H7N203
계산치 ; C 41.66, H 5.59, N 19.44(%)
실측치 ; C 41.54, H 5.59, N 19.67(%)
[참고예4]
288ml의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 561ml의 탄산수소나트륨을 함유하는 6ml의 수용액에 빙냉 및 교반하 1.18g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드(syn-이성체)를 10ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨 액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 후 용매를 진공에서 증류시켜 버리면 고화된 잔류물이 남는다. 물을 고상물에 가한 후 여과시키고 수집된 결정을 물 및 에탄올로 계속해서 세척하면, 시스-3-〔2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(syn-이성체)가 수득된다. 융점 270 내지 275℃(분해).
원소분석 : C13H14N1N5O6S
계산치 ; C 38.66, H 3.49, N 17.35(%)
실측치 ; C 38.50, H 3.78, N 17.25(%)
[참고예5]
2.65g의 수소화 붕소나트륨을 함유하는 250ml의 수용액에 빙냉 및 교반하, 12g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 500ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 테트라히드로 푸란을 진공에서 증류시켜 버린 잔류물에 물을 가하여 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시키면, 9.8g(87%)의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 129 내지 131℃.
원소분석 : C21H24N2O6
계산치 ; C 62.99, H 6.04, N 7.00(%)
실측치 ; C 62.78, H 5.91, N 7.05(%)
[참고예6]
5.1g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 0℃에서 교반하 3.8ml의 피리딘 및 2.04의 아세틸클로라이드를 적가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨후, 용매를 진공에서 증류시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시키면 5.45g(96%)의 시스-4-아세톡시메틸-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 110 내지 111℃.
원소분석 : C23H26N2O7
계산치 ; C 62.43, H 5.68, N 6.07(%)
실측치 ; C 62.26, H 5.68, N 6.07(%)
[참고예7]
4.862g의 시스-4-아세톡시메틸-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 275ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 교반하 질소기류 중 80 내지 83℃에서 가열한다. 용액에 4.752g의 과황산 칼륨 및 2.871g의 인산 2 칼륨을 함유하는 110ml의 수용액을 적가한다.
적가 끝 무렵에 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다.
냉각시, pH를 6내지 7로 조절하기 위해 인산 2칼륨을 가하고 아세토니트릴 및 물을 진공에서 증류시켜 버린다. 클로로포름을 잔류물에 가하고 불용물을 여과로 수집하고, 물 및 클로로포름 순으로 세척하여 건조시키면, 시스-4-아세톡시메틸-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 137 내지 138℃.
원소분석 : C14H16N2O5
계산치 ; C 57.53, H 5.52, N 9.59(%)
실측치 ; C 57.38, H 5.43, N 9.58(%)
[참고예8]
1.46g의 시스-4-아세톡시메틸-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘을 50ml의 에탄올에 현탁시킨액에 1.5g의 5% 팔라듐-숯을 가하고 혼합물을 교반하 대기압에서 촉매환원시킨다. 반응이 30분내에 완결된다. 촉매를 여거하고 그 여액을 농축시키면, 무색오일상의 시스-4-아세톡시메틸-3-아미노-2-옥소아제티딘 750mg(95%)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00327
: 3300, 1770∼1710.
NMR(CDC13, ppm) : 1.83(br, s, -NH2), 2.1(s, -CH3), 3.6∼4.1(m, -CH2-), 4.1∼4.8(m, C3-H 및 C3-H). 6.0(br, s, NH).
[참고예9]
632mg의 시스-4-아세톡시메틸-3-아미노-2-옥소아제티딘 및 1.122g의 탄산수소 나트륨을 함유하는 12ml의 수용액에 빙냉 및 교반하 2.36g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드(syn-이성체)를 20ml의 테트라히드로 푸란에 현탁시킨액을 가한다.
혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음 용매를 진공에서 증류시켜 버리면 고상의 잔류물이 남는다. 고상의 잔류물에 물을 가한 후 여과한다. 수집된 결정을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 에테르로 계속해서 세척하면 시스-4-아세톡시메틸-3-〔2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-2-옥소아제티딘(syn-이성체)이 수득된다. 융점 180 내지 190℃(분해).
원소분석 : C14H16ClN506S
계산치 ; C 40.24, H 3.86, N 16.76(%)
실측치 ; C 39.89, H 3.67, N 16.60(%)
[참고예10]
4.5g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 30ml 피리딘에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하 1.94g의 메탄술포닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 반응 혼합물에 100ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물을 가한 후 묽은 염산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 그 여액을 수층 및 유기층으로 분리한다.
유기층을 진공에서 농축시키고 물을 잔류물에 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하여 위에서 얻은 결정과 혼합한다.
혼합시킨 결정을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 에테르 순으로 세척하여 건조시키면, 5.0g(93%)을 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)4-메탄술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.융점 140 내지 141℃.
원소분석 : C22H26N608
계산치 ; C 55.22, H 5.48, N 5.85(%)
실측치 ; C 55.16, H 5.40, N 5.61(%)
[참고예11]
3.83g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)4-메탄술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘을 200ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 교반하 질소기류 80 내지 83℃에서 가열한다. 용액에 3.46g의 과황산 칼륨 및 2.09g의 인산 2 칼륨을 함유하는 용액 80ml를 적가한다.
적가 끝무렵에 혼합물을 85 내지 90℃에서 3시간 교반시킨다. 용매를 진공에서 증류시킨 후 200ml의 물을 잔류물에 가하여 생성된 결정을 여과로 수집한 후 물 및 에테르 순으로 세척하고 건조시키면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메탄술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 132 내지 133℃.
IRV
Figure kpo00328
: 3325, 1770, 1690.
[참고예12]
55ml의 메틸 에틸 케톤에 1.4g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메탄술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘 및 4.2g의 요오드화 나트륨을 가하고, 혼합물을 90。C에서 2시간 교반시킨 후 60℃에서 12시간 교반시킨다.그 후 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 잔류물을 100ml의 물 및 50ml의 클로로포름과 함께 철저히 진탕시키고, 불용물을 여과로 수집하고 물 및 클로로포름 순으로 세척하여 건조시키면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 160 내지 162℃.
원소분석 : C12H13IN2O3
계산치 ; C 40.02, H 3.64, N 7.78(%)
실측치 ; C 40.26, H 3.64, N 7.93(%)
[참고예13]
13.5mg의 나트륨을 9ml의 메탄올에 녹인 용액에 522mg의 1-메틸-5-테트라졸일메트캅탄을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 메탄올을 진공에서 증류시켜 버리고, 잔류물을 용해시키기 위해 12ml의 N,N-디메틸포름아미드를 잔류물에 가한다. 생성된 용액에 900mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 100ml의 물을 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 물 및 에테르 순으로 세척한다. 그런 다음 결정을 에틸 아세테이트에 용해시켜 실리카겔의 소칼럼을 통과시킨다.
유출액을 수집하고 용매를 진공에서 증류시켜 버리면, 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(메틸-5-테트라졸일티오메틸)-2-옥소아제티딘 780mg(90%)가 수득된다. 융점 151 내지 152℃.
원소분석 : C14H16N603S
계산치 ; C 48.26, H 4.63, N 24.13(%)
실측치 ; C 48.38, H 4.65, N 23.89(%)
[참고예14]
288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 561mg의 탄산수소나트륨을 함유하는 수용액 6ml에 빙냉 및 교반하 1.18g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드(anti 이성체)를 10ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨 액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음 용매를 진공에서 증류시켜 버리면 고상의 잔류물이 남는다. 물을 고상의 잔류물에 가한 후 여과시킨다. 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중성화한 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증류시켜 버리면, 시스-3-〔2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도〕-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(anti이성체)가 수득된다. 융점 119 내지 129℃.
원소분석 : C13H14ClN5O6S
계산치 ; C 38.66, H 3.49, N 17.34(%)
실측치 ; C 38.56, H 3.60, N 17.05(%)
[참고예15]
2.94g의 시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 40ml의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하 2.10ml의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하 2.10ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 빙냉하 1시간 더 교반을 계속하고 반응 혼합물을 묽은 염산 5% 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 계속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 에테르를 잔류물에 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면, 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 융점 124 내지 126℃.
원소분석 : C22H24N2O6
계산치 ; C 64.07, H 5.86, N 6.79(%)
실측치 ; C 63.98, H 5.98, N 6.70(%)
[참고예16]
412mg의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 810mg의 과황산 칼륨 및 20ml 아세토니트릴중의 261mg의 인산 2 칼륨 및 20ml의 물의 혼합물을 환류하 1시간 더 가열한다.
반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 5% 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매는 진공에서 증류시켜 버린다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면 시스-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 융점 176 내지 180℃.
IRV
Figure kpo00329
: 1790, 1740, 1655.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.47(2, CH2CO&OCH3), 4.20(d, J=6Hz, C4-H), 5.35(d, d, J=6, 8Hz, C3-H), 7.32(s, C6H5), 8,44(s, NH), 8.62(d, J=8Hz, CONH).
[참고예17]
2.06mg의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 24ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하 570mg의 수소화 붕소나트륨을 함유하는 수용액 12ml를 가한다. 반응 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨 후 실온에서 1.5시간 교반시킨다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증류시켜 버리고 잔류물에 염화나트륨 수용액 및 에틸아세테이트를 가한다. 생성된 에틸아세테이트층을 분리하여 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척한다. 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 에테르를 잔류물에 가하고 생성된 침전을 여과로 수집하면 1.75g(91%)의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 152 내지 154℃.
원소분석 : C21H24N2O5
계산치 ; C 65.61, H 6.29, N 7.29(%)
실측치 ; C 65.37, H 6.47, N 7.55(%)
[참고예18]
1.12g의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 6ml의 피리딘에 녹인 용액에 0。C에서 교반하 1.73g의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 45ml의 에틸아세테이트 및 15ml의 테트라히드로푸란으로 세척한 후 묽은 염산, 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척한다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 잔류물에 에테르 및 에틸아세테이트(5:1)의 혼합용매를 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하면 2.21g(91%)의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-4-(p-톨루엔 술포닐옥시메틸)-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 109 내지 110℃.
원소분석 : C28H30N207S
계산치 ; C 62.18, H 5.72, N 5.20(%)
실측치 ; C 62.18, H 5.72, N 5.07(%)
[참고예19]
70ml의 아세톤에 2.27g의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-4-(p-톨루엔술포닐옥시메틸)-2-옥소아제티딘 및 4.95g의 요오드화나트륨을 가하고, 혼합물을 교반 및 환류하 6시간 동안 가열한 후 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 용해시키기 위하여 여기에 염화메틸렌 및 물을 가하고, 염화 메틸렌층을 분리하여 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증류시켜 버린다.
에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면, 시스-1-(2,4-디메톡시벨질)-4-요오드메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 181 내지 182℃.
원소분석 : C21H23IN2O4
계산치 ; C 51.03, H 4.69, N 5.67(%)
실측치 ; C 51.14, H 4.64, N 5.81(%)
[참고예20]
6ml의 N,N-디메틸포름아미드에 740ml의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-요오드메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘 및 146mg의 나트륨 아지드를 가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반시킨다. 용매를 진공에서 증류시켜 버리고 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 증류시켜 버린다.
잔류물에 에테르를 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면, 시스-4-아지도메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 110내지 111℃.
IRV
Figure kpo00330
: 3270, 2210, 1755, 1650.
NMR(CDC13, ppm) : 3.32(m, -CH2N3), 3.63(s, CH2CO), 3.83(s, OCH3x2), 4.36(d, d, J=14Hz, CH2Ar), 5.28(q, J=5Hz, C3-H), 6.406.80(m, ArHCONH), 7.16(m, ArH), 7.15(s, C6H5).
[참고예21]
440mg의 시스-4-아지도메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘을 80ml의 에탄올에 200mg의 10% 팔라듐-숯을 가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 제거하기 위하여 반응 혼합물을 여과하고 그 여액을 진공에서 건조 상태까지 농축시킨다.
잔류물을 30ml의 염화메틸렌 중에 흡수시킨다.0℃에서 고반하 0.20ml의 트리에틸아민을 생성된 염화메틸렌 용액에 가하고 염화메틸렌용액에 가하고 염회메틸렌 중의 아세틸클로라이드용액 0.10ml를 10분에 결쳐 적가한다. 반응 혼합물을 40분간 교반시킨다음, 묽은염산, 물, 탄산수소나트륨수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매는 진공에서 증류시켜 버린다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하면, 시스-4-아세타미도메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-3페닐아세타미도-2-옥소아제티딘이 수독된다. 융점 205 내지 207℃
IRV
Figure kpo00331
: 3270, 1750, 1640
[참고예22]
298㎎의 시스-4-아세타미도메탈-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘 576㎎의 과황산칼륨 및 5ml 물 중의 183㎎의 인산2칼륨 및 15ml 아세토니트릴의 홍합물을 환류하 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합믈을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 흡수시키고 용액을 탄산수소나트륨수용액 및 염화 나트륨 슈용액으로 계속해서 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다음 용매를 진공에서 증류시켜 버린다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면, 시스-4-아세타미도메틸-3-페닐아세타미도-2-옥소아제티딘이 수득된다. 용점 200내지 202℃.
IRV
Figure kpo00332
: 3270, 1750, 1640, 1520.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1.77(S, COCH3), 3.11(m, CH2N), 3.69(d, t, j=5, 6Hz, C4-H), 5.00(d, d, j=5, 8Hz), 7.26(s, C6H5), 7.59(m, NH), 8.20(br,
Figure kpo00333
), 8.75(d, CONH, J=8Hz).
[참고예23]
200ml의 벤젠에8.5ｇ의시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산케메틸에스테르 및 3.1ｇ의 1.8-디아자비시클로〔5,4,0〕-7-운데캔을 가하고 혼합물을 환류하 72시간 동안 가열한다. 냉각 후 반응 혼합물에 100ml의 에틸아세테이트를 가한 후 100ml 및 50ml의 1N-HCI 및 100ml의 물의 순으로 세척한다. 생성된 혼합물에 100ml의 클로로포름을 가하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시킨다. 잔류물에 50ml의 에틸아세테이트를 가한다. 생성된 불용물을 여과로 회수하고 30ml의 에틸아세테이트로 세척하면 6,4g의 조생성물이 얻어지는데 이를 220ml의 에틸아세테이트로 재결정하면, 트랜스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 수득된다. 융점 186 내지 18℃.
원소분석 : C22H20N2O7
계산치 ; C 62.26, H 4.75, N 6.60(%)
실측치 ; C 62.13, H 4.64, N 6.43(%)
[참고예24]
83ml의 염화메틸렌에 8.3g의 2,4-디메톡시 벤질아민 및 6.0g의 무수 황산 마그네슘을 가하고, 65ml의 염화 메틸렌에 6.5g의 글리옥실산 n-부틸에스테르를 녹인 용액을 빙수 냉각하 교반시키면서 혼합물에 가한 후, 2시간 더 교반시킨다.
반응 혼합물을 여과 시킨다. 여액에 5g의 트리에틸아민을 가한 후, 11g의 프탈아미도-아세틸 클로라이드를 110ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 철야 교반시킨 후, 묽은 염산, 염화나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 그 여액을 농축시킨다.
잔류물에 에테르를 가하고 불용물을 여거한다. 여액을 감압하 농축시키면 오렌지색 유상의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 n-부틸에스테르 20.1g(86%)가 수득된다. 생성물의 일부를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하면 무색 거품상의 물질이 수득된다.
그러나 여기에서부터 반응을 나타내기 위해, 상기의 생성물이 조상태로 사용된다.
IRV
Figure kpo00334
: 1770, 1720.
NMR(CDCl3, ppm) : 4.26(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5.63(1H, d, J=5Hz, C3-H).
[참고예25]
19g의 시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 n-부틸에스테르를 190ml의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 3.7g의 메틸히드라진을 가한다. 혼합물을 실온에서 철야교반 시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 불용물을 여거한다. 여액을 100ml씩의 1N-HCl로 2회 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 감압하 용매를 증발시켜 버리면, 유상의 시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 n-부틸에스테르 12g(87.5%)이 수득된다.
IRV
Figure kpo00335
: 3400, 1750.
NMR(CDCI3, ppm) : 3.83, 3.93(2 x 3H, 2 x s, 2 x OCH3)
유사하게 : -
트랜스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 제도된다. 유상물.
IRV
Figure kpo00336
: 3400, 1750.
NMR(CDCI3, ppm) : 3.70(1H, d, J=2Hz, C3-H), 3.79, 3.80, 3.81(3 x 3H, 3 x s, 3 x CH3), 4.21(1H, d, J=2Hz, C4-H) 4.45(2H, q, J=14Hz, CH2).
[참고예26]
10ｇ의 시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 n-부틸에스테르 40ml의 염화 메틸렌에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하 1.8ｇ의 프로필렌옥사이드 다음으로 5.5ｇ의 카르보벤족시 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하 증발시킨다.잔류물에 이소프로필에테르를 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하면 융점이 97내지 98℃인 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산n-부틸에스테르 11.7g(83.5%)가 수득된다. 융점 97 내지 98℃.
원소분석 : C25H30N2O7
계산치 ; C 63.81, H 6.26, N 6.09(%)
실측치 ; C 63.51, H 6.26, N 6.09(%)
[참고예27]
각 60ml의 아세토니트릴 및 물의 혼합물에 2.35g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산n-부틸에스테르, 4.05g의 과황산칼륨 및 1.74g의 인산수소 2칼륨을 가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 기압하 1시간 동안 환류하 가열한다. 아세토니 트릴을 감압하 증발시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 가하고 혼합물을 진탕한다. 에틸아세테이트 층을 분리한 후, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 에텔아세테이트-핵산(1 : 1)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하면, 융점이 112내지 113℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 n-부틸에스테르의 결정이 수득된다.
원소분석 : C16H20N2O5
계산치 ; C 59.98, H 6.29, N 8.84(%)
실측치 ; C 60.25, H 6.33, N 8.53(%)
유사하게, 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 제조된다. 융점 139-140℃
[참고예 28]
640mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산n-부틸에스테르를 23ml의 에탄올에 현탁시킨 액에 640mg의 10%팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 상압 교반하 촉매 환원시킨다. 수소 흡수를 중단시킨후, 촉매를 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하 농축시키고 그 잔류물을 결정화하면, 330mg(87.1%)의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산n-부틸에스테르가 수득된다. 생성물의 일부를 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하면, 융점이 87내지 89℃인 오렌지색 비늘상의 결정이 수득된다.
원소분석 : C8H14N2O3
계산치 : C 51. 60, H 7. 57, N 15.04(%)
실측지 :C 51. 35, H 7. 58, N 14. 80(%)
유사하게 : 트랜스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카로복실산 메틸에스테르가 제조된다. 융점 135∼136℃
[참고예 29]
13. 6g의 2-히드록시이미노아세토아세트산 메틸에스테르를 70ml의 아세톤에 녹인 용액에, 빙냉하, 20. 8g의 탄산칼륨을 가한다. 17. 0g의 n-프로필요오드화물을 30분동안에 혼합물에 적가한다. 적가 끝무렵에 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 아세톤을 감압하 증발시킨다. 잔류물에 250ml의 물을 가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로 2회 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨후 용매를 감압하 증발시키면, 연한 황색 유상의 2-(n-프로폭시이미노)아세토 아세트산메틸에스테르가 수득된다.
Figure kpo00337
NMR(CDCI3.ppm) : 0.95(3H. t. J=7Hz. CH2CH2CH3).
1.75(2H. 6중선, J=7Hz. CH2CH2CH3). 2. 38
(3H. s. CH3CO). 3. 86(3H. s. COOCH3).
유사하게, 연한 황색유상의 2-(n-부록시이미노)아세토아세트산 메틸에스테르가 합성된다. 수율 80%
Figure kpo00338
NMR(CDCI3. ppm) : 0.94(3H. t. J=6Hz. CH2CH2CHCH暉)1. 2∼2. 0(4H. m. CH2CH2CH2CH3). 2. 36(3H. sch3CO). 3. 85(3H. s. COOCH3). 4. 29(2H. t. J=6Hz. CH2CH2CH2CH3).
연한 황색유상의 2-벤질옥시이미노아세토아세트산 메틸에스테르, 수율 98%
Figure kpo00339
NMR(CDCI3. ppm) : 2. 36(3H. s. CH3CO). 3. 83(3H. s, COOCH3). 5. 28(2H. s. CH2). 7. 27(5H. s. -Ph).
[참고예 30]
7. 4g의 2-(n-프로폭시이미노)아세토 아세트산 메틸에 스테르를 7. 4ml의 아세트산에 녹인 용액에 5. 5g의 슬퍼릴클 로라이드를 가하고, 혼합물을 40℃에서 10분간 교반시킨 다음 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100ml의 빙수에 부어넣고, 클로로포름으로 2회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키면, 연한 황색 유상의 4-클로로-2-(n-프로폭시이미노)아세토 아세트산 메틸에스테르 8. 2g(94%)의 수득된다.
Figure kpo00340
NMR(CDCI3. ppm) : 0.79(3H. t. J=7Hz. CH2CH2CH3). 1. 77(2H. 6중선, J=7Hz, CH2CH2CH3). 3. 89(3H. s. COOCH3). 4. 30(2H. t. J=7Hz. CH2CH2CH3). 4. 56(2H. s. CICH2)
유사하게, 연한 황색 유상의 4-클로로-2-(n-부톡시이미노)아세토 아세트산 메틸에스테르가 합성된다. 수율 92%.
Figure kpo00341
NMR(CDCI3. ppm) : 0.97(3H. t. J=6Hz. CH2CH2CH2CH3). 1. 2∼2.0(4H. m. CH2CH2CH2CH3). 3. 88(3H. s. COOCH3). 4. 33(2H. t. J=6Hz. CH2CH2CH2CH3). 4. 56(2H. s. CICH2).
연한 황색유상의 4-클로로-2-벤질옥시이미노아세토 아세트산 메틸에스테르, 수율 97%.
Figure kpo00342
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 87(3H. s. COOCH3). 4. 50(2H. s. CICH2). 5. 29(2H. s. CH2-Ph). 7. 28(5H. s. -Ph).
[참고예 31]
20ml의 물과 25ml의 에탄올의 혼합액에 7. 0g의 4-클로로-2(n-부톡시이미노)아세토아세트산 메틸에스테르, 2. 5g의 티오우레아 및 4. 3g의 아세트나트륨(3수화물)을 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 교반시킨다. 빙냉하, 반응 혼합물의 pH를 탄산칼륨 포화수용액으로 6. 5로 조절한 후, 30분간 교반시킨다. 생성된 결정을 여과로 수집하여 물 및 이소프로필 에테르 순으로 세척하고 건조시키면, 융점이 115내지 116℃인 결정상의 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-프로폭시이미노)아세트산메틸에스테르가 수득된다.
원소분석 : C9H13N3O3S
계산치 : 44. 43, H 5. 39, N 17. 27(%)
실측치 : 44. 20, H 5. 38, N 17. 11(%)
유사하게 : -2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-부톡시이미노)아세트산 메틸에스테르, 융점 180℃.
2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-벤질옥시이미노 아세트산 메틸에스테르, 융점 148∼149℃가 합성된다.
[참고예 32]
5. 0g의 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-프로폭시이미노)아세트산 메틸에스테르를 35ml의 N. N-디메틸아세타미도에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하 3. 25g의 염화클로로아세틸을 10분 동안에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 다음 200ml의 빙수에 부어 넣으면 유상물의 분리되어 나오는데 방치하면 결정화된다. 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 건조시키면, 융점이 100℃인 6. 35(96. 7%)의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-프로폭시이미노)-아세트산 메틸에스테르가 수득된다.
원소분석 : C11H14N3O4S
계산치 : C 41. 31, H 4. 41, N 13. 14(%)
실측치 : C 41. 35, H 4. 34, N 13. 14 (%)
유사하게 : -
2-(2클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-부톡시이미노)아세트산 메틸에스테르, 융점 86∼87℃, 수율 85%.
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-벤질옥시이미노)-아세트산 메틸에스테르, 융점 110∼115℃. 수율 96%가 합성된다.
[참고예 33]
3. 2g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-프로폭시이미노)아세트산 메틸에스테르를 50ml의 에탄올에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하, 2. 33g의 수산환 칼륨(85%)을 20ml의 물에 녹인 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반시킨후 감압하 농축시킨다. 농축액을 30ml의 물에 용해시키고 30ml씩의 에틸아세테이트로 2회 세척한후 여액을 1N-HCL로 pH를 2로 조절하고 생성된 결정을 여과로 수집하여 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하면, 융점이 170내지 171℃(분해)인 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-프로폭시이미노) 아세트산이 수득된다.
원소분석 : C10H12CIN3O4S
계산치 : C 39. 28, H 3. 96, N 13. 74(%)
실측치 : C 39. 34, H 3. 84, N 13. 41(%)
유사하게 : -
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(n-부톡시이미노)아세트산, 융점 167∼168℃(분해).
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-벤질옥시이미노 아세트산, 융점 160∼161℃(분해)이 합성된다.
[참고예 34]
58mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-에톡시이미노-아세트산을 5ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 액에 빙냉하 243mg의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물에서 416. 5mg의 5염화인을 가하고 실온에서 30분가 교반시킨다. 염화 메틸렌을 감압하 증발시켜 버린다. 잔류물을 헥산으로 3회 세척하여 7ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 현탁액에 216mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 308mg의 탄산수소나트륨을 4. 2ml의 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨후 용매를 증발시킨다. 잔류물에 20ml의 물을 가한후 약 알칼리화 하기 위해 탄산수소나트륨을 가한다. 그런다음 불용물을 여과로 수집하여 증탄산나트륨 수용액, 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하여 건조시킨 융점이 270내지 280℃(분해)인 시스-3-[2-(1-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-에톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르(syn-이성체)가 수득된다.
원소분석 : C14H16CIN5O6S
계산치 : C 40. 24, H 3. 86, N 16. 76(%)
실측치 : C 39. 98, H 3. 80, N 16. 91(%)
유사하게 : -
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(n-프로폭시이미노)아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르(syn-이성체), 융점 260∼270℃(분해).
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-이소프로폭시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르(syn-이성체), 융점 215∼225℃(분해).
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(n-프로폭시이미노)아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르(syn-이성체), 융점 275∼280℃(분해).
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-벤질옥시이미노 아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸에스테르(syn-이성체), 융점 275∼285℃(분해).
시스-3-[2-(5-클로로-2-클로로아세타미도-4-트리아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르(syn-이성체), 융점 215∼220℃(분해).
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-트리아졸일-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실n-부틸 에스테르(syn-이성체), 융점 235∼239℃(분해).
트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메틸시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르(syn-이성체), 융점 137∼139℃이 합성된다.
원소분석 : C13H14CIN5O6S·CH3OH
계산치 : C 38. 57, H 4. 16, N 16. 07(%)
실측치 : C 38. 93, H 4. 15, N 16. 04(%)
[참고예 35]
9. 3g의 2-아미노-4-티아졸일 아세트산 에틸에스테르를 50ml의 N. N-디메틸아사타미도에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하, 7. 9g의 염화클로로아세틸을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고 300ml의 물을 가한다. 그 후 생성된 결정을 여과로 수집한다. 결정을 에테르 순으로 세척한 후 5염화인상에서 건조시키면, 융점이 145 내지 146℃인 12.1g(92%)의 2-클로로아세타미도-4-티아졸일-아세트산 에틸에스테르가 수득된다.
원소분석 : C3H11CIN2O3S
계산치 : C 41. 14, H 4. 22, N 10. 66(%)
실측치 : C 41. 16, H 4. 14, N 10. 86(%)
[참고예 36]
2. 5g의 수산화칼륨을 10ml의 물 및 100ml의 에탄올의 혼합물에 녹인 용액에 3.0g이 2-클로로아세타미도-4-티아졸일 아세트산 에틸에스테르를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 10ml의 물을 가한다. 생성된 수용액을 에틸아세테이트로 세척한 다음 10%염산으로 pH를 2로 조절하면 결정이 분리되어 나온다. 결정을 여과로 수집하여 수세하고 건조시키면, 융점이 193내지 195℃인 2. 2g(84%)의 2-클로로아세타미도-4-티아졸일 아세트산이 수득된다.
원소분석 : C7H7CIN2O3S
계산치 : C 35. 83, H 3. 01 , N 11. 94 (%)
실측치 : C 36. 00, H 3. 15 , N 12. 24(%)
[참고예 37]
1. 41g의 2-클로로아세타미도-4-티아졸일 아세트산을 30ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 용액에, 빙냉 및 교반하 1. 5g의 5염화인을 가한다. 그런다음 혼합물을 실온에서 40분간 교반 시킨후 여과하면, 융점이 123 내지 125℃(분해)인 무색 결정상의 상응하는 산 클로라이드 히드로클로라이드 1. 7 (98%)이 수득된다.
Figure kpo00343
계속해서 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복 실산 메틸 에스테르를 4ml의 물 및 4ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하 840ml의 탄산수소나트륨, 다음으로 864mg의 상출한 산클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨후 감압하 건조 상태까지 농축시킨다. 잔류물에 5ml의 물을 가하고 불용물을 여과로 수집하여 중탄나트륨 수용액, 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하여 건조시키면 융점 120내지 122℃인 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)아세타미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 수득된다.
원소분석 : C12H13CIN4O5S.1/2H2O
계산치 : C 38. 97, H 3. 82, N 15. 15(%)
실측치 : C 39. 01, H 4. 23, N 15. 40(%)
[참고예 38]
1g의 1-(n-부틸)-2. 3-디옥소피페라진을 10ml의 무수염화 메틸렌에 녹인 용액에 0. 766g의 트리메틸클로로실란을 가한다. 질소 기류하 혼합물에 0. 712g의 트리에틸아민을 실온에서 가한후 1시간 교반시킨다. 반응혼합물을 -30℃까지 냉각시킨후 0.39ml의 트리클로로메틸 클로로포름메이트를 적가한다. 혼합물의 온도를 점차 올려, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨후 감압하 건조상태까지 농축시킨다.
한편 0.924g의 D-(2-티에닐)글리신을 20ml의 무수 염화메틸렌에 현탁시킨 액에 1. 28g의 트리메틸 클로로실란을 가한후 1. 19g의 트리에틸아민을 실온에서 가하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 상기 농축으로 얻은 고체물질을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시켜 메틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황상 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축하면 정량적으로 고상인 D-2-[4-(n-부틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진 카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세트산이 수득된다.
Figure kpo00344
NMR(CDCI3. ppm) : 5. 72(1H. d. J=6Hz. CHCOOH). 9. 70(1H. d. NH).
유사하게 : -
D-2-[4-(n-옥틸)-2. 3-디옥소-1-피페라진카르복실아미드]-2-(2-티에닐)아세트산.
Figure kpo00345
NMR(CDCI3. ppm) : 5. 72(1H. d. J=6Hz. CHCOOH). 9. 75(1H. d. J=6Hz. NH).
D-2-[4-(n-부틸)-2. 3-디옥소-1-피페라진 카르복사미도]-2-페닐아트산이 합성된다.
Figure kpo00346
NMR(CDCI3. ppm) : 5. 40(1H. d. J=7Hz. CHCOOH). 7. 22(5H. s.-Ph). 9. 73(1H. d. NH).
[참고예 39]
362mg의 D-2-[4-(n-부틸)-2. 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도]-2-페닐아세트산 및 150mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르목실산 에틸에스테르를 3ml의 무수N. N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에, 빙냉하, 236mg의 디시클로헥실카르보디이미들를 가한다. 혼합물을 질소기류중 실온에서 5시간 교반시킨후 테트라히드로 푸란을 가하고 불용물을 여거한다. 여액을 감압하 농축시켜 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 200g, 용리액 : 에틸 아세테이트-클로로포름, 1 : 1, 그다음 에틸 아세테이트-크로로포름-메탄올, 15 : 15 : 1)로 정제하면, 부분 입체 이성체의 혼합물로서 목적하는 시스-3-{D-2-[4-(n-부틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진 카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 수득되는데 위의 컬럼 크로마토그래피에서 먼저 용리된 화합물은 시험적으로 베타형이라 부르고 계속해서 요출된 화합물은 시험적으로 알파형이라 부른다.
베타형
Figure kpo00347
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 12(3H. s. COOCH3). 7. 24(5H. br. s.-Ph).
알파형
Figure kpo00348
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 44(3H. br. s. COOCH3). 7. 27(5H. br. s. Ph).
유사하게 : -
시스-3-{D-2-[4-(n-부틸-2, 3-디옥소-1-피페라진-카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르가 합성된다.
베타형
Figure kpo00349
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 30(3H. S. COOCH3).
알파형
Figure kpo00350
시스-3-{D-2-2[4-(n-옥틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진-카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 합성된다.
베타형
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 31(3H. s. COOCH3). 4. 42(1H. d. J=5Hz. C4-H).
알파형
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 45(3H. s. COOCH3). 4. 40(1H. d. J=Hz. C4-H).
트랜스-3-{D-2-[4-(n-옥틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진-카르복사미도]-2-(2-티에닐)아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 합성된다.
베타형
Figure kpo00351
NMR(CDCI3. ppm) : 3. 68(3H. s. COOCH3). 4. 15(1H. d. J=2Hz. C4-H).
알파형
IR 및 NMR 자료는 베타형의 것과 동일하다.
[참고예 40]
1. 18g의 시스-3-아미노-1-(2, 4-디메톡시베질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르를 5ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하, 2. 7ml의 프로필렌옥사이드를 가한후, 0. 83ml의 2, 2, 2- 트리클로로에틸클로로포르메이트를 1ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 용매를 감압하 증발시키면, 잔류물이 결정화한다. 결정을 에테르로 세척하고 건조시키면, 1. 67g(89%)의 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 융점 135내지 136℃
원소분석 : C17H19CI3N7O
계산치 : C 43. 51, H 4. 34, N 6. 34(%)
실측치 : C 43. 64, H 4. 42, N 6. 16(%)
[참고예 41]
9. 39mg의 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 10ml의 테르라히드로푸란에 녹인 용액에 빙냉 및 교반하, 228mg의 수소화봉소나트륨을 10ml의 물레 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 빙냉하 10분간 교반시킨후, 실온에서 4. 5시간 동안 교반시킨다. 초과량의 수소화봉수나트륨을 빙냉하 아세트산으로 분해시키고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 염화나트륨 포화수용액을 가한후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 중탄산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화수용액, 묽은 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 계속해서 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30g. 용리액 : 에틸아세테이트-클로로포름, 2 : 1)로 정제한다. 용리된 용액을 증발시키고 잔류물에 에테르를 가한다. 생성된 결정을 여과로 수집하면, 융점이 112내지 114℃인 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C16H19CI13N2O6
계산치 : C 43. 51, H 4. 34, N 6. 34(%)
실측치 : C 43. 64, H 4. 42, N 6. 16(%)
[참고예 42]
340mg의 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 3ml의 피리딘에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하 132mg의 염화 메탄술포닐을 가한다. 혼합물을 실온에서 50분간 교반시킨후 물 및 에틸 아세테이트를 가하고 묽은 염산으로 pH를 2로 조절한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 계속해서 세척하고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키면 잔류물이 결정화 한다. 결정에 에테르를 가하고 결정을 여과로 수집하면, 융점이 139내지 140℃인 무색 결정상의 시스-1-(2, 4-디메록시벤질)-4-메탄술포니옥시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘 375mg(94%)가 수득된다.
원소분석 : C17H21CI3N2O8S
계산치 : C 39. 28, H 4. 07, N 5. 39(%)
실측치 : C 39. 21, H 4. 16, N 5. 48(%)
[참고예 43]
8. 32g의 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-메탄술포닐옥시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 7. 79g의 아세토니트릴에 녹인 용액에, 교반하, 4. 70g의 과황산칼륨 및 4. 70g의 인산수소2칼륨을 180ml의 물에 녹인 용액을 질소기류중 85내지 90℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 등 온도에서 2. 5시간 더 교반시키고 냉각후 인산수소 2칼륨으로 pH 6내지 7로 조절한후 감압하 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시켜 버리고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 270g, 용리액 : 에틸아세테이트-헥산, 2 : 1 및 에틸 아세테이트)로 정제하면 융점이 85내지 86℃인 무색 결정상의 시스-4-메탄술포닐옥시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C8H11CI3N2O6S
계산치 : C 26. 00, H 3. 00, N 7. 58(%)
실측치 : C 26. 15, H 3. 04, N 7. 62(%)
[참고예 44]
메틸에틸케톤 130ml에 3. 7g의 시스-4-메탄술포닐옥시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘 및 8.85g의 요오화 나트륨을 가하고 혼합물을 질소기류중 환류하 3시간 동안 가열한다. 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 아황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 세척한후 무수황나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키면 잔류물이 결정화한다. 결정에 에테르를 가하여 결정을 여과로 수집하면 융점이 152내지 154℃인 무색 결정상의 시그-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘 3. 56g(88. 6%)이 수득된다.
원소분석 : C7H8CI3N2O3
계산치 : C 23. 95, H 2. 01, N 6. 98(%)
실측치 : C 21. 19, H 2. 06, N 7. 21(%)
[참고예 45]
3. 21g의 시스-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘을 40ml의 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 0. 78g의 나트륨 아지드를 가하고 혼합물을 43시간 동안 실온에서 교반시킨후 260mg의 나트륨 아지드를 더 가한다. 혼합물을 35℃에서 12시간 더 교반시킨다. N. N-디메틸포름아미드를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한후 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 150g. 용리액 : 에틸 아세테이트-헥산 1 : 1)로 정제하면 융점이 93내지 95℃인 무색 결정상의 시스-4-아지도 메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
[참고예 46]
1. 21g의 시스-4-아지도 메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 35ml의 에탄올에 녹인 용액에 560mg의 5%팔라듐-탄소를 가하고 혼합물을 수소기류중 주위온도 및 압력하에서 2시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여거하고 그 여액을 농축시킨다. 잔류물을 10ml의 염화메틸렌 및 10ml의 N. N-디메틸아세타미도 혼합물에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하 용액에 2. 45ml의 프로핀렌옥사이드 및 0. 50ml의 염화 아세틸을 차례로 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨후 용매는 감압하 증발시킨다. 잔류물에 50ml의 염화나트륨 포화 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란(4 : 1)의 혼합물을 추출한다.
추출물을 묽은 염산, 염화나트륨 포화 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척한후 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 40ml의 헥산을 가하고 혼합물을 냉각하 철야 방치한다.
생선된 결정을 여과로 수집하여 에테르로 세척하면, 융점이 178내지 180℃인 시스-4-아세타미도메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C9H12CI3N3O4
계산치 : C 32. 50, H 3. 64, N 12. 63(%)
실측치 : C 32. 83, H 3. 60, N 12. 79(%)
[참고예 47]
372mg의 시스-4-아세타미도메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 30ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 3. 0g의 활성아민을 가한다. 혼합물에 6ml의 인산-인산2수소칼륨(1M농도)수용액을 가한후 실온에서 8시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 30ml의 테트라히드로푸란을 가한후 아연을 여거한다. 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물에 15ml의 물 및 20ml의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 진탕한다. 수성층은 분리하여 그의 부피가 11ml로 줄어들때까지 감압하 농축시킨다. 농축액에 11ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 빙냉 및 교반하, 혼합물에 282mg의 탄산수소나트륨 및 559mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드를 계속해서 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 동안 교반시킨후 2g의 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액을 가하고 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시킨면 잔류물이 결정화한다. 결정에 에틸아세테이트 및 에테르의 혼합물을 가하여 결정을 여과로 수집하면, 140 내지 165℃의 온도범위에서 착색되면서 서서히 분해하므로 측정한 융점을 나타내지 않는 무색 결정상의 시스-4-아세타이도메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 수득된다.
Figure kpo00352
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 73(3H. s. COCH3). 3. 6
4. 0(1H. d, c4-H). 3. 90(3H. s. COCH3). 4. 33(2H. s. CICH2). 5. 16(1H. q. J=5. 9Hz. C3-H). 7. 46(1H, s,
Figure kpo00353
).
[참고예 48]
20ml의 테트라히드로푸란에 1. 0g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡 시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘, 787mg의 트리페닐포스핀 및 441mg의 프탈이미드를 용해시킨다. 용액에 0.47ml의 아조디카르복실산 디에틸에테르를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 용매를 감압하 증발시키면 잔류물에 고화한다. 고상의 잔류물에 30ml의 에틸 아세테이트를 가하고 불용물을 여과로 수집한 후 에틸아세테이트로 세척하면 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-프탈이미도 메틸-2-옥소아제티딘 882mg이 소득된다. 모액과 세척액을 혼합하여 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 280mg의 무색결정이 더 소득된다. 총 수율은 1. 16g(87.8%)이다. 융점 182내지 184℃.
원소분석 : C29H17N2O7
계산치 : C 65. 11, H 5. 20, N 7. 85(%)
실측치 : C 65. 05, H 5. 17, N 7. 80(%)
[참고예 49]
1. 059g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메록시벤조)-4-프탈이미도메틸-2-옥소아제티딘을 80ml의 에탄올에 현탁시킨 액에 0.39ml의 히드라진 무수물을 가한후 환류하 3. 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성된 결정을 여거한다. 여액을 감압하 농축시키고 여기에 30ml의 염화메틸렌을 가한후 불용물을 여거한다. 여액을 수세하여 무수황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 10ml의 염화메틸렌 및 5ml의 N. N-디메틸아세타이드의 혼합물에 용해시킨다. 빙냉하 용액에 1. 4ml의 프로필렌옥사이드 및 0.28ml의 아세틸클로라이드를 계속해서 가한다. 혼합물을 실온해서 1시간 교반시킨다. 혼합물에 10ml의 염화메틸렌 및 50ml의 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 진탕하고 염화메틸렌 층을 분리하여, 물, 묽은 염산 및 염산나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 용리액 : 클로로포름-아세토니트릴, 4 : 1및 3 : 2)로 정제한다. 용리용매를 감압하 증발시키고, 잔류물에 에틸아세테이트 및 에테르의 혼합물(1 : 3)을 가하여 생성된 결정을 여과로 수집하면, 융점이 195내지 196℃인 시스-4-아세타미도메틸-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C8H11CI3N2O6S
계산치 : C 62. 57, H 6. 16, N 9. 52(%)
실측치 : C 62. 20, H 6. 08, N 9. 41(%)
유사하게 : -
시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-벤자미도메틸-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 합성된다. 융점 112내지 115℃.
[참고예 50]
1. 104g의 시스-4-아세타미도메틸-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 65ml의 아세토니트릴에 현탁시킨 액에, 1. 081g의 과황산칼륨 및 653mg의 인산수소 2칼륨을 25ml의 물에 녹인 용액을 질소기류중 가열 환류와 15분에 걸쳐 적가한다. 1. 5시간 동안 환류하 가열한후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화한 후 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 테트라히도로푸란(1 : 1)의 혼합 용액으로 추출하고, 추출액을 중탄산나트륨수용액 및 염화나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 그 잔류물에 에틸아세테이트를 가하여 생성된 결정을 여과후 수집하면 융점이 226내지 228℃인 시스-4-아세타미도메틸-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘이 수득된다.
유사하게, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-벤자미도메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 209내지 211℃.
[참고예 51]
364mg의 시스-4-아세타미도메틸-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘을 80ml의 에탄올과 20ml의 메탄올의 혼합물에 현탁시킨 액에 364mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물은 주위온도 및 상압하 교반시키면서 촉매환원을 행한다. 촉매를 여거하고 그 여액을 감압하 농축한다. 잔류물을 12ml의 테트라히드로푸란 및 12ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 혼합용액에, 빙냉 및 교반하, 315mg의 탄산수소나트륨을 가하 후, 624mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 교반시킨 후 중탄산나트륨, 염화나트륨 포화수용액과 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란(2 : 1)의 혼합물로 가한 후 진탕한 다음 유기층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란(2 : 1)의 혼합물로 4회 추출한다. 유기층을 혼합하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키면 잔류물이 결정화 하는데 여기에 에틸 아세테이트 및 에테르(1 : 2)의 혼합물을 가한다. 결정을 여과로 수집하면, 140℃ 내지 165℃의 범위내에서 착색되면서 점차 분해하여 뚜렷한 융점을 나타내지 않는 무색 결정상의 시스-4-아세타미도메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 수득된다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 참고예 47에서 얻은 생성물의 것과 완전히 동일하다.
유사하게 시스-4-벤자미도메틸-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 합성된다. 이 생성물은 측정한 융점을 나타내지 않으나 130℃ 내지 150℃의 온도 범위내에서 착색되면서 서서히 분해한다.
Figure kpo00354
원소분석 : C19H19CLN6O5S
계산치 : C 47. 65, H 4. 00, N 17. 55(%)
실측치 : C 47. 48, H 3. 86, N 17. 26(%)
[참고예 52]
557mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르를 2. 6ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에, 빙냉 빛 교반하, 189mg의 수소화 붕소나트륨의 수용액 1. 3ml를 가한다. 혼합물을 빙냉하 80분간 교반시킨 후 초과량의 수소화붕소나트륨을 아세트산으로 분해시킨다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발시킨다. 잔류물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30g. 용리액 : 에틸 아세테이트-아세토니트릴 4 : 1)로 정제하면, 융점이 103 내지 104℃인 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C12H14N2O4
계산치 : C 57. 59, H 5. 64, N 11. 19(%)
실측치 : C 57. 32, H 5. 41, N 11. 12(%)
[참고예 53]
250mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 5ml의 에탄올에 녹인 용액에 250mg의 5% 팔라듐-탄소를 가하고 혼합물을 주위온도 및 상압하 교반시키면서 촉매 환원시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축한 후 잔류물을 결정화시키기 위하여 냉각하 방치한다. 결정을 여과로 회수하면 융점이 105 내지 107℃의 시스-3-아미노-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘 108mg(93%)가 수득된다.
원소분석 : C4H8N2O2
계산치 : C 41. 37, H 6. 94, N 24. 12(%)
실측치 : C 41. 40, H 6. 84, N 23. 85(%)
[참고예 54]
58mg의 시스-3-아미노-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 5ml의 염화메틸렌 및 1ml의 N, N-디메틸아세타미드의 혼합물에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하, 0. 4ml의 트리에틸아민을 가한 후, 498mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 동안 교반시키고 여기에 20ml의 물을 가한 후, 탄산수소나트륨으로 pH를 7 내지 8로 조절한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란(2 : 1)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매에 감압하 증발시키면 잔류물이 결정화되는데, 여기에 에틸아세테이트 및 에테르(1 : 2)의 혼합물을 가한 후 결정을 여과로 회수하면 융점이 157 내지 159℃인 황색 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세타미도-4-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세톡시메틸]-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C20H20CI2N8O8S2
계산치 : C 37. 80, H 3. 17, N 17. 63(%)
실측치 : C 37. 85, H 3. 27, N 17. 22(%)
[참고예 55]
20ml 아세토니트릴 중의 시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르 용액에 1. 08g의 과황산칼륨 및 716mg의 결정질 안산 수소 2나트륨을 20ml의 물에 녹인 용액을 환류하 가열하면서 10분에 걸쳐 적가한다. 30분간 가열하면서 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 냉각후, 아세토니트릴을 감압하 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고 5% 중 탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g. 용리액 : 클로로포름-에틸아세테이트, 1 : 2)로 정제하면, 융점이 140 내지 141℃인 무색 결정상의 시스-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
원소분석 : C8H9CI3N2O5
계산치 : C 30. 07, H 2. 84, N 8. 77(%)
실측치 : C 30. 30, H 2. 82, N 8. 87(%)
[참고예 56]
1. 41g의 시스-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르를 40ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에, 빙냉 및 교반하, 417mg의 수소화 붕소나트륨을 20ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반하고 실온에서 1시간 교반시킨 후 감압하 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축하면, 잔류물이 결정화하는데 에테르를 가한 후 결정을 여과로 수집하면, 융점이 162 내지 164℃의 시스-4-히드록시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00355
[참고예 57]
468mg의 2-티에닐아세트산을 7ml의 무수 염화메틸렌에 녹인 용액에 424mg의 염화티오닐을 가하고, 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물을 5ml의 무수 염화메틸렌에 용해시킨다.
한편, 시스-4-히드록시메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 30ml의 무수 염화메틸렌에 녹인 용액에 416mg의 트리에틸아민을 가한다. 이 혼합물에, 빙냉 및 교반하, 위에서 제조한 2-티에닐아세틸클로라이드의 염화메틸렌 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 빙냉하 20분간, 실온에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 3N-HCl, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하 농축시킨다. 마지막으로, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60g. 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트, 1 : 1 및 2 : 3)로 정제하면, 시스-4-(2-티에닐아세톡시메틸)-3-(2, 2, 2-트리클로로-에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00356
[참고예 58]
600mg의 시스-4-(2-티에닐아세톡시메틸)-3-(2, 2, 2-트리클로로메톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 25ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 1N-아세트산 암모늄 수용액의 혼합물에 녹인 용액에 2. 16g의 활성화 아연을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 여액에 염화메틸렌을 가한 후, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 2ml의 테트라히드로푸란 및 2ml의 물의 혼합물에 용해시킨 후, 빙냉하 850mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물에 720mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한 후 빙냉하 15분간 격렬하게 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시킨 후 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 물을 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하여 물, 중탄산나트륨 수용액, 에테르 및 헥산의 순으로 세척하면, 융점이 201 내지 204℃(분해)인 시스-3-[(2-(2-클로로아세트아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-4-(2-티에닐아세톡시메틸)-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 수득된다.
Figure kpo00357
[참고예 59]
314mg의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일메르캅탄을 2ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 빙냉하 65mg의 나트륨 하이드라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 10분간, 실온에서 10분간 교반하고, 724mg의 시스-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-4-요오도메틸-2-옥소아제티딘을 3ml의 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 용액을 가한 후, 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 5회 세척하고 염화나트륨 수용액으로 더 세척한 후 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 60g, 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트, 1 : 2 다음 1 : 4)로 정제하면, 융점이 67 내지 69℃의 결정인 610mg(86. 8%)의 시스-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸)-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00358
[참고예 60]
10ml의 테트라히드로푸란에 4N-테트라히드로푸란 중의 메틸 메르캅탄용액 1. 49ml를 가한 후, 1. 6N-헥산 중의 n-부틸 리튬용액 1. 37ml를 빙냉하 적가한다. 혼합물을 질소기류중 빙냉하 10분간 교반시킨 다음 -45℃까지 냉각하고, 800mg의 시스-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-4-요오도메틸-2-옥소아제티딘을 5ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 -20℃ 내지 -30℃의 범위 내로 올리고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 염화암모늄 포화수용액을 가하고 혼합물을 교반시킨다. 유기층을 분리시키고, 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실라카겔 100g. 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트, 2 : 1 및 1 : 1)로 정제하면, 융점이 114 내지 115℃인 결정상의 시스-4-메틸티오메틸-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00359
[참고예 61]
674mg의 시스-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카르복사미도)-2-옥소아제티딘을 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 2ml의 1N-아세트산 암모늄 수용액을 가한다. 혼합물에 1g의 활성 아연을 가한 후 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액에 염화메틸렌을 가하고 혼합물을 무수황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축된다. 잔류물을 3ml의 테트라히드로푸란 및 3ml의 물의 혼합물에 용해시킨 후 1.02g의 탄산수소나트륨을 빙냉하 가한다. 혼합물에 863mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한 후, 빙냉하 15분간 교반시킨 후 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 물을 가하고, 생성된 결정을 여과로 수집하여 물, 중탄산나트륨 수용액, 에테르 및 헥산순으로 세척하면, 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-4-[1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸]-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 수득된다. 융점 195 내지 198℃(분해).
Figure kpo00360
유사하게, 시스-3-[2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-4-메틸티오메틸-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 합성된다. 융점 172 내지 176℃(분해).
[참고예 62]
1. 0g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-메탄설포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘을 50ml의 메틸에틸케톤에 현탁시킨 액에 1. 88g의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하 교반시키고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 150ml의 에틸 아세테이트 및 100ml의 물을 가하고 혼합물을 진탕한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 수세한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시키고 생성된 고상의 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물 50ml로 재결정하면, 무색 침상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘 850mg(80%)이 수득된다. 융점 165 내지 166℃.
원소분석 : C21H23IN2O5
계산치 : C 49. 43, H 4. 54, N 5. 49(%)
실측치 : C 49. 55, H 4. 56, N 5. 67(%)
[참고예 63]
3. 29g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-요오도메틸-2-옥소아제티딘을 10ml의 헥산메틸포스포릴트리아미드에 녹인 용액에 1. 62g의 나트륨 시아노 보로마이드라이드를 가한다. 혼합물을 질소기류중 90 내지 110℃에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 250ml의 에테르에 가하고, 20ml씩의 물로 6회 그리고 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 다음, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하 농축시킨다. 생성된 고상의 잔류물에 에테르 및 헥산을 가한 후 여과시키면, 2. 15g(86. 7%)의 시스-3-벤질옥시-카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 130 내지 132℃.
원소분석 : C21H24N2O5
계산치 : C 65. 61, H 6. 29, N 7. 29(%)
실측치 : C 65. 23, H 6. 49, N 7. 53(%)
[참고예 64]
5. 10g의 2, 4-디메톡시벤질아민 히드로클로라이드를 탄산칼륨 수용액에 가하고, 생성된 유상부분을 120ml의 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후 3. 50g의 p-클로로벤잘데이드를 가한다. 혼합물을 수분-분리장치로 1시간 동안 가열하 환류시킨다. 용매를 증발시키면 잔류물이 결정화하는데, 결정을 68ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 생성된 용액에, -5℃ 내지 -10℃에서 교반하 20ml의 염화메틸렌 중의 트리에틸아민 용액 3. 8ml를 가한 후, 6. 15g의 프탈이미도아세틸 클로라이드를 25ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 20분후, 혼합물에 10ml 염화메틸렌 중의 트리에틸아민 용액 1. 9ml 및 13ml의 염화메틸렌에 3. 1g의 프탈이미드 아세틸 클로라이드를 녹인 용액을 계속해서 가한다. 생성된 혼합물을 빙냉하 7시간 동안 교반시키고, 빙냉하 철야 방치하고, 물, 중탄산나트륨 수용액, 5% 염산 및 물로 계속해서 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, 용리액 : 클로로포름-메탄올, 20 : 1)로 정제하면 무색 결정상의 시스-4-(4-클로로페닐)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘 9. 4g(84%)가 수득된다. 아세톤-헥산으로 재결정하면 융점이 178 내지 180℃인 무색 프리즘상의 물질이 수득된다.
원소분석 : C26H21CIN2O5
계산치 : C 65. 46, H 4. 44, N 5. 87(%)
실측치 : C 65. 42, H 4. 42, N 5. 90(%)
[참고예 65]
4g의 시스-4-(4-클로로페닐)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘을 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 0.89ml의 메틸히드라진을 가한다. 혼합물을 35 내지 40℃에서 17시간 동안 교반시킨 후 여과시키고, 여액을 감압하 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고 생성된 불용물을 여거한다. 여액(약 100ml)을 30ml의 물 및 10ml의 10% 염산의 혼합물로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화하여 염화메틸렌으로 2회 추출하고 염화나트륨 포화수용액으로 추출한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물(2. 6g)을 30ml의 염화메틸렌에 용해시킨 후, 빙냉 및 교반하, 5. 5ml의 프로필렌옥사이드를 가하고 2. 3g의 카르보벤족시클로라이드를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시키고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 헥산을 가하여 생성된 결정을 여과로 수집한다. 결정을 이소프로필에테르로 세척하면 3. 31g(81%)의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(4-클로로페닐)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00361
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 59, 3. 77(2x 3H, 2x s, 2x OCH3), 4. 70(1H, d, J=5Hz. C4-H), 5. 20(1H, d, d. J=5. 9Hz, C3-H), 5. 82(1H, d, J=9Hz, NH)
[참고예 66]
2. 15g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-메틸-2-옥소아제티딘을 150ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 2. 42g의 과황산칼륨 및 1. 46g의 인산 수소 2칼륨을 75ml의 물에 90 내지 100℃에서 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 동 온도로 1. 5시간 동안 환류하 가열하고, 아세토니트릴을 감압하 증발시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 가한 후 진탕시킨다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 200g, 용리액 : 헥산- 에틸 아세테이트, 1 : 2)로 정제하면, 융점이 168 내지 168℃인 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C12H14N2O3
계산치 : C 61. 53, H 6. 02, N 11. 96(%)
실측치 : C 61. 36, H 6. 05, N 11. 65(%)
유사하게 : -
시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(4-클로로페닐)-2-옥소아제티딘이 합성된다.
Figure kpo00362
[참고예 67]
210mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸-2-옥소아제티딘을 10ml의 에탄올에 현탁시킨 액에 210mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한 후, 수소기류하 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 결정화시킨다(융점 111내지 112℃). 결정에 1ml의 물 및 1ml의 테트라히드로푸탄을 가한 후, 빙냉하 382mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물에, 격렬하게 교반시키면서, 453mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드를 가한다. 생성된 혼합물을 빙냉하 15분간 교반시킨 후 감압하 농축한다. 잔류물에 물을 가하고, 생성된 불용물을 여과로 수집하여 물, 중탄산나트륨 수용액, 에테르 및 헥산의 순으로 세척하면, 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸-2-옥소아제티딘(syn-이성체) 276mg(84%)이 수득된다. 융점 212 내지 215℃(분해).
Figure kpo00363
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 16(3H, d. J=6Hz. C4-CH3), 3. 90(3H, s. OCH3), 4. 36(2H, s, CICH2), 5. 15(1H, d. d, J=5, 9Hz, C3-H), 7. 40(1H, s.
Figure kpo00364
).
유사하게 :
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시-이미노아세타미도]-4-(4-클로로페닐)-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 합성된다.
Figure kpo00365
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 66(3H, s. OCH3), 4. 30(2H, s, CICH2), 4. 96(1H, d. J=5Hz. C4-H), 5. 39(1H, d. d, J=5, 9Hz.), 5. 82(1H, s.
Figure kpo00366
), 9. 24(1H, d. J=9Hz, C3-NH).
[참고예 68]
1. 4g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 14ml이 메탄올에 녹인 용액에, 빙냉하, 0. 9g의 탄산칼륨을 9ml의 물에 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고 메탄올을 증발시킨다. 남아있는 수용액을 에틸아세테이트로 세척한 후 묽은 염산으로 중화한다. 이렇게 중화된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시킨 후 잔류물을 결정화시킨다. 결정에 에틸 아세테이트를 가한 후 여과하면 1. 1g(84. 6%)의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산이 수득되는데, 이를 아세토니트릴로 재결정하면 융점이 156 내지 157℃인 결정이 수득된다.
원소분석 : C12H12N2O5
계산치 : C 54. 54, H 4. 57, N 10. 60(%)
실측치 : C 54. 55, H 4. 45, N 10. 77(%)
[참고예 69]
1. 32g의 시스-3-벤질옥시카르보사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산을 무수테트라히드로푸란에 녹인 용액에 4g의 디스클로헥실카르보디이미드를 가한다.10분후, 0. 5ml의 40% 디메틸아민 수용액을 혼합물에 가한 후 실온에서 2시간 교반시킨다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔)로 정제하면, 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00367
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 77, 2. 80(2x 3H, 2x s, 2x CH3), 4. 53(1H, d. J=5Hz, C4-H), 5. 36(1H, d, d. J=5. 9Hz, C3-H).
[참고예 70]
291mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘을 10ml의 메탄올에 녹인 용액에 291mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한 후, 주위온도 및 상압하에서 촉매 환원을 시킨다. 2시간후 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키면 무색 결정상의 시스-3-아미노-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘 141mg(90%)가 수득된다. 이 생성물을 참고예 34와 같은 방법으로 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드와 반응시키면, 융점이 160 내지 165℃인 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(N, N-디메틸카르바모일)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00368
[참고예 71]
288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르, 10ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 1N-탄산수소나트륨의 빙냉하 미리 교반시킨 혼합물에, 0. 32ml의 2-티에틸아세틸 클로라이드를 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가한다. 10분간 교반시킨 후, 혼합물에 100ml의 에틸아세테이트 및 20ml의 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 교반시키고 유기층을 분리한다. 수층을 30ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 유기층과 배합한다. 전체 유기층을 염화나트륨 포화수용액(20ml×3)으로 세척하여 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물에 4ml의 혼합용액(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)을 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하여 건조시키면, 융점이 133 내지 136℃인 430mg(80%)의 시스-3-(2-티에닐아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르가 수득된다.
원소분석 : C11H12N2O4S
계산치 : C 49. 43, H 4. 15, N 10. 48(%)
실측치 : C 49. 00, H 4. 37, N 10 .20(%)
[참고예 72]
288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, 4ml의 프로필렌옥사이드 및 3ml의 N, N-디메틸아세타미드의 빙냉하 미리 교반시킨 혼합물에, 400mg의 1H-테트라졸-1-일 아세틸 클로라이드를 적가한 후 30분간 교반시킨다. 혼합물에 50ml의 에틸에테르를 가한 후 -30℃로 냉각하 교반시킨 다음, 위층을 경사로 제거한다. 아래층을 상기와 같이 절차를 2회 거친 후 10ml의 아세톤을 가한다. 생선된 용매를 용리액으로 아세톤 : 염화메틸렌(1 : 1) 혼합액을 사용하는 실리카겔(40g. 3x 10cm) 컬럼크로마토그래피로 전개 및 정제하면, 403mg(84%)의 시스-3-(1H-테트라졸-1-일아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 아세테르가 수득된다.
원소분석 : C8H10N6O4·2/3CH3COCH3
계산치 : C 41. 00, H 4. 82, N 28. 69(%)
실측치 : C 41. 16, H 5. 08, N 28. 65(%)
[참고예 73]
696. 7mg의 날리딕스산 및 10ml의 염화메틸렌의 혼합물을 실온에서 미리 교반시키고 여기에 2ml의 염화티오닐을 가한 후 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 건조상태까지 농축시키고, 잔류물을, N, N-디메틸아세타미드에 용해시킨다. 한편, 288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸에스테르, 6ml의 프로필렌옥사이드 및 3ml의 N, N-디메틸아세타미드의 혼합물을 미리 빙냉하 교반시키고 여기에 위에서 얻은 5ml의 N, N-디메틸아세타미드 용액을 가한 후 실온에서 2시간 교반시킨다. 불용물을 흡입 여과로 제거하고 여액을 100ml의 에틸아세테이트 및 200ml의 물의 혼합물과 함께 진탕시킨다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액(50ml x 3)으로 세척하여 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면, 시스-3-(1-에틸-1, 4-디히드로-7-메틸-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르보닐아미노)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸에스테르가 수득된다. 융점 223 내지 224℃.
Figure kpo00369
[참고예 74]
288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르를 2ml의 N, N-디메틸아세타미드에 녹인 용액을 빙냉하 미리 교반시키고, 여기에 534mg의 만델산-카르본산 무수물을 가한 후 실온에서 30분간 교반시킨다. 혼합물을 빙냉하 미리 교반시키고, 여기에 1. 05ml의 염화클로로아세틸을 적가한 후 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트 및 20ml의 1N-HCl과 함께 진탕시킨 다음, 유기층을 분리한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액(30ml x 3), 20ml의 1N-NaHCO3수용액 및 염화나트륨 포화 수용액(30ml x3)순으로 계속해서 세척하여 건조시키고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면, 시스-3-(2-클로로아세틸옥시-2-페틸아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
Figure kpo00370
[참고예 75]
288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, 1ml의 테트라히드로푸란, 2ml의 물 및 15ml의 1N-NaHCO3수용액의 혼합물을 빙냉하 미리 교반시키고, 469mg의 D-α-술포페닐아세틸클로라이드를 가한 후 빙냉하 10분간 교반시킨 다음 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물을 5ml의 물에 용해시킨다. 수용액을 암버라이트 XAD-II 칼럼으로 크로마토그래피한 후 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조시키면, 시스-3-(D-2-술포-2-페닐아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르나트륨 염이 수득된다.
원소분석 : C13H13N2NaO7S·3/2H2O
계산치 : C 39. 90, H 4. 12, N 7. 16(%)
실측치 : C 39. 78, H 4. 48, N 7. 29(%)
[참고예 76]
2. 7g의 페틸말론산 모노벤질 에스테르 및 5ml의 염화티오닐을 실온에서 16시간 교반시킨 후 감압하 농축한다. 잔류물에 염화메틸렌을 가하여 전체부피가 10ml가 되게 한다. 한편, 288mg의 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, 0. 42ml의 트리에틸아민 및 10ml의 염화메틸렌의 혼합물을 빙냉하 교반시키고, 상기에서 얻은 3ml의 염화메틸렌 혼합물을 감압하 증발시킨다. 잔류물에 200ml의에틸 아세테이트 및 30ml의 물을 가한 후 진탕시키고 유기층을 분리한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액(30ml x 3), 20ml의 1N-HCl 및 염화나트륨 포화수용액(20ml x 2)으로 세척하여 건조시킨 다음 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트 : 염화메틸렌(1 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면, 시스-3-(2-벤질옥시카르보닐-2-데닐아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
Figure kpo00371
[참고예 77]
400mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르로 부터, 참고예 3과 같은 방법으로 제조된 3-아미노 화합물을 15ml의 테르라히드로푸란에 용해시킨다. 용액에 120g의 시아노아세트산을 가한 후 빙냉하 교반시킨다. 혼합물에 290mg의 디시클로헥실카르보디이미드를 가한 후 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물에 30ml의 에틸 아세테이트를 가하고 다시 여과하고 여액을 농축시킨다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하면 시스-3-(2-시아노아세타미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
Figure kpo00372
NMR(d(-DMSO, ppm) : 3. 60(2H, s, CH2), 3. 67(3H, s, CH3), 4. 39(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 28(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H).
[참고예 78]
808mg의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산메틸 에스테르(syn 이성체)를 40ml의 메탄올에 현탁시킨 액에, 552mg의 탄산칼륨을 12ml의 물에 녹인 용액을 빙냉하 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 6ml의 1N-HCl을 가한 후 에탄올을 증발시킨다. 남아있는 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 묽은 염산으로 pH를 2로 조절한 후 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란(1 : 2)의 혼합물로추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 40ml의 염화메틸렌 및 10ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액에, 실온에서 교반하, 1. 0ml의 파리딘을 가한 후 864mg의 p-니트로벤질클로로포르메이트를 4ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 물, 묽은 염산, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척한 후 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매는 가압하 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하면, 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실산 p-니트로벤질 에스테르(syn 이성체)가 수득된다. 융점 231 내지 236℃(분해).
Figure kpo00373
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 83(3H, s. NOCH3), 4. 33(2H, s. CICH2), 4. 58(1H, d. J=6Hz. C4-H), 5. 25(2H, s. OCH2Ar), 5. 48(1H, d. d. J=6.9Hz, C3-H), 7. 31(1H, s
Figure kpo00374
), 7. 66(2H, d. J=9Hz, ArH), 8. 17(2H, d. J=9Hz, ArH), 8. 77(1H, br. s, N1-H), 9. 56(1H, d. J=9Hz, C3-H), 12. 87(1H, br, s. CICH2CO-NH).
[참고예 79]
510ml의 디옥산 및 42. 6ml의 아세트산의 혼합물에 53. 2g의 에틸 2-클로로아세타미도-4-티아졸일아세테이트를 용해시킨 후28. 3g의 이산화셀레늄을 가하고, 혼합물을 110 내지 115℃에서 4시간 동안 가열하 교반시킨다. 냉각 후, 생성된 검은 침전을 버리고, 이렇게 얻은 용액을 감압하 농축한다. 잔류물을 3ℓ의 에틸아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 물로 2회 세척한다. 용액을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 1ℓ로 농축한다. 침전을 용해시키기 위하여 농축액을 환류하 가열하고, 800ml의 헥산을 가하고 용액을 냉각시키고 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하면, 황색 침상의 에틸 2-클로로아세테이트-4-티아졸일 글리옥실레이트가 수득된다. 융점 178 내지 180℃.
Figure kpo00375
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 31(3H, t, CH2CH3), 4. 35(2H, q. CH2CH3), 4. 40(2H, s. CICH2), 8. 49(1H, s.
Figure kpo00376
).
원소분석 : C9H9CIN2O4S
계산치 : C 39. 07, H 3. 28, N 10. 12(%)
실측치 : C 39. 16, H 3. 21, N 10. 13(%)
[참고예 80]
646ml의 에탄올에 35g의 에틸 2-클로로아세타미도-4-티아졸일글리옥실레이트를 현탁시키고, 빙냉 및 교반하 250ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 후 감압하 200ml까지 농축시킨다. 200ml의 물을 가한 후 농축액을 400ml의 에틸아세테이트로 세척한다. 활성탄으로 탈색한 후, 10% 염산으로 농축액의 pH를 1. 5로 조절하면 밝은 황색의 결정이 분리되어 나온다. 결정을 여과로 회수하여 물 및 헥산의 순으로 세척하고 건조시키면 2-클로로아세타미도-4-티아졸일글리옥실산이 수득된다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하면 밝은 황색 프리즘상의 물질이 수득된다. 융점 205 내지 210℃(분해).
Figure kpo00377
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 29(2H, s. CICH2), 8. 30(1H, s,
Figure kpo00378
).
원소분석 : C7H5CIN2O4S
계산치 : C 33. 81, H 2. 03, N 11. 27(%)
실측치 : C 33. 94, H 2. 04, N 11. 23(%)
[참고예 81]
50ml의 무수 N, N-디메틸포롬아미드에 10g의 N-히드록시프탈이미드 및 9. 38g의 메틸브로모아세테이트를 가한 후 8. 5g의 탄산칼륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음 400ml의 물에 부어 넣는다. 생성된 결정질 침전을 여과로 회수하여 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하면, 무색 침상의 N-메톡시카르보닐 에틸옥시프탈이미드가 수득된다. 융점 137 내지 142℃.
Figure kpo00379
NMR(d6-DMSO, ppm), 3. 71(3H, s. COOCH3), 4. 8(2H, s. NOCH2), 7. 77(4H, s. 방향족 프로톤).
위와같은 방법으로, 다음의 화합물의 합성된다 :
N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시)프탈이미드, 융점 158∼160℃
Figure kpo00380
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 94(2H, s. NOCH2), 5. 32(2H, s. COOCH2)
원소분석 : C17H12N2O7
계산치 : C 57. 31, H 3. 40, N 7. 86(%)
실측치 : C 57. 22, H 3. 32, N 7. 93(%)
[참고예 82]
600ml의 염화메틸렌에 3. 5g의 N-메톡시카르보닐메틸옥시프탈이미드를 용해시키고, 빙냉 및 교반하 745mg의 히드라진 수화물을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨후 149mg의 히드라진 수화물을 더 가한다. 혼합물을 2시간 교반시키고 생성된 결정질 침전을 여거한다. 여액을 15ml의 묽은 암모니아수로 세척한 후 15ml의 물로 세척한다. 용액을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류시켜 버린다. 잔류물에 10ml의 에테르를 가하고 불용물을 여거한다. 여액을 농축하면 밝은 황색유상의 O-메톡시카르보닐메틸히드록실아민이 수득된다.
Figure kpo00381
NMR(CDCI3+d6-DMSO, ppm) : 3. 73(3H, s, CH3), 4. 2(2H, s, CH2), 6. 07(2H, br, s, NH2).
위와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다 :
O-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸) 히드록실아민.
Figure kpo00382
NMR(CDCI3, ppm) : 4. 33(2H, s, NOCH2).
[참고예 83]
20ml의 물 및 12ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 실시예 80에서 얻은 1. 0g의 2-클로로아세타미도-4-티아졸일글리옥실산을 용해시키고, 빙냉하, 465mg의 O-메톡시카르보닐 메틸히드록실아민을 가한다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가해 혼합물의 pH를 5로 조절하고 실온에서 20분간 교반시킨다. 탄산수소나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 7로 조절하고 15ml의 에틸아세테이트로 2회 세척한다. 수층을 분리하여 2N-HCl로 pH를 2로 조절하고, 생성된 결정질 침전을 여과로 회수하여 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척한다. 무색 결정상의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세트산이 수득된다. 융점 177 내지 179℃(분해).
Figure kpo00383
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 69(3H, s, COOCH3), 4. 39(2H, s, CICH2), 4. 71(2H, s, NOCH2), 7. 41(1H, s,
Figure kpo00384
), 12. 7(1H, br, s, NH).
위와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다 :
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시이미노) 아세트산, 융점 168∼170℃(분해).
Figure kpo00385
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 34(2H, s, CICH2), 4. 84(2H, s, NOCH2), 5. 33(2H, s, COOCH2), 7. 48(1H, s,
Figure kpo00386
).
원소분석 : C16H13CIN4O8S
계산치 : C 42. 06, H 2. 87, N 12. 27(%)
실측치 : C 41. 95, H 2. 86, N 12. 30(%)
[참고예 84]
20ml의 염화메틸렌에 810mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세트산을 현탁시키고, 빙냉 및 교반하 602mg의 5염화인을 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 실온에서 30분간 교반시킨후 30ml의 헥산을 빙냉하 가한다. 생성된 결정을 여과로 회수하여 헥산으로 세척하면, 910mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드가 수득된다. 융점 77 내지 80℃.
Figure kpo00387
원소분석 : C10H9CI2N3O5S·HCl
계산치 : C 30. 74, H 2. 58, N 10. 76(%)
실측치 : C 30. 69, H 2. 46, N 10. 89(%)
위와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다.
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시이미노) 아세틸클로라이드 히드로클로라이드, 융점 158∼160℃.
Figure kpo00388
원소분석 : C16H12CI2N4O7S·HCl
계산치 : C 37. 55, H 2. 56, N 10. 59(%)
실측치 : C 37. 61, H 2. 65, N 10. 87(%)
[참고예 85]
5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 물의 혼합물에 280mg의 메틸 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르보실레이트를 용해시키고, 773mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 빙냉 및 교반하, 910mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성된 결정을 여과로 회수하여 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하면, 메틸 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시카르보닐메틸옥시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트(syn-이성체)가 수득된다. 융점 260 내지 265℃(분해).
Figure kpo00389
원소분석 : C15H16CIN5O8S
계산치 : C 39. 01, H 3. 49, N 15. 17(%)
실측치 : C 39. 00, H 3. 58, N 15. 06(%)
위와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다.
시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-p-니트로벤질옥시카르보닐메틸옥시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(syn-이성체), 융점 270∼275℃(분해).
Figure kpo00390
원소분석 : C21H19CIN6O10S
계산치 : C 43. 27, H 3. 29, N 14. 42(%)
실측치 : C 42. 85, H 3. 38, N 14. 27(%)
[참고예 86]
250ml의 무수에테르에 15. 3g의 p-니트로벤질알코올을 용해시킨후, 빙냉 및 교반하, 8, 90ml의 피리딘을 가한다. 그런다음 25. 3g의 α-브로모 이소부틸브로마이드를 50분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반시키고 생성된 결정질 침전을 여과로 분리하여 에테르로 세척한다. 여액과 세척액을 합성하고 150ml의 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 실리카겔컬럼[실리카겔 : 600g, 용리액 : 클로로포름-헥산(1 : 1)]으로 크로마토그래피하면 황색 유상의 p-니트로벤질 α-브로모이소부티레이트 29. 6g이 수득된다. 이 생성물은 빙냉하 방치하면 고화된다.
Figure kpo00391
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 96(6H, s, 2 x CH3), 5. 27(2H, s, COOCH2), 7. 49, 8. 13(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤).
[참고예 87]
75ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드에 14. 7g의 N-히드록시프탈이미드 및 27. 2g의 p-니트로벤질 α-브로모이소부틸레이트를 용해시킨후 12. 4g의 탄산칼륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 오렌지색의 고체가 침전되어 교반이 어렵게 되므로 75ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드를 가한다. 실온에서 24시간 교반시킨후, 반응 혼합물을 원래 부피의 반으로 될때까지 감압하 농축시키고 농축액을 빙냉 및 교반하 700ml의 물에 붓는다. 혼합물을 30분간 더 교반시켜 얻어진 결정질의 침전을 여거하고 수세한다. 결정을 500ml의 염화메틸렌에 용해시켜 수세하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압하 증류시켜 버린다. 고상의 잔류물을 에테르-석유 에테르(1 : 1) 및 소량의 에테르 순으로 세척하면, 융점이 145 내지 146℃인 무색 결정상의 N-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-에틸옥시]프탈이미드 27. 0g이 수득된다.
Figure kpo00392
NMR(d(-DMSO, ppm) : 1. 61(6H, s, 2 x CH3), 5. 28(2H, s, NOCH2), 7. 59, 8. 10(2 x 2H, 2 x d,
Figure kpo00393
), 7. 75(4H, s,
Figure kpo00394
).
원소분석 : C19H16N2O7
계산치 : C 59. 38, H 4. 20, N 7. 29(%)
실측치 : C 59. 14, H 4. 27, N 7. 26(%)
[참고예 88]
80ml의 염화메틸렌에 7. 68g의 N-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시]프탈이미드를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 0. 97ml의 히드라진 수화물을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨후 0. 97ml의 히드라진 수화물을 더 가한다. 혼합물을 3시간 교반시켜 생성된 결정질 침전을 여과를 분리하여 염화메틸렌으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 묽은 암모이나수 및 물 순으로 더 세척하고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 실리카겔 컬럼[실리카겔 : 300g, 용리액 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)]으로 크로마토그래피하면 황색 유상의 O-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸]히드록실아민 4. 58g이 수득된다. 이 생성물은 냉각시 고화한다.
Figure kpo00395
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 46(6H, s, 2 x CH3), 5. 26(2H, s, COOCH2), 5. 33(2H, br, s, NH2), 7. 48, 8. 17(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤).
[참고예 89]
30ml의 물 및 18ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 1. 49g의 2-클로로아세타미도-4-티아졸일글리옥실산을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 1. 83g의 O-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸히드록실아민을 가한다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH5로 조절하고 실온에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨으로 pH7. 0으로 조절한후 테틀라히드로푸란을 감압하 증류시켜 버린다. 잔류 수용액을 에테르로 세척하고, 묽은 염산으로 pH2로 조절하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 에테르에 용해시켜 2배 부피의 석유 에테르에 부어 넣는다. 생성된 분말상의 침전을 여과로 회수하면, 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세트산이 수득된다.
Figure kpo00396
NMR(CDCI, ppm) : 1. 61(6H, s, 2 x CH), 4. 29(2H, s, CICH), 5. 23(2H, s, NOCH), 7. 26(1H, s,
Figure kpo00397
), 7. 43, 8. 05(2 x 2H, 2 x d, 방향족 프로톤).
[참고예 90]
15ml의 염화메틸렌에 1. 445g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세트산을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 686mg의 5염화임을 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨후 4. 5ml의 헥산을 가한다. 생성된 결정질 침전을 여과로 수집하여 헥산으로 세척하면, 융점이 79 내지 82℃인 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-에틸옥시이미노]아세틸 클로라이드 히드로클로라이드가 수득된다.
Figure kpo00398
원소분석 : C18H17CI3N4O7
계산치 : C 40. 05, H 3. 17, N 10. 38(%)
실측치 : C 39. 80, H 3. 31, N 10. 30(%)
[참고예 91]
20ml의 에탄올에 참고예 2에서 얻은 417mg의 메틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 현탁시키고, 200mg의 5% 파라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소기류중 실온에서 30분간 교반시킨후 촉매를 여거한다. 여액을 감압하 농축시키고 잔류물을 15ml의 물 및 15ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하, 336mg의 탄산수소나트륨 및 972mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-에틸옥시이미노]아세트 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 30분간 교반시킨후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시켜 버리고 고상의 잔류물을 에테르-에틸 아세테이트(5 : 1) 및 에테르 순으로 세척하면 무색 결정상의 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(syn-이성체)가 수득된다. 융점 198 내지 202℃(분해).
Figure kpo00399
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 52(6H, s, 2 x CH3), 3. 63(3H, s, COOCH3), 4. 34(2H, s, CICH2), 4. 47(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 29(2H, s, COOCH2), 5. 48(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H), 7. 23(1H, s,
Figure kpo00400
).
[참고예 92]
50ml의 염화메틸렌에 19g의 메틸 2-히드록시이미노 아세토아세테이트를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 19, 6g의 술퍼릴클로라이드를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반시킨 후 염화메틸렌을 감압하 증류시켜 버린다. 잔류물을 200ml의 에테르에 용해시키고 100ml씩의 물로 7회 세척한다. 에테르층을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하 농축시키면, 밝은 황색 유상의 메틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트 20. 0g이 수득된다.
NMR(CDCI3, ppm) : 2. 65(1H, br, s, N-OH), 3. 90(3H, s, COOCH3), 4. 57(2H, s, CICH2).
이 생성물을 물 및 테트라히드로푸란(1 : 1)의 혼합물 200ml에 용해시키고, 빙냉하, 16. 96g의 티오우레아 및 49. 27g의 아세트산 나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨으로 pH7. 0으로 조절하여 염화나트륨으로 포화시키면 유기층이 분리되어 나온다. 수층을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 이 테트라히드로푸란 추출물 및 상기 유기층을 합하여 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 증류시켜 버리고 유상의 잔류물을 100ml의 에테르로 결정화한다. 철야 방치한후, 결정을 여과로 수집하여 물로 잘 세척한다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 및 에탄올(5 : 1)의 혼합물을 용해시켜 결정질 침전이 생성될 때까지 농축시킨다. 농축액을 철야 방치하고 생성된 결정질 침전을 여과로 회수하여 건조시키면, 밝은 황색 입상의 메틸 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트가 수득된다. 융점 191 내지 192℃(분해).
Figure kpo00401
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 80(3H, s, COOCH3), 6. 87(1H, s,
Figure kpo00402
), 7. 17(2H, br, s, NH2), 11. 67(1H, s, N-OH).
원소분석 : C6H7N3O3
계산치 : C 35. 81, H 3. 51, N 20. 89(%)
실측치 : C 36. 05, H 3. 52, N 20. 96(%)
[참고예 93]
10ml의 N, N-디메틸포름아미드에 4. 62g의 메틸 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-히드록시이미노 아세테이트를 용해시킨후, 3ml의 트리에틸아민을 가한다. 그런 다음, -30℃에서 교반하, 6. 42g의 염화트리틸을 1시간동안 가한다. 혼합물을 동온도에서 1시간동안 교반시킨 다음 15℃에서 2시간 더 추가로 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 200ml의 물을 가한후 200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 200ml씩의 물로 2회 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 버린다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 실리카겔 : 100g, 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 정제하여 생성된 결정을 에틸 아세테이트로 재결정하면, 무색 입상의 메틸 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트가 수득된다. 융점 204 내지 205℃.
Figure kpo00403
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 45(3H, s, COOCH3), 6. 70(1H, s,
Figure kpo00404
), 7. 18(15H, s, 3 x ph), 8. 47(1H, br, s, NH), 11. 27(1H, s, N_OH).
원소분석 : C25H21N3O3
계산치 : C 67. 70, H 4. 77, N 9. 48(%)
실측치 : C 67. 55, H 4. 67, N 9. 14(%)
[참고예 94]
70. 5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 7. 05g의 메틸 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 및 3. 3g의 탄산칼륨을 가한다. 빙냉 및 교반하, 2. 23g의 알릴브로마이드를 5분 동안 적가한다. 혼합물을 빙냉하 4시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 1. 65g의 탄산칼륨 및 1. 06g의 알릴 브로마이드를 가하고, 혼합물을 4시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 150ml의 물로 희석하고 100ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 100ml씩의 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔 300g : 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)로 정제하고 에테르-헥산으로 재결정하면, 7. 0g의 메틸 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-알일옥시이미노아세테이트가 수득된다. 융점 115 내지 116℃.
Figure kpo00405
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 88(3H, s, COOCH3), 6. 53(1H, s,
Figure kpo00406
), 6. 93(1H, br, s, NH), 7. 30(15H, 3 x ph).
원소분석 : C28H25N3O3S
계산치 : C 69. 54, H 5. 21, 8. 69(%)
실측치 : C 69. 57, H 5. 18, 8. 51 (%)
[참고예 95]
32ml의 테트라히드로푸란에 6. 45g의 메틸 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-(Z)-알릴옥시이미노아세테이트를 용해시키고, 32ml의 50% 포름산을 가한다. 혼합물을 60℃에서 40분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 고상의 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피[실리카겔 : 150g : 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)]로 정제한다. 용매를 증류시켜 버리고, 고상의 잔류물을 헥산 및 소량의 에테르 순으로 세척하여 건조시키면, 융점이 133 내지 134℃인 메틸 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-알일옥시이미노아세테이트가 수득된다.
Figure kpo00407
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 90(3H, s, COOCH3), 5. 98(2H, br, s, NH2), 6. 67(1H, s,
Figure kpo00408
).
[참고예 96]
참고예 32와 같은 방법으로, 융점이 114 내지 115℃인 메틸 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-알릴옥시이미노아세테이트가 수득된다.
Figure kpo00409
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 93(3H, s, COOCH3), 4. 28(2H, s, CICH2), 7. 25(1H, s,
Figure kpo00410
), 10. 12(1H, br, s, CONH).
[참고예 97]
참고예 33과 같은 방법으로, 융점이 162℃(분해)인 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-알릴옥시이미노아세트산이 수득된다.
Figure kpo00411
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 33(2H, s, CICH), 7. 42(1H, s,
Figure kpo00412
).
원소분석 : C10H10CIN3O4
계산치 : C 39.54, H 3.32, N 13.84(%)
실측치 : C 39.41, H 3.55, N 13.71(%)
[참고예 98]
13ml의 염화 메틸렌에 610mg의 2-(2-클로로아세테미도-4-티아졸릴)-(Z)-알릴옥시이미노아세트산을 현탁시키고, 빙냉 및 교반하, 502. 4mg의 5염화인을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨후, 100ml의 헥산을 반응 혼합물에 가한다. 생성된 결정을 여과로 회수하여 헥산으로 세척하면, 융점이 67 내지 70℃인 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-알릴옥시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드가 수록된다.
원소분석 : C10H9CI2N3O3S
계산치 : C 33. 49, H 2. 81, N 11. 72(%)
실측치 : C 33. 87, H 2. 76, N 11. 79(%)
[참고예 99]
2ml의 테트라히드로푸란 및 2ml의 물의 혼합물에 185. 5ml의 메틸 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 469. 9mg의 탄산수소나트륨을 계속해서 600mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-알릴옥시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시키고 감압하 농축한다. 잔류물에 20ml의 물을 가하고 불용물을 여과로 수집하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 헥산 및 에테르 순으로 세척하여 건조시키면, 밝은 황색 입상의 메틸 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-알릴옥시이미노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트(syn-이성체)가 수득된다. 융점 270 내지 280℃(분해).
Figure kpo00413
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 60(3H, s, COOCH3), 4. 33(2H, s, CICH2), 4. 45(1H, d, J=6Hz, C4_H), 7. 29(1H, s,
Figure kpo00414
), 9. 49(1H, d, J=9Hz, C3_NH).
원소분석 : C15H16CIN5O6
계산치 : C 41. 91, H 3. 75, N 16. 29(%)
실측치 : C 41. 83, H 3. 85, N 16. 37(%)
[참고예 100]
7. 8ml의 N, N-디메틸포름아미드에 참고예 11에서 얻은 657mg 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 861mg의 염화리튬을 7. 8ml의 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 그 용액을 부어 넣는다. 혼합물을 아르곤 분위기중 73℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 60ml의 염화나트륨 수용액에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 컬럼크로마토그래피[실리카겔 : 50g : 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2)]로 정제한다. 생성된 결정을 에테르로 세척하면, 융점이 147 내지 149℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-클로로메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C12H13CIN2O3
계산치 : C 53. 64, H 4. 88, N 10. 43(%)
실측치 : C 53. 49, H 4. 81, N 10. 35(%)
[참고예 101]
20ml의 메탄올에 376mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-클로로메틸-2-옥소아제티딘을 현탁시키고, 376mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물은 수소 분위기중 실온에서 20분간 교반시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 농축시킨다. 고상의 잔류물을 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물(1 : 1)28ml중에 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 470mg의 탄산수소나트륨을 가한후, 698mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드(syn 이성체)를 가한다. 빙냉하, 혼합물을 30분간 교반시키고, 에틸아세테이트를 추출한다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물로 다시 추출한다. 추출물을 혼합하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다. 고상의 잔류물을 에틸아세테이트-에테르(1 : 3)로 세척하면, 융점이 212내지 217℃(분해)인 무색 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-클로로메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 수득된다.
Figure kpo00415
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 90(3H, s, NOCH3), 4. 34(2H, s, CICH2), 5. 28(1H, d. d, J=5. 9Hz, C3-H), 7. 461H, s,
Figure kpo00416
), 8. 72(1H, br, s, N1-H), 9. 33(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 12. 57(1H, br, s, CICH2CONH).
[참고예 102]
참고예 11에서 얻은 시스-3-벤졸옥시카르복사미도-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘을 참고예88과 같은 방법으로 반응시키면, 융점이 186내지 189℃(분해)인 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세타미도]-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 합성된다.
원소분석 : C13H16CIN5O7S2
계산치 : C 34. 40, H 3. 55, N 15. 43(%)
실측치 : C 34. 27, H 3. 63, N 15. 28(%)
[참고예 103]
100ml의 에탄올에 참고예 11에서 얻은 3. 28g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸술포닉옥시메틸-2-옥소아제티딘은 현탁시킨후, 3. 28g의 5% 팔라듐-탄소를 가한다.
혼합물을 수소 분위기중 실온에서 50분간 교반시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물은 100ml의 염화메틸렌 및 15ml의 N, N-디메틸 아세타미드의 혼합물에 용해시키고, 빙냉 및 교반하 6. 99ml의 프로필렌옥사이드를 가한 다음, 2. 79g의 2-메틸술포틸에틸클로로포르메이트를 25ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시키고 염화메틸렌을 증류시켜 버린다. 잔류물에 물 및 에텔아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1 : 1)를 가하고, 혼합물을 진탕한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 감압하 건조상태까지 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 상술한 유기층과 배합한다. 배합된 혼합물을 다시 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물은 컬럼 클로마토그래피[실리카겔 : 150g : 용리액 : 에틸아세테이트 다음 에틸아세테이트-에탄올(9 : 1)]로 정제하여 생성된 결정을 에틸아세테이트-에테르(1 : 1)로 세척하면, 융점이 141내지 142℃인 무색결정상의 시스-3-(2-메틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-메틸술포닐옥시메틸-3-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C9H16N2O8S2
계산치 : C 31. 39, H 4. 68, N 8. 14(%)
실측치 : C 31. 34, H 4. 76, N 8. 34(%)
[참고예 104]
75ml의 메틸에틸케론에 1. 894g의 시스-3-(2-메틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-메틸술포닐옥시메틸-2-옥소아제티딘 및 4. 864g의 요오드화나트륨을 현탁시키고, 현탁액을 환류하 질소분위기중에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 물, 에틸아세테이트 및 티오황산나트륨 수용액을 잔류물에 가한다. 생성된 결정질 침전물 여과로 회수하여 물, 에틸아세테이트 및 에테르 순으로 세척하면, 무색결정상의 시스-3-(2-에틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘 382mg이 수득된다. 여액 및 세척액을 혼합하고 유기층을 분리한다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하고 테트라히드로푸란-에틸아세테이트(4 : 1)로 추출한다. 추출물 및 유기층을 혼합하여 감압하 증류까지 버리고 결정질 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하면, 융점이 186 내지 190℃(분해)인 상술한 4-요오드메틸-화합물 1. 367g이 수득된다.
원소분석 : C8H13IN2O5S
계산치 : C 25. 54, H 3. 48, N 7. 45(%)
실측치 : C 25. 64, H 3. 53, N 7. 34(%)
[참고예 105]
20ml의 N, N-디메틸포름아미드에 1. 504g의 시스-3-(2-메틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘 및 390mg의 나트륨 아지드를 가하고 혼합물을 실온에서 66시간 동안, 그 다음 40℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 100g, 용리액 : 에틸아세테이트 : 다음 에틸아세테이트-에탄올(9 : 1)]로 정제한다. 그 다음 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화하여 여과시키면, 융점이 158 내지 160℃인 무색 결정상의 시스-3-(2-메틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-아지도메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00417
[참고예 106]
60ml의 에탄올 및 6ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물에 757mg의 시스-3-(2-메틸술포닐에톡시카르복사미도)-4-아지도메틸-2-옥소아제티딘을 가하고, 빙냉 및 교반하, 11. 4ml의 0. 5N 에탄올성 수산화나트륨을 가한다. 40분후, 5. 7ml의 1N HCl을 가하고 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔류물에 15ml의 물 및 15ml의 테트라히드로푸란을 가한후, 빙냉 및 교반하, 874mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 1. 297g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드 히드로클로라이드(syn-이성체)를 가한후, 혼합물을 40분간 교반시킨다. 반응 혼합물로 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 결정질의 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르 순으로 세척하면, 융점이 223 내지 230℃(분해)인 무색 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-아지도메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 수득된다.
Figure kpo00418
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 4∼3. 6(2H, m, CH2N3), 3. 90(3H, s, NOCH3), 4. 34(2H, s, CICH2), 5. 22(1H, d, d, J=5. 9Hz, C3-H), 7. 37(1H, s,
Figure kpo00419
), 8. 49(1H, br. s, N1-H), 9. 20(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 107]
50ml의 염화메틸렌에 참고예 5에서 얻은 5. 0g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시킨후, 교반하 0℃에서, 3. 75ml의 피리딘을 가한다. 3. 94g의 염화벤질을 적가한후, 혼합물을 실온에서 1. 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 100ml의 빙수를 가하고, 유기층을 분리하여 탄산수소나트륨으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 325g : 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 2)]로 정제진다. 용매를 증류시켜 버리고, 헥산을 가한후, 결정질 잔류물을 여과로 회수하면, 융점이 133 내지 134℃인 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-벤조일옥시메틸-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
원소분석 : C28H28N2O7
계산치 : C 66. 65, H 5. 59, N 5. 55(%)
실측치 : C 66. 48, H 5. 49, N 5. 36(%)
[참고예 108]
참고예 7과 같은 방법으로, 융점이 188 내지 189℃인 시스-3-벤질옥시카프복사미도-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘이 합성된다.
Figure kpo00420
원소분석 : C19H18N2O5
계산치 : C 64. 40, H 5. 12, N 7. 91(%)
실측치 : C 64. 42, H 4. 96, N 7. 86(%)
[참고예 109]
20ml의 에탄올에 550mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘을 현탁시키고, 550mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다. 현탁액을 수소 분위기중 2. 5시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여거하고 감압하 농축시키면, 융점이 150 내지 151℃인 무색 결정상의 시스-3-아미노-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00421
원소분석 : C11H12N2O3
계산치 : C 59. 99, H 5. 49, N 12. 72(%)
실측치 : C 60. 06, H 5. 66, N 12. 84(%)
[참고예110]
참고예 9와 같은 방법으로, 융점이 210 내지 220℃(분해)인 시스-3-[2-
(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-벤조일옥시메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 수득된다.
Figure kpo00422
원소분석 : C19H18CIN5O6S
계산치 : C 47. 55, H 3. 78, N 14. 59(%)
실측치 : C 47. 06, H 3. 63, N 14. 53(%)
[참고예 111]
250ml의 벤젠에 35g의 -메틸신남알데히드 및 29. 5g의 P-아니시딘을 가하고, 물을 끓는 증류로 제거하면서 혼합물을 환류하 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 1ℓ의 염화메틸렌의 용해시킨다. 빙냉 및 교반하, 29g의 트리에틸아민을 가한후, 53. 5g의 프탈아미도아세틸클로라이드를 250ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 45분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨후, 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 고상의 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하면, 융점이 105 내지 107℃의 시스-3-프탈아미도-4-(α-메틸스티릴)-1-(4-메틸스티릴)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00423
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 70(3H, br. s, =C-CH3), 3. 74(3H, s, NOCH3), 4. 77(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 52(1H, d, J=6Hz, C3-H), 6. 50(1H, br. s, =CH-ph).
[참고예 112]
200ml의 디메톡시에탄에 28g의 시스-3-프탈이미도-4-(α-메틸스티릴)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘을 용해시킨후, 10. 2g의 메틸히드라진을 가한다. 혼합물 을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정질 침전을 여거하고 여액을 농축한다. 잔류물을 200ml의 염화메틸렌을 용해한후 14. 8g의 프로필렌옥사이드 및 10. 62g의 카르보벤족시클로라이드를 계속해서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 300g, 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1 및 1 : 2)]로 정제하면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(-메틸스티릴)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00424
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 85(3H, br. s, =C-CH3), 3. 75(3H, s, OCH3), 5. 08(2H, s, PhCH2), 5. 50(1H, d, d, J=6.9Hz, C3-H), 6. 43(1H, br, s, =CH-ph), 7. 84(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 113]
750ml의 염화메틸렌에 75g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(α-메틸스티릴)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 과량의 오존을 -78℃에서 용액을 통과시킨다. 과량의 오존을 제거하기 위하여 질소기체를 통과시킨 다음, 11. 6g의 디메틸술파이드를 가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 감압하 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 400g : 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 2 및 그다음 1 : 4)]로 정제하면, 융점이 188 내지 191℃의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-아세틸-1-(4-메톡시피닐)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00425
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 20(3H, s, COCH3), 3. 74(3H, s, OCH3), 5. 15(2H, s, PhCH2), 5. 20(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 64(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H), 9. 48(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 114]
50ml의 아세토니프릴 및 25ml의 물의 혼합물에 1g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-아세틸-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘을 용해시킨다. -15℃로 냉각하, 3g의 암모늄 세륨(Ⅳ) 질산염을 가하고, 혼합물을 10분간 교반시킨다. 반응을 종결시키기 위하여 아황산나트륨의 포화의 수용액을 가한후, 탄산수소나트륨으로 pH를 5 내지 6으로 조절한다. 그런 다음, 아세토니트릴을 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 3N-염산으로 산성화하여 클로로포름으로 추출한다. 수성층을 클로로포름-에탄올(4 : 1)로 2회 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 80g, 용리액 : 헥사-에틸아세테이트(1 : 2), 에틸아세테이트 및 그다음 에틸아세테이트-메탄올(9 : 1)]시키면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-아세틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00426
NMR(CDCI3, ppm) : 2. 20(3H, s, COCH3), 4. 58(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 20(2H, s, phCH2), 8. 18(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 115]
참고예 67과 같은 방법으로 시스-3-2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이노 아세타미도-4-아세틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 합성된다.
Figure kpo00427
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 12(3H, s, COCH3), 3. 73(3H, br, s, NOCH3), 4. 35(2H, s, CICH2), 7. 90(1H, s,
Figure kpo00428
).
[참고예 116]
2ml의 테트라히드로푸란 및 2ml의 물의 혼합물에 참고예 53에서 얻은 75mg의 시스-3-아미노-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 168mg의 탄산수소나트륨, 그다음 332mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 교반시키고, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중성화하여 에틸아세테이트-테트라히드로푸란(2 : 1)으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압 증류시켜 버리고, 에틸 아세테이트-에테르(1 : 2)를 가한후 결정질 잔륨물을 여과로 회수하면, 무색 결정상의 시스-3-[3-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 수득된다. 융점 238 내지 241℃(분해).
Figure kpo00429
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 07(1H, s, OH), 3. 89(3H, s, NOCH3), 4. 34(2H, s, CICH2), 5. 20(1H, d, d, J=5. 9Hz, C3-H), 7. 50(1H, s,
Figure kpo00430
), 9. 15(1H, d, J=9Hz, C3-H).
[참고예 117]
17ml의 염화메틸렌 및 6ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물에 172mg의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세타미도]-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)을 용해시킨후, 0. 2ml의 피리딘을 가한다. 혼합물을 얼음-염화나트륨의 혼합물로 냉각 및 교반시키면서, 0. 12ml의 클로로아세틸 클로라이드로 적가한다. 혼합물을 냉각하 30분간 교반시키고 용매를 증류시켜 버린다. 잔류물에 염화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 잘 진탕한다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 에테르로 결정화한다. 클로로포름-메탄올로 재결정하면, 융점이 225 내지 227℃(분해)인 무색 결정상의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일0-2-메톡시이미노아세타미도]-4-클로로아세톡시메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)가 수득된다.
원소분석 : C14H15CI2N5O6S
계산치 : C 37. 17, H 3. 34, N 15. 48(%)
실측치 : C 36. 79, H 3. 37, N 15. 44(%)
[참고예 118]
320ml의 에탄올에 참고예 48에서 얻은 4. 45g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-프탈이미도메틸-2-옥소아제티딘을 현탁시키고, 2. 03ml의 히드라진 수화물을 가한다. 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하 농축한다. 잔류물에 200ml의 염화메틸렌을 가하고, 불용물을 여거한다. 여액을 수세하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다. 잔류물을 84ml의 염화메틸렌 및 11ml의 N, N-디메틸아세타미드의 혼합물에 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 5. 88ml의 프로필렌옥사이드, 그 다음, 2. 35g의 β-메틸술포닐에틸클로로포르메이트를 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 물, 중탄산나트륨 수용액, 물, 묽은 염산 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 결정질 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하면, 2. 94g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 172 내지 174℃.
Figure kpo00431
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 97(3H, s, SO2CH3), 3. 38(2H, t, J=6Hz, CH2SO2), 3. 75, 3. 77(2 x CH3, 2 x s, 2 x OCH3), 4. 24(2H, q, J=15Hz, N-CH2), 4. 28(2H, t, J=6Hz, COOCH2), 4. 82(1H, d, d, J=5. 9Hz, C3-H), 5. 05(2H, s, PhCH2), 7. 37(5H, s, Ph-), 8. 05(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 119]
참고예 50과 같은 방법으로, 융점이 149 내지 150℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘이 합성된다.
원소분석 : C16H21N3O7S
계산치 : C 48. 11, H 5. 30, N 10. 52(%)
실측치 : C 47. 99, H 5. 22, N 10. 37(%)
[참고예 120]
참고예 51과 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세타미도]-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 수득된다. 이 생성물을 150 내지 170℃에서 점차 탈색하며 195 내지 199℃에서 분해한다.
Figure kpo00432
원소분석 : C16H21CIN6O8S2
계산치 : C 36. 61, H 4. 03, N 16. 01(%)
실측치 : C 36. 48, H 4. 08, N 15. 92(%)
[참고예 121]
3ml의 N, N-디메틸포름아미드에 참고예 119에서 얻은 1. 197g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘 및 475mg의 디메틸-t-부틸실릴크로라이드를 용해시키고, 0℃로 냉각하, 0. 46ml의 트리에틸아민을 적가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨후 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트 층을 취하여 묽은 염산, 염화나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피[실리카겔 : 100g : 용리액 : 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2 및 다음 1 : 3)]시키면, 포말상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-(메틸술포닐에톡시카를보밀아미노메틸)-1-디메틸-t-부틸실릴-2-옥소아제티딘이 합성된다.
Figure kpo00433
NMR(CDCI3, ppm) : 0. 26(3H, s, SiCH3), 0. 28(3H, s, SiCH3), 0. 96(9H, s, tert-Bu), 2. 93(3H, s, SO2CH3), 3. 28(2H, t, J=6Hz, CH2SO2), 4. 50(2H, t, J=6Hz, COOCH2), 5. 03(1H, d, d, J=5. 9Hz, C3-H), 5. 15(2H, s, PhCH2), 6. 18(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 7. 38(5H, s, Ph).
[참고예 122]
200ml의 에탄올에 514mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-1-디메틸-t-부틸실릴-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 4. 4ml의 에탄올성 수산화나트륨(0. 5N)을 가한다. 혼합물을 빙냉하 15분간 교반시키고, 반응 혼합물에 2. 2ml의 1N 염산을 가한다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 염화메틸렌-테트라히드로푸란으로 증류시켜 버린다. 추출물을 염화나트륨수용액으로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 빙냉하, 4ml의 무수 트리플루오로아세트산 및 2ml의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼하물을 30분간 교반시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 40g : 용리액 : 헥산 에틸아세테이트(1 : 1 및 다음 1 : 2)]로 정제하면, 융점이 197 내지 201℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-트리플루오로아세틸아미노메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00434
원소분석 : C14H14F3N3O4
계산치 : C 48. 70, H 4. 09, N 12. 17(%)
실측치 : C 48. 31, H 4. 00, N 12. 01(%)
상기 반응에 의하여, 부산물로서, 황색 결정상(융점 130 내지 135℃)의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-트리플루오로아세틸아미노메틸-1-디멜틸-t-부틸실릴-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00435
[참고예 123]
참고예 67과 같은 방법으로, 융점이 220 내지 225℃(분해)인 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-트리플루오로아세틸아미노메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 합성된다.
Figure kpo00436
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 89(3H, s, NOCH3), 4. 31(2H, s, CICH2), 5. 22(1H, d, d, J=5. 9Hz, C3-H), 7. 43(1H, s,
Figure kpo00437
).
[참고예 124]
25ml의 에탄올과 5ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물에 참고예 119에서 얻은 535mg의 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-메틸술포닐에톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘(syn 이성체)을 현탁시킨 후, 5ml의 에탄올성 수산화 나트륨(0. 5N)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨후, 2. 5ml의 1N HCl을 가한다. 에탄올을 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 8ml의 물 및 10ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하, 185mg의 탄산수소 나트륨을 가한 후, 432mg의 p-니트로벤질클로로포르메이트를 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 50분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 빙냉하 20분간 교반시키고, 이 반응 혼합물에 10ml의 물 및 20ml의 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 잘 진탕하면 유기층이 분리되어 나온다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 이 에틸아세테이트 추출물 및 상기 유기층을 혼합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그 다음, 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화하고 여과로 회수하면, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 수득된다. 융점 235 내지 245℃(분해).
Figure kpo00438
[참고예 125]
참고예 39와 같은 방법으로 다음의 혼합물이 합성된다.
메틸시스-3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트.
배타형
Figure kpo00439
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 11(3H, t, J=7Hz, N-CH2CH3), 3. 08(3H, s, COOCH3), 4. 30(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 38(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H), 5. 47(1H, d, J=7Hz, PhCH-),8. 68(1H, s, N1-H), 9. 26(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9. 86(1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
알파형
Figure kpo00440
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 10(3H, t, J=7Hz, N-CH2CH3), 3. 55(3H, s, COOCH3), 4. 40(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 20(1H, d, d, J=6. 9Hz, C3-H), 5. 47(1H, d, J=7Hz, PhCH), 8. 70(1H, s, N1-H), 9. 25(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9. 80(1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
시스-3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세타미도]-4-메틸-2-옥소아제티딘.
배타형
Figure kpo00441
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 15(3H, d, J=4Hz, C4-CH3).
알파형
Figure kpo00442
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 39(3H, d, J=4Hz, C4-CH3).
시스-3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘.
배타형
Figure kpo00443
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 85(3H, s, OCOCH3).
알파형
Figure kpo00444
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 90(3H, s, OCOCH3)
[참고예 126]
참고예 39와 같은 방법으로, 300mg의 D-2-[3-(푸란-2-알디미노)-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복사미도]-2-페닐아세트산을 110mg의 메틸 시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트와 반응시키면, 메틸 시스-3-{D-2-[3-(푸란-2-알디미노)-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 합성된다.
배타형
Figure kpo00445
알파형
Figure kpo00446
상기와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다 :
메틸 시스-3-{D-2-[3-(티오펜-2-알디미노-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복사미도]-2-페닐아세타미도}-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트.
배타형
Figure kpo00447
알파형
Figure kpo00448
[참고예 127]
3-아미노 화합물(참고예 3과 같은 방법으로 0. 8g의 메틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트로부터 제조됨)을 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 1. 2ml의 트리에틸아민을 가한 후, 1. 2g의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-디에틸포스포노 아세틸클로라이드를 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2. 5시간 동안 교반시키고 테트라히드로푸란을 증류시켜 버린다. 잔류물에, 에틸아세테이트 및 물을 가하고 혼합물을 잘 진탕한다. 유기층을 취하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황상나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액 : 클로로포름-메탄올(95 : 5)]로 정제하면, 메틸 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-디에틸포스포노아세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 수득된다.
Figure kpo00449
[참고예 128]
3-아미노 화합물(참고예 3과 같은 방법으로 0. 8g의 메틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트로부터 제조됨)을 20ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨후, 빙냉 및 교반하, 0. 42ml의 트리에틸아민 및 0. 56g의 3-트리에틸실릴프로피오닐 크로라이드를 차례로 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시키고 테트라히드로푸란을 증류시켜 버린다. 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 가한다. 상을 분리한 후, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-에테르로 결정화하여 여과로 회수하면, 융점이 143 내지 145℃인 메틸 시스-3-(2-트리에틸실릴에틸카르복사미도)-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 수득된다.
Figure kpo00450
원소분석 : C14H26N2O4Si
계산치 : C 53. 47, H 8. 33, N 8. 91(%)
실측치 : C 53. 54, H 8. 40, N 8. 73(%)
[참고예 129]
100ml의 염화메틸렌에 5. 01g의 2, 4-디메톡시벤질아민을 용해시킨 후 4. 2g의 트랜스-신남알데히드 및 30g의 무수황산마그네슘을 가한다. 혼합물을 실온에서 3. 5시간 교반시켜 여과한다. 여액에, 빙냉 및 교반하, 8. 4ml의 트리에틸아민을 가하고, 7. 0g의 프탈이미도아세틸클로라이드를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 2. 5시간 교반시키고, 수세후, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하 농축시킨다. 농축액에 50ml의 클로로포름을 가하고 침전을 여과한다. 여액을 농축하여 그 잔류물을 실리카겔 컬럼(30g)을 통과 시킨다. 용출액을 농축하여 고상의 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하면, 융점이 173 내지 177℃인 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00451
원소분석 : C28H24N2O5
계산치 : C 71. 78, H 5. 16, N 5. 98(%)
실측치 : C 72. 14, H 5. 01, N 5. 85(%)
[참고예 130]
150ml의 테트라히드로푸란에 5g의 시스-3-프날이미도-4-(E)-스티릴-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 용해시킨 후, 2. 5g의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기중에서 30분간 교반시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화하여 여과로 회수하면, 융점이 148 내지 150℃인 시스-3-프탈이미도-4-(2-페닐에틸)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘 4. 8g이 수득된다.
Figure kpo00452
원소분석 : C28H26N2O5
계산치 : C 71. 47, H 5. 57, N 5. 96(%)
실측치 : C 71. 55, H 5. 45, N 5. 75(%)
[참고예 131]
35ml의 디메톡시에탄에 4. 1g의 시스-3-프날이미도-4-(2-페닐에틸)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 현탁시킨 후, 1. 4ml의 메틸히드라진을 가한다. 혼합물을 실온에서 3일간 방치한다. 생성된 침전을 여거하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 묽은 염산으로 3회 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨으로 pH7 내지 8로 조절하고 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 50ml의 염화메틸렌에 용해시킨 후 20ml의 프로필렌옥사이드를 가하고 3ml의 카르보벤족시클로라이드를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키는데, 클로로포름-에틸아세테이트(1 : 1)로 용리시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 에테르로 결정화하고 여과로 회수하면, 융점이 150 내지 152℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-페닐에틸)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00453
원소분석 : C28H30N2O5
계산치 : C 70. 86, H 6. 37, N 5. 90(%)
실측치 : C 70. 68, H 6. 44, N 6. 09(%)
[참고예 132]
참고예 2와 같은 방법으로, 융점이 173 내지 175℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-(2-페닐에틸)-2-옥소아제티딘이 합성된다.
Figure kpo00454
원소분석 : C19H20N2O3
계산치 : C 70. 35, H 6. 22, N 8. 64(%)
실측치 : C 70. 13, H 6. 05, N 8. 48(%)
[참고예 133]
참고예 67과 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-(2-페닐에틸)-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 수득된다.
Figure kpo00455
[참고예 134]
40ml의 클로로포름에 9. 6g의 메틸 2-메톡시이미노아세토 아세테이트를 용해시키고, 9. 1g의 브롬을 10ml의 클로로포름에 녹인 용액을 40℃에서 교반하 적가한다. 혼합물을 20분간 교반시켜 빙수에 부어 넣는다. 유기층을 취하여 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물 순으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리면, 오일상의 메틸 4-브로모-2-메톡시이미노 아세토아세테이트 13. 12g이 수득된다. 40ml의 에탄올에 10. 74g의 이 오일 및 4. 4g의 메틸티오카르바메이트를 가하고, 혼합물을 환류하 1. 5시간동안 가열한다. 에탄올을 증류시켜버리고, 잔류물을 클로포름에 용해시켜, 수세하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리면, 결정상의 메틸 2-(2-히드록시-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세테이트가 수득된다.
융점 97 내지 98℃.
Figure kpo00456
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 93, 4. 03(2x 3H, 2x s, COOCH3, NOCH3), 6. 35(1H, s,
Figure kpo00457
).
[참고예 135]
3ml의 에탄올에 1. 0g에 메틸 2-(2-히드록시-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세테이트를 용해시키고, 빙냉하, 수산화칼륨(1. 3g) 수용액을 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 방치하고, 1N 염산으로 pH를 2 내지 3으로 조절하고 n-부탄올로 3회 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수황산나트륨상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 융점이 143 내지 144℃(분해)인 밝은 갈색 분말상의 2-(2-히드록시-4-티아졸일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산이 수득된다.
Figure kpo00458
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 02(3H, s, NOCH3), 6. 79(1H, s,
Figure kpo00459
), 11. 76(1H, s, COOH).
[참고예 136]
참고예 34와 같은 방법으로, 융점이 202 내지 204℃(분해)인 시스-3-[2-(2-히드록시-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)가 합성된다.
Figure kpo00460
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 50(3H, s, COOCH3), 3. 86(3H, s, NOCH3), 4. 33(1H, d, J-5Hz, C4-H), 5. 25(1H, d, d, J-5. 8Hz), 6. 23(1H, s,
Figure kpo00461
), 8. 53(1H, br. s, N1-H), 9. 33(1H, d, J=8Hz, C3-NH).
[참고예 137]
150ml의 메탄올에, 참고예 1에서 얻은 2. 14g의 메틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 25ml의 탄산수소칼륨(0. 83g)을 수용을 가한다. 혼합물을 실온에서 6. 5시간 교반시키고, 메탄올을 감압하 증류시켜 버린다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트-에테르로 세척하고 1N염산으로 산성화한다. 생성된 침전을 여과로 회수하여 수세하고 건조시키면, 1. 95g 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산이 수득된다. 융점 189 내지 191℃.
Figure kpo00462
[참고예 138]
80ml의 무스테트라히드로푸란에 4. 1g의 시스-3-벤질옥시카복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산을 용해시킨 후 4ml의 옥살릴클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 30분간 가열하고, 용매를 증류시켜 버린다. 잔류물을 헥산으로 세척하고 80ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 빙냉하, 4ml의 에탄올을 가하고, 혼합물을 20분간 교반시킨다. 용매를 증류시켜 버린다. 잔류물을 에테르로 결정화하여 여과시키고 에탄올로 재결정하면, 무색 결정상의 에틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 수득된다.융점 117 내지 118℃.
Figure kpo00463
원소분석 : C23H26N2O7
계산치 : C 62. 43, H 5. 92, N 6. 33(%)
실측치 : C 62. 43, H 5. 91, N 6. 05(%)
[참고예 139]
참고예 2와 같은 방법으로, 융점이 134 내지 135℃인 에틸시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 합성된다.
Figure kpo00464
원소분석 : C14H16N2O5
계산치 : C 57. 52, H 5. 51, N 9. 58(%)
실측치 : C 57. 58, H 5. 44, N 9. 60(%)
[참고예 140]
참고예 3과 같은 방법으로, 융점이 105 내지 105℃(분해)인 에틸시스-3-아미노-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트가 합성된다.
Figure kpo00465
원소분석 : C6H10N2O3
계산치 : C 45. 56, H 6. 37, N 17. 71(%)
실측치 : C 45. 66, H 6. 20, N 17. 70(%)
[참고예 141]
참고예 4와 같은 방법으로, 다음의 화합물이 합성된다.
에틸시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일-2-메톡시이미노사세타미도]-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트.
Syn-이성체, 융점 280∼283℃(분해)
Figure kpo00466
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 20(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 5. 73(1H, d. d, J=5. 9Hz C3-H), 7. 42(1H, s,
Figure kpo00467
).
Anti-이성체, 융점 108∼110℃
Figure kpo00468
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 20(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 5. 50(1H, d. d, J=5. 9Hz C3-H), 8. 00(1H, s,
Figure kpo00469
).
[참고예 142]
60ml의 무수테트라히드로푸란에 참고예 137에서 얻은 2g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디에톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실산을 용해시킨 후, 2ml의 옥살릴클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 30분간 가열한다. 용매를 증류시켜 버린 다음, 잔류물을 헥산으로 세척하고, 40ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨다. 빙냉하 아닐린(1ml)을 가한 후, 혼합물을 30분간 교반시킨다. 생성된 결정질 침전을 여과로 회수하고 에테르 및 메탄올 순으로 세척하고, 클로로포름-메탄올로 재결정하면, 융점이 255 내지 257℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00470
원소분석 : C27H27N3O6
계산치 : C 66. 24, H 5. 55, N 8. 58(%)
실측치 : C 65. 80, H 5. 34, N 8. 43(%)
[참고예 143]
참고예 2와 같은 방법으로, 융점이 235 내지 238℃(분해)인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00471
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 4(1H, d, J=5Hz C4-H), 5. 0(2H, s, PhCH), 5. 15(1H, d. d, J=5. 9Hz, C3-H).
[참고예 144]
참고예 3과 같은 방법으로, 융점이 152 내지 154℃(분해)인 시스-3-아미노-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘이 합성된다.
Figure kpo00472
[참고예 145]
참고예 4와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-페닐카르바모일-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 53(3H, s, NCH3), 4. 3(2H, s, CICH2), 4. 48(1H, d, J=5Hz, C4-H), 5. 57(1H, d. d, J=5. 9Hz, C3-H).
[참고예 146]
160ml의 메탄올에 참고예 2에서 얻은 2. 502g의 메틸 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 50ml의 탄산칼륨(1. 242g)수용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 70분간 교반시킨후, 빙냉 및 교반하, 9ml의 1N염산을 가한다. 메탄올을 감압하 증류시켜 버리고 잔류하는 수용액을 에틸아세테이트로 세척하여 감압하 농축시킨다. 잔류물을 암버라이트 XAD-II컬럼으로 크로마토그래피하여 동결건조시키면, 무색분말상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산칼륨이 수득된다.
Figure kpo00473
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3. 82(1H, d, J=5Hz, C4-H), 4. 78(1H, d. d, J=5. 9Hz, C3-H), 5. 01(2H, s, CH2), 7. 29(5H, s, Ph-), 7. 31(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 8. 26(1H, br. s, N1-H).
[참고예 147]
5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 717mg시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산칼륨을 용해시키고, 빙냉 및 교반하 0. 25ml의 에틸브로모아세테이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 후 50ml의 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버린 후, 에테르를 가한 후 고상의 장류물을 여과로 수집하면, 융점이 109 내지 110℃인 무색결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00474
원소분석 : C16H18N2O7
계산치 : C 54. 86, H 5. 18, N 8. 00(%)
실측치 : C 54. 90, H 5. 24, N 7. 79(%)
[참고예 148]
참고예 67와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다. 융점 226 내지 231℃(분해).
Figure kpo00475
원소분석 : C16H18CIN5O8
계산치 : C 40. 38, H 3. 81, N 14. 72(%)
실측치 : C 40. 08, H 3. 97, N 14. 51(%)
[참고예 149]
참고예 26에서 얻은 메틸트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 에테르에 가하고, 혼합물을 냉각시킨다. 방치시키면, 결정이 점차 석출되어 나온다. 결정을 여과로 수집하여 에테르로 세척하면, 융점이 65 내지 68℃인 무색결정이 수득된다.
원소분석 : C22H24N2O7
계산치 : C 61. 67, H 5. 65, N 6. 54(%)
실측치 : C 61. 84, H 5. 48, N 6. 36(%)
참고예 5와 같은 방법으로 위의 생성물을 수소화 붕소 나트륨으로 환원한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피 [용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 4)]로 정제하면, 무색유상의 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00476
[참고예 150]
50ml의 염화메틸렌에 5. 8g의 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 2. 29g의 피리딘, 그 다음으로 1. 54ml의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 용매를 감압하 증류시켜 버린다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 3N염삼, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 300ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 가열시키면서 환류하, 5. 87g의 과황산칼륨 및 3. 78g의 인산수소 2칼륨을 함유하는 환류하 1시간 가열한다. 아세토니트릴을 감압하 증류시켜 버리고 잔류하는 수용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨수용액순으로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 [실리카겔 : 140g, 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 2)]로 정제하면, 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 119 내지 121℃.
Figure kpo00477
[참고예 151]
참고예 67과 같은 방법으로 트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-아세톡시메틸-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다.
융점 177 내지 190℃(분해)
Figure kpo00478
[참고예 152]
50ml의 피리딘에, 18. 3g 의 트랜스-3-벤질옥시카트복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 빙냉하, 5. 75g의 메탄술포닐클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸아세테이트에 가하고, 혼합물을 6N염삼, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 400ml의 메틸에틸케톤에 용해시킨 후 34. 25g의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 환류하 2. 5시간 가열하여 감압하 농축한다.
잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 중황산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 수용액순으로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 유상의 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-4-요오도메틸-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00479
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 78(6H, s, 2 x OCH3), 5. 00(2H, s, Ph-CH2), 7. 28(5H, s, Ph-).
[참고예 153]
참고예 63과 같은 방법으로 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-메틸-2-옥소아제티딘이 합성된다. 이 화합물을 결정화하지 않으므로 컬럼크로아토그래피 [실리카겔 : 350g ; 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(2 : 1) 및 (1 : 2)]로 정제한다.
Figure kpo00480
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 20(3H, D, J-6Hz, C4-C3), 3. 75(6H, s, 2 x OCH3), 5. 02(2H, s, Ph-CH2), 5. 55(1H, d. d, J=6. 8Hz, C3-H), 7. 21(5H, s, Ph-).
[참고예 154]
참고예 66과 같은 방법으로, 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸-2-옥소아제티디이 합성된다. 융점109 내지 111℃
Figure kpo00481
[참고예 155]
참고예 67과 같은 방법으로, 트랜스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 합성된다. 융점 240 내지 248℃(분해)
Figure kpo00482
[참고예 156]
1. 4ml의 무수 테트라히드로푸란에 140mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘을 용해시킨후, 0. 1ml의 40%메틸아민 용액 및 1적의 아세트산을 가한다. 혼합물을 냉각(5℃)하 4시간 동안 방치하고 생성된 결정질 침전을 여과로 회수하여 에테르로 세척하여 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘이 수득되는데, 이를 에틸아세테이트-메탄올로 재결정한다.
융점 207 내지 208℃.
Figure kpo00483
NMR(d6-DMSO, ppm) ; 2, 56(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 4. 13(1H, d, J=5Hz, C4-H), 7. 33(5H, s, Ph-), 8. 33(1H, d, J=5Hz, NHCH3).
원소분석 : C13H15N3O4
계산치 : C 56. 30, H 5. 45, N 15. 15(%)
실측치 : C 56. 17, H 5. 31, N 15. 23(%)
[참고예 157]
50ml의 테트라히드로푸한 및 50ml의 메탄올의 혼합물에 831mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘을 용해시킨 후, 830mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위중에서 1시간 교반시킨다. 그런다음 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축시키면, 무색 분말상의 시스-3-아미도-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘 410mg이 수득된다.
Figure kpo00484
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 70(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 3. 96, 4. 23(2 x 1H, 2 x d, J=5Hz, C3-H, C4-H).
이 생성물(320mg)을 6ml의 물 및 6ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시킨 후, 500mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 빙냉 및 교반하, 960mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(Z)-메톡시이미노아 세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가하고 혼합물을 1시간 교반시킨다. 테트라히드로푸란을 증류시켜 버리고 잔류하는 혼합물을 여과한다.
생성된 분말을 탄산수소나트륨, 물, 에탄올 및 에테르 순으로 세척하면, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도]-4-메틸카르바모일-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다.
Figure kpo00485
NMR(d6-DMSO, ppm) : 2. 50(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 3. 76(3H, s, NOCH3), 5. 3(1H, d. d, J=5. 9Hz, C3-H), 7. 28(1H, s,
Figure kpo00486
), 7. 8(1H, d, J=5Hz, NHCH3), 8. 3(1H, br. s, N1-H).
[참고예 158]
메틸트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 상응하는 시스화합물 대신 사용하여 참고예 91과 같은 절차를 반복하면, 결정상의 트랜스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다.
융점 110 내지 120℃(분해)
Figure kpo00487
원소분석 : C23H23CIN6O10S
계산치 : C 45. 21, H 3. 79, N 13. 76(%)
실측치 : C 45. 60, H 4. 14, N 13. 14(%)
[참고예 159]
참고예 81과 같은 방법으로 다음 화합물이 합성된다 :
N-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시)프탈이미드.
융점 106 내지 107℃
Figure kpo00488
원소분석 : C13H13NO5
계산치 : C 59. 31, H 4. 98, N 5. 32(%)
실측치 : C 50. 60, H 4. 98, N 5. 22(%)
N-[1-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)에톡시프탈이미드].
Figure kpo00489
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 10(9H, s, SiMe3), 0. 92(2H, t, J=9Hz, CH2Si), 1, 62(6H, s, NOCMe2), 4. 31(2H, t, J=9Hz, COOCH2), 7. 73(4H, s, 방향족 프로톤).
[참고예 160]
참고예 82와 같은 방법으로 다음 화합물이 합성된다 :
O-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)히드록실아민.
Figure kpo00490
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 43(6H, s, CMe2), 3. 75(3H, s, COOCH3), 5. 33(2H, br. s, NH2).
O-[1-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)에틸]히드록실아민.
Figure kpo00491
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 10(9H, s, SiMe3), 1. 12(2H, t, CH2Si), 1. 45(6H, s, NOCMe2), 4. 25(2H, t, J=9Hz, COOCH2), 5. 12∼5. 43(2H, br., NH2).
[참고예 161]
참고예 83과 같은 방법으로 다음 화합물이 합성된다 :
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산.
Figure kpo00492
NMR(CDCI3, ppm) : 1. 58(6H, s, CMe2), 3. 72(3H, s, COOCH2), 4. 3(2H, s, CICH2), 7. 33(1H, s, 티아졸-5-H).
2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(2-트리메틸실리에톡시카르보닐)에톡시이미노]아세트산.
Figure kpo00493
[참고예 162]
참고예 84와 같은 방법으로 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세틸클로라이드 히드로클로라이드가 합성된다. 융점 105 내지 115℃.
Figure kpo00494
원소분석 : C12H13CI2N3O5S.HCl
계산치 : C 34. 42, H 3. 37, N 10. 03(%)
실측치 : C 34. 94, H 3. 46, N 10. 21(%)
[참고예 163]
참고예 85와 같은 방법으로, 시스-3-[2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세타미도]-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 합성된다. 융점 212 내지 214℃(분해).
Figure kpo00495
원소분석 : C17H20CIN5O8S
계산치 : C 41. 68, H 4. 12, N 14. 30(%)
실측치 : C 41. 47, H 4. 14, N 41. 06(%)
[참고예 164]
25ml의 염과 메틸렌에 820mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-트리메틸실릴에톡시카르보닐)에톡시이미노]아세트산을 용해시키고, 빙냉하, 221mg의 트리에틸아민, 다음, 380mg의 5염화인을 가한다. 혼합물을 빙냉하 15분간, 다음, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 5ml의 테트라히드로푸란에 용해시켜 산염화물을 함유하는 용액을 제조한다.
한편, 219mg의 시스-3-아미노-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘을 5ml의 테트라히드로푸란 및 10ml의 물의 혼합물에 용해시킨 후 빙냉하, 638mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 이 용액에 위의 산 염화물 용액을 교반하 적가한다.
혼합물을 빙냉하 15분간, 다음, 실온에서 1시간 교반시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류시켜 버리면, 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)-에톡시이미노]아세타미도}-4-메톡시카르보닐-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다.
Figure kpo00496
NMR(CDCI3+d6-DMSO, ppm) : 1. 18(2H, CH2Si), 181(6H, NOCMe2), 4. 40(2H, COOCH2), 4. 44(2H, s, CICH2), 4. 67(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 88(1H, d. d, J=6. 9Hz, C3-H), 7. 57(1H, s,
Figure kpo00497
), 8. 03(1H, br. s, N1-H), 8. 29(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 165]
20ml의 테트라히드로푸란에 참고예 2에서 얻은 1. 5g의 메틸시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이를 용해시킨 후, 10ml의 1M 염화암모늄 수용액을 가한다. 실온에서 교반하, 0. 5ml의 암ㅗ니아수(25내지 28%)을 가하고, 혼합물을 3시간 교반시킨 후 2ml의 암모니아수를 더 가한다. 16시간 동안 교반시킨다. 테르라히드로푸란을 감입하 증류시켜 버리고, 생성된 결정질 침전을 여과로 수집하여 물 및 에테르 순으로 세척하고 건조하면. 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-옥소아제티딘이 수득된다.융점 236 내지 237℃(분해).
Figure kpo00498
NMR(d6-DMSO, ppm) : 4. 14(1H, d, J=6Hz, C4-H), 5. 05(2H, s, PhCH2), 5. 08(1H, d. d, J=6, 10Hz, C3-H), 7. 36(5H, s, 방향족 프로톤).
원소분석 : C12H13N3O4
계산치 : C 54. 75, H 4. 98, N 15. 96(%)
실측치 : C 54. 93, H 4. 90, N 15. 65(%)
위와 같은 방법으로 상응하는 트랜스-화합물이 수득된다.
[참고예 166]
15ml의 에탄올에 304mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-옥소아제티딘을 현탁시킨 후, 304mg의 5%팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 분위기중 실온에서 1. 5시간 교반시킨다. 촉매를 여거한 후 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물을 6ml의 테트라히드로푸란 및 6ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 빙냉하, 534mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 이 용액에 참고예 90에서 얻은 686mg의 2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-(Z)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]이세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 15분간, 실온에서 1시간 교반시킨다. 그런다음, ⌒00ml의 에틸아세테이트를 가하고 추출한다. 유기층을 0. 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회, 그 다음 염화나트륨 수용액순으로 1회 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축하면, 발포상의 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-카르바모일-2-옥소아제티딘(Syn 이성체)이 수득된다. 융점 144 내지 147℃.
Figure kpo00499
NMR(d6-DMSO, ppm) : 1. 52(6H, s, 2 x CH3), 4. 27(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4. 34(2H, s, CICH2), 5. 32(2H, s, COOCH2), 5. 46(1H, d. d, J=6. 9Hz, C3-H), 7. 41(1H, s,
Figure kpo00500
).
위와 같은 방법으로 상응하는 트랜스-화합물이 수득된다.
[참고예 167]
80ml의 염화메틸렌에 참고예 5에서 얻은 4g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 빙냉하, 0. 9ml의 클로로술포닐 이소시아네이트를 가한 후, 혼합물을 30분간 교반시킨다. 상기의 클로로술포닐 이소시아네이트를 동량 더 가하고 혼합물을 10분 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 60ml의 아황산나트륨(2. 8g)수용액에 빙냉 및 교반하 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키면 석출되어 나온다. 결정을 염화메틸렌추가분에 용해시킨 다음, 염화메틸렌층을 취하여 염화나트륨 수용액을 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다.
용매를 증류시켜 버리고 잔류물에 에테르를 가한다. 생성된 결정을 여과로 수집하면 3. 3g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00501
위의 생성물을 75ml의 아세토니트릴 및 37. 5ml의 물의 혼합물에 가한 후, 6. 5g의 과황산칼륨 및 3. 9g의 인산수소 2칼륨을 가한다. 혼합물을 아르곤 기류 중 95℃로 가열하 1시간 교반시킨다. 냉각후, 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 취하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 에테르를 잔류물에 가한다. 불용물을 여과로 수집하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 90g ; 용리액 : 클로포름-메탄올-에틸아세테이트(85 : 10 : 5)]정제하면, 무색 결정상의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 205 내지 207℃.
Figure kpo00502
NMR(d6-DMSO, ppm) : 6. 33(2H, br. s, NH2). 7. 30(5H, s, C6H5), 7. 8(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 8. 16(1H, br. s, N1-H).
원소분석 : C13H15N3O5
계산치 : C 53. 23, H 5. 15, N 14. 32(%)
실측치 : C 53. 33, H 4. 90, N 14. 09(%)
[참고예 168]
30ml의 테트라히드로푸란 및 30ml의 물의 혼합물에 참고예 27에서 얻은 3g의 메틸 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉하, 6ml(1M)의 염화암모늄 수용액, 다음 4ml의 25 내지 28%암모니아수를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 테트라히드로푸란을 감압하 증류시켜 버리고, 잔류수용액에 염화나트륨을 가한 후, 클로로포름-에탄올(3 : 1)로 2회 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 [실리카겔 : 180g ; 용리액 : 에틸아세테이트, 다음 에틸아세테이트-메탄올(8 : 1)]로 정제하면, 179 내지 184℃에서 용융하는 트랜스-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00503
NMR(d6-DMSO, ppm : 3. 90(1H, d, J=3Hz, C4-H), 4. 42(1H, d. d, J=3. 9Hz, C3-H), 8. 04(1H, d, J=9Hz, C3-NH).
[참고예 169]
300ml의 염화메틸렌에, 새로 증류시킨 메타크롤레인 31. 0g을 용해시킨 후 36. 9g의 2, 4-디메톡시벤질아민을 가한다. 이 용액에 100g의 무수황산나트륨 및 440mg의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하 농축한다. 잔류물을 300ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 24. 5g의 트리에틸아민을 100ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 그런다음, 49. 4g의 프탈이미도아세틸클로라이드를 300ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 철야교반시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고 불용물를 염화메틸렌으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여, 감압하 0. 5ℓ까지 농축한다. 농축액을 200ml의 1N 염산, 200ml의 물, 300ml의 2% 탄산수소나트륨 수용액(2회) 및 200ml의 물순으로 세척하여 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 실리카겔 컬럼[실리카겔 : 400g ; 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)]으로 크로마토그래피하면, 조 생성물로서 55. 8g의 시스-3-프탈이미도-4-이소프로페닐-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아재티딘이 수득된다. 이 생성물을 500ml의 메탄올에 용해시킨 후, 25g의 5%팔라듐-탄소를 가한다. 용액을 수소 분위기중에서 7시간 교반시킴으로써 870cc의 수소가 흡수된다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 100ml씩의 1N 염산으로 3회, 염산나트륨 수용액 순으로 1회 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그런다음, 용매를 감압하 증류시켜 버리면 47g의 잔류물이 수득된다. 이 잔류물을 700ml의 에탄올에 용해시킨 후, 47g의 5%팔라듐-탄소를 가한다.
혼합물을 수소 분위기중에서 24시간 교반시킴으로서 190cc의 수소가 흡수된다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 400g ; 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)]로 정제하고, 용매를 증류시켜 버린 후, 에탄올을 가한다. 생성된 결정질 침전을 여과로 수집하면 8. 6g의 시스-3-프탈이미도-4-이소프로필-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다. 모액을 농축하여 잔류물을 450ml의 에탄올에 용해시킨다.
[참고예 170]
170ml의 디메톡시에탄에 8. 5g의 시스-3-프탈이미도-4-이소프로필-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 용해시키고 빙냉 및 교반하, 2. 1ml의 에틸히드라진을 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간, 다음 35 내지 40℃에서 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압하 농축한다. 여과로 미리 수집한 결정을 잔류물에 가한 후 120ml의 디클로로에탄을 가하고 혼합물을 60 내지 70℃에서 3시간 교반시킨다. 잔류물을 에틸아세ㅌ이트에 용해시키고 50ml 및 20ml씩의 1N염산으로 추출하고 추출물을 에테르로 세척한다. 8. 4g의 탄산수소나트륨을 가하면 오일이 석출되어 나온다. 이 오일을 클로로포름으로 추출하고 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 후 30ml의 프로필렌옥사이드를 가한다. 빙냉 및 교반하, 3. 55g의 카르보벤족시 클로라이드를 10ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가하면 결정이 분리되어 나온다. 70ml의 프로필렌옥사이드 및 30ml의 염화메틸렌을 가한 후 혼합물을 실온에서 교반시키고, 맑은 용액을 얻기 위하여 상술한 결정을 점차 4시간 동안 용해시킨다. 그런다음 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 컬럼크로마토그래피 [실리카겔 : 250g ; 용리액 : 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)]로 정제하고 에테르로 결정화하면, 123 내지 125℃에서 용융하는 4. 7g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-이소프로필-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00504
원소분석 : C23H28CI1N2O5
계산치 : C 66. 97, H 6. 84, N 6. 79(%)
실측치 : C 66. 96, H 6. 83, N 6. 81(%)
[참고예 171]
50ml의 아세토니트릴 및 25ml의 물의 혼합물에 2. 06g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-이소프로필-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘, 1. 89g의 과황산칼륨 및 1. 13g의 인산수소2칼륨을 가하고, 혼합물을 교반하 90℃에서 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후 아세토니트릴을 감압하 증류시켜 버리고 50mL의 물을 가한 후 잔류하는 수용액을 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 100ml씩의 20%탄산수소나트륨으로 2회 염화나트륨을 수용액으로 1회 세척하여 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 50ml의 벤젠과 함께 조금 가온한 후 냉각시킨다. 불용물을 여과로 수집하여 벤젠 및 소량의 에테르순으로 세척하면, 융점이 184 내지 185℃인 1. 1g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-이소프로필-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00505
원소분석 : C14H18N2O3
계산치 : C 64. 10, H 6. 92, N 10. 68(%)
실측치 : C 63. 85, H 6. 75, N 10. 47(%)
[참고예 172]
30ml의 에탄올에 1. 0g의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-이소프로필-2-옥소아제티딘을 현탁시킨 후, 1. 0g의 5%팔라듐-탄소를 가하고 현탁액을 수소 분위기중에서 30분간 교반시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하 농축하면, 융점이 91 내지 93℃이 결정상이 시스-3-아미노-4-이소프로필-2-옥소아제티딘 430mg이 수득된다.
Figure kpo00506
NMR(CDCI3, ppm) : 0. 95(6H, d, J=6Hz, 2 x CH3), 1. 59(2H, br. s, NH2), 3. 3(1H, d. d, J=5. 9Hz, C4-H), 4. 17(1H, d, J=5Hz, C3-H).
원소분석 : C6H12N2O
계산치 : C 56. 22, H 9. 44, N 21. 86(%)
실측치 : C 56. 35, H 9. 45, N 21. 38(%)
[참고예 173]
100ml의 염화메틸렌에 3. 7g의 p-아니시딘을 용해시킨 후, 4. 2g의 트랜스-신남알데히드 및 30mg의 무수황산마그네슘을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 60ml의 디클로로메탄으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 빙냉 및 교반하, 8. 4ml의 트리에틸아민을 가한 후 7g의 프탈이미도 아세틸클로라이드를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1. 5시간 교반시키고 반응 혼합물을 물 및 염화나트륨 수용액순으로 세척한다. 염화메틸렌을 감압하 증류시켜 버린 후, 50ml의 클로로포름을 잔류물에 가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물을 25ml의 에틸아세테이트로 재결정 하여 여과하면, 융점이 202 내지 203℃인 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-1-(P-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00507
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 74(3H, s, OCH3), 5. 00(1H, d, d, J=5. 7Hz, C4-H), 5. 65(1H, d, J=5Hz, C3-H), 6. 24(1H, d. d, J=7, 16Hz,
Figure kpo00508
), 6. 78(1H, d, J=16Hz,
Figure kpo00509
).
원소분석 : C16H20N2O4
계산치 : C 73. 57, H 4. 75, N 6. 60(%)
실측치 : C 73. 56, H 4. 58, N 6. 87(%)
[참고예 174]
25ml의 테트라히드로푸란에 1g의 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-1-(P-메톡시페닐)-2-옥소아제티딘을 용해시키고, -5℃ 내지 -10℃에서 교반하, 10ml 물중의 암모늄세륨(IV) 질산염(3g)용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 그런 다음 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 20분간 교반시킨다. 테트라히드로푸란을 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 에틸아세테이트 및 물과함께 진탕시킨다. 에틸아세테이트 층을 취하여 아황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액순으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 무수황산나트륨 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액 : 클로로포름-에틸아세테이트(7 : 3)]로 정제하고 에틸아세테이트-에테르로 결정화하면, 융점이 168 내지 170℃ 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00510
NMR(CDCI3, ppm) : 4. 68(1H, d. d, J=5. 8Hz, C4-H), 5. 57(1H, d, J=5Hz, C3-H), 6. 66(1H, s, N1-H).
원소분석 : C19H14N2O3
계산치 : C 71. 69, H 4. 43, N 8. 80(%)
실측치 : C 71. 61, H 4. 37, N 8. 55(%)
[참고예 175]
6ml의 N, N-디메틸포름아미드에 546mg의 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-2-옥소아제티딘을 용해시키고 빙냉 및 교반하, 0. 36ml의 트리에틸아민 및 323mg의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 가한다. 혼합물을 30분간, 다음 실온에서 4시간 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물과 함께 진탕시킨다. 에틸아세테이트 층을 취하여 물로 2회 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하 농축시켜 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하여 에테르로 결정화하면, 융점이 167 내지 168℃인 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-1-(t-부틸디메틸실릴)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00511
NMR(CDCI3, ppm) : 4. 58(1H, m, C4-H), 5. 62(1H, d, J=6Hz, C3-H).
원소분석 : C25H28N2O3Si
계산치 : C 69. 41, H 6. 52, N 6. 48(%)
실측치 : C 69. 22, H 6. 46, N 6. 48(%)
[참고예 176]
5ml의 디메톡시에탄에 440mg의 시스-3-프탈이미도-4-(E)-스티릴-1-(t-부틸디메틸실릴)-2-옥소아제티딘을 현탁시키고, 0. 26ml의 메틸히드라진을 가한 후 혼합물을 실온에서 30분 교반시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물에 5ml의 염화메틸렌을 가하여 용해시켜 철야 방치한다. 침전을 여거하여 여액을 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액 : 클로로포름-에틸아세테이트(6 : 4)]로 정제하면, 유상의 시스-3-아미노-4-(E)-스티릴-1-(t-부틸디메틸실릴)-2-옥소아제티딘이 수득된다. 이 오일을 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 빙냉 및 교반하 0. 2ml의 트리에틸아민을 가한 후 0. 212g의 2-(클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 10분간, 다음 실온에서 30분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물과 함께 진탕한다. 에틸아세테이트 층을 취하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액 : 클로로포름-에틸아세테이트(7 : 3)]로 정제하여 에테르로 결정화시키면, 228 내지 231℃에서 용융(분해)하는 시스-2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세타미도-4-(E)-스티릴-1-(t-부틸디메틸실릴)-2-옥소아제티딘(syn-이성체)이 수득된다.
Figure kpo00512
NMR(CDCI3, ppm) : 3. 15(3H, s, OCH3), 4. 20(2H, s, CLCH2), 4. 63(1H, m, C4-H), 5. 50(1H, d, d, J=6. 6Hz, C3-H), 7. 20(1H, s,
Figure kpo00513
), 8. 50(1H, d, J=6Hz, C3-H).
원소분석 : C25H32CIN5O4SSi
계산치 : C 53. 41, H 5. 74, N 12. 46(%)
실측치 : C 53. 09, H 5. 71, N 12. 47(%)
[참고예 177]
교반하 질소 기류중에서 50ml의 무수 테트라히드로푸란을 -78℃로 냉각한 다음 여기에 n-헥산중의 15% n-부틸리튬용액 20ml를 가한다. 3. 66ml의 디이소프로필아민을 적가한 후, 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반시킨다. 3. 1g의 2, 2-디메틸-1-아자-3-옥사비시클로[4. 2. 0]옥탄-8-온을 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반시킨다. 그 다음 4. 34g의 톨루엔술포닐아지드를 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가하고 혼합물을 -50℃ 내지 -60℃에서 1. 5시간동안 교반시킨다. 이 혼합물에 5. 1ml의 트리메틸실릴클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 환류하 5시간 가열한다. 냉각후 불용물을 여거하고 여액을 감압하 농축한다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트와 함께 진탕시키고 에틸아세테이트 층을 분리하여 수세하고 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하 농축시킨다. 그런다음 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면, 시스-및 트랜스-이성체의 혼합비 1 : 4로서, 2, 2-디메틸-7-아지도-1-아자-3-옥사비시클로[4. 2. 0]-옥탄-8-온이 수득된다.
Figure kpo00514
NMR(CDCI3, ppm) : 4. 20(d, J=1. 5Hz, 트랜스 -C3-H), 4. 68(d, J=5Hz, 시스 -C3-H).
디이소프로필 에테르로부터 상기 혼합물을 선택적으로 결정화시키면, 융점이 78 내지 80℃인 결정상의 트랜스-화합물이 수득된다.
[참고예 178]
30ml의 아세톤에 330mg의 트랜스-2, 2-디메틸-7-아지도-1-아자-3-옥사비시클로[4. 2. 0]옥탄-9-온을 용해시키고, 빙냉 및 교반하, 3. 3ml(8N용액)의 존스(Jones)시약을 가한다. 혼합물을 2. 5시간 교반시킨 후 5ml의 이소프로필 알코올을 가하고, 혼합물을 10분더 교반시킨다. 불용물을 셀라이트에 의해 여거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 소량의 염화나트륨 포화 수용액과 함께 진탕시키다. 테트라히드로푸란 층을 취하여 테트라히드로푸란으로 3회 추출한다. 테트라히드로푸란 층을 합하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후 에테르중의 디아조메탄 용액을 가하여 혼합물을 방치한다. 다음, 용매를 증류시켜 버리고 잔류물을 물 및 에틸아세테이트와 함께 진탕한다. 에틸아세테이트 층을 취하여 탄산수소나트륨 수용액 및 물 순으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하 농축시켜 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면, 트랜스-3-아지도-4-메톡시카르보닐메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
NMR(CDCI3, ppm) : 2. 76(2H, d, J=6Hz, C4-CH2), 3. 70(3H, s, CO2CH3), 3. 82(1H, m, C4-H), 4. 36(1H, C3-H), 6. 75(1H, s, N1-H).
동일한 방법으로 1 : 4의 시스-트랜스 혼합물로 부터 시작하면, 1 : 4시스-트랜스 혼합물형태의 2-옥소아제티딘 화합물이 수득된다.
NMR(CDCI3, ppm) : 4. 83(시스-C3-H).
[참고예 179]
20ml의 테트라히드로푸란 및 10ml의 물의 혼합물에 참고예 68에서 얻은 800mg의 시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실산을 용해시킨다. 빙냉하, 280mg의 탄산수소나트륨을 가하고, 303mg의 0-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 638mg의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 3시간 후 염화나트륨을 가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트-에탄올(10 : 1)로 추출한다. 추출물을 3N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜 버리면, 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-메톡시아미노카르보닐-2-옥소아제티딘이 수득된다. 융점 212 내지 216℃(분해).
Figure kpo00515
[참고예 180]
8ml의 무수 디메틸술폭시드에 참고예 62에서 얻은 5. 1g의 시스-3-벤질옥시카르보사미드-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-요오드메틸-2-옥소아제티딘, 2. 6g의 시안화칼륨 및 50mg의 18-크라운-6을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일, 다음 50℃에서 3시간 교반시킨 후, 250ml의 에틸아세테이트에 부어 넣는다. 이 반응 혼합물을 물로 3회, 염화나트륨 수용액으로 1회 순으로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 140g ; 용리액 : 에틸아세테이트-헥산(1 : 2 및 다음 2 : 1)]정제하면 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-시아노메틸-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00516
NMR(CDCI3, ppm), 2. 48(2H, d, J=6Hz, CH2CN), 3. 78(3H, S, OCH3), 3. 80(3H, s, OCH3), 4. 82(1H, d. d, J=5. 8Hz, C3-H).
[참고예 181]
210ml의 아세토니트릴 및 70ml의 물의 혼합물에 1. 7g의 시스-3-벤질옥시카복사미도-4-시아노메틸-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소아제티딘을 용해시키고, 1. 68g의 과황산칼륨 및 1. 085g의 인산수소2칼륨을 가한 후, 혼합물을 85 내지 90℃에서 2. 5시간동안 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하 증류시켜 버리고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무소황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 140g ; 용리액 : 에틸아세테이트-헥산(1 : 2 및 다음 3 : 1)]로 정제하면, 융점이 113 내지 115℃인 시스-3-벤질옥시카르복사미도-4-시아노메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00517
[참고예 182]
참고예 166과 같은 방법으로, 시스-3-{2-(2-클로로아세타미도-4-티아졸일)-2-[1-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)에틸옥시이미노]아세타미도}-4-시아노메틸-2-옥소아제티딘(syn 이성체)이 수득된다.
Figure kpo00518
[참고예 183]
100ml의 테트라히드로푸란 및 100ml의 물의 혼합물에 참고예 2에서 얻은 4g의 메틸시스-3-벤질옥시카르복사미도-2-옥소아제티딘-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉하, 1. 359g의 수소화붕소나트륨을 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간, 다음 실온에서 2시간 교반시킨다. 다음, 테트라히드로 푸란을 감압하 증류하여 버린다. 잔류물을 클로로포름으로 3회 추출하고, 추출물을 무수황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 30ml의 에탄올에 용해시키괴, 1g의 5%팔라듐-탄소를 가한후, 혼합물을 수소 분위기 중에서 4시간 교반시킨다. 다음, 촉매를 여거하고 여액을 농축한다.
잔류물을 20ml의 물 및 20ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시키고, 빙냉하, 3. 62g의 탄산수소나트륨을 가한다. 3. 41g의 p-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하여 추출물을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하 증류시켜 버리고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 160g ; 용리액 :에틸아세테이트 및 다음 에틸아세테이트-메탄올(4 : 1)]로 정제하면, 융점이 166 내지 167℃인 시스-3(p-니트로벤질옥시카르복사미도-4-히드록시메틸-2-옥소아제티딘이 수득된다.
Figure kpo00519
원소분석 : C12H13N3O6
계산치 : C 48. 82, H 4. 44, N 14. 23(%)
실측치 : C 48. 52, H 4. 53, N 13. 87(%)
[참고예 184]
40ml의 무수 테트라히드로푸란에 2. 28g의 나트륨하이드 라이드를 현탁시키고, 빙냉하, 3g의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티올을 40ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 다음, 3. 59g의 브로모아세트산을 80ml의 무수에탄올에 녹인 용액을 가하고, 혼합물을 빙냉하 30분간, 다음 실온에서 1시간 교반시킨다. 감압하 농축하여 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에테르와 함께 진탕한다. 수성층을 취하여 3N염산으로 산성화하고 클로로포름-에탄올(3 : 1)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 증류시켜 버리면, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오아세트산이 수득된다.
Figure kpo00520
NMR(CDCI3+d6-DMSO. ppm) : 3. 82(3H, s, CH3), 3. 98(2H, s, CH2), 4. 10(1H, s, CO2H).

Claims (4)

  1. 하기식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테를 아실화시키고, 필요하다면 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물을 또는 그의 염 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00521
    상기식에서, R1은 (1)하기식의 기 :
    Figure kpo00522
    여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하고,C1-6알킬이고, (2) 하기식의 기 :
    Figure kpo00523
    여기서 , R6는 수소, 카르바모일, 포르밀, 아세틸, C1-6알킬술포닐, 벤조일, p-톨루엔술포닐, 메톡시아세틸, C1-6알콕시카르보닐, 1-메틸-1-카르복시에틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시에테닐카르보닐, 또는 식 R8-CO-기[여기서, R8은(ⅰ)식
    Figure kpo00524
    기(여기서, Rc는 C1-6알킬이다.) 또는 (ⅱ)식
    Figure kpo00525
    기(여기서, Rd는 푸릴 또는 티에닐이다.)이다.]이고, R7은 페닐, 티에닐 또는 식
    Figure kpo00526
    (여기서, Re는 아미노이다.)이고, (3) 하기식의 기 :
    Figure kpo00527
    여기서, Rf는 아미노, 할로게노아세틸아미노, C1-6알킬 또는 히드록실이고, Rg는 수소 또는 할로겐이고, R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 식 -R13-R14기 [여기서, R13은 C1-3알킬렌이고 R14는 페닐, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.]이고, (4) 하기식의 기 :
    Figure kpo00528
    여기서, R16는 히드록실, 술포, 카르복실 또는 카르복실이고, (5) 하기식의 기 :
    R18-CH2CONH-
    여기서, R18은 시아노, 트리에틸 실릴메틸, 티에닐, 테트라졸릴 또는 식
    Figure kpo00529
    기 [여기서, Re는 상기한 바와 같다.], 또는 (6) 하기식의 기 :
    Figure kpo00530
    여기서, Re는 상기한 바와 같고, 이고, R은 (1)' 하기식의 기 :
    -COQ5
    여기서 Q5는 C1-6알콕시, p-니트로벤질옥시, 히드록실 또는 C1-6알콕시카르보닐 -C1-6알킬옥시이고, (2)' 하기식의 기 :
    Figure kpo00531
    여기서,
    Figure kpo00532
    은 0 내지 3의 정수이고, R2"및 R3"는 동일 또는 상이하고, 수소 또는 C1-6알킬이고, R4"는 수소, C1-6알킬, 페닐, 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르바모일옥시, C1-6알킬 술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 아미노, 아지도, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬티오, 피리디니오, C1-6알킬카르보닐옥시, 할로-C1-6알킬 카르보닐옥시, 1-C1-6알킬테르라졸릴티오, 벤조일옥시, C1-6알킬카르복닐아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로 아세틸아미노, C1-6알킬술포닐 -C1-6알콜시카르보닐 아미노, p-니트로 벤질옥시 카르보닐아미노 또는 식 -OCO-X'-Q1기 [여기서, X'는 -CH2, -CH2S- 또는
    Figure kpo00533
    이고, Q1는 티에닐, 1-C1-6알킬테트라졸일 또는 2-아미노 또는 할로게노 아세틸아미노 티아졸릴이고, Q2는 C1-6알콕시이다.]이고, (3)' 하기식의 기 :
    Figure kpo00534
    여기서, Q3및 Q4는 동일 또는 상이하고, 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 페닐, 벤조일옥시카르보닐 -C1-6알킬, 카르복시 -C1-6알킬 또는 술포이고, (4)' C1-6알킬카르보닐기, (5)' 페닐 -C2-6알케닐기, 또는 (6)' p-할로게노페닐이고, 단, R은 비치환 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 아니고, X는 수소이고, 상기식(Ⅲ)에서, R 및 X는 아미노, 히드록실 및 카르복실이 β-락탐 또는 팹티드 합성분야에서 통상적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다는 것을 제외하고 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.
  2. 제1항에 있어서, R4"가 OCONH2인 방법.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R2"및 R3"가 수소인 방법.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, n이 0인 방법.
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