KR870000896B1

KR870000896B1 - 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐] 퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870000896B1
Application number: KR1019830006263A
Authority: KR
Inventors: 페테르젠 우베; 그로헤 클라우스; 자일러 한스-요아힘; 게오르그 메쯔 게르 칼
Original assignee: 바이엘 아크티엔 게젤샤프트; 귄터 슈마헤르, 에리히 데브리쯔
Priority date: 1982-12-29
Filing date: 1983-12-29
Publication date: 1987-05-02
Also published as: FI834807A7; IL70538A; FI79311C; IE833035L; IL70538A0; PH23141A; HU192861B; AU2250983A; NO161492B; FI79311B; US4547503A; EP0113092B1; DE3248505A1; ZA839645B; NO161492C; ATE19876T1; FI834807A0; DD216015A5; NO834633L; JPS59172471A

Abstract

내용 없음.

Description

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피레라지닐] 퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법

본 발명의 강한 항균성 작용을 나타내는 신규의 하기 일반식(I)의 1-시클로프로필-6-풀루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산과 이것의 약리학적으로 유용한 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토류금속염 및 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

R¹은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상이나 측쇄상 알킬 또는 페닐(이것은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 히드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 일 내지 삼 치환된다)이고,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 메틸, 에틸 n-또는 i-프로필이며,

X는 O, N-OR', N-NH-R'' 및 (OR''')₂(여기서 R'는 수소, 탄소수 1내지 6의 직쇄상이나 측쇄상 알킬, 탄소수 5내지 6의 시클로알킬, 벤질, 클로로벤질 또는 테트라 히이드로피라닐이고, N''는 메틸, 페닐, 카바모일 또는 티오 카바모일이고, R'''는 메틸 및 에틸이거나 (OR''')₂가

를 나타낸다)이고,

A는 탄소수 1내지 4의 아킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 탄소수 1내지 4의 알킬렌그룹이다.

1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산(Norfloxacin)이 항균성작용을 한다는 사실은 이미 공지되어 있다[참조 : J.Med. chem.23, 1358(1980)].

일반식(I)의 화합물을 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,X 및 A가 하기와 같은 화합물 및 이것의 약리학적으로 이용가능한 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토류 금속염 및 수화물이 바람직하다.

R¹은 수소, 탄소수 1내지 3의 직쇄상이나 측쇄상 알킬 또는 페닐(이것은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 히드록실 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시에 의해 임의로 일 내지 삼 치환된다)이고,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 수소, 메틸 또는 에틸이고,

X는 O,N-O-R', N-NH-R'' 또는 (OR''')₂(여기서 R'는 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 벤질 또는 테트라히드로피라닐이고, R''는 카바모일 또는 티오카바모일이고, R'''는 메틸 또는 에틸이다)이고,

A는 탄소수 1내지 3의 알킬렌이다.

일반식(I)의 화합물은, 특히 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,X 및 A가 하기와 같은 화합물 및 이것의 약리학적으로 이용 가능한 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 수화물이 바람직하다.

R¹은 수소, 탄소수 1내지 2의 알킬 또는 페닐(이것은 트리플루오로메틸, 메틸, 불소, 염소, 히드록실 또는 탄소수 1내지 2의 알콕시에 의해 임의로 일 내지 이치환된다)이고,

R²는 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R³은 수소이고,

R⁴는 수소, 에틸 또는 메틸이고,

R⁵는 수소 또는 메틸이며,

X는 O, N-O-R', N-NH-R'' 또는 (OR''')₂(여기서 R'는 수소, 탄소수 1내지 2의 알킬, 벤질 또는 테트라히드로피라닐이고, R''는 카바모일 또는 티오카바모일이고, R'''는 메틸 또는 에틸이다)이고,

A는 탄소수 1내지 2의 알킬렌이다.

본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.

(A) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나,

(상기 일반식에서

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,X 및 A는 상기에서 정의한 바와 같고,

Y는 할로겐(염소 또는 브롬이 바람직하다)이다.

(B) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 알케논과 반응시켜서 본 발명에 의한 일반식(Ia)(I : 단, X는 0이고 A는 -CH₂CH₂-이다)의 화합물을 수득하거나,

(상기 일반식에서

R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같다.)

(C) 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VIa) 또는(VIb)의 화합물과 축합시켜서 각각 하기 일반식(Ib) (I : 단, X=N-O-R') 또는 (Ic) (I : 단, X=N-NH- R'') 의 화합물을 수득하므로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에서,

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,A,R' 및 R''는 상기에서 정의한 바와 같다.

이러한 축합반응에서 일반식(VIa) 및 (VIb)의 화합물을 또한 염산염 또는 황산염의 형태로 사용할 수도 있다.

놀랍게도, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐 퀴놀린-3-카복실산 및 이들의 유도체가 본 기술분야에서 공지되어 있는 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산보다 상당히 강한 항균성 작용을 나타낸다는 것을 알았다. 그러므로 이들 화합물은 인간 및 가축의학용 유효화합물로서 적절하며, 이러한 관계에 있어서, 가축의학에는 물고기의 예방 및 치료도 포함된다.

그러므로 본 발명에 의한 물질들은 약제분야의 발전에 기여하는 것이다.

예를들어, 방법(A)에 의해 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시킬 경우, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산 및 클로로 아세톤을 출발물질로서 사용하며, 이 반응의 진행과정을 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다 :

예를들어, 방법(B)에 의해 일반식(II)의 화합물 일반식(IV)의 화합물과 반응시킬 경우, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산 및 메틸 비닐 케톤을 출발물질로서 사용하며, 이 반응의 진행과정을 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다 :

예를들어, 방법(C)에 의해 일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 반응시킬 경우, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]퀴놀린-3-카복실산 및 메톡시아민 염산염을 출발물질로서 사용하며, 이 반응의 진행과정을 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다 :

출발물질로서 사용한 일반식(II)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산을 하기 구조식(VII)의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴톨린-3-카복실산과 하기 일반식(VIII)의 피페라진 또는 피페라지 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 일반식에서,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같다.

이 반응은 희석액(예, 디메틸 술폭사이드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 물, 알코올 또는 피리딘)내에서 20내지 200℃(바람직하게는 80 내지 180℃)의 온도에서 수행된다. 이 반응을 수행함에 있어서, 일반식(VII)의 카복실산 1몰당 약 1 내지 15몰, 바람직하게 1 내지 6몰의 일반식(VIII)의 화합물을 사용한다. 일반식(VII)의 카복실산과 일반식(VIII)이 피페라진 유도체를 동몰량으로 사용할 경우. 이 반응은 산-결합체(예, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비시클로 [5,4,0] 운텍-7-엔)의 존재하에 수행한다.

이러한 방법으로 제조될 수 있는 일반식(II)의 출발물질의 예를들면 하기와 같다 :

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2,5-디메틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로7-4-옥소-7-(3-메틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,5-디에틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2,3,5-트리메틸 -1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2,3,5,6-테트라메틸-1 -피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산,

중간 생성물로서 사용한 일반식(VII)의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

이 반응도식에 따라, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 알코올레이트와 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(독일연방공화국 특허원 제3,142,856.8호)의 존재하에 (1)과 아실화시켜 아실말로 네이트(3)(Organikum, 3rd edition, 1964, page 438)을 제조한다.

촉매량의 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 사용한 수성매질내에서의 (3)의 탈카복실화 및 부분 가수분해에 의하여, 에틸 아로일아세테이트(4)가 우수한 수득률로 수득되며, 또 이것을 트리에틸 오르토포르메이트/아세트산 무수물로 처리하여 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(5)로 전환시킨다. (5)를 용매 (예, 메틸렌 클로라이드, 알코올, 클로로포름, 시클로헥산이나 톨루엔)내에서 시클로프로필아민과 약간의 발열반응으로 반응시켜 목적한 중간생성물인 (6)을 제조한다.

(6)→(7)의 환화반응은 약 60 내지 300℃, 바람직하게 80 내지 180℃의 온도범위내에서 수행된다.

디옥산, 디메틸 술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 술포란, 헥사메틸포스포릭트리아미드 및 바람직하게, N,N-디메틸포름 아미드를 희석액으로서 사용할 수도 있다.

이러한 반응을 위한 적절한 산-결합제로서 칼륨 3급-부타놀레이트, 부틸리름, 페닐리튬, 페닐 마그네슘 브로마이드, 나트륨 메틸레이트, 수소화나트륨 및, 특히 바람직하게, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용한다. 10몰％과량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

최종단계에서, 염기성 또는 산성조건하에 에스테르 가수분해시켜 일반식(VII)의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 제조한다.

일반식(1)의 화합물 제조시에 필요한 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)뿐만 아니라 상기 합성 과정에서 출발물질로 사용한 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(1) 및 상용하는 카복실산은 공지되어 있는 화합물이 아니다.

하기 반응도식은 2,4-디클로토-5-메틸아닐린(8)으로부터 개시한 상기 전구물질 또는 중간생성물을 제조하는 방법을 나타낸 것이다.

상기 반응도식에 따라, 2,4-디클로로-5-메틸아닐린(8)을 NaNO₂를 이용하여 디아조화시키고 이렇게하여 제조된 디아조늄염을 디메틸아민을 사용하여 트리아젠(9)으로 전환시킨다.

이 트리아젠(9)를 과량의 HF무수물에 용해시켜 2,4-디클로로-5-메틸디아조늄(Sic)플루오라이드 및 디메틸아민으로 분리시킨다. 이때 중간생성물을 분리시킴이 없이, 상기 용액을 130 내지 140℃에서 N²를 제거하면서 열분리시켜 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)을 수득한다. 수득률 : 이론치의 77.7％

이 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)을 UV조사하의 110 내지 160℃의 온도 범위에서 염소화시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-1-트리클로로 메틸벤젠(11)을 제조한다.

이(11)을 95％강황산으로 가수분해시켜 2,4-디클로로-5-플루오로벤조산 (12)을 수득한 후, 이것을 다시 티오닐 클로라이드를 사용하여 카보닐 클로라이드 (1) (비등점 121°/20mbar; n_D ^2O1.57722)로 전환시킨다.

본 발명에 의해 사용할 수 있는 일반식(III)의 화합물은 이미 공지되어 있거나 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 그예를 들면 하기와 같다 :

클로로아세트알데히드, 클로로아세톤, 브로모아세톤, 1-클로로부타논, 3-클로로부타논, 3-클로로-3, 3-디메틸부타는, 1-클로로-2,2-디메틸-프로파논, 1-클로로-2-헥사논, 5-브로모-2-펜타논, 2-브로모-3-펜타논, 4-브로모-2-펜타논, 펜아실 클로라이드, 2,4-디히드록시펜아실 클로라이드, 3,4-디히드록시 펜아실클로라이드, 2-히드록시-4-메톡시 펜아실 클로라이드, 4-플루오로 펜아실 클로라이드, 4-클로로펜아실 클로라이드, 2,4-디클로로펜아실 클로라이드, 3-브로모펜아실 브로마이드, 4-메틸펜아실 브로마이드, 브로모 아세트 알데히드 디메틸 아세탈, 클로로 아세트 알데히드로 옥심 0-메틸에테르, 2-클로로메틸-2-3급 부틸디옥솔란 및 2-브로모 메틸디옥솔란.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 일반식(IV)의 알케논은 이미 공지된 화합물이다. 이것의 예를들면 하기와 같다.

아크로레인, 메틸 비닐 케톤, 에틸 비닐 케톤, 이소프로필 비닐 케톤, n-프로필 비닐 케톤, n-부틸 비닐 케톤, 이소부틸 비닐 케톤, 2급-부틸 비닐 케톤, 3급-부틸 비닐 케톤, 4-메틸-3-펜텐-2-온 및 메틸 2-페닐 비닐 케톤.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 일반식(VIa)의 히드록실아민은 공지된 화합물이며, 그 에를 들면 하기와 같다 :

히드록실아민, 메톡시아민, 에톡시아민, n-프로폭시아민, 3급-부록시아민, n-펜틸옥시아민, 시클로헥실옥시아민, 2-테트라히드록피라닐 옥시아민, 벤질옥시아민, 4-클로로벤질 옥시아민 및 2,6-디클로로벤질옥시아민.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 일반식(VIb)의 히드라진 유도체는 이미 공지된 화합물이며 그예를 들면 하기와 같다 :

메틸히드라진, 페닐히드라진, 세미카바지드 및 티오세미카바지드.

일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응(방법 A)은 바람직하게 희석액(예, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디옥산, 피리딘 또는 알코올)내의 20 내지 180℃(바람직하게 40 내지 110℃)의 온도에서 수행된다.

이 반응은 상압 또는 고압하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로 약 1 내지 약 100bar, 바람직하게 1 내지 10bar사이의 압력하에서 수행된다.

통상적인 무기 및 유기산결합제는 모두 산결합제로 사용할 수 있다. 산결합제로는 알칼리 금속수산화물, 알칼리금속탄산염, 피리딘 및 3급아민(예, 트리에틸아민 및 1,4-디아자미사이클로[2,2,2] 옥탄(DABCO)이 바람직하다.

본 발명에 의한 방법을 수행함에 있어서, 일반식(II)의 화합물 1몰당 일반식 (III)의 화합물은 1 내지 4몰, 바람직하게 1 내지 1.5몰정도 사용된다.

일반식(II)와 일반식(IV)의 반응(방법 B)은 바람직하게 희석액(예, 디옥산, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)내에서 수행되며, 이 반응은 비교적 넓은 범위내의 반응온도에서 수행될 수 있는데, 일반적으로 약 30 내지 약 150℃, 바람직하게 50 내지 110℃의 온도에서 수행된다.

이 반응은 정압 또는 고압하에서도 수행될 수 있으며, 일반적으로 약 1 내지 약 100bar, 바람직하게 1 내지 10bar사이의 압력하에서 수행된다.

본 발명에 의한 방법을 수행함에 있어서, 일반식(II)의 화합물 1몰당 일반식 (IV)의 화합물은 1 내지 5몰, 바람직하게 1 내지 2몰 정도 사용된다.

일반식(V)의 화합물과 일반식(IVa) 또는 (IVb)의 화합물과의 반응(방법 c)은 희석액(예, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 글리콜 모노 메틸에테르, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물)내에서 수행된다. 이 반응에 사용할 수 있는 촉매는 무기 또는 유기산(예, 염산, 황산, 인산, 4-톨루엔술폰산) 및 염(예, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트)이다. 이 반응온도는 넓은 범위내에서 변화될 수 있으며, 일반적으로 약 40 내지 약 150℃, 바람직하게 약 60 내지 100℃사이에서 수행된다.

이 반응은 상압, 또는 고압하에서 수행될 수도 있다. 일반적으로 약 1 내지 약 100bar, 바람직하게 1 내지 10bar사이의 압력하에서 수행된다.

본 발명에 의한 방법을 수행함에 있어서, 일반식(V)의 화합물 1몰당 일반식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 1 내지 3몰, 바람직하게 1 내지 1.3몰이 사용된다.

신규 항균성 유효화합물로서 하기 화합물들을 특별히 언급할 수 있다 :

7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(1,1-디메틸-2--옥소-프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-펜아실-1-피레라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2,4-디히드록시펜아실)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(3,4-디히드록시펜아실)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2-히드록시-4-페톡시펜아실)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(4-플루오로펜아실)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(4-클로로펜아실)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2-히드록시 아미노에틸]-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2-메톡시아미노프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2-벤질옥시이미노프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-{4-[2-(2-테트라히드로피라닐 옥시이미노)-프로필]-1-피페라지닐} -1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[-(3-옥시이미노부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[4-(2,2-디에톡시에틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[3-메틸-4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[3-메틸-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[2,5-디메틸-4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[2,5-디메틸-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,

7-[3,5-디메틸-4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 및

7-[3,5-디메틸-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필 -6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산.

본 발명에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물은 유기 또는 무기산을 사용하여 임의로 염으로 전환시킬 수 있다. 염을 형성하기 위한 적절한 산의 예를들면, 할로겐화수소산(예, 염산, 브롬산 및 요오드산), 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산 및 벤젠술폰산이 있다. 바람직하게 적절한 알칼리금속 및 알칼리로류금속 염으로는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염이 있다.

본 발명에 의한 화합물들은 그램-양성 및 그램-음성 유기체, 특히 장내균류에 대한 넓은 항균성 스펙트럼을 나타내며 : 특히 여러 종류의 항생물질(예, 페니실린, 세파로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라시클린)에 대해 저항력이 있는 균류에 대해서까지도 넓은 항균성 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명에 의한 화합물들은 유독성이 낮으며 효능이 있고 넓은 항미생물적 작용을 나타낸다. 이러한 특성으로 인하여, 이들을 의학에서의 화학요법적 유효화합물 및 무기와 유기물질, 특히 모든 형태(예, 폴리머, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이와 나무, 식료품 및 물)의 유기 물질을 보존하기 위한 물질로서 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 여러 종류의 미생물에 대해 작용한다. 이들을 사용하여, 그램-음성 및 그램-양성 박테리아와 박테로이드 미생물을 방제할 수 있으며 이러한 병원균에 의해 야기되는 질병을 예방, 개선 및/또는 치료할 수도 있다.

본 발명에 의한 화합물은 특히 박테리아 및 박테로이드 미생물에 대해 유효하다. 그러므로 이들은, 인간 및 가축의학에서 이러한 병원균에 의한 국소적 및 전신적 감염을 예방 및 화학요법으로 치료하는데 적절하다.

예를들면, 하기 병원균 또는 하기 병원균들의 혼합체에 의해 야기된 국소적 및/또는 전신적 질병을 치료 및/또는 예방할 수도 있다 : 스태필로코씨(Staphylococci)와 구균류[예를들면, 스태필로코키스 오레오스(Stapylococcus aureus), 스태프. 에피테르미디스(Staph. epidermidis), (Staph. = Staphylococcus)]; 스트렙토코씨 (Strept ococci)와 같은 유산균류[예, 스트렙토코커스 파이오 게네스(Streptococcus pyogen es), α-및 β-헤모리틱 스트렙토코씨(α-and β-haemolytic streptococci ), 비(γ-)헤모리틱 스트렙토코씨(non haemolytic streptocci), 엔테토코씨 및 디플로코커스 뉴모니애(enterococci and Diplococcuspneumoniae)(pneumococci)(Str. =Stre ptococcus); 대장균 그룹의 에스케리키애 박테리아(esoberichiae bacteria)와 같은 장내균류 : 에스케리키아 박테리아(escherichia bacteria) [예, 이. 아에로 게네스 (E. ae rogenes), 이. 클로아캐(E. cloacae)], 클렙시엘라 박테리아(klebsiella bacteria)) [예, 케이. 뉴모니애(K. pneumoniae)], 세라티아(serratia)[예, 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)] (E. =Enterobacter) ( K. =Klebsiella), 변형균그룹의 프로테아 박테리아(proteae bacteria) : 프로테우스(proteus)[예, 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), Pr. 모가니(morganii), Pr. 레트 게리(rettgeri) 및 Pr. 미라빌리스(mirabilis)(Pr. =Proteus)]; 슈도모나스 박테리아(pseudomonas bacteria)와 같은 슈도모나다세아(pseudomonadaceae) {예, 슈도모나스 아에러기노사(Pseudom onas aeruginosa) (Ps. =Pseudomonas); 박테로이드 박테리아와 같은 박테로이다세아(bacteroidaceae) [예, 박테로이드스 프라길리스 ＜Bacteroides fragilis) (B. =Bacteroiders)]; 마이코플라스마(mycoplasma) [예, 마이코플라스메 뉴모니애 (Mykoplasme pneumoniae)].

상기에서 병원균을 나열한 것은 단순히 예를 든것이지 그 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.

본 발명에 의한 화합물에 의해 예방, 개선 및/또는 치유될 수 있는 질병의 예를 들면 하기와 같다 :

기도 및 식도의 질병 : 이염 ; 인두염 ; 폐염 ; 복막염 ; 신우염 ; 방광염 ; 심장내막염 ; 전신계감염 ; 기관지염 ; 관절염 ; 국소감염 및 폐혈증.

본 발명에는 비-독성이면서 불활성인 약리학적으로 적절한 부형제이외에도 본 발명에 의한 화합물 한종류 이상을 함유하거나 본 발명에 의한 종류 이상의 유효 화합물로 이루어진 약제 및 이러한 약제를 제조하는 방법이 포함된다.

본 발명에는 또한 단위용량으로 된 약제도 포함된다. 이러한 제제는 한번이나 여러번 사용할 수 있는 용량에 상응하는 유효화합물을 함유하는 개개 파트(indivisual part)형태(예, 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 좌제 및 앰푸울)형태로 되어 있다.

단위 투여량은 예를들어 1,2,3 또는 4개의 개개 용량 또는 개개 용량의 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당될 수 있다. 개개 용량에는 보통 일일투여량 전체, 1/2 또는 1/3이나 1/4에 상응하는 유효화합물이 한번 복용시 투여되는 정도의 유효화합물이 함유되어 있는 것이 바람직하다.

비-독성이면서 불활성인 약리학적으로 허용가능한 부형제로는 고형, 반고형 또는 액성 희석제, 충전제 및 제형보조제등이 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립, 좌제, 용액, 현탁액 및 에멀션, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로숀, 분말 및 스프레이등이 바람직한 약리학제 제제이다.

정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립 등은 유효화합물 또는 하기와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수도 있다 :

(a) 충전제 및 중량제(예, 녹말, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제(예, 카복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리 비닐 피롤리돈, (c) 연석제(예. 글리세린), (d) 붕해제(예, 한전, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨), (e) 용액 제지제(예, 파라핀), (f) 흡수촉진제(예, 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예, 세틸알코올 또는 글리세린 모노스테아레이트), (h) 흡착제(예, 카올린 및 벤토나이트), (i) 윤활제(예, 활석, 스테아르산 캄슘 스테아르산 마그네슘 및 고형 폴리에틸렌 글리콜), 또는 (a)부터 (i)에서 나열한 물질들의 혼합물.

정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제 등은 임의로 유백화제를 함유하는 통상적인 피복제 및 셀(shell)로 피복시킬 수 있으며 유효화합물이나 화합물만을 방출하거나 바람직하게 냉장관의 어떤 부위에서, 임의로 지연방식으로 유효화합물이나 화합물을 방출하는 그러한 조성물일 수 있으며, 매립조성물(embedding composition)로서, 중합성물질 및 왁수를 사용할 수도 있다.

임의로 상기에서 언급한 한종류 이상의 부형제와 함께 유효화합물 또는 화합물을 미세-캡슐화된 형태로 만들 수 있다.

좌제에는, 유효화합물이나 화합물이외에도. 통상적인 수-용성이나 수-불용성 부형제 [예, 폴리 에틸 렌글리콜, 지방(예, 코코아지방), 고분작 에스테르(예. C₁₆-지방산이 있는 C₁₄-알코올) 또는 이들 물질의 혼합물]를 함유할 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔등은 유효화합물이나 화합물 이외에도 통상적인 부형제(예. 동물성과 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트고무, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석 및 산화아연 또는 이러한 물질의 혼합물)를 함유할 수 있다.

분말 및 분무액은 유효화합물이나 화합물 이외에는 통상적인 부형제(예, 락토오스, 활석, 실리카, 수산화알루미늄, 칼슘실리케이트 및 폴리아미드분말 또는 이들 물질의 혼합물)를 함유할 수 있다. 스프레이는 또한 통상적인 프로펠런트(예, 클로로플루오로탄화수소)를 함유할 수 있다.

용액 및 에멀션을 유효화합물 또는 화합물이외에 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 통상적인 부형제[예, 물, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조 에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세린, 글리세린-포말, 테트리히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물]를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 용액 및 에멀션은 혈액과 등장성인 살균용액 및 에멀션일 수 있다.

현탁액에는 유효화합물 또는 화합물 이외에도 통상적인 부형제 [예, 액성희석제 (예, 물, 에틸알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(예, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 메타 수산화알루미늄, 벤토나이트 한천 및 트라가칸트 고무) 또는 이들의 혼합물]를 함유할 수 있다.

상기에서 언급한 형태의 제형은 또한 염료, 방부제 및 향기 및 맛을 증진시켜 주는 첨가제(예. 페퍼민트유 및 유우칼리유) 및 감미제(예, 사카린)등을 함유할 수 있다.

치료상 유효 화합물들은 상기에서 언급한 약제에 전체 혼합물중 약 0.1 내지 99.5중량％, 바람직하게 0.5 내지 95중량％의 농도로 종재하는 것이 바람직하다.

상기에서 언급한 약제는 또한 본 발명에 의한 유효화합물 이외에 다른 약제 유효 화합물을 함유할 수 있다.

상기에서 언급한 약제는, 예를 들어, 유효화합물 또는 유효화합물과 부형제 또는 부형제들을 혼합하므로써 제조된다.

유효화합물 또는 약제는 국소투여, 경구투여, 비경구투여, 투여 및/또는 직장투여할 수 있으며 정맥내 투여 또는 근육내투여와 같은 비경구투여나 경구투여가 바람직하다.

일반적으로 인류화학 및 가축의학에서, 목적한 결과를 얻기 위하여 유효화합물 또는 화합물을 하루에 총량이 체중의 단위 kg당 약 0.5 내지 500mg(5 내지 100mg이 바람직하다)정도가 되도록 임의로 여러번 개별 투여하는 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 한번 개별투여시 본 발명에 의한 유효혼합물 또는 유효화합물이 약 1 내지 250 mg/체중의 kg, 특히 3 내지 60mg/체중의 kg정도 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 특히, 치료할 대상의 체중 및 성질, 질병의 상태와 성질, 제제와 투여형태 및 투여하는 횟수 또는 간격 등과 같은 것으로 인하여 상기에서 언급한 투여량에서 벗어날 필요가 있을 수도 있다. 그러므로 어떤 경우에는 상기에서 언급한 유효화합물의 양보다 적은 양을 투여하는 것이 충분할 수도 있는 반면에 어떤 경우에는 상기에서 언급한 양보다 과량을 투여하여야만 할 수도 있다. 필요한 최적 용량 및 유효화합물의 투여 형태는 경험을 근거로 하여 통상의 지식을 가진 자들이 쉽게 결정할 수 있다.

신규 화합물은 사료 또는 음료수와 함께 통상적인 농도 및 제형으로 투여할 수도 있다. 이러한 방법으로 그램-음성 또는 그램-양성 박테리아에 의한 감염을 예방, 개선 및/또는 치료할 수 있으므로 성장을 촉진시키고 사료의 실용성을 증진시킬 수 있다.

하기 실시예에서 기술한 Rf치는 이동상으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/17％ 암모니아수(70/8/1)를 이용하여 실리카겔을 피복하여 준비한 60 플레이드(MERCH /Darmstadt)상에서 측정한 것이다.

출발물질을 위한 제조실시예는 하기와 같다 ;

[실시예 A]

19.7g의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 30.1g의 무수물 및 100ml의 디메틸 설폭사이드로 이루어진 혼합물을 135 내지 140℃에서 2시간동안 가열한다. 용매를 고진공하에 증발시켜서 얻은 잔류물을 H₂O에 현탁하여 흡인여과한후, 물로 세척한다. 더 정제하기 위하여, 정제하지 않은 습윤 생성물 100ml의 물에 넣고 끓인후, 실온에서 흡인여과하여 얻은 고형물을 H₂O로 세척한 다음 100℃의 진공오븐내에서 CaCl₂존재하에 통상중량으로 건조시켜 분해점이 255 내지 257℃인 1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하드로-4-옥소 -7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 19.6g을 수득한다 ; Rf 치 : 0.07

출발물질로서 사용한 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(VII)을 하기와 같이 제조한다 :

24.3g의 마그네슘 조각을 50ml의 에탄올 무수물에 현탁시킨다. 5ml의 사염화탄소를 첨가한 후, 반응이 개시될 때, 160mg의 디에틸말로네이트, 100ml의 순수한 에탄올 및 400ml의 무수 에테르로 이루어진 혼합물을 적가한다. 이때 신한 환류가 관찰되었다. 이 반응을 조절한 후, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 끓인 다음 건성 얼음/아세톤으로 -5℃내지 -10℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 100ml의 순수한 에테르에227.5g의 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 염화물(1)을 첨가하여 만든 용액을 서서히 적가한다. 이 혼합물을 0° 내지 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새도록 방치하여 실온으로 되도록 한다. 얼음으로 냉각시키면서 400ml의 얼음-물 및 25ml의 농황산을 첨가한다. 이상들을 분리하여 수성상을 에테르로 두번 이상 추출한다. 혼합된 에테르용액을 NaCl 포화용액으로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 진공중에서 용매를 제거한다. 조생성물로서 349.5 g의 디에틸 2,4-디클로로-5-플루오로 벤조일말로네이트 (3)을 수득한다.

0.15g의 p-톨루엔설폰산을 50ml의 물에 정제하지 않은 디에틸 2,4-디클로로 -5-플루오로벤조일 말로네이트(3) 34.9g을 첨가하여 만든 에멀선에 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 가열하여 3시간 동안 끓인 후, 냉각시킨 에멀선을 메틸렌 클로라이드로 여러번 추출한다. 혼합된 CH₂Cl₂용액을 NaCl 포화용액으로 한번 세척하여 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공중에서 용매를 증류시킨다. 이 잔류물을 고진공하에서 분류하여 비등점이 127 내지 142℃/0.09mbar인 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 아세테이트(4)을 수득한다.

21.8g의 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 아세테이트 (4), 16.65g의 에틸 오르토포르메이트 및 18.55g의 아세트 무수물로 이루어진 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한다. 휘발성 성분을 수펌프진공(waterpump vacuum)하에서 증발시킨후 최종적으로 120℃의 욕조온도에서 고진공하에 증발시킨다. 이 결과, 25.2g의 정제하지 않은 에틸 2-(2,4-디클로로-5-벤조일(sic))-3-에톡시아크릴레이트(5)가 남는다. 이것은 하기 반응을 실시하기에는 충분히 순수하다.

4.3g의 시클로프로필아민을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서, 80ml의 에탄올에 24.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(5)를 첨가하여 만든 용액에 적가한다. 발열반응을 조절하면서 이 혼합물을 실온에서 1시간 이상 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 남은 잔류물을 시클로헥산/석유에테르로 재결정화하여 융점이 89 내지 90℃인 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 ) -3-시클로프로필아미노 아크릴레이트(6) 22.9g를 수득한다.

80％ 수소화나트륨 3.44g을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서, 100ml의 무수디옥산에 31.9g에 에틸 2-(2,4-디클로로-3-5-플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노 아크릴레이트(6)를 첨가하여 만든 용액에 조금씩 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 그리고 환류하에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디옥산을 진공중에서 제거한다. 잔류물(40.3g)을 150ml의 물에 현탁시켜 6.65g의 수산화칼륨을 첨가한 다음 이 혼합물을 1시간 30분간 환류시킨다. 이 더운 용액을 여과하여 H₂O로 세척한다. 이 용액을 반-농축된 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켜 얼음 냉각시킨 후, 침전물을 흡입여과하고 물로 세척한 다음 100℃의 진공하에서 건조시킨다. 이러한 방법으로 융점이 234 내지 237℃인 27.7g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 VII을 제조한다.

[실시예 B]

2.8g(0.01몰)의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로- 4-옥소퀴놀린-3-카복실산 및 5.1g(0.051몰)의 2-메틸피페라진을 6ml의 디메틸 술폭사이드에 첨가하여 만든 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 고진공하에서 증발시킨후, 이 잔류물에 6ml의 온수를 첨가한 다음, 이 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 방치한다. 얼음 냉각시킨후, 침전된 침전물을 흡입여과하여 분리한 다음 소량의 물로 세척하여 90 내지 100℃에서 0.8ml의 아세트산 및 10ml의 물로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 여과액을 수산화칼륨용액(0.7ml의 물에 KOH 0.75g 첨가)으로 pH 8로 조절한 다음 침전물을 분리하여 메탄올로 재결정화한다. 이 결과, 분해점이 230 내지 232℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-( 3-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 반수화물 1.8g (이론치의 52％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.11

하기 실시예에서 본 발명에 의한 화합물의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.

[실시예 1]

350ml의 디메티포름아미드 및 14.7g의 트리메틸아민에 23.2g(0.07몰)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로- 4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린- 3-카복실산 및 9.8g의 클로로 아세톤을 첨가하여 만든 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 고진공하에서 증발시킨 후, 남은 잔류물을 140ml의 물과 함께 완전히 교반하고 용해되지 않은 고형물은 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정화 한다. 이 결과, 분해점이 220 내지 225℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로- 4-옥소-7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산 17g (이론치의 62.8％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.15

실시예 1과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다.

3.3g(0.01몰)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로- 4-옥소- 7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 3.85g(0.02몰)의 브로모아세트 알데히드 디에틸 아세탈, 2.1g의 트리에틸아민 및 3.35g의 요오드화 칼륨으로 이루어진 혼합물을 90℃에서 11시간 동안 가열한다. 이 용액을 고진공하에서 증발시킨후, 남은 잔류물을 20ml의 메탄올과 함께 교반하여 침전된 침전물을 분리한 후 물로 여러번 세척한 다음 메탄올과 함께 끓여서 추출한다. 이 결과, 분해점이 208 내지 212℃인 1-시클로프로필-7-[4-(2,2-디에톡시에틸)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 1.3g (29％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.40

[실시예 11]

3.3g(0.01몰)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로- 4-옥소- 7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1.6g의 클로로 아세트알데히드 옥심 0-메틸 에테르 및 2.1g의 트리에틸아민으로 이루어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 고진공하에서 증발시킨후, 30ml의 물을 첨가하고 2N HCl로 pH를 2로 조절한다. 침전물을 흡입여과 한 후, 물 및 메탄올로 세척한 다음 고진공하에서 건조시켜 분해점이 215 내지 221℃인 1-시클로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4- (2-메톡시이미노에틸)-1-피페라지닐]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 염산염 1.3g (이론치의 43％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.29

NMR(d₆-DMSO) : 3.87 및 3.88(syn 및 anti 형태의 CH₃O 그룹을 위한 2개의 단일선).

질량 스펙트럼 : m/e 402, 371, 331,289, 287, 245(100c), 229, 70, 56, 44, 32, 31, 27.

[실시예 12]

50ml의 에탄올에 3.31g(0.01몰)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 및 3.9g의 메틸 비닐 케톤을 넣고 환류하에 2시간 동안 가열한다. 고형물을 흡입 여과하고 에탄올로 세척하여 분해점이 185 내지 187℃인 1-시크로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소 -7-[4-(3-옥소부틸)-1-피페라지질]-퀴놀린-3-카복실산 2.5g(이론치의 62.3％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.14

[실시예 13]

실시예 12와 유사한 방법으로 실시예 B에서 제조한 물질을 출발물질로 사용하여 분해점이 176 내지 178℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3 -메틸-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(이론치의 87％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.39

[실시예 14]

0.5ml의 농염산을 120ml의 에탄올에 3.87g(0.01몰)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산 및 835ml(0.01몰)의 메톡시아민 염산염을 첨가하여 만든 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 이 뜨거운 용액을 소량의 “톤실(Tonsil)” (fuller's earth)와 함께 완전히 섞어서 여과한다. 냉각시킨 후 분리된 결정체를 흡입 여과하 다음 에테르로 세척하여 건조시킨다. 이 결과, 분해점이 215 내지 217℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-(2-메톡시이미노-프로필)-1-피페라지닐]-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 2.1g(이론치의 46％)을 수득한다.

Rf 치 : 0.37

실시예 14와 유사하게, 하기 화합물들을 제조한다 :

*) 고형화된 폼(foam) : 데트라히드로피라닐 라디칼이 부분적으로 분리됨.

하기 표에 본 발명에 의한 화합물에 대한 여러 종류의 박테리아의 최소 억제농도(MIC)를 나타내었다.

한천희석 테스트에서의 최소억제농도(mcg/ml) ;

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산부가염 및 수화물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 히드록실 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 일-내지 삼-치환된 페닐이고,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 또는 메틸이고,

X는 O, N-O-R', N-NH-R'' 또는 (OR''')₂(여기에서, R' 는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 테트라히드로피라닐이고, R''는 카바모일 또는 티오카바모일이고, R'''는 에틸을 나타낸다)이고,

A는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌그룹이고,

Y는 할로겐이다.
제 1 항에 있어서,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7 -[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7 -[4-(4-플루오로펜아실)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 알케논과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산부가염 및 수화물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 히드록실 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 일-내지 삼-치환된 페닐이고,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 또는 메틸이다.
하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VIa) 또는 (VIb)의 화합물이나 이들의 염산염가 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Id)의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산부가염 및 수화물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 히드록실 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 일-내지 삼-치환된 페닐이고,

R²,R³,R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 또는 메틸이고,

X'는 N-O-R', N-NH-R'' (여기에서, R' 는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 테트라히드로피라닐이고, R''는 카바모일 또는 티오카바모일이다)이고,

A는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌그룹이다.
제 4 항에 있어서,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7 -[4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
제 4 항에 있어서,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7 -[3-메틸-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.
제 5 항에 있어서,

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7 -[4-(2-메톡스이미노부틸)-1-피페라지닐]-퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법.