KR870001900B1

KR870001900B1 - 4'-할로-치환 자당 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001900B1
Application number: KR8201851A
Authority: KR
Inventors: 잭슨 그레함; 탈프 제너 마이클; 아메드 칸 리아즈; 청관리; 슬탄 멉티 키쟈트; 달립 파텔 지타; 브린 라드본 엘너
Original assignee: 원본미기재; 테이트 앤드 라일 퍼블릭 리미티드 콤파니
Priority date: 1981-08-21
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1987-10-21
Also published as: JPS6254436B2; GB2104063B; DK158472C; ES511753A0; YU90682A; FI71159B; PT74796A; NO821348L; AU557186B2; GR75418B; MX7260E; SU1301316A3; FI821486L; FI71159C; NZ200418A; PT74796B; CA1189070A; AU8302582A; DE3261037D1; TR21241A

Abstract

내용 없음.

Description

4'-할로-치환 자당 유도체의 제조방법

본 발명은 자당(sucrose)으로 부터 유도한 고 역가의 감미료(high potency sweetness)인 새로운 화합물들에 관한 것으로 이 감미료들을 함유한 조성물들 및 그것들을 이용한 감미 방법등에도 관계한다.

자당은 가장 널리 이용되는 감미제이기는 하지만, 당도(degree of sweetness)가 높으면서도 반면에 칼로리가 낮고/또는 충치의 위험이 적을것이 요구되는 경우 예를들어, 다이어트 식품 및 청량음료 제조에 있어서 사용될 수 있는 실제적인 당분 대체재를 개발하기 위한 많은 노력이 있어 왔다. 지금까지 가장 상업적으로 성공한 두개의 비-자당 감미료(소위, 자당 자체와는 다른 화합물로 구성된 감미료)는 사카린과 싸이클라메트 였는데, 각각 자당의 약 200배와 30배의 당도를 갖는다. 그러나, 이러한 감미료의 사용, 특히 싸이클라메이트의 사용은 최근 그것들의 안전성에 대한 의심으로 인해 일부 나라에서는 제한하거나 금지하고 있다. 사카린 역시 많은 사람들이 느낄수 있는 불쾌하게 쓴 뒷맛으로 손해를 겪고 있다.

더욱 최근, 다른 종류의 많은 비-자당 감미료가 연구되어 왔는데, 그중 어떤것은 천연적인 것이며, 다른 것은 합성된 것으로 광범위한 화학구조를 갖고 있다. 이러한 화학물은 모넬린, 타우마틴, 미타클린과 같은 프로테인 : 아스파르람과 같은 디 펩티드 및 네오헤스 페리딘 디하이드로 칼콘과 같은 디하이드로 칼콘을 갖고 있다. 그러나, 그러한 감미료들을 합성하거나 추출하는데 있어서의 어려움은 별도로 하고라도, 그것들이 자당과 같은 성질의 단맛을 필요한 정도로 갖고 있지 못하다는 문제가 있다. 특히, 자당과 비교하여 단맛이 느리게 발휘되나 오래지속되고, 감초 뿌리(liquorice)같은 맛이나 그외의 뒷맛이 있어서, 이러한 맛의 차이를 은폐시키지 않고서는 이 감미료를 자당과 직접 대치하는 것은 부적당하다.

광범위하게 다양한 화학구조를 갖는 많은 감미료가 연구되어 왔을지라도 자당의 단맛보다 실재 월등한 단맛이 자당 유도체중의 단지 하나의 작은 기에서 발견되었으며 어떤 다른 단순한 탄수화물에서 발견되지는 않았다는 것을 주지해 볼만하다.

공지된 그러한 극히 단 물질을 일반적으로 탄수화물이 절대아니다. 실제로, 자당 분자내에 어떤 치환기가 존재할때에는 그것의 단맛을 파괴하는 것으로 알려져 있다. 예를들면 6와 6'위치에서의 클로리네이션(chlorination)이나 다양한 위치에서의 아미네이션(amination)에 의해 무가당 생성물이 생성된다.

자당 유도체 내에서 하이드록시기가 다른 작용기에 의해 치환시, 단맛이 상실됨은 설탕의 단맛이 수용체 위치에 있는 하이드록시기의 수소결합에 기인된다는 살레버거(shallenberger)의 이론(J. Food Sci. (1963) 28,584)을 확고히 하였다. 여러 연구원들이 자당에서 하이드록시기를 제거하거나, 배열을 변경하여, 이 이론을 뒷받침하는 연구를 하였다. 모든 경우에서, 하이드록시기의 제거하므로써 단맛이 감소되거나, 또는 실제 변화되지 않았다.

그후 1975년 말경, 고당의 자당 유도체 몇가지가 발견되었다. 영국 특허 제1,543,167호에서는 고 당도, 예를들어 자당의 수백배에 달하면서도 맛을 발휘함에 있어 지체되지 않으며, 불쾌한 뒷맛이 없어, 자당과 같은 성질의 단맛을 갖는 것으로 밖혀진 자당의 특성 부류의 염소와 유도체를 발표하였다.

특허 제1,543,167호의 화합물은 4-, 6-, 1'-및 6'-위치의 어떤 조합에서 염소원자로 치환된 하이드록시 시기를 갖고있다. 특히 흥미있는 화합물은 4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시-갈락토슈크로즈인데, 이것을 이후 TGS로 지칭한다. 단지 클로로 치환기의 특정 조합만이 당도의 자당 유도체를 만들며 : 다른 조합은 예상대로 자당의 단맛을 제거한다는 사실에서 클로로치환기의 위치가 핵심점이 됨이 밝혀졌다.

1975년 이후에는, 단맛이 증가된 자당 유도체가 발견되지 않았다. 실제, 그시기에 평가된 자당의 또다른 염소화 유도체는 2,1'-디클로로-2,1'-디옥시유도체, 2,.'-디데옥시유도체(이것은 전혀 달지 않다) 그리고 2,6,1',6'-테트라 클로로-2,6,1',6'-테트라 데옥시유도체로서 영국 특허출원 제2037561에이 호에 발표되었다. 특허 제1,543,167호의 화합물에 완전히 대조되는 이러한 자당의 2,6,1',6'-테트라클로로-유도체는 퀴닌과 비교되는 쓴맛을 갖는 강한 쓴맛 작용제임이 밝혀졌다. 특허 제1,543,167호에서의 염소 치환으로부터의 이탈은 당맛이 아닌 다른 특수한 맛을 지닌 화합물을 만들수 있다.

매우 놀랍게도, 할로 슈크로즈 유도체의 새로운 족(family)이 할로겐-치환의 상이한 형태를 가지고 있으나 그럼에도 불구하고 강한 단맛을 가짐이 밝혀졌다. 그러한 신규 화합물은 모두 4'-할로-치환 화합물이다.

본 발명에 따라 일반식(1)의 화합물이 제공된다.

식중,

[X는 할로겐 원자 : R¹과 R²는 각각 하이드록시기 및 수소원자, 할로겐 . . 및 수소원자, 또는 수소원자 및 할로겐 원자 : R³와 R⁴는 서로 같거나 다를수 있으며 할로겐 원자나 하이드록시기를 뜻한다 : R², R³및 R⁴모두가 염소원자일때, X는 염소원자가 아니라는 조건으로 : R¹, R², 및 R³중의 최소한 하나가 할로겐원자를 나타낸다.]

4-위치에서의 할로-치환은 R¹이 할로겐 원자를 뜻할때 실시된다. 최고의 당도는 치환체 R², R³, R⁴및 X 모두가 할로겐 원자일때 얻어진다.

약식으로 시험했을때 이 신규의 화합물은 상응하는 4'-하이드루시 화합물보다 일반적으로 더 높은 정도의 당도갖는데, 4'-할로 치환은 그외의 위치에서의 할로겐 치환에 의해 당맛을 현저하게 강화시킨다. 따라서, 일반적으로, 4-와 1'-위치중 최소한 하나에 할로-치환되고, 4'-위치에서 치환되지 않은 할로슈크로즈 감미료(예로써, 영국특허 제1,543,167호의 클로로 슈크로즈 감미료)의 당맛이 4'-할로-치환체의 첨가에 의해 강화된다는 것이 밝혀졌다. 이것의 단맛을 희석된 자당용액에 대한 레이스트 판넬(taste panels)로 평가하였다. 전형적인 시험에서, 이 화합물 0.003%용액을 테이스트 판넬에의해 5,6,7,8및 9%농도의 자당용액과 비교하였다. 시험용액과 일치하는 평균 자당농도를 0.003으로 나누어 시험 화합물이 자당보다 대략 몇배 더 단가를 산출한다. 특히 흥미있는 일반일 Ⅰ의 화합물들은 : -

(1) 4'-브로모-4,1',6'-트리클로-4,1',4',6'-테트라데옥시 갈락토슈크로즈(4-브로모1-,6-디클로로-1,4,6-트리데옥시-β-D-프럭로퓨라노실 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드).

(2) 4,1',4',6'-테트라브로모-4,1',4',6'-테트라데옥시 갈락토 슈크로즈(1,4,6-트리데옥시-β-D-프럭토퓨라노실 4-브로모-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드) :

(3) 4,1',4'-트리클로로-4,1',4'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈(1,4-디클로로-1,4-디데옥시-β-D-프럭토퓨라노실 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드) :

(4) 4,4',6'-트리클로로-4,4',6'-트리데옥시 갈락토슈크로즈(4,6-디클로로-4,6-디데옥시-β-D-프럭토퓨라노실 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락로피라노사이드) :

(5) 1',4',6'-트리클로로-1',4',6'-트리데옥시슈크로즈(1,4,6-트리클로로-1,4,6-트리데옥시- -D-프럭토퓨라노실 α-D-글루코피라노사이드) :

(6) 1,4,6-트리브로모-1,4,6-트리데옥시-β-D-프럭토퓨라노실 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드 : 및

(7) 1,6-디클로로-1,4,6-트리데옥시-4-이오도-β-D-프럭토퓨라노실 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드.

(8) 1',4-디클로로-1',4'-디데옥시슈크로즈(1,4-디클클로로-1,4-디데옥시-β-D-프럭토퓨라노실α-D-글루코피라노사이드) :

(9) 1,4,6-트리브로모-1,4,6-트리데옥시-β-D-프럭토퓨라노실4-데옥시-4-플루오로-α-D-갈락로피라노사이드.

(10) 4,1'6'-트리클로-4,4',1',6'-로테트라데옥시-4'-플루오로갈락토슈크로즈(4'-플루오로-TGS)

특정한 자당용액과 비교한 이화합물의 당도(sweetness)가 아래에 주어져 있다. 비교하기위해, 4'-하이드루시기를 가진 상응하는 클로로-치환 화합물의 당도 또한 나타내었다.

[표]

이 화합물은 매우 달 뿐만 아니라, 다른 종류의 강한 감미료에 있어서의 불쾌한 쓴맛이나 급속성의 혹은 입안에 오래 남는 뒷맛등이 없다는 것이 밝혀졌다. 그것들은 열과 산에도 안정하다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 새로운 클로로-치환 화합물은 클로로 포름과 같은 염소화 탄화수소 용매와 피리딘과같은 유기염기의 존재하에 설퍼릴 클로라이드를 사용하여 차단된(예를들어, 에스테르화에 의해 그러나 최소한 4'-위치와 최소한 4-1'-및 6'-위치중의 하나에서 차단되지 않은 자당 유도체의 직접적인 클로리네이션에 의해 얻어질 수 있다. TGS와같은 몇개의 부산물이 이러한 반응에서 형성될 것이며, 클로리네이션 반응은4'-에서보다 4-1'-및 6'위치에서 더 빨리 진행될것으로 생각된다. 그렇지않을 경우, 몇개의 염소원자를 항상 갖고있는 자당유도체, 예를들어TGS의 6-에스테르및 6-에테르를 출발물질로 사용할 수도 있다.

바람직하게는, 반응 혼합물로부터 형성된 설퍼트리옥사이드를 건조관을 통하여 반응기로부터 내보내어, 환류, 용매등이 있는 반응혼합물내로 역류할 수 있는 황산의 형성을 막을 수 있도록 반응을 조절한다. 전형적으로 설퍼클로라이드 8몰 당량을 약 40-50°에서 수시간동안 피리딘/클로로포름내의 자당과 반응시킨다.

반응 혼합물은 설퍼릴 클로라이드 반응에 통상적인 즉, 메탄올로 퀀칭하고(quenching), 요오드화 나트륨을 추적자로한 데클로로설레이션 후 아세릴레이션하고 이어서 크로마토그라피에 의한 분리 및 결정화등에 의해 반응을 진행시킨다.

그러나, 예로써 6-초산 슈크로즈에 적용했을 경우 이 공정으로부터 형성된 생성물은 3'와 4'위치에 두개의 배열상의 이성체를 갖는것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만 에폭시드 형성에 의해, 릭소(lyxo)-또는 리보(ribo)-에폭시드를 만들어 낼 수 있는 것으로 어겨지는데, 이것은 환을 열었을때 4-클로로-4-데옥시-프럭토즈와 4-클로로-4-데옥시-솔보즈유도체를 만들어낸다. 이러한 이유로 인해, 이 방법은 선택지 않는데, 이유로 인해, 이 방법은 선택되지 않는데, 이 생성물을 2차적으로 분리해야 하고 수율이 낮아 적절하지 않기 때문이다.

일반식(Ⅰa)의 화합물에 대한 또다른 제조방법은 에스테르와 되었거나 또는 6-위치가 차단된 그리고 4와 1'-위치중의 최소하나에 자유 하이드록시기를 갖는 4'-할로-4'-데옥시슈크로즈 유도체의 할로게네이션으로 구성된 것이다.

편리한 할로겐화제를 사용할 수 있는데 예를들어, 설퍼릴 클로라이드 또는 N,N-디알킬포름아미드나 N,N 디알킬아세트 아미드와 무기산 클로라이드을 반응시키거나 트리페닐포스핀와 카본테트라 브로마이드를 반응시켜서 생성한 N,N-디알킬-(클로로메탄이미늄)클로라이드등의 빌스마이어 시약(Vilsmeir reagent) 등이 사용된다. 4'-클로로-4'-데옥시슈크로즈(예로써, 4-클로로데옥시-β-D-프럭토퓨라노실 α-D-글루코피라노사이드) 자체는 공지 화합물이다. (Guthrie etal. Carbohy-drateResearch 75(1979) PPC₁toC₄).

그러나, 본 발명의 한 내용으로 제공되는 일반식(1)의 화합물의 제조에 있어서의 바람직한 방법은 4'-할로 치환체를 3',4'-릭소 에폭사이드의 형성에 의한 배열의 전환없이 자당 유도체의 프럭토환내에 도입시키는 것이다.

본 발명에 따라, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되는데,

식중,

[X는 할로겐 원자이고, R¹및 R²는 각각 하이드록시기와 수소원자, 할로겐원자와 수소원자 또는 수소원자와 할로겐 원자이며, R³와 R⁴는 서로 같거나 다를수 있는데, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다 : R¹, R², R³중 최소한 하나는 할로겐 원자를 뜻한다.]

다음의 단계로 구성된다.

(a) 일반식(2)의 화합물을 디알킬 아조디카르복실레이트 함께 트리알릴 포스핀과 반응시켜 3',4'-릭소-에폭사이드를 형성하고 :

(b) 분자중의 반응성의 모든 하이드록시기를 보호시키고 :

(C) 이 에폭사이드를 할라이드 이온을 내는 물질과 반응시킨후 :

(d) 보호기를 제거한다.

식중,

[R¹과 R²는 각각 하이드록시기 또는 보호된 하이드록시기와 수소원자, 할로겐 원자와 수소원자, 또는 수소원자와 할로겐 원자 : R³와 R⁴는 서로 같거나 다를수 있는데, 할로겐 원자 또는 보호된 하이드록시기 : R¹, R²및 R³중의 최소하나는 할로겐원자 : R⁵는 하이드록시기 또는 보호된 하이드록시기이다.]

본 공정은 원하는 다른위치에 할로치환제가 있는 자당유도체를 출발물질로 사용하여 편리하게 수행한다.

3-와 6-위치의 자유 하이드록시기가 단계(a)에서, 원치 않는 물질인 3,6-무수-부산물을 형성할 수 있으며 이러한 이유로 이 위치의 하나 또는 둘 모두를 예로써 에스테르화나 에테르화에 의해 보호하는 것이 매우 바람직한데 둘되중 6-위치가 보호하기 쉽다. (예로써, R⁵는 보호된 하이드록시기를 뜻하는 것이 좋다)

단계(a)에서 특히 바람직한 부류의 보호된 하이드록시기는 아릴-및/또는 알킬-치환된 실릴옥시기인데 예로써 t-부틸-디페닐 실릴옥시기, t-부틸-디메틸 실릴옥시기와 t-부틸-디이소프로필옥시기등이다. 보호된 또다른 하이드록시기에는 아실옥시기 특히 벤조일옥시기나아세트옥시기와 같은 지방족 또는 방향족 카르복실 아실옥시기와 트리틸옥시기와 같은 트리 아릴메톡시기등이 포함된다.

또다른 부류는 보호된 하이드록시기에는 알킬리덴 디옥시 또는 아르알킬리덴디옥시기가 포함되는데 예로서 4,6-이소프로필리덴디옥시기, 1,2',4,6-디이소프로필리덴디옥시계(系) 또는 4,6-벤질리덴디옥시기 등이다.

릭소 에폭시드-형성시약은 트리페닐 포스핀 트리아릴포스핀과 활성 아조디카르복실산염 디에스테르(특히, 디에틸에스테르(DEAD)와 디이소프로필 에스테르(DIAD)을 조합한 것이다.

최소한 1몰당량의 트리아릴포스핀이 요구되는데, 약간 초과되는 것이 바람직하며 약 1.3몰당량의 양이 적당하다.

트리아릴포스핀 단위 몰당량 아조카르복실산염 최소한 1몰당량 그리고 바람직하게는 2몰당량이 요구되는데 예로써 약 2.6몰 당량의 양이 바람직하다.

단계(a)에서 릭소 에폭사이드 형성 반응은 출발물질의 용해성에 근거하여 불활성 용매 예를들어 톨루엔등의 탄화수소, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내에서 수행하는 것이 편리하다.

반응은 온화한 발열반응이고 혼합물은 적당한 기간 0.25내지 5시간동안 주위온도 또는 가열상태(예, 환류)로 유지하기도한다. 3-과 6-위치가 보호되지 않을 경우 온도조절은 더욱 중요하게 된다. 그 경우에는 혼합물을 차갑게 유지시켜야 한다. 그런후 이 반응혼합물을 알칸올 예로써 메탄올로 퀀칭하고 크로마토그라피에 의해 성분을 분리하여 반응을 진행한다.

단계(b)에서 하이드록시기의 보호는 아실레이션 특히 무수초산과의 반응에 의한 아세틸레이션에 의해 편리하게 수행한다.

단계(c)에서 염소이온을 내는 물질과 반응하는 동안 6위치의 보호는 아실레이션으로 행하는 것이 역시 편리하다.

따라서, 6-위치가 실릴기로 이미 보호되었다면 이것을 제거시키고 단계(b)에서의 것 대신에 아실화시키는 것이 바람직하다. 또다른 방법으로, 단계(b)에서 하이드록시기의 보호는 에테르의 형성(예, 테트라 하이드로 피라닐 에테르)에 의해 가능해진다.

4'-위치에서의 할로겐 네이션은 할라이드이온을 내는 물질로 에폭사이드를 개환(開環)하여 수행한다. 클로리네이션을 위해서 반응물질로서 아프로릭(aprotic)용매의 예로써, 와 같은 아미드 또는 디옥산과 같은 에테르 등을 사용하는 것이 바람직하다. 앞에 말한 이온을 내는 물질로는 리튬클로라이드 같은 용매-용해성염 화물이 편리하다.

브로미네이션을 위해서 유사한 조건으로 이온을 내는 물질이 리튬 브로마이드와 같은 브롬화물이 사용될 수 있다. 그러나, 높은 수율을 얻기 위해 건조한 초산내의 브롬화 수소를 사용하는 것이 바람직하다. 알킬마그네슘 요오드와 같은 그리그나드-형시약(Grignard-typereagent)과 반응시켜 요오드를 도입할 수도 있다.

본 발명의 또다른 특징으로서 앞에서 언급한 일반식(1)의 신규 화합물 중 최소한 하나를 함유한 섭취가능한 제품 및 경구 조성물이 제공된다.

"섭취가능한 제품"이라는 용어는 보통의 사용과정에서 먹는 것으로 만들어진 것 예를들어, 식료품이나 음료 또는 경구 복용되는 제약조성물등을 뜻한다. 그 용어에는 또한 섭취가능한 제품 형성을 위해 희석하기 위한 농축물 예로써 "인스탄트"식품 및 음료 믹스등이 포함된다. "경구조성물"은 보통의 사용과정에서 소화되기 위한 것이 아니라 식도 또는 구강의 치료를 위에 입안에 넣어두는 것을 뜻한다. 즉, 치약, 치분(tooth powder), 구강세조제, 목가시는 약 트로우시(troche), 치과용세척제 또는 츄잉껌등이 그것이다.

본 발명에 따라, 고체 추가물질이나 담체 또는 액체 추가 물질이나 담체와 함께 앞에 언급한 신규화합물중 최소한 하나를 포함하는 감미조성물이 또한 제공된다. "감미조성물"이라는 것은 소화하거나 입안에 넣어 두기 위해 그것만을 먹는 것이 아니라 다른 섭취가능한 제품이나 경구 조성물에 첨가하여 그것들을 달게하거나 그것의 당도(sweetness)를 증가시키도록한 조성물을 뜻한다. 앞에서의 추가물질 또는 담체에는, 조성물제(예, 과립, 정제 또는 점적병내의 용액(제형화되어 다른 물질을 달게하는데 편리하게 사용되는 감미 화합물에 대한 모든 종류의 적당한 담체가 포함된다. 추가물질 또는 담체로는 스탓치, 락토즈 및 자당자체등, 종래에 사용되던 물에-분산되는 정제화 성분들 : 자당의 단맛에 상당하는 단위당도(sweetness)에 대해 어떤 부피를 갖는 과립 감미 조성물을 제공하기 위한 저 밀도의 부피 증가제(예로써, 분무건조된 말로 덱스트린) : 및 안정제, 착색제 그리고 점도 제절제등의 보조제를 함유한 수용액등이 포함된다.

앞에 언급한 화합물을 함유하는 청량음료와 같은 음료수는 무가당다이어트 식품이나 법에 의해 규정된 최소량의 당분을 함유하는 "저당분"식품으로서 제형화되어질 수 있다. 당분을 넣지 않을 경우에는, 당분에 의해 제공되는 것과 유사한 맛을 제공하는 또다른 작용제 예를들어, 펙틴 또는 야채껌(gum)등을 첨가하는 것이 바람직하다. 따라서, 펙틴은 한병의 시럽에 0.1내지 0.15%정도로 첨가할 수 있다.

본 발명의 또다른 특징으로써, 앞에 언급한 일반식(1)의 신규화합물을 물질에 섞어넣는 것으로 구성된 어떤 물질을 달게하는 방법이 제공된다.

다음의 실시예들은 본발명을 자세히 예시한 것이다. (온도는 섭씨온도이고 : Amberlyst와 Anabelite는 등록상표이다)

[실시예 1]

4,1',4',6'-테트라 클로로-4,1',4',6'-테트라 데옥시 갈락토 슈크로즈

(1,4,6-트클로로-1,4,6-트리데옥시-β-D-프럭토퓨라노실4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노사이드)

과정 1

건조한 톨루엔(250㎖)내의 TGS(10g)용액 DEAD(12㎖,2,3몰당량)으로 처리한후 TPP(19g1.3몰 당량)으로 처리한다. 반응은 발열반응이며, tlc(에테르/석유 7 : 1)는 5분후 두개의 주 생성물을 나타내었다. 혼합물 2.5시간 환류하고 나서 냉각하고 메탄올(50㎖)로 희석하고 농축하여 시럽으로 하후에테르에 흡수시켰다. 포함된 TPP옥시이드의 대부분을 결정화에 의해 제거시키고 생성된 거친 물질을 에테르-경유(1 : 1)로 용리(eluting)하면서 실리카겔(150g)칼럼에 크로마토 그라피하여 TGS의 3,6-무수-3',4'-릭소 에폭사이드 유도체(예, 3,6-무수-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피노실 3,4-무수-1,6-디클로로-1,6-디데옥시-α-D-타가로퓨라노사이드)(5g,55%)를 얻었다. [α]_D+6.5°(C, 1.0, CHCl₃)

C₁₂H₁₅O₆Cl₃에 대한 분석

이론치 38.83 4.14 29.46%

실측치 40.28 4.28 26.45%

칼럼을 더욱 용리시키면 TGS의 3',4'-릭소 에폭사이드가 얻어진다. 이 화합물을 무수 초산으로 처리하여 과아세틸화시켜 TGS 3',4'-릭소에폭사이드 트리아세테이트(예, 4-클로로-4-데옥시-2,3,6-트리-0-아세틸-α-D-갈락토피라노실 3,4-무수-1,6-디클로-1,6-로디데옥시-β-D-타가토퓨라노사이드)를 얻는데, 구조는 'Hnmr및 m.S에 의해 뒷받침된다(아래참조)

(a) TGS 6-t-부틸디 페닐실릴 에테르

건조한 피리딘내의 TGS(8g)용액을 t-BDPS클로라이드(5.6㎖)와 4-디메틸아미노-피리딘(200mg)으로 실온에서 18시간 처리하였다. tlc는 몇가지 미반응 출발물질과 함께 한개의 주 생성물의 존재를 나타내었다. (tlc용리제는 에틸 아세테이트/아세톤/물, 10 : 10 : 1). 혼합물을 얼음물에 부어 넣은후 에틸 아세테이트를 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 완전히 증발시켰다. 에탄올로부터 결정화시키면 TGS t-BDPS 에테르(10.5g, 82.6%)가 얻어진다. 이것은 m.p. 95-97°(톨루엔-석유), [α]_D+39.3°(C 1.0 CHCl₃)

C₂₈H₃₇O₈CI₃Si에 대한 분석

이론치 52.87 5.82 16.75%

실측치 52.28 5.76 -

(b) TGS 6-t-BDPS에테르 3',4'-릭소에폭사이드

건조한 톨루엔(250㎖)내의 t-BDPS에테르(10g)용액을 DEAD(12㎖, 2.3몰 당량)으로 처리한후 TPP(19g, 1.3몰당량)으로 처리한다. 반응은 발열반응이며, tlc는 5분후(에테르/아세톤, 10 : 1) 하나의 주생성물을 나타내었으며 출발물질은 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 메탄올(50㎖)으로 용리시킨 후, 농축시켜 시럽으로하여 에테르에 흡수시켰다. TPP옥사이드의 대부분을 결정화에 의해 제거하고 생성된 거친 물질을 에테르/경유(2 : 1)로 건조시킨 실리카겔(150g)칼럼에서 크로마토 그라피하는데, 점차로 극성을 증가시켜 4 : 1 그리고 최종에는 에테르/아세톤(9 : 1)로 크로마토 그라피하여서, 에폭사이드(8.5g, 87.6%)를 얻는다.

(C) 퍼아세틸레이션

피리딘(70㎖)와 무수 초산(7㎖)을 사용한 단계(b)의 생성물(7g)을 종래의 방법으로 아세틸레이션하여 디아세테이트(7.5g 94.8%) [α]_D+104.5°(C 1.0, CHCl₃)를 얻었다.

C₃₂H₃₉O₉Cl₃Si에 대한 분석

이론치 54.73 5.55 15.18%

실측치 55.42 5.76 11.40%

(d) TGS3',4'-릭소에폭사이드 트리아세테이트

테트라 하이드로퓨란(150㎖)내의, 단계(C)로부터 생성된 디 아세테이트(7g)용액을 테트라-n-부틸암모니움플루오라이드(1.4g)과 실온에서 18시간 처리한다. tlc(에테르/경유, 6 : 1)는 하나의 주 생성물을 나타냈으며 부분적으로 데아세틸레이션 된 데서 기인한 생성물의 느린 움직임의 기미가 보였다. 이 혼합물을 농축건조한 피리딘(50㎖)내에 흡수시킨후 실온에서 3시간 초산으로 처리하였다. tlc, 에테르/경유(7 : 1)는 단지 한개의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시킨후 에테르/경유(1 : 1)로 실리카겔(50g)의 짧은 칼럼으로부터 용리시켜 과정 1에서의 생성물과 일치하는 결정질의 생성물(4.3g, 85.2%)을 얻었다. m.p. 133-134°[α]₂₀ ^D+116.3°(C1.0, CHCl₃)

C₁₈H₂₃O₁₀Cl₃에 대한 분석

이론치 C42.72 H5.54 Cl21.06%

실측치 43.00 4.58 20.7%

(e) 4,1',4',6'-테트라클로로-4,1',4',6'-데트라데옥시 갈락토슈크로즈 테트라 아세테이트

dmf(50㎖)내의 단계(d)의 생성물의 용액을 리튬클로라이드(4g)로 90°5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 시럽상으로한후 피리딘과 무수초산으로 정규방법으로 아세틸화시켜 테트라 클로로테트라아세텝이트를 제조하였다(2.6g, 56.2%), m.p. 103-104°(에테르/경유) [α]₂₀ ^D+75.0°(C 1.0, CHCl₃).

(f) 4,1',4',6'-테트라클로로-4,1',4',6'-테트라데옥시 갈락토슈크로즈

건조 메탄올(25㎖)내의 단계(e)로부터의 테트라아세테이트(1.5g)용액을 실온에서 5시간 동안 나트륨 메톡사이드의 촉매작용양으로 처리한후 Amberlyst 15수지(T.M)와 함께 교반하여 탈이온화시키고 나서 농축시켜 건조시킨다. 에테르로부터 결정화시켜서 생성물을 얻었다(g, 93.5%) m.p. 58-60°[α]₂₀ ^D+72.3°(C 1.0, H₂O)

C₁₂H₁₈O₇Cl₄에 대한 분석

이론치 34.61 4.32 34.13%

실측치 35.5 4.84 34.2%

[실시예 2]

1,4',-디클로로 슈크로즈

(a) 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸 슈크로즈(4-PAS)의 실릴레이션

건조한 피리딘(100㎖)내의 4-PAS(영국특허 명세서 제1,543,167호참조)(20g)의 용액을 t-부틸디페닐-실릴-클로라이드(32.7g, 3.3몰당량)의 4-디메틸아미노피리딘(1g)으로 실온에서 36시간 처리하였다. tlc(에테르-아세톤 4 : 1)는 두개의 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 반응은 얼음/물 속으로 부어넣음으로써 진행시키며, 생성물을 추출에 의해 에테르속으로 분리한다. 이것을 건조시키고(Na₂SO₄)농축시킨다. 형성된 시럽을 에테르-석유(4 : 1)로 실리카겔 칼럼으로부터 용리시켜 최초에는 6,1',6'-트리-0-(t-부틸디페닐실릴)슈크로즈 펜타-아세테이트(1.0g, 27%)를 얻고, 이어서 2,3,4,3',4'-펜타-0-아세틸-6,6'-디-0-(t-부틸디페닐 실릴)-슈크로즈(25g, 67%)은 얻었다.

(b) 클로리네이션

피리딘(250㎖)내의 단계(a)(20g)의 생성물(20g)용액을 트리페닐 포스린(10.2g, 2몰당량)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 0°로 냉각한후 카본 테트라 클로라이드(2㎖, 1몰당량)을 천천히 가했다. 반응을 실온으로 가온시킨후 70°로 1.5시간 가열하였다. tlc(에테르-석유 4 : 1)는 단일 생성물을 나타내었다. 그런후 반응물의 온도를 실온으로 낮추고 메탄올을 가한후 용액을 톨루엔과의 공-증류에 의해 시럽상태로 농축시켰다. 형성된 생성물을 에테르에 흡수시키고 존재하는 트리페닐포스핀 옥사이드를 결정화시켜 제거하였다. 에테르-석유(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토 그라피에 의해 최종 정제시켜, 6,6'-디-0-(t-부틸디페닐실릴)-1'-클로로-1'-데옥시 슈크로즈펜타-안세테이트(20g, 98%)

(c) 데-아세틸레이션

메탄올(200㎖)내의, 단계(b)의 생성물(20g)용액에 촉매 작용량의 나트륨 메톡사이드를 가하여 실온에서 54시간동안 반응물을 교반하여 데-아세틸레이션시킨다. 용액을 Amberlyst 15수지와 함께 흔들어 탈-이온화 시킨후 농축시켜 6,6'-디-0-(t-부틸페닐실릴)-1'-클로로-1-데옥시 슈크로즈(15.5g, 96%)을 제조한다.

(d) DIAD를 사용한 에폭사이드 형성과 데-실릴레이션

톨루엔(200㎖)내의 단계(C)의 생성물(15g)용액을 디이소프로필아조디카르복실메이트(DIAD)(10㎖, 3몰당량)과 트리페닐 포스핀(14g,3몰당량)으로 처리하였다. 온화한 발열반응이 관찰되면 반응물을 0.5시간후 메탄올(15㎖)를 첨가하여 식힌후 농축시켜 시럽상으로 하였다. 에테르 용액으로부터 석출되어 나온 생성물내의 트리페닐 포스핀 옥사이드와 형성된 생성물을 thf(200㎖)내에 흡수시킨후 실온에서 4.5시간 1M테트라-n-부틸 암모니움 플루오라이드로 처리한다. tlc(에테르-석유 7 : 1)가 단일 성물생의 형성을 나타내면 그 반응물을 농축시킨후 피리딘 (100㎖)내의 무수초산(20㎖)에서 아세틸화시킨다. 시럽상으로 농축한후 생성물을 에테르-석유(1 : 1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토 그라피에 의해 정제하여 1'-클로로-1'-데옥시 슈크로즈 3',4'-릭소-에폭사이드 펜타-아세테이트(4.5g, 73%)를 얻는다.

(e) 클로리네이션

dmf(40㎖)내의, 단계(d)의 생성물(3.5g)용액을 리튬클로라이드(3.5g)로 80℃에서 24시간 처리하였다. 반응물을 얼음/물(300㎖)내에 부어넣어서 반응을 완성시킨다. 생성물을 에테르/(3×100㎖)내에 추출시킨후 건조하고(황산 나트륨) 농축시켰다. 무수 초산(4㎖)과 피리딘(30㎖)을 가한후 반응물을 실온에서 4시간동안 교반시키고 나서 톨루엔으로 공-증류시켜서 건조한 상태로 농축시켰다. 생성물을 에테르-석유(1 : 1)로 용리하는 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜서 1',4'-디클로로-1',4'-디데옥시슈크로즈헥사-아세테이트(2.2g, 56%)

(f) 데-아세틸테이션

촉매작용량의 나트륨 메톡사이드를 메탄올(70㎖)내의 헥사-아세테이트(1.5g)용액에 가한후 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. (에틸 아세테이트/아세톤 물 4 : 6 : 1)는 단일 생성물을 나타냈다. 용액을 앰벌리스트 15수지로 탈이온화시켜 1',4'-디클로로-1',4'-디데옥시-슈크로즈(0.8g, 92%)를 얻는다.

[실시예 3]

4,1',4'-트리클로로-4,1',4'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈

(a) 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸슈크(6-PAS)의 실리레이션

건조한 피리딘 내의 6-PAS(50g)용액을 t-부틸디페닐 실릴 클로라이드(30.1g, 1.1몰당량)과 4-디메틸아미노피리딘(2g)으로 실온에서 36시간동안 처리하였다. 메탄올은 과량의 시약을 파괴하기 위해 첨가하며 이 혼합물을 농축시켜 시럽으로 하는데 이것을 에테르-아세톤(12 : 1)을 써서 실리카겔 칼럼으로부터 용리시켜 6'-0-(t-부틸-디페닐실릴-2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸 슈크로즈(54g, 75%)를 얻는다.

(b) 4-와 1'-위치에서의 클로리네이션

건조한 피리딘(250㎖)내의, 단계(a)의 생성물(24g, 1몰다량)용액을 트리 페닐 포스핀(32g, 4몰당량)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 0°로 냉각시키고, 카본 테트라클로라이드(6㎖, 2몰당량)을 조심스럽게 가하여, 반응물질을 70°로 2시간동안 가열하였다. tlc(에테르-석유 1 : 1)가 단일 생성물을 나타내면 반응물을 20°로 냉각시키고 메탄올(20㎖)를 가하여, 이 혼합물을 톨루엔과 함께 공-중류시켜 시럽상태로 농축시켰다. 생성물을 에테르에 용해시켜서 남아있는 트리페닐 포스핀 옥사이드를 석출시키고 잔유물을 에테르-석유(1 : 1)로써 실리카겔 칼럼으로부터 용리시켜 4,1'-디클로로-4,1'-디데옥시-6'-0-(t-부틸디페닐실릴)-2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸 갈락토 슈크로즈(24g, 96%)를 시럽상태로 얻었다.

(c) C-6에서 데-아세틸레이션과 실틸레이션

촉매작용량의 나트륨 매톡사이드를 건조한 메탄올(200㎖)내의 단계(b)생성물(24g)용액에 가하여, 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 앰벌리스트 15(H⁺)수지와 함께 흔들어 탈이온화 시킨후, 농축시켜 더이상의 정제를 하지 않고 사용되는 건조한 시럽 상태(15g, 84%)의 유리 당분을 얻었다.

건조한 피리딘(200㎖)내의 이 생성물(14g)의 용액을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(7.5g, 2.2몰당량)과 4-디메틸-아미노 피리딘(0.5g)으로 실온에서 36시간 처리시켰다. 메탄올(20㎖)를 가해, 이 반응물을 시럽상태로 농축시키는데 이것을 에테르를 용리제로하여 실리카 겔 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여 4,1'-디클로로-4,1'-디데옥시-6'-0-(t-부틸디페닐실릴)-6-0-(t-부틸디메틸-실릴) 갈락토 슈크로즈(11g,58%)를 얻었다.

(d) 에폭사드의 형성

에틸 아세테이트(200㎖)내의, 단계(C)의 생성물(11g)용액을 DEAD(7㎖, 2.6몰당량)과 트리페닐 포스핀(4.3g, 1.3몰당량)으로 처리하였다. 온화한 발열반응이 관찰되며 한시간후 tlc(에테르-석유 7 : 1)는 하나의 주생성물을 나타냈다. 반응을 메탄올(15㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 농축시켜서 시럽상태로하는데 이것을 에테르에 용해시켰다. 트리페닐 포스핀옥사이드를 결정화시켜 제거하고, 즙은 농축시켜 시럽상태의 릭소-에폭사이드(7.8g, 73%)를 얻었다.

(e) 데-실릴레이션과 아세틸레이션

테트라 부틸 암모니움 플루오라이드(19.2㎖, 3몰당량)를 상온에서 thf(100㎖)내의 릭소-에폭사이드(7g)용액에 가했다. 5시간 동안 교반시킨후, 이혼합물을 농축시키고 무수처산과 피리딘을 첨가하여 아세틸화 시켰다. 형성된 생성물을 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 4,1'-디클로로-4,1'-디데옥시 갈락토슈크로즈-3',4'-릭소-에폭시드 테트라-아세테이트(3.5g, 84%), [α]_D+119.8°(C 1.0, CHCl₃)를 얻었다.

(f) 클로리네이션과 아세틸레이션

에폭사이드(3.5g)을 dmf(40㎖)에 용해시킨후 리튬클로라이드(3.5g)을 가하였다. 반응물을 80°로 24시간 가열한 후 얼음/물(200㎖)속에 부어넣어 반응을 완결시켰다. 그리고나서 에테르(3×100㎖)에 추출시켰다. 유기추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 시럽상으로 농축시키는데 이것을 피리딘(30㎖)와 무수초산(4㎖)를 첨가하여 실온에서 아세틸화 시켰다. 4시간후 반응물을 톨루엔과 함께 공-증류시켜 건조상태로 농축시키고 이 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그라피(에테르-석유 1 : 1)에 의해 정제하여 4,1',4'-트리클로로-4,1',4'-트리데옥시갈락토슈크로즈 펜타-아세테이트(2.6g, 60%)을 얻었다. [α]_D+83.8°(C 1.9, CHCl₃).

(g) 데아세틸레이션

건조한 메탄올(10㎖)펜타, 아세테이트(2.3g)용액을 촉매작용량의 나트륨 메톡사이드로 실온에서 4시간 처리하였다. tlc(디클로로 메탄-메탄올, 4 : 1)는 단일 생성물을 나타냈다. 용액을 앰벌리스 15(H⁺)수지로 탈이온화시킨후 농축시켜 4,1',4'-트리클로로-4,1',4'-트리데옥시 갈락토슈크로즈(1.3g, 78%)을 얻는데 이것을 아세톤-에테르로부터 결정시켰다. m.p 125-126°, [α_D]+72.5°(C1.1, H₂O)

C₁₂H₁₉Cl₃O₈에 대한 분석

계산치 C : 36.2 H : 4.77%

실측치 36.0 5.41

[실시예 4]

4,4',6'-트리클로로-4,4',6'-트리데옥시갈락토 슈크로즈

(a) 6-PAS의 클로리네이션

6-PAS(27g)와 트리 페닐포스핀(26g, 2몰당량)을 건조한 피리딘(250㎖)에 용해시키고 용해시키고 용액을 0°로 냉각시킨후 카본 테트라 클로라이드(5㎖, 1몰당량)을 천천히 가했다. 반응물을 0°에서 0.5시간 동안 교반시키고 나서 70°로 2시간 가열하였다. tlc(에테르-아세톤 4 : 1)는 단일 생성물나타냈으며 출발물질은 없는 것으로 나타났다. 반응물을 20°로 냉각시키고, 메탄올(20㎖)을 첨가한후 혼합물을 톨루엔으로 공-증류하여 건조상태로 농축시켰다. 잔유물을 물(600㎖)와 에틸 아세테이트(500㎖)에서 분리시켰다.

수성층을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 더욱 추출시켜 그 유기 추출물을 건조시키고(황산 나트륨) 농축시켜 6'-클로로-6'-데옥시-2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸 슈크로즈(24g,86%), m.p124-125°를 얻었다.

(b) 실릴레이션

건조한 피리딘(150㎖)내의 6'-클로로 유도체(15g)용액을-부틸메틸 실릴 클로라이드(9g, 2.3몰당량)과 4-디메틸 아미노피리딘(200mg)으로 50°에서 16시간 동안 처리시켰다. tlc(에테르-석유 4 : 1)는 단일 생성물을 나타냈다. 반응물을 단계(b)에서와 같이 완결시켜 1'-0-(t-부틸디메틸 실릴)-4,6'-디클로로-4,6'-디데옥시 갈락토슈크로즈 펜타-아세테이트(15g, 97%), m.p 128°(에테르-석유로부터)를 얻었다.

더이상 정제시키지 않고, 메탄올(150㎖)내의 디클로라이드(13g)용액을 실온에서 4시간동안 나트륨 메톡사이드로 처리하여 탈-아세틸화시켰다. 앰벌리스트 15수지를 흔들어 반응을 결시킨후 농축시켜 1'-0-(t-부틸디메틸 실릴)-4,6'-디클로-4,6'-디데옥시 갈락토 슈크로즈(8.7g, 96%)를 얻었다.

(d) 실릴레이션

피리딘(150㎖)내의 단계(C)의 생성물(8g)용액을 t-부틸디메틸 실릴 클로라이드(5.4g, 2.2몰당량)와 4-디메틸아미노 피리딘(400mg)으로 실온에서 18시간동안 처리하였다. 반응을 단계(b)에서 기술한 대로 완결시키고 칼럼 크로마토 그라피로 정제하여, 1',6-디-0-(t-부틸디메틸실릴)-4,6'-디클로로-4,6'-트디데옥시 갈락토 슈크로즈(8g,82%)를 얻었다.

(e) 에폭사이드 형성

DEAD(4.2㎖, 3몰당량)과 트리페닐 포스핀(7.9g, 3몰당량 을 실온에서 에틸 아세테이트(200㎖)내의 단계(d)의 생성물(7g)용액에 가하였다. 그런후 이것을 30분동안 교반시켰다. 메탄올(10㎖)을 가하고 그혼합물을 시럽상태로 농축시켜 디에틸에테르를 가하였다. 석출되어 나온 대부분의 트리페닐 포스핀옥사이드를 여과에 의해 제거하여 1',6-디-0-(t-부틸디메틸실릴)-4,6'-디클로로-4,6'-디데옥시 갈락토 슈크로즈 3',4'-릭소-에폭사이드(6g,88%)를 얻었다.

(f) 데-실릴레이션과 아세틸레이션

thf(100㎖)내의 에폭사이드(5g)용액을 1M테트라부틸 암모니움 플루오라이드로 실온에서 5시간동안 처리하였다.

tlc(에테르-석유 7 : 1)는 단일의 느리게 이동하는 생성물을 나터냈다. 이 혼합물을 농축시켜 20°에서 4시간동안 피리딘(50㎖)와 무수초산(10㎖)에 용해시켰다. 그런후 재차건조상태로 농축시켰다. 형성된 생성물을 칼럼 크로마토 그라피에 의해 정제하여 4,6'-디클로로-4,6'-디데옥시 갈락토 슈크로즈 3'-4'-릭소-에폭사이드 테트라-에세테이트(4.3g, 95%)를 얻었다.

(g) 클로리네이션, 아세틸레이션 및 데-아세틸레이션

리튬 클로라이드(4g)을 dmf(40㎖)내의 단계(f)의 생성물(4g)에 가하고 그 혼합물을 80°로 24시간 가열하였다. 반응물을 얼음-물내에 부어넣고 에테르(3×100㎖)내에 생성물을 추출시켜 이것을 조건시킨후(황산 나트륨)농축시켰다. 시럽상의 생성물을 실온에서 4시간동안 피리딘(30㎖)무수초산(4㎖)으로 아세틸화 시킨후 톨루엔으로 공-증발하여 건조상태로 농축시켰다. 형성된 생성물을 칼럼 크로마토그라피(에테르-석유 1 : 1)에 의해 정제하여 4,4',6'-트리클로로-4,4',6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈 펜타-아세테이트(4g,88%)를 얻었다.

건조한 메탄올(100㎖)내의 펜타-아세테이트(3.5g)용액을 실온에서 4시간동안 촉매작용량의 나트륨 메톡사이드로 처리하였다.

(디클로로메탄-메탄올 4 : 1)는 단일 생성물을 나타내었다. 반응물은 앰벌리스트 15수지를 첨가하여 중화시키고 건조상태로 농축시킨후 아세톤-디에틸 에테르로부터 결정화시켜서 4,4',6'-트리클로로-4,4',6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈(2g, 85%), [α]_D+78.8° (C1.0, H₂O)를 얻었다.

[실시예 5]

4'-브리모-4,1',6'-트리클로로-4,4',1',6'-테트라데옥시 갈락토 슈크로즈(4'-브리모-TGS)

(a) 브리모네이션

(ⅰ) dmf(40㎖)내의 TGS 3',4'-릭소-에폭사이드 트리아세테이트(실시예 1, 과정 2, 단계(d) 참조)(4g)용액을 80°에서 24시간 리튬 브로마이드로 처리한다. 얼음/물(300㎖)내에 부어넣음이 반응을 완결시키고 에테르(3×100㎖)내에 생성물을 추출하여, 건조시키고(황산나트륨) 시럽상으로 농축시켰다. 이것을 피리딘 (40㎖)에 용해시킨후 실온에서 4시간동안 무수초산(4㎖)로 처리하였다. 반응물을 톨루엔과의 공증류에 의해 증발시켜서 4'-브로모-TGS-테트라-아세테이트를 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 에테르-석유(1 :1)로 용리하여 정제시켰다. 생성물 3.5g,70%.

(ⅱ) 대안의 브로미네이션 반응에서는, 디클로로메탄(40㎖)내의 에폭사이드 트리 아세테이트 5분동안 초산(45%W/V)내의 브롬화수소산(1.4㎖, IME)으로 처리한다. 그런후 피리딘(40㎖)과 무수초산(5㎖)을 가하여 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔과 공-증류에 의해 농축시켜 건조상태로하여 에테르-석유 1 : 1을 써서 실리카겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 4'-브르모-TGS테트라-아세테이트(4g, 81%)를 얻었다.

(b) 데-아세틸레이션

건조한 메탄올(40㎖(내의 테트라-아세테이트(4g)을 0°에서 16시간동안 촉매작용량의 나트륨 메톡사이드로 처리하여 그테트라-아세테이트를 탈아세틸화시켰다. 용액을 앰벌리스트 15수지와교반하고 탈이온화시킨 후 농축시켜 건조상태로 하였다. 디클로로메탄-메탄올(20 : 1)로써 짧은 실리카겔 칼럼에서 용리시키면 4'-브로모-TGS(1.8g, 61%)가 얻어지며 이것을 아세톤-에테르로부터 결정화시켰다. m.p.78-80°[α]_D+63.4°(C1, H₂O)

브로모 상동물질에 대한 앞에서의 과정과 같이, 120°에서 36시간 KHF₂(4g)과 NaF(2g)으로 에탄디올(40㎖)에서 같은 에폭사이드(4g)를 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출한후 탈아세틸화하고 정제시키면 4,1',6'-트리클로로-4,4'-1'6'-테트라데옥시-4'-플루오로 갈락토 슈크로즈(4'-플루오로 TGS)를 얻는다. 수득량 2.7g(66%), [α]₂₀ ^D+83.2°(C1.1, H₂O) 질량 스펙트럼 M/e 201,203,205(9 : 6 : 1) 디클로로-모노플루오로프토럭즈) 181,183(모노 클로로 갈락토즈) 165(201-HCI)163(181-H₂O) 당도는 자당의 약 1000×이다.

[실시예 6]

4,1',4',6'-테트라브로모 4,1',4',6'-에트라데옥시갈락토 슈크로즈

(a) 6-PAS의 브로미네이션

6-PAS(27.6g)과 트페닐포스핀(78.6g,6몰당량)을 실온에서 피리딘(300㎖)에 가하여 0°로 냉각시켰다. 카본테트라 브로마이드(50g, 3몰당량)를 교반하면서 가하고 반응물을 4시간동안 75°로 가열하였다.

메탄올(50㎖)를 냉각된 반응물에 가하여 과량의 트리페닐포스핀을 파괴시키고 형성된 용액을 증발시켜 시럽으로 만들고 이것을 디클로로 메탄에 흡수시켰다. 이 용액을 물, 1M HCl, 나트륨 비 카보네이트 수용액 그리고 물로써 연속하여 세척하고나서 유기 추출물을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 목탄을 통해 여과한 후 농축시켰다. 형성된 시럽을 디에틸 에테르와 교반하여 트리페닐 포스핀 옥사이드의 결정질 침전을 얻고, 이것을 여과하여 제거시킨다. 여과액을 증발시켜 잔유물을 에탄올에 용해시키면 이것으로부터 4,1',6'-트리브로모-4,1'-6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈 펜타-아세테이트(18.5g, 50%)가 결정질로 얻어진다.

(b) 4,1',6'-트리브로모-4,1',6'-트리데옥시 갈락토슈크로즈 펜타-아세테이트의 데-아세틸레이션

앞의 생성물의 메탄올용액을 실온에서 4시간동안 pH9.5-10으로 될때까지 나트륨 메톡사이드로 처리한후 앰벌리스트 15(H)⁺수지를 첨가하여 중화시키고, 여과하고, 농축하여 건조한 거품형태로 하였다. 수율 12g(91%)

(c) 4,1',6'-트리브브모-4,1',6'-트리데옥시 갈락토슈크로즈의 실릴레이션

피리딘(100㎖)내의 4,1',6'-트리브로모-4,1',6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈(18g)용액을 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드(11.3g, 2.2몰당량)과 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(2.6g, 0.6몰당량)으로 처리하여 이 혼합물을 2시간동안 70°로 가열시켰다. 반응물을 얼음-물에 부어 넣은후 시럽상태의 잔여물로부터 물을 따뤄내고, 이것을 디에틸 에태르에 용해시키고, 건조시켜서(황산나트륨) 디에틸에테르를 써서 실리카겔의 칼럼으로부터 용리시켰다. 형성된 생성물, 4,1',6'-트리브로모-4,1',6'-트트데옥시-6-0-t-부틸디메틸 실릴 갈락토 슈크로즈(13g,60%)를 건조시럽으로 분리시켰다.

(d) 에폭사이드의 형성

DEAD(9.6g, 2.8몰당량)와 트리페닐 포스핀(15g, 2.8몰당량)을 위해 생성물(13g)의 톨루엔(100㎖)용액에 가한다. 반응물을 10분 동안 실온에서 교반한후 메탄올(20㎖)을 가하고, 이 혼합물을 증발시켜 4,1',6'-트리브로모-4,1',6'-트리데옥시-b-0-t-부틸메틸실릴 갈락토 슈크로즈 3',4'-릭소-에폭사이드를 얻었다. 이것은 더이상의 정제없이 사용된다.

(e) 데-실릴레이션과 아세틸레이션

앞에서 제조된 시럽상의 에폭사이드를 thf(150㎖)내에 용해시키고 이 용액에 thf내의 테트라 부틸 암모니움플루오라이드 1몰 용액 20㎖(1.5몰당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 방치한후 증발시키고, 무산 초산과 피리딘으로 실온에서 16시간동안 처리하였다. 메탄올을 가하여 과량의 무수초산을 파괴시키고, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 이것을 물, 1MHCl, 나트륨 비카보네이트 그리고 물로써 차례로 세척하였다.

그런후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 형성된 시럽을 에테르-석유 1 : 1를 써서 실리카겔 칼럼을 통해 용리시켜서 4,1',6'-트리트리브로모-4,1',6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈 3',4'-릭소-에폭사이드 트리-아세테이트(6.4g, 49%)를 얻었다.

(f) 브로마이드로써 에폭사이드를 개환(開環)시킨후 아세틸레이션

에폭사이드(1.7g)의 디클로로메탄(15㎖)용액을 무수초산(0.6㎖, 1.2몰당량)내의 45% HBr로 처리하고 이 반응물질을 실온에서 20분 동안 방치한다. 피리딘(10㎖)과 무수초산(2㎖)를 가하여 이 혼합물을 실온에서 2시간 방치시켰다. 메탄올(2㎖)을 첨가한후 이 반응물을 농축시켜 시럽 상태로 만들고 이것을 디클로로 메탄에 흡수시켰다. 이 용액을 물, 1M, HCl, 나트륨 비카보네이트 수용액 그리고 물로써 차례로 세척한후, 건조시키고(황산 나트륨) 여과하고 농축시켰다. 이 잔여물을 에테르-석유로부터 결정시켜 4,1',4',6'-테트라 브로모-4,1',4',6'-테트라 데옥시-갈락토 슈크로즈 테트라 아세테이트(1.4g, 70%)를 얻었다.

(g) 데-아세틸레이션

건조한 메탄올내의 테트라 아세테이트(1.4g)의 용액을 1M나트륨메톡사이드로 처리하여 pH8.5로 만들고 이 혼합물을 10시간동안 -5°로 냉각시켰다. 두개의 생성물, 주 생성물과 부생성물을 tlc로 관찰한다. 이 용액을 앰벌리스트 15(H⁺)수지로 증화시킨후 여과하고, 증발시킨다. 잔여물을 디클로로 메탄/메탄올(20 : 1)을 써서 실리카겔 칼럼을 통해 용리시켜 0.8g의 주생성물을 얻는다. 디에틸 에테르로부터 결정화 그리고 재결정화하여 4,1',6'-테트라브로모-4,4',4',6'-테트라데옥시 갈락토 슈크로즈(0.65g,60%), m.p. 72-76° [α]₂₀ ^D+58.3° (CD0.75, H₂O)를 얻었다.

[실시예 7]

1',4, 6'-트리클로로-1',4', 6'-트리데옥시슈크로즈

(a) 6-PAS의 클로리네이션

6-(54.9g)을 피리딘(500㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(48.9g)을 이용액에 가한다. 흔들었을때 이 용액이 맑아지면 이 혼합물을 얼음 욕에서 0°로 냉각시켰다. 카본테트라 클로라이드(9㎖)를 반응 혼합물내에 첨가한후 이것을 실온에 이르도록 방치한다. 실온에서 30분동안 유지시킨후 이 혼합물을 60°로 1시간 가열하였다. tlc(5 : 1에테르 : 석유)는 근거가 확실한 시료와 유사한 Rf값을 가진 하나의 주생성물과 빨리 이동하는 부 생성물을 보여주었다.

메탄올을 반응 혼합물에 가하고 농축시켜 시럽상으로 만들어 이것을 에테르와 물 사이에서 분리시켰다. 에테르층을 건조시켜(Na₂+SO₄), 1 : 1에테르 : 석유 혼합물을 써서 실리라켈 칼럼으로부터 용리시켰다. 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸-6'-클로로-6'-데옥시 슈크로즈 30g을 얻었다.

(b) 실릴레이션

t-부틸디페닐클로로실탄(14.35㎖)을 단계(a)의 생성물의 피리딘(300㎖)용액에 가한다. 4-디메틸 아미노피리딘 촉매(100mg)의 첨가후, 이 혼합물을 60°에서 16시간 가열한다. 에테르 내에서 tlc는 매우적은 량의 반응으로부터 30%까지의 반응을 지시했다. 이 단계에서 반응 혼합합에 t-BDPSCI(5㎖)와 촉매10mg)를 좀더 가하여 24시간 계속가열한다. tlc는 거의 50%의 반응을 지시했으며 하나의 생성물만이 형성되었다. 반응 혼합물을 농축하고, 먼저 석유(＜2ℓ)로 그런후 에테르 : 석유 1.5 : 1로써 실리카겔칼럼으로부터 용리시켜 순수한 1'-실릴에테르(8.0g)을 얻으며 이것을 무수-초산-피리딘으로써 아세틸화하여 헥사아세테이트(8.0g)를 얻는다.

(c) 데-실릴레레이션

THF(35㎖)내의 단계(b)의 생성물(7.5g)용액을 실온에서 18시간동안 테트라부틸 암모니움 플루오라이드(7㎖)로써 데실릴화시켰다.

tlc(에테르 : 석유 6 : 1)는 80%데실릴레이션을 지시했다.

T. BUAF를 3㎖더 반응 혼합물에 첨가하여, 이것을 8시간동안 교반시킨다. 그런후 tlc는 하나의 주 생성물을 나타내었다. 농축후, 이 혼합물을 먼저 석유로 그런후 에테르 : 석유 1 : 1로써 실리카겔 칼럼으로부터 용리시켜 순수한 2,3,4,6,3',4'-헥사-0-에세틸-6'-클로로-6'-데옥시 슈크로즈(5.0g, 88%)를 얻는다.

(d) 클로리네이션

헥사아세테이트를 단계(a)의 상태로써 2,3,4,6,3',4'-헥사-0-아세틸-1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시 슈크로즈 얻으며 이것을 CH₃ON_a를 써서 탈아세틸화시켜 순수한 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시 슈크로즈를 얻고 이것을 에틸 아세테이트로부터 결정시킨다.

(e) 실릴레이션

피리딘(50㎖)내의 1',6'-디클로로 물질(5.7g)의 용액을 4-디메틸 아미노피리딘(100mg) 존재하에 60°에서 16시간 동안 t-부틸 디페닐 실릴 클로라이드를 써서 실릴화 시킨다. (에틸아세테이트 : 아세톤 : 물(6 : 8 : 1)은 남아 있는 출발물질이 없는 것으로 나타났다.

약간 빠르거나 느린 불순물들을 가진 반응혼합물을 무수초산/피리딘으로 아세틸화시킨후 에테르 : 석유 1 : 1로써 실리카겔 칼럼으로 부터 용리시켰다. 생성물을 나트륨 메톡사이드를 써서 틸아세틸화시켜 순수한 6-t-부틸디페닐실릴 에테르(6.0g)를 얻었다.

(f) 에폭시데이션

트리페닐포스핀(9.1g)을 단계(e)의 생성물(7.0g)과 디에틸 아조카르복실레이트(6.12㎖)의 피리딘(50㎖)용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 거의 즉시 더워지며 약 5분 동안 따뜻한 상태로 남는다. tlc(에테르 : 석유)는 하나의 주생성물과 몇개의 빠른 부 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 메탄올(10㎖) 첨가후 농축시켜 시럽상태로 하고, 이것을 무수초산/피리딘으로 6시간동안 아세틸화시켰다. 그런후 농축시키고 칼럼 크로마토그라피에서 에테르 : 석유 1 : 1로 용리하여 3',4'-에폭사이드(4.5g)을 얻는다.

(g) 데 실릴레이션

에폭사이드(4.0g)시료를 단계(C)에서 처럼 테트라 부틸-암모니움 플루오라이드를 탈 실릴화시킨다. 농축후, 반응 혼합물을 부수 초산/피리딘으로써 6-아세틸화시킨다. 완결후, tlc(에테르 : 석유 4 : 1)는 하나의 반응 혼물물의 칼럼 크로마토그라피에서 순수한 테트라아세테이트(2.75g)을 얻었다.

(h) 리튬 클로라이드에 의한 개환

리튬 클로라이드(3.0g)을 DMF(15㎖)내의 단계(g)의 생성물(2.6g)용액에 가하고, 이 내용물을 20°에서 24시간 가열하였다. 농축후 반응 혼합물을 통상의 방법으로 아세틸화 시킨다. 그것을 에테르내에 용해시키고 물로 3번 매우 주의깊게 세척한다. 물을 에테르로 3번 추출한다. 그런후 에테르추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 용리제로써 에테르 : 석유를 사용한 실리카겔 칼럼으로부터 용리하면 1',4',6'-트리클로로-1',4',6'-트리데옥시 슈크로즈 펜타 아세테이트(2.0g)가 얻어진다.

(i) 테아세틸 테이션과 정제

메탄올(15㎖)펜타 펜타 아세테이트(1.7g)용액을 나트륨 메톡사이드로 10시간동안 탈아세틸화시킨다. (에틸/아세테이트 : 아세톤 : 물 6 : 8 : 1)는 하나의 주 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 중화시키고, 여과하여 농축한후 실리카겔에서 칼럼 크로마토 그라파 하였다. 에틸/아세테이트로 용리하면 순수한 1',4',6'-트리클로로-1',4',6'-트리데옥시 슈크로즈(750g)을 얻는다.

[실시예 8]

4'-요오드-4,1',6'-트리클로로-4,1',4',6'-테트라데옥시 갈락토슈크로즈(4'-요오드-TGS)

(a) 데-아세틸레이션과 에스테리피케이션

TGS3',4'-릭소-에폭사이드 트리-아세테이트(20g)을 나트륨 메톡사이드와 메탄올로 4시간동안 처리하여 PH9로 만든다. 용액을 앰벌리스트 수지로 중화시키고, 농축하여 건조상태로 만들며, 잔여물을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시킨다. 디하이드로 피란(50㎖)과 피리디늄 로실레이트(5g)를 가하고, 반응물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 앰벌라이트 IR45(OH^-)수지를 가하여 반응물질을 중화시키고 이것을 여과하고 물로 두번 세척하여, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축하여 TGS3',4'-릭소-에폭사이드 트리-베트라하이드로 피라닐에테르 시럽을 만든다.

(b) 메틸 마그네슘 요오드와 에폭사이드의 반응

디에틸에테르(100㎖)내의 TGS3',4'-릭소 에폭사이드 트리-테트라하이드로 피라닐 에테르(12.1g)를 디에틸 에테르(100㎖)내의 마그네슘(1g)과 메틸 요오드(7.5g)을 격렬히 교반하여 제조하고 그리나드시약에 첨가한다.

반응 물을 3시간동안 환류하에 가열한후 포화된 암모늄 클로라이드용액을 천천히 가한다. 에테르층을 분리해내고, 황산나륨트상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 12.5g의 시럽형의 생성물을 얻는다. 이것을 메탄올(150㎖)에 용해시키고, 피리디늄 토실레이트(2.5)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간동안 방치한다. 중화시킨후, 용액을 농축하고, 에테르-아세톤 1 : 1로 실리카겔 칼럼을 통해 용리하여 4'-요오드-TGS를 얻는다. 이것을 nmr과 질량분석기에 의해 그것의 테트라 아세테이트 이것으로 나타났다. [α]₂₀ ^D+54.1° (C1.0, H₂O)

[실시예 9]

4-클로로-1',4',6'-트리브로모-4,1',4',6'-테트라데옥시 갈락토슈크로즈

(a) 6-PAS의 트리릴테이션

피리딘(450㎖)내의 6-PAS(50g)용액을 80°에서 8시간동안 트리틸 클로라이드(100g)로 처리한다. 반응물을 냉각하고, 얼음/물에 부어 넣은후, 생성물을 디클로로메탄에 추출시켜서 이것을 건조시키고, 농축시켜 주로 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸-1',6'-디-0-트리틸 슈크로즈로 구성된 시럽을 얻는다.

(b) 클로리네이션

(a)로부터 얻어진 생성물을 피리딘(400㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(50g)과 카본 테토라클로라이드(15㎖)를 가하여 반응물을 2시간 동안 70°로 가열시킨다. 용액을 톨루엔과 공-증류에 의해 농축시켜 시럽을 얻고 이 생성물을 에테르에 흡수시켰다. 트리페닐-포스핀 옥사이드를 석출시켜 여과 제거하여, 남은 용액을 농축시켜 건조상태로 하였다.

(e) 데-트리틸레이션

(b)로부터 얻어진 생성물을 초산(750㎖)과 물(15㎖)에 용해시키고, 1시간동안 120°로 가열시킨다. 그런후 냉각하고, 증발시켜 건조상태로 하였다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(에테르)로서 분리시켜 2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸-4-클로로-4-데옥시 갈락토 슈크로즈(6.2g)을 얻는다.

(d) 브로미네이션

(c)로부터의 생성물(6.2g)을 피리딘(100㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(11.4g)과 카본 테트라 브로마이드(7.3g)을 실온에서 가한다. 반응을 2시간동안 80°로 가열하고나서 냉각시키고, 메탄올(20㎖)첨가후 농축하여 주로 1',6'-디브로모-4-클로로-4,1',6'-트리 데옥시갈락토-슈크로즈 펜타-아세테이트로 구성된 시럽 상을 얻는다.

(e) 데-아세틸레이션

(d)로부터의 펜타-아세테이트를 메탄올내의 나트륨 메톡사이드로써 통상의 방법으로 탈-아세틸화하여 1',6'-디브로모-4-클로로-4,1',6'-트리데옥시-갈락토슈크로즈(4.0g)를 얻는다.

(f) 실틸레이션

피리딘(20㎖)내의 (e)로부터의 생성물(4.0g)용액을 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(5g)와 4-디메틸아미노피리딘(약 200mg)으로 실온에서 36시간 처리한다. 반응을 얼음/물에 부어넣어 완결시키고 생성물을 에테르에 추출하여 분리시키고 이것을 건조(Na₂SO₄)하고 농축시켜 1',6'-디브로모-6-0-t-부틸-디페닐실릴-클로로-4-트리데옥시 갈락토 슈크로즈-4,1',6'-를 얻는다.

(g) 에폭사이드 형성

톨루엔(50㎖)(e)로부터의 생성물(4.0g)을 DEAD(2.5㎖)와 트리페닐포스핀(3.5g)으로 약 30°에서 0.5시간 처리한다. 메탄올(5㎖)를 가하여 반응을 정지시키고 이것을 시럽상태로 농축한다. 에테르를 가하여 존재하는 트리페닐포스핀옥사이드를 결정시켜낸다.

생성된 그 용액을 농축하고 디클로로메탄(40㎖)에 흡수시키고, 테트라-n-부틸암모니움플루오로라이드(15㎖)로 실온에서 5시간동안처리하였다. 반응물을농축시키고, 무수초산과 피리딘으로서 통상의 방법으로 아세틸화하여 1',6'-디브로모-4-클로로-4,1',6'-트리데옥시 갈락토 슈크로즈 3',4'-릭소 에폭사이드 트리-아세테이트(1.5g)을 얻는다.

(h) 브로미네이션

디클로로메탄(20㎖)내의 (g)의 생성물용(1.5g)액을 초산(45%)내의 브롬화수소로 실온에서 30분동안 처리시킨다. 반응을 얼음/물에 부어넣어 완결시키며, 생성물을 에테르에 추출하고 이것을 건조하고 농축시킨다. 생성물을 통상의 방법으로 아세틸화 반응시키고, 완결시켜 1',4',6'-테트라 데옥시 갈락토 슈크로즈 테트라-아세테이토(1.0g)을 얻는다.

(i) 데-아세틸레이션

(h)의 생성물(1.0g)을 통상의 방법으로 메탄올내에서 나트륨메톡사이드로 탈-아세틸화시켜 1',4',6'-트리브로모-4-클로로-4,1',4',6'-테트라 데옥시 갈락토 슈크로즈(0.5g, 97%) ; [α]₂₀ ^D+63.9° (C0.3, H₂O)를 얻는다.

[실시예 10]

1',4',6'-트리클로로-4,1',4',6'-테트라 데옥시-4-플루오로 갈락토슈크로즈

(a) 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시슈크로즈 펜타아세테이트

2,3,6,3',4'-펜타-0-아세틸 슈크로즈(45g)을 실온에서 피리딘(340㎖)에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(78g)을 교반하면서 가하고 용액을 5°로 냉각시킨다. 카본 테트라클로라이드(25g)을 천천히 가하고, 반응물을 10°이하로 유지시킨다. 이 용액을 실온에서 0.5시간 교반시킨후 40°에서 48시간 교반시킨다. 메탄올(200㎖)와 카본 테트라클로라이드(20㎖)를 가하고 혼합물을 증발시켜 건조상태한후 톨루엔과 함께 증발시킨다(2회). 잔여물을 디클로로 메탄(300㎖)에 용해시키고, 희석한 염산, 포화 나트륨비카보네이트 그리고 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 탈색시키고(목탄), 여과한후 증발시켜 시럽으로 만든다. 시럽을 에테르-석유(bp40-60°)(8 : 1)로 용리시켜 실리카겔에서 크로마토그라피하여서 생성물 고체로서 수득하여 에테르-석유로 부터 지결정화시켰다. 수득량 18g

(b) 1',6'-디클로로-4',1',6'-트리데옥시-4-플루오로갈락토슈크로즈

위의 디클로로 슈크로즈 펜타아세테이트(10g)홀 피리딘(1.5㎖)와 디클로로 메탄(15㎖)의 혼합물에 용해 시킨후 피리딘(1.5㎖)와 디클로로 메탄(15㎖)의 혼합물내의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.2g)의 용액에 천천히 가한다. 용액을 48시간 실온에서 교반하고 65°에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 톨루엔을 잔여물에 가하고, 이 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만든다(2×). 잔여물을 실리카겔에 에테르-석유(3 : 1)로 용리시켜 크로마토그라피한다. 고체 생성물을 실온에서 1시간동안 메탄올 (30㎖)내의 pH9의 M-나트륨메톡사이드(0.5㎖)로 탈아세틸화 하였다. 메탄올 성 용액을 이온교환수지(Zeolit DMF, H⁺/CO₃ ^2-로 탈이온화시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜, 하얀거품의 생성물을 얻었다.

(c) 3,4-무수-1,6-디클로로-1,6-디데옥시-0-D-타가토-퓨라노실 4-데옥시-4-플루오로α-D-갈락토피라노사이드

디클로로 플루오로 갈락토 슈크로즈(1g)을 테트라 하이드로류탄(8㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(2g)을 교반하면서 가한다. 용액을 0°로 냉각시키고 온도를 5°이하로 유지시키면서 테트라하이드로 퓨란(2㎖)내의 디에틸 아조디카르복실레이트(1.4g)을 천천히 가한다. 첨가후, tlc(메탄-메탄올, 5 : 1)가 반응이 종결된것을 나타내면 반응 혼합물을 실온으로 두시간 유지시킨다. 물(1㎖)를 가하고 혼합물을 40°에서 증발시켜 건조상태로 만든다. 잔여물을 물(3×10㎖)로 추출하고, 여과하고, 물로 세척시켰다. 물로 추출하고 세척한 것을 디클로로메탄(2×2㎖)로 세척하고, 수성용액을 증발시켜 건조상태로 하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 에테르-아세톤(4 : 1)로 용리하여 크로마토그라피하였다. 생성물이 흰 거품으로 분리되었다. 수득량 0.8g

(d) 1,4',6'-트리클로로-4,1',4',6'-테트라데옥시-4-플루오로갈락토슈크로즈

에폭사이드(0.6g)을 아세톤(6㎖)기 용해시키고 리튬클로라이드(600mg)과 2M염산(1.2㎖)를 가한다. tlc(에테르-아세톤 4 : 1)가 반응종결을 나타내면, 이 혼합물을 2시간 환류하에 교반시킨다. 용액을 고체 나트륨 비카보네이트를 첨가하여 중화시키고 그 혼합물을 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하고, 에틸아세테이 트추출물을 포화염수로 세척하고, 건조시킨후(황산 마그네슘), 여과하고 증발시킨다. 만들어진 거품상을 에테르에 용해시키고 생성물을 석유를 첨가하여 결정화시킨다. 생성물을 에테르-석유로부터 재결정하여 흰 결정질고체(0.3g)로서 얻었다. m.p. 57-58° : 질량 스팩트럼 m/e 217,219,221,223,(27 : 27 : 9 : 1, 트리클로로프럭토즈), 165(모노프럭토갈락토즈), 182,184,186,(9 : 6 : 1 : , 217,219,221-cl), 147(165-H₂O).

[α]₂₀ ^D+55.1(C0.79, 메탄올)

[실시예 11]

설탕을 함유한 저칼로리 콜라음료

(100㎖ 시럽을 제조하기 위한 성분 :

4'-브로모-4,1',6'-트리클로로-4,1',4',6'-테트라

데옥시-갈락토 슈크로즈(화합물 1) 13.5mg

슈크로즈 60g

안식향산 35mg

인산(진한) 1㎖

콜라향 1.1㎖

색소 충분히

광천수 100㎖

이 시럽을 20㎖양으로 싸늘한 광천수의 탄산화시킨 225㎖분취량에 가한다.

[실시예 12]

음료수의 감미정제

각정제

화합물 1 1.34mg

또는 화합물 2 0.53mg

을 자당, 아라비아고무, 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 분산가능한 정제 베이스(60mg)와 함께 함유하는데, 그것은 약 4.5g의 자당에 해당하는 단맛을 갖는다.

[실시예 13]

용적을 늘인 감미제

같은 부피의 자당(과립설탕)으로써 동일한 단맛을 갖는 용적을 늘인 감미제는 다음을 성분들을 혼합하여 분무 건조시켜서 밀도를 0.2g/cc로 만든다.

건조중량을 함유시킨 말로덱스트린용액 222.2g

화합물 3 5.0g

또는 화합물 1 0.34g

형성된 조성물은 대략 2kg의 설탕에 해당하는 당도를 갖는다.

[실시예 14]

탄산화시킨 저칼로리 레몬수(무가당)

100㎖시럽을 제조하기 위한 성분

화합물 2 5mg

또는 화합물 4 237mg

안식향산 35mg

시트르 산(건조 베이스) 1.67g

레몬 엑기스 0.8g

광천수를 채워 100㎖로 한다.

이 시럽을 탄산화시킨 냉각 광천수 225㎖분취량에 225㎖양으로 가할 수 있다.

[실시예 15]

치약

중량%

2염기성 인산칼슘 50%

글리세롤 20%

나트륨 라우릴 설페이트 2.5%

스피아민트 오일 2.5%

검 트라가간트(gum tragacanth) 1.0%

화합물 1 0.006%

물 23.99%

이 성분들을 혼합하여 설탕이나 사카린이 없으면서 상당한 단맛을 지닌 스피아민트향의 치약을 제조한다.

[실시예 16]

츄잉검

중량부

폴리 비닐 아세테이트 20

부틸 프탈릴 부틸글리콜레이트 3

폴리이소부틸렌 3

마이크로크리스탈린 왁스 2

탄산칼슘 2

조미료/향료 1

화합물 2 0.0056

글리코즈 10

위의 츄잉껌 베이스를 잘라 종래의 정제형이나 띠모양으로 만들수 있다.

Claims

(a)일반식(Ⅱ)의 화합물을 디알킬아조디카르복실레이트와 함께 트리아릴포스틴과 반응시켜 3',4'-릭소 에폭사이드를 생성한후 ;

식중,

[R¹와 R²는 각각 하이드록시기 또는 보호된 하이드록시기와 수소원자, 할로겐 원자와 수소원자 또는 수소원자와 할로겐원자 ; R³와 R⁴는 서로 같거나 다를수 있는데, 할로겐원자나 보호된 하이드록시기 ; R¹, R²및 R³중의 최소한 하나는 할로겐원자 ; R⁵는 하이드록시기 또는 보호된 하이드록시기.]

(b) 분자내의 모든 반응성의 하이드록시기를 보호시키고 ;

(c) 에폭사이드를 할라이드 이온을 내는 물질과 반응시킨 다음 ;

(d) 보호기를 제거시키는 단계들로 구성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

식중,

[X는 할로겐 원자 ; R¹과 R²는 각각 하이드록시기와 수소원자, 할로겐원자와 수소원자 또는 수소원자와 할로겐 원자 ; R³와 R⁴는 서로 같거나 다를수 있는데, 할로겐원자나 하이드록시기 ; R¹, R²및 R³중의 최소한 하나는 할로겐원자.]
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 R⁵가 보호된 하이드록시기인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 보호된 하이드록시기가 아틸-및/또는 알킬-치환된 실틸옥시기 아실옥시기, 트리아틸메톡시기 또는 알킬리덴디옥시기나 아랄킬리덴옥시기인 방법.
제1항에 있어서, 할라이드이온을 내는 물질이, 중성 용매내의 염화물이나 브롬화물 이온을 내는 물질, 초산내의 브롬화 수소, 또는 에테르 용매내의 요오드화 알킬마그네슘 중에서 선택되는 방법.