KR870001067B1 - 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 탈브롬화방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은, 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 탈브롬화에 의하여 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생제에 대하여 박테리아가 갖는 저항성과 이들 박테리아가 β-락타마아제를 생성하고 분비하는 능력 상호간의 관련성으로 β-락타마아제에 대한 억제제에 관하여 방대한 연구가 이루어지게 되었다.
네델란드국 특허출원 제7806126호에 페니실란산 1,1-디옥시드, 그의 염류 및 에스테르류가 예를 들어 여러 종류의 박테리아에 있는 몇몇 β-락타마아제에 대하여 효과적인 억제제로서 약물학적 성질을 갖는다는 사실이 개시되어 있다.
상술의 네델란드국 특허출원에 페니실란산 1,1-디옥시드 그의 염류 및 에스테르류를 페니실란산의 산화에 의하여 제조하는 방법이 개시되어 있다.
네델란드국 특허출원 제8001285에는 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 다른 방법이 개시되어 있다.
상기 특허출원에 개시된 페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법은, 6-아미노페니실란산을 디아조화-브롬화하여 6,6-디브로모페니실란산을 생성시키고, 이를 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드로 산화시킨 후 탈브롬화하여 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 것이다.
상술의 특허출원에 개시되어 있는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 바람직한 탈브롬화 반응은 팔라듐 촉매 존재하에서 수소로 환원하는 방법이다. 그러나 상기 방법은 인화성이 높고 폭발성이 있는 수소가스를 사용하고 2내지 5기압하에서 반응을 수행하기 위하여 특별한 장치를 사용하여야 하는 결점이 있다. 상술의 특허출원에 개시된 다른 2가지 탈브롬화방법인 인산완충액 또는 아세트산 중에서 아연으로 환원하는 방법과 트리부틸틴하이드리드로 환원하는 방법은 생성물이 불순하고 수율이 낮은 결점이 있다.
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 산에서 마그네슘으로 환원함으로써 매우 양호한 수율로 높은 순도의 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조할 수 있는 놀라운 사실을 발견하였다. 온화한 조건하에서 마그네슘 금속을 대단히 양호한 탈브롬화제로 사용하는 사실은 지금까지 문헌에 발표된 적이 없다. 그러므로, 본 발명은 마그네슘을 산과 함께 사용하여 반응을 수행함을 특징으로 하는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 탈브롬화에 의한 페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법에 관한 것이다.
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 에스테르류, 예를들어 메틸에스테르 및 피바로일에스테르를 같은 방법으로 환원하는 실험이 성공하지 못하였다는 결과에 반해 상술한 결과는 놀라운 것이다.
본 발명의 방법을 사용하는 경우, 페니실란산 1,1-디옥시드를 90%의 수율로 제조할 수 있다. 본 발명의 방법은 상술한 네델란드국 특허출원 제 8001285호에 개시된 방법과 비교하여 페니실란산 1,1-디옥시드의 수율을 상대적으로 50%향상시킨 것이다.
더우기, 본 발명의 방법은 인화성이 강하고 폭발성이 있는 수소 기체를 사용할 필요가 없으며, 고압의 반응에 사용되는 별도의 반응장치없이 일반적인 반응장치에 의하여 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 장점은 부수적인 정제과정을 거치지 않고서 높은 순도의 페니실란산 1,1-디옥시드를 얻는 것이다. 반응 혼합물에서 직접 분리한 생성물의 순도가 적어도 95%이며, 마그네슘은 5ppm이하로 오염된다. 이와같은 관점에서, 팔라듐 촉매와 수소를 사용하는 환원방법의 경우, 매우 빈번하게 다량의 팔라듐이 생성물에 오염된다는 사실을 주시할 수 있다. 더우기, 본 발명의 방법에 의한 생성물은 약품제조에 사용되는 물질에서 중요한 특성인 백색이다. 아직 공개되지 않은 유럽 특허출원 제832 00542호에는 물을 포함하는 매질중에서, 물에서 측정한 pka값이 3.5이하인 산과 아연으로 환원함으로써 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 탈브롬화하는 방법을 설명하고 있다.
상기 방법과 비교시에도 본 발명의 방법은 진보성을 갖는다. 아연으로 환원하는 경우, 생성물이 언제나 황색으로, 심지어 때때로는 엷은 갈색인데 반하여, 마그네슘으로 환원하는 신규방법에서는 생성물이 완전히 무색이라는 사실이 가장 중요한 개선점이다. 이와같은 점은 약품제조에 사용하는 화합물의 경우 특히 중요한 것으로, 의약품에는 가능한한 적은 불순물, 특히 착색 불순물을 포함하는 것이 항시 중요하기 때문이다. 또다른 진보성은 공지의 방법에 비하여 수율이 약간 향상된 점과 약간 낮은 온도에서 같은 시간동안 반응을 수행하는 점과, 같은 당량의 아연에 비하여 가격이 저렴한 마그네슘을 사용하는 점이다. 더우기 본 발명의 방법에서 부산물로 생성되는 마그네슘 염류는 다른 방법에서 생성되는 아연 염류에 비해 환경오염의 정도가 덜하다는 사실이다.
본 발명에서 사용하는 산을 예시하면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 붕산, 과염소산, 아릴술폰산류(예 : p-톨릴술폰산)와 산성의 알카노의 산 및 2가의 알카노익산 등이다. 염산, 브롬화수소산 및 황산 등을 사용하는 것이 바람직하며 염산을 사용하는 것이 특히 바람직스럽다.
본 방법의 반응은 pH 2.5내지 7, 바람직하기는 4내지 6에서 수행한다.
본 방법의 반응은 수용성 또는 부분수용성인 불활성 유기용매와 물의 혼합물중에서 수행한다. 적당한 유기용매는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토니트릴이며, 바람직한 것은 에틸아세테이트의 사용이다.
반응을 -10내지 25℃ , 바람직하게는 -3내지 10℃ 에서 수행한다. 반응에서는 마그네슘 분제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 다음의 실시예에서 상세히 설명되며, 본 발명은 실시예에만 국한되는 것이 아니다.
일반적 유의사항:
1. a). 6-6-디할로-또는 6-α-할로페니실란산 1,1-디옥시드의 순도는, 2,6-디클로로아세토페논을 기준물질로 사용하여 아세톤 -d6에서 60MHz NMR로 측정하였다.
b). 페니실란산 1,1-디옥시드의 순도는, 디클로로아세토페논을 기준물질로 사용하여 아세톤 -d6에서 360MHz NMR로 순도가 확증된 기준물질을 사용하여 HPLC로 측정하였다.
2. 본 발명에서 사용하는 금속마그네슘분말은 리이델-드행아게(Riedel-De Haёn AG)로 부터 구입하였다.
[실시예 1]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; 2,6-디클로로아세토페논을 기준물질로 사용하여 아세톤-d6에서 60MHz NMR에 의하여 측정한 순도 : 97.5% ; 14. 9mmol와 에틸아세테이트(150ml) 및 물(35ml)의 용액을 -2내지 3℃에서 충분히 교반하면서, 마그네슘분말(3.8g)을 소량씩 첨가하고, 반응 pH는 4N의 염산을 사용하여 3,5로 한다.
상기의 반응온도와 pH를 유지하면서 2시간 동안 더 교반한다. 다음에는 고형물을 여과 분리하고, 물과 에틸아세테이트로 세정한다. 여과액을 합쳐서 4N염산으로 pH를 2.0으로 하여 층상을 분리시킨다. 수용액층을 에틸아세테이트(3×80ml)로 추출하여 식염수(2×60ml)로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에서 증발시키면 백색고형물이 생긴다.
상기 고형물을 n-헥산에 용해시키고 여과하여 감압하에 증발 건조하면 페니실란산 1,1-디옥시드 3.125g(순도는 360MHz NMR로 측정하여 96.35%임)을 얻는다(수율 : 87%).
[실시예 2]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 95.85% 14.7mmol)와 마그네슘(분말, 4.6g)을 사용하여 pH 2(4N염산으로 유지)에서 반응시간을 5시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 75%)를 3.092g(수율 : 68%)얻는다.
[실시예 3]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 95.7% ; 14.9mmol)과 Mg(분말, 2.44g)를 pH 4(4N의 HCl로 유지함)에서 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드 (HPLC로 측정한 순도는 96%)를 3.117g(수율 : 87%) 얻는다.
[실시예 4]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도는 98.6% ; 15.13mmol)과 Mg(분말, 2.13g)을 pH5(4N의 염산을 첨가하여 유지시킴)에서 반응시간을 3.5시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 95%)를 3.221g(수율 : 87%) 얻는다.
[실시예 5]
6,6-디브로모페닐실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 98.5% ; 14.8mmol)와, Mg(분말, 2.34g)을 pH 6(4N의 HCl을 사용하여 유지시킴)에서 반응시간을 4.16시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 96%)을 3.112g(수율 : 87%)얻는다.
[실시예 6]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96% ;14.7mmol)와 Mg(분말,2.5g)을 5내지 10℃에서 반응시간을 2.5시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다.페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 94%)를 3.045g(수율 : 83%) 얻는다.
[실시예 7]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6,0g ; NMR로 측정한 순도 : 96% ; 14.7mmol)와 Mg(분말, 2.44g)를 22℃에서 반응시간을 2.45시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 95.5%)를 2.894g(수율 : 80%) 얻는다.
[실시예 8]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96%; 14.7mmol)와 Mg(분말, 2.01g)을 부틸아세테이트(에틸아세테이트 대응)에서 반응시간을 2시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 :95.5%)을 3.091g(수율 : 86%) 얻는다.
[실시예 9]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96%; 14.7mmol)와 Mg(분말, 4.3g)을 메틸 아세테이트(에틸 아세테이트 대응)에서 반응시간을 7.4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 :94%)을 2.545g(수율 : 70%) 얻는다.
[실시예 10]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.09g ; NMR로 측정한 순도 : 95.6%; 14.7mmol)와 Mg(분말, 3.8g)을 아세토니트릴(에틸 아세테이트 대응)에서 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 92%)을 2.792g(수율 : 75%) 얻는다.
[실시예 11]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96.25 %; 14.8mmol)와 Mg(분말, 4.55g)과 4N H2SO4(4N HCl대응)을 사용하고 반응시간을 12시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 :69.5%)를 2.985g(수율 : 60%) 얻는다.
[실시예 12]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 95.1%; 14.6mmol)의 Mg(분말, 2.78g)과 4N의 HBr(4N HCl대용)을 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 :94%)를 3.034g(수율 : 84%) 얻는다.
[실시예 13]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 94.65% ; 14.5mmol)의 Mg(분말, 2.48g)과 4N의 HClO4(4N HCl대용)을 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드 (HPLC로 측정한 수도 : 93%)를 2.44g(수율 : 67%) 얻는다.
[실시예 14]
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드(6.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96%; 14.7mmol), Mg(분말, 3.8g)붕산(고형물)(4N의 HCl대용)을 pH 7(3.5대신으로)에서 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 93%)을 2.256g(수율 : 65.7%) 얻는다.
[실시예 15]
6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드(3.0g ; NMR로 측정한 순도 : 96%; 9.2mmol)(6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 대용)와 Mg(분말, 1.9g)을 반응시간을 4시간으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 페니실란산 1,1-디옥시드(HPLC로 측정한 순도 : 100%)를 1.897g(수율 : 89%) 얻는다.
Claims (6)
- 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 탈브롬화하여 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조함에 있어서, 마그네슘과 산으로 반응을 수행함을 특징으로 하는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 탈브롬화방법.
- 제1항에 있어서, 염산, 브롬화수소산 또는 황산을 사용하여 반응을 수행함을 특징으로 하는 탈브롬화방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 탈브롬화 반응시 pH 2.5내지 7에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 탈브롬화방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, -5내지 20℃에서, 반응을 수행함을 특징으로 하는 탈브롬화방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성이거나 부분적으로 수용성인 불활성유기용매와 물로 되는 혼합물 중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 탈브롬화방법.
- 제5항에 있어서, 에틸아세테이트중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 탈브롬화방법.
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