KR870000892B1 - 퀴놀론카복실산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 그램-양성 및 그램-음성균에 대한 항균제로서 유용한 다음 일반식 (I)의 신규한 퀴놀론카복실산, 약제학적으로 유용한 그의 부가염, 알칼리금속염, 알칼리 토금속염 및수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 라디칼 C0-R6, CN, SO2-R7또는 S-R8이고 ;
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치횐된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 6 또는 10의 임의 치환된 아릴, 아릴부위의 탄소수는 6이고 알킬부위의 탄소수는 1 내지 3인 임의 치환된 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 알콕시 또는 알킬티오, 탄소수 6의 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 벤질옥시, 아미노, 알킬라디칼의 탄소수가 1 내지 6인 임의 치환된 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 또는 임의 치환된 페닐아미노이며 ;
R7은 탄소수 1 내지 5의 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 메틸페닐이고 ;
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;
R2,R3,R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ;
X는 수소, 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 또는 니트로이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R1은 CO-R6, CN, SO2-R7, S-R8이고 ;
R6은 수소 ; 아미노, 염소, 알킬부위의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 카복실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록실 및 트리플루오로메틸티오중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 불소, 염소, 하이드록실, 메톡시, 아미노 및 카복실중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 ; 아미노에 의해 임의 치환된 벤질 ; 불소, 염소, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 또는 N-옥시도-2-,-3-또는 -4-피리딜에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 알킬티오 ; 벤질옥시 ; 아미노 ; 알킬부위의 탄소수 1 내지 3인 알콕시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐 또는 카복실에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아미노 ; 또는 페닐아미노 이며 ;
R7은 불소 및 아미노중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 페닐 또는 메틸페닐이고 ;
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;
R2,R3,R4및 R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고 ;
X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R1은 CO-R6, CN, SO2R7, S-R8이고 ;
R6는 수소 ; 아미노, 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐, 카복실, 탄소수 1 내지 3인 알콕시 및 트리플루오로메틸티오중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬 ; 염소, 하이드록실, 아미노 및 카복실중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 ; 아미노에 의해 임의 치환된 벤질 ; 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, N-옥시도-2-,-3- 또는 -4-피리딜에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 탄소수 1 내지 2의 알킬티오 ; 벤질옥시 ; 아미노 ; 또는 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐 또는 카복실에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아미노이며 ;
R7은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐 또는 메틸페닐이고 ;
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 ;
R3는 수소이며 ;
R4는 수소 또는 에틸이고 ;
R5는 수소이며 ;
X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
또한, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, X,R1,R2,R3,R4및 R5는 상술한 바와 같고 ;
Y는 한로겐, 바람직하게는 염소, 불소 또는 브롬, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 4-니트로페녹시, 2,3,5-트리클로로 페녹시 또는 알콕시카보닐옥시 등의 이탈그룹이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 퀴놀론카복실산은 공지의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산[노르플록사신(norfloxacin)]보다 현저히 큰 항균 활성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 약학분야에 있어서의 발전을 이룩한 것이다.
예를들어, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-올소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산과 프로피온산 무수물을 상기한 방법에 따른 화합물(II)와 (III)의 반응에 출발물질로 사용할 경우, 반응경로는 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다 :
출발 화합물로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VII)의 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드, 설폴란, 물, 알콜 또는 피리딘과 같은 희석제중, 20 내지 200ㅇ℃, 바람직하게는 80°내지 180℃의 온도에서 수행한다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 카복실산(VI) 1몰당 1 내지 15몰의 화합물 (VII), 바람직하게는 1 내지 6몰의 화합물(VII)이 사용된다. 카복실산(VI)과 피페라진 유도체(VII)를 동량으로 사용하는 경우, 반응은 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클 로-[2,2,2]-옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔과 같은 결합제의 존재하에 수행한다.
이러한 방법으로 제조할 수 있는 일반식(II)의 출발물질의 예로는 다음과 같은 화합물들을 언급할 수 있다.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진 -1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(2,5-디메틸피페라진 -1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5-트리메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5,6-테트라메틸 피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린 -3-카복실산,
1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산, 및
6-클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진- 1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
중간 생성물로서 사용되는 일반식(VIa) (즉, 일반식(VI)에서 X가 F인 경우)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산은 다음 반응도식에 따라서 제조할 수 있다 :
상기 반응에 따르면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 알콜레이트의 존재하에서 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)로 아실화하여 [독일연방공화국 특허원 제3,142,856.8호] 아실 말로네이트(3)를 수득한다[참조 : Organikum, 3rd edition, 1964, page 438].
생성된 아실 말로네이트(3)를 수성 매질중에서 축매량의 p-톨루엔 설폰산을 사용하여 부분적 가수분해 및 탈카복실화하여 에틸 아로일아세테이트(4)를 고수율로 수득하고, 이 화합물(4)을 트리에틸 O-포메이트/아세트산 무수물을 사용하여 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴페이트(5)로 전환시킨다. 생성된 화합물(5)과 사이클로프로필아민을 메틸렌 클로라이드, 알콜, 클로로포름, 사이클로핵산 또는 톨루엑과 같은 용매중에서 반응시키면 약간의 발열 반응에 의해 목적하는 중간생성물(6)이 생성된다.
화합물(6)에서 화합물(7)로의 폐환반응은 60°내지 280℃, 바람직하게는 80°내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
디옥산, 디메틸설폭사이드, N-메틸-피롤리돈, 설폴란, 헥사메틸인산 트리아미드 및, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 희석제로 사용할 수 있다.
이러한 반응 단계에 적절한 산 결합제는 칼륨 3급-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐 마그네슘 브로마이드, 나트륨 메틸레이트, 수소화 나트륨 및 특히 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨이다. 10몰％ 과량의 염기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
마지막 단계에서, 염기성 또는 산성 조건하에 화합물(7)을 에스테르 가수분해시키면 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린 -3-카복실산(VIa)이 생성된다.
상기 합성 경로에서 출발물질로서 사용되는 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1) 및 상응하는 카복실산과 (1)의 제조에 필요한 3-플루오로-4,6-디클로로틀루앤(10)은 2,4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)으로부터 출발하여 반응도식에 따라서 제조한다 :
상기 반응에 따르면, 2,4-디클로로-5-메틸 아닐린(8)을 NaNO2로 디아조화하고, 생성된 디아조늄염을 디메틸아민을 사요아여 트리아진(9)으로 전환시킨다.
트리아진(9)을 과량의 무수 HF에 용해시키면, 트리아진은 2,4-디클로로-5-메틸-디아조늄 플루오라이드와 디메틸아민으로 분해된다. 중간체를 분리하지 않고, 생성된 용액을 130 내지 140℃에서 열분해하고, N2를 분리제거하여 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)를 수득한다.
수 율 : 이론치의 77.7％.
3-플루오로-4,6-디로로톨루엔(10)을 UV 조사하에 110 내지 160℃ 온도범위에서 염소화하여 2,4-디클로로-5-플루오로-1-트리클로로메틸벤벤(11)을 수득한다.
화합물(11)을 95％ 항산으로 가수분해하여 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산(12)을 수득하고, 이 화합물을 티오닐 클로라이드에 의해 카복실산 클로라이드(1) (비점 : 120℃/20mbar ; nD 2O1.5772)로 전환시킨다.
중간 생성물로서 사용되는 다음과 같은 퀴놀론카복실산도 유사한 방법으로 제조한다. 2,4-디클로로벤조일 클로라이드로부터 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VIb) (융점:308℃)을 제조한다[참조 : J. Chem. Soc. 83, 1,213(1903)];
2,4,5-트리클로로벤조일 클로라이드로부터 6,7-디클로로-1-사이클로프로필 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 (VIc) (융점 : 265℃)을 제조한다[참조 : Liebigs Ann, Chem. 152, 238(1896)];
2,4-디클로로-5-니트로-벤조일 클로라이드로부터 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 (VId) (융점 : 265 내지 275℃, 분해)를 제조한다[참조 : Liebigs Ann. Chem. 677, 8(1964)];
본 발명에 따라 사용할 수 있는 일반식(III)의 화합물은 이미 공지되어 있으며, 그 예로서 다음과 같은 화합물을 언급할 수 있다 : 포름산 아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 아세틸 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 디클로로아세틸 클로라이드, 브로모아세틸 브로마이드, 부티릴 클로라이드, 4-클로로부티틸 클로라이드, 이소부티틸 클로라이드, 3-메틸부티틸 클로라이드, 펜타노일 클로라이드, 벤조일 콜로라이드, 3-클로로벤조일 클로라이드, 4-플루오로벤조일 클로라이드, 4-니트로벤조일 클로라이드, 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드, 4-메틸벤조일 클로라이드, 모노 메틸 클로로포르밀 숙시네이트, 트리플루오로 메틸티오 아세트산 플루오라이드, 4-니트로페닐 N-(3급-부톡시카보닐)-글리신, 4-니트로페닐 N-(3급-부톡시카보닐)-L-알라닌, 2,3,5-트리클로로페닐 N-(3급-부톡시카보닐)-D-알라닌, 4-니트로페닐 N-(3급-부톡시카보닐)-L-로이신, 4-니트로페닐 N-(3급-부톡시카보닐) -L-발린, 3-메톡시프로피오닐 클로라이드, 메틸 클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, n-부틸 클로로카보네이트, 디에틸 카보네이트, 시아노겐 클로라이드, 디페닐 카보네이트, 시아노겐 브로마이드, 디메틸 디카보네이트, 디에틸 디카보네이트, 디-3급-부틸 디카보네이트, 4-니트로페닐 2-(피라졸-1-일)-에틸 카보네이트, 4-니트로페닐 2-(트리아졸-1-)-일 에틸가보네이트, (N-옥시도-피리드-2-일)-메틸 4-니트로페닐 카보네이트, (N-옥시도-피리드-3-일)-메틸 4-니트로페닐 카보네이트, (N-옥시도-피리드-4-일)-메틸 4-니트로페닐 카보네이트, 디메틸카보모일 클로라이드, 트리클로로메탄설페닐 클로라이드, 디클로로 플루오로메탄설페틸 클로라이드, 트리플루오로메탄설페닐 클로라이드, 메톡시카보닐설페닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 프로판-1-설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 부탄-1-설포닐 클로라이드, 퍼플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드, 4-클로로부탄-1-설포닐 클로라이드 및 디클로로플루오로메탄설포닐 클로라이드.
화합물(II)와 (III)의 반응은 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸탄, 설폴란, 디옥산, 피리딘 또는 물과 같은 희석제, 또는 이러한 희석제의 혼합물중, 0°내지 140℃, 바람직하게는 10℃ 내지 110℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 승압하에서 뿐만 아니라 대기압하에서도 수행할 수 있다. 통상적으로, 반응은 약 1 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 10bar의 압력하에서 수행한다.
모든 통상적인 무기 및 유기 산 결합제가 산 결합제로서 사용될 수 있다. 바람직한 산 결합제로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 피리딘 및 트리에틸아민 및 1,4-디아자비사이클로 [2,2,2]옥탄과 같은 3급 아민이 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행함에 있어서, 화합물 (II) 1몰당 1 내지 4몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 화합물(III)을 사용한다.
본 발명에 다른 신규한 항균-활성 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물들을 언급할 수 있다 :
7-[4-포르밀-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-클로로아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-트리플루오로메틸티오아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-프로피오닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-부틸릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(4-클로로부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(3-메틸부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(3-메톡시프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-벤조일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(4-니트로벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(4-아미노벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(3-카복시프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(4-카복시부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-카복시벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-카복시-3,4,5,6-테트라클로로벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(3-메톡시카보닐프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(하이드록시아세틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(아미노아세틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(아미노프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-아미노-4-메틸펜타노일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-하이드록시-4-아미노-부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-메톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-에톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-n-부톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[2(1-피라졸릴)-에톡시카보닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에톡시카보닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-클로로에틸옥시카보닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필- 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(N-옥시도-3-피리딜)메틸]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-헥실카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-페닐카바모일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로- 4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(3-메톡시카보닐프로필)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(5-메톡시카보닐펜틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(3-카복시프로필)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(5-카복시펜틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(2-프로폭시카보닐)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(2-카복시에틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-디메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-{4-[(4-클로로부틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-시아노-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-트리클로로메탄설페닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-메톡시카보닐설페닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-메탄설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-디클로로메탄설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-n-프로판설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(4-클로로부탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6 -플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-퍼플루오로부탄-1-설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6 -플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-아세틸-3-메틸--피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[3-메틸-4-프로피오닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[3-메틸-4-프로피오닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[3-메틸-4-메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[2,5-디메틸-4-포밀-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[2,5-디메틸-4-부티릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루 오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[3,5-디메틸-4-아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[3,5-디메틸-4-카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-6-클로로-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-부틸릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,
7-[4-(2-아미노프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 및
7-[4-부티릴-3,5-디메틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은, 경우에 따라서 유기 및 무기산과 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성에 적절한 산의 예로는 혐산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 바람직한 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨염, 칼륨염, 캄슘염 및 마스네슘염이다.
출발 화합물의 제조실시예 :
[실시예 A]
19.7g의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 30.1g의 무수 피페라진 및 100ml의 디메틸설폭사이드의 혼합물을 135 내지 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류제거하고, 잔사를 H2O에 현탁시킨 다음, 여과해내어 물로 세척한다. 더욱 정제하기 위하여, 습윤한 조생성물을 100ml의 물과 함께 끓이고, 실온에서 여과해낸 다음 H2O로 세척하고, 중량이 일정하게 될 때까지 진공 건조오븐중, CaCl2상에서 100℃에서 건조시킨다. 255 내지 257℃에서 분해되는 19.6g의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥서-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
출발물질로서 사용되는 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 (VIa)은 다음과 같이 제조한다 :
24.3g의 마그네슘 터닝(turning)을 50ml의 무수에탄올에 현탁시킨다. 5ml의 사염화탄소를 가하고, 반응이 사작되면 160g의 디에틸 말로네이트, 100ml의 무수 에탄올 및 400ml의 무수 에테르의 혼합물을 적가하여 겨렬히 환류시킨다. 반응이 정지된 후, 혼합물을 비점 온도에서 2시간 동안 가열하고, 드라이 아이스, 아세톤을 사용하여 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시킨 다음, 100ml의 무수 에테르중 227.5g의 2,4-디클로로 -5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)의 용액을 이 온도에서 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 밤새 방치한 다음, 얼음으로 냉각시키면서, 400ml의 빙수와 25ml의 진한 황산의 혼합물을 가한다. 상을 분리하고, 에테르로 2회 추출한다. 합한 에테르 용액을 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시킨다. 조생성물로서 349.5g의 디에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-말로테이트(3)를 수득한다.
0.15g의 p-톨루엔 설폰산을 50ml의 물중 34.9g의 조 디에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-말로네이트(3)의 유화액에 가한다. 충분히 교반시킨 혼합물을 비점 온도에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시킨 유화액을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한 다음, 합한 CH2Cl2용액을 NaCl 포화용액으로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증류제거한다. 진공하에 잔사를 분류하여 21.8g의 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-아세테이트(4) (비점 : 127 내지 142℃/0.09 mbar)를 수득한다.
21.1g의 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-아세테이트(4), 16.65g의 에틸 O-포르메이트 및 18.55g의 아세트산 무수물의 혼합물을 150℃로 2시간 동안 가열한다. 휘발성 성분을 수펌프(Water pump)로부터 진공하에 증류시키고, 마지막으로 욕 온도 120℃에서 고진공하에 증류시킨다. 25.2g의 조질의 에틸 2-(2,4-디클로로 -5-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)를 수득한다. 이 물질은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수한다.
4.3g의 사이클로프로필아민을 80ml의 에탄올중 24.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)의, 교반시키고 빙냉시킨 용액에 적가한다. 발열반응이 정지되었을 때, 실온에서 1시간 동안 더 교반하고, 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 사이클로헥산/페트롤륨 에테르로부터 제결정화시킨다. 융점이 89 내지 90℃인 22.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필-아미노-아크릴레이트(6)를 수득한다.
3.44g의 80％ 수소화나트륨을, 100ml의 무수 디옥산중 31.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필-아미노-아크릴레이트(6)의, 교반시키고, 빙냉시킨 용액에 조금씩 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안, 그리고 환류하에서 2시간 동안 교반한 다음, 디옥산을 진공하에 증발시킨다. 잔사(40.3g)를 150ml의 물에 현탁시키고, 6.65g의 가성 알칼리를 가한 다음, 혼합물을 1,5시간 동안 환류시킨다. 따뜻한 용액을 여과하고, 잔사를 H2O로 세척한다. 50％ 진한 염산을 가하여 빙냉시킨 여액을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 침전을 흡입 여과해낸 다음, 물로 세척하고, 100℃에서 진공하에 건조시킨다. 이와 같이, 27.7g의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 (VIa) (융점 : 234 내지 237℃)을 수득한다.
[실시예 B]
6ml의 디메틸설폭사이드중 2.8g(0.01mol)의 7-클로로-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산과 5.1g(0.51mol)의 2-메틸피페라진의 혼합물을 2시간동안 140℃로 가열한다. 이어서, 용매를 고진공하에 증류제거하고, 잔사에 6ml의 열수를 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 95℃로 유지시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 분리된 침전을 흡입 여과해낸 다음, 소량의 물로 세척하고, 90 내지 100℃에서 0.8ml의 아세트산과 10ml의 물의 혼합물에 용해시킨다.
수산화칼륨 용액(0.7ml의 물중 0.75g의 KOH)을 사용하여 여액을 pH로 조정하고, 분리된 침전을 메탄올로부터 재결정화시킨다. 230 내지 232℃에서 분해되는 1.8g(이론치의 52％)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소 -7-(3-메틸 피페라진 -1-일)-퀴놀린-3-카복실산 반무수물을 수득한다.
[실시예 C]
60ml의 디메틸 설폭사이드중 9.3g(0.03mol)의 7-클로로-1-사이클로프로필 -1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-6-카복실산 및 12,9g(0.15mol)의 피페라진의 혼합물을 15분 동안 120℃로 가열한다. 잠시 후, 열용액으로부터 침전을 분리한다. 혼합물을 고진공하에 증발시키고, 30ml의 물과 함께 교반한 다음, 30분 동안 95℃로 가열한다. 2N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 8로 조정하고, 침전을 흡입 여과해낸 다음, 물 및 메탄올로 세척한다. 296 내지 298℃에서 분해되는 5.8g(이론치 54％)의 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카복실산을 분리한다.
[실시예 D]
실시예 C와 유사한 방법으로, 6,7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 295 내지 298℃에서 분해되는 1-사이클로프로필-6-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산으로 전환시킨다.
[실시예 E]
실시예 C와 유사한 방법으로, 7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 피페라진과 반응시켜 298 내지 300℃에서 분해되는 1-사이클로프로필-6-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1- 일) -퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조실시예 :
[실시예 1]
3.3g(0.01mol)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소 -7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산을 20ml의 디옥산 및 5ml의 물중 0.4g의 수산화나트륨의 용액의 혼합물에 용해시킨다. 5ml의 디옥산중 0.9g(0.011mol)의 아세틸 클로라이드의 용액 및 5ml의 물중 0.4g(0.01mol)의 수산화나트륨의 용액을, 얼음으로 냉각시키고 pH를 8 이상으로 유지시키면서, 이 혼합물에 동시에 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 현탁액에 30ml의 물을 가한 다음, 2N 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 침전을 흡입 여과해낸 후, 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 267 내지 270℃에서 분해되는 2g(이론치의 54％)의 7-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 분리한다.
실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다 :
[실시예 20]
실시예 1에 기술된 방법으로 수행하되, 포름산 아세트산 무수물을 사용하여, 278 내지 281℃에서 분해되는 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-프르밀-피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
[실시예 21]
3g의 4-니트로-페닐 N-(3급-부톡시카보닐)-글리신을 50ml의 피리딘중 3.3g(0.01mol)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 30ml의 물을 가한 다음, 2N 염산을 가하여 pH 5로 조정한다. 분리된 침전을 흡입 여과해내고, 물 및 메탄올로 세척한 다음, 건조시킨다. 236 내지 238℃에서 분해되는 2.7g(이론치의 55％)의 7-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4- 옥소 -퀴놀린-3-카복실산을 수득한다. 100ml의 메탄올중 2.2g(0.0045mol)의 상기 중간 생성물의 현탁액에 10ml의 진한 염산을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 이어서, 메탄올 및 과량의 염화수소를 진공하에 제거하고, 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 수용액이 pH를 8로 조정한 다음, 침전을 흡입여과해내고, 메탄올로 세척한다. 245 내지 248℃에서 분해되는 1.4.g(이론치의 78％)의 7-(4-아미노아세틸-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 반수화물을 수득한다.
실시예 21과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 제조한다.
[실시예 26]
얼음으로 냉각시키면서, 6g의 디-3급-부틸 파이로카보네이트를 75ml의 디옥산/물(2:1) 및 25ml의 1N 수산화나트륨 용액중 8.25g(0.015mol)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산의 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물이 최초 용적의 1/3이 되도록 증발시키고, 50ml의 에틸 아세테이트 층으로 덮은 다음, 묽은 중황산 칼륨 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 분리된 침전을 흡입 여과해내고, 물 및 메탄올로 세척한 다음, 고진공하에 건조시킨다. 249 내지 252℃에서 분해되는, 10g(이론치의 92％)의 7-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
[실시예 27]
40ml의 피리딘중 3.3g(0.01mol)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산과 2.8g(0.01mol)의 4-니트로페닐 2-(피라졸-1-일)-에틸카보네이트의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 이어서, 30ml의 물로 희석하고, 2N 염산으로 산성화한 다음, 침전을 흡입 여과해내고, 글리콜 모노메틸 재결정화시킨다. 2.8g(이론치의 60％)의 1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-{4-[(피라졸-1-일)-에톡시카보닐]-피페라진-1-일}-퀴놀린-3-카복실산(융점 : 205 내지 208℃)을 수득한다.
출발물질로서 사용되는 4-니트로페닐 2-(피라졸-1-일)-에틸 카보네이트는 다음 경로로 수득한다 :
80ml의 아세토니트릴중 4.6g의 1-(2-하이드록시에틸)-피라졸을 4g의 4-니트로페닐 클로로 카보네이트와 함께 실온에서 12시간 동안 교반하고, 용액을 증발시킨 다음, 수득된 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨 다음 조질이 카보네이트를 점성 오일로서 수득한다.
실시예 27과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
[실시예 31]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로 -4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및 부티릴 클로라이드를 223 내지 226℃에서 분해되는 7-(4-부티릴-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 전환시킨다.
[실시예 32]
실시예 1과 유사한 방법으로, 6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로 -4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및 부티릴 클로라이드를 280 내지 283℃에서 분해되는 7-(4-부티릴-피페라진-1-일)-6-클로로-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 전환시킨다.
[실시예 33]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소- 7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및 부티릴 클로라이드를 252 내지 255℃에서 분해되는 7-(4-부티릴-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 전환시킨다.
[실시예 34]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-사이클로프로필-6-필플루오로필-1,4-디하이드로-6-니트로 -4-옥소-7-(3-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및 부티릴 클로라이드를 226 내지 228℃에서 분해되는 7-(4-부티릴-3-메틸-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린- 3-카복실산으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 혼합물은 그램 양성 및 그램 음성균에 대하여 우수한 활성을 갖는다. 하기의 표는 몇가지 세균에 대한 본 발명에 따른 화합물의 최소억제농도가 나타나 있다. 이들은 실시예 20의 경우에는 등감 한천상의 다점 접종기(Denley)를 이용한 한천희석 시험법으로. 실시예 17 및 15의 경우에는 DST배지상의 한천혼입 시험법으로 수득한 값이다.
Claims (6)
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 퀴놀론카복실산, 약제학적으로 유용한 그의 산 부가염, 알칼리금속염, 알칼리 토금속염 및 수화물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 라디칼 CO-R6,CN,SO2-R7또는 S-R8이고 ;R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 또는 벤질옥시이며 ;R7은 탄소수 1 내지 5의 임의 치환된 알킬이고 ;R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;R2,R3,R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸이고 ;X는 수소, 할로겐 또는 니트로이며 ;Y는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 4-니트로페녹시, 2,3,5-트리클로로페녹시 또는 알콕시카보닐옥시와 같은 이탈그룹이다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 CO-R6,CN,SO2-R7또는 S-R8이고 ;R6은 수소;아미노, 알킬 부위의 탄소수가 1 내지 4의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 4인 알콕시 및 트리플루오로메틸티오중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 페닐; 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 N-옥시도-3-또는 -4-피리딜에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 또는 벤질옥시이며 ;R7은 불소에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄알킬이고 ;R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로 메틸이며 ;R2,R3,R4및 R5는 수소 또는 메틸이고 ;X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 일반식(I)의 퀴놀론카복실산을 제조하는 방법.
- 제 1 항에서, R1은 라디칼 CO-R6,CN,SO2R7또는 S-R8이고 ;R6은 수소;아미노, 알킬부위의 탄소수 1 내지 3인 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬;페닐;피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, N-옥시도-3-또는 -4-피리딜에 의한 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알콕시;탄소수 1 또는 2의 알킬티오 또는 벤질옥시이며 ;R7은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이고 ;R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로 메틸이며 ;R2,R3및 R5는 수소이고 ;R4는 수소 또는 메틸이며 ;X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 일반식(I)의 퀴놀론카복실산을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,7-[4-(디클로로플루오로메틸설포닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,7-[4-(디클로로플루오로메틸설페닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서,1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-포르밀-피페라진-1-일)-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
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