KR870000867B1

KR870000867B1 - 소르비닐의 제조방법

Info

Publication number: KR870000867B1
Application number: KR1019830005294A
Authority: KR
Inventors: 2세 버컬리 웬델 규; 디어트리치하멘 필립; 사젼트 마세트 스테펜; 쉴드즈 무어 버나드; 죤 시스코 로버트
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리엄 데이비스 휸
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1983-11-08
Publication date: 1987-04-30
Also published as: PT77617A; YU140985A; ES527118A0; BG44206A3; IL70165A0; NO161916B; FI834088A0; CS827183A2; PT77617B; KR840006806A; YU43883B; AU2110583A; FI834088L; IL81648A0; ES8505988A1; NO834086L; CS266560B2; ES534920A0; NO161916C; SU1209030A3

Abstract

내용 없음.

Description

소르비닐의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 소르비닐을 제조하는 개선된 방법 및 이 개선된 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

구조식(I)의 s-6-플루오로스피로[크로만-4,4′-이미다졸리딘]-2′,5′-디온은 s-2,3-디하이드로-6-플루오로스피로 [4H-1-벤조피란-4,4′-이미다졸리딘]-2′,5′-디온(USAN : 소르비닐)로도 명명되며, 당뇨병의 만성 합병증을 효과적으로 억제하는데 특히 유용한 매우 효능있는 알도스 환원 효소 억제제이다 [사지즈 (Sarges), 미합중국 특허 제4130714호].

종래에 소르비닐은, 라세미 2,3-디하이드로-6-플루오로스피로 [4H-1-벤조피란-4,4′-이미다 졸리딘]-2′,5′-디온을, 분할제로서 매우 유독한 브루신을 사용하여 대량의 용매중에서 분할하여 제조해왔다(미합중국 특허 제4130714호).

놀랍게도, 본 발명에 의해 라세미체의 분할은(a) 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난염을 거쳐서 직접적으로, 또는 (b) (+)-3-아미노메틸피난 또는 (-)-2-아미노-2-노르피난염의 모액농축에 이어 퀴닌염을 거치는, 2중 분할제 방법에 의하여 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 방법에 의해 아주 소량의 용매를 사용하여 소르비닐이 좋은 수율로 얻어지며 동시에 매우 유독한 분할제의 사용을 피할 수 있다. 본 발명 공정의 효율은, 목적하지 않는 에난티오머를 모액으로부터 분리시키고, 전구체-6-플루오로-4-크로마논을 거쳐서 새로운 라세미체로 재순환시킴으로써 더욱더 상승된다.

소르비닐은 또한 보다 최근에는 합성과정중에 목적하는 키랄리티(chirality)가 유도되는 다른 합성법(사지즈, 미합중국 특허 제4286098호)에 의하여 제조되어 왔다.

본 발명은 (a) 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난염을 구조식(Ⅱ)의 라세미 히단토인으로부터 결정화시킨 다음, (b) 생성된 아미노피난염을 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 염으로 전환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온염을 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 (a) 소르비닐의 에난티오머의 (+)-3-아미노메틸피난 또는 (-)-2-아미노-2-노르피난염을 구조식(Ⅱ)의 라세미 히단토인의 용액으로부터 결정화시키고, (b) 소르비닐의 농축물을 그의 모액으로부터 분리시키고, (c) 생성된 소르비닐 농축물의 용액으로부터 소르비닐의 퀴닌염을 결정화시킨 다음, (d) 소르비닐의 퀴닌염을 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 염으로 전환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온염을 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 중간체인 소르비닐의 키랄아민염을 포함하는데, 여기에서 키랄아민은(-)-3-아미노메틸피난, (+)-3-아미노메틸피난, (-)-2-아미노-2-노르피난 및 퀴닌으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 결정형으로 분리된 아민염 즉, 소르비닐의 (-)-3-아미토메틸피난염 및 퀴닌염이 특히 유용하다.

3-아미노메틸피난 및 2-아미노-2-노르피난은 각각 다음의 구조식을 갖는다.

본 발명의 공정은 용이하게 수행된다. 직접 분할 방법에 의하여 소르비닐을 제조하기 위해서는, 라세미체를 50 내지 90℃로 가열하여 용매, 적합하게는 저급알카놀 또는 저급알카놀들의 혼합물중에 슬러리화시키거나 용해시킨다. 바람직한 용매는, 편리하게는 환류 가열된(약 69 내지 71℃), 부피비 약 1 : 1의 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물이다. 편리하게는 일부의 용매에 용해된 (-)-3-아미노메틸피난 거의 1몰당량을 이 뜨거운 슬러리 또는 용액에 가하여 부분입체 이성체 염의 용액을 형성시킨다. 아민염의 용액을 약 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 생성되는 결정성 고체는 통상 분리시키기 전에 일정기간동안 과립화시킨다. 이러한 서냉 및 과립화는 목적하지 않는 부분입체 이성체 염의 내포를 최소화시킨다. 용매의 양은 소르비닐염의 회수를 최대화할 수 있는 반면에 결정화되는 목적하지 않는 에난티오머염의 양은 최소화시키도록 선택한다. 생성물이 상당한 양의 원치 않는 에난티오머염을 함유하는 경우, 그것은 동일한 알카놀 또는 혼합 알카놀 용매로부터 임의로 재결정화시켜 쉽게 제거할 수 있다. 그후 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난염은 본 분야에서 공지된 표준방법에 의하여 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킨다. 예를들어, 아민염을 적어도 1당량의 수성산과 수-불혼화성 유기용매사이에 분배시키고 소르비닐은, 유기층을 분리하고 농축시키고/시키거나 비-용매를 첨가함에 의해 회수한다. 약제학적으로 무독한 양이온성 염을 목적하는 경우에는, 소르비닐을 염기형태(예를들어, NaOH, KOH, NH₄OH)의 양이온 거의 1당량을 함유하는 물로 역 추출하고, 염을 농축 또는 동결건조에 의하여 수성층으로부터 분리시킨다.

소위 2중 분할제 방법에 의하여 소르비닐을 제조하기 위한 공정의 첫 단계는 소르비닐의 에난티오머를 (+)-3-아미노메틸피난 또는 (-)-2-아미노-2-노르피난염으로 직접 결정화시켜 각각 소르비닐의 (+)-3-아미노메틸피난 또는 (-)-2-아미노 -2-노르피난염의 모액 농축물을 제공하는 것을 제외하고는 직접 공정과 완전히 유사하다. 이 양자의 농축물들을 표준방법(상기한 바와같은)에 의하여 소르비닐의 부분적으로 분할된 농축물로 전환시킨다. 충분한 분할은 소르비닐을 그의 퀴닌염으로 결정화시켜서 완결되도록 수행한다. 사용되는 조건은 상기한 바와 같으나 퀴닌을 아미노피난 유도체 대신 사용하고 이소프로판올 : 메탄올 약 4 : 1이 바람직한 알카놀 용매이다. 퀴닌염은 또한 상기한 바와 같이 임의로 재결정화시키고, 최종적으로 상기의 표준방법에 의해 소르비닐로 전환시킨다.

본원의 소르비닐 공정에 필요한 라세미 6-플루오로스피로 [4H-1-벤조피란-4,4′-이미다졸린]-2′,5′-디온은, 미합중국 특허 제4130714호의 사지즈 방법에 따라 6-플루오로-4-크로마논으로부터 유도된다. 전 공정의 효율은 소르비닐의 에난티오머(일반적으로는, 또한 라세미체를 함유)를 모액으로부터 회수함으로써 상당히 증가된다. 이 에난티오머를 6-플루오로-4-크로마논을 거쳐 재순환시켜 광학적 분할에 의해 소르비닐을 얻기에 적합한 추가의 라세미체를 생성시킨다. 재순환을 위한 6-플루오로-4-크로마논은 하기의 구체적인 실시예에 기술되어 있는 것으로, ″6-플루오로 -2-크로마논을 재생시키는 방법″이란 명칭의, 본원의 분할출원에 기술되고 특허청구된 방법에 따라 재생시킨다.

본 발명은 다음의 실시예에서 예증된다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 특정한 설명에만 한정되는 것으로 이해되서는 안된다.

[실시 예 1]

(-)-3-아미노 메틸피난염을 거친 소르비닐의 제조

(-)-3-아미노 메틸피난 HCl 9.5g(46.6밀리몰), 에틸 아세테이트(186ml) 및 1N NaOH (93ml)를 10분동안 격렬하게 교반시킨다. 유기층은 분리시키고, 1x93ml H₂O로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다음, 증발시켜 (-)-3-아미노 메틸피난 유리염을 오일로서 수득한 다음[7.75g(99%) [α]²⁵ _D=-54.85°(c=1, 메탄올)], 20ml 메탄올에 용해시킨다.

라세미 6-플루오로스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 (10.0g, 42.3 밀리몰)을 214ml 2-프로판올 및 194ml 메탄올에 용해시키고, 환류로 가열한 다음 상기의 아민용액을 가하면, 71°의 환류온도에서 맑은 용액이 생성된다. 용액을 서서히 냉각시키고(결정화는 27°에서 시작된다), 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 소르비닐의 조(-)-3-아미노메틸피난염을 여과하여 회수한 다음, 진공중 40°에서 건조시킨다. 6.81g, 융점 127.5 내지 196°(분해), [α]²⁵ _D=-8.2°(c=1, 메탄올). 단계수율 79.6% 이의 모액을 증발건고시켜 소르비닐 에난티오머의 조(-)-3-아미노메탈피난염을 수득하는데, 주 오염물은 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난염이다.

조 소르비닐염(6.7g)을 1 : 1 메탄올 : 이소프로판올 80.4ml에서 환류 용해시키고, 실온으로 서서히 냉각시키고, 생성되는 고체를 2시간동안 과립화시킨다. 정제된 염을 4ml의 1: 1 메탄올 : 이소프로판올 세척액으로 여과하여 회수한 다음, 진공 중 40℃에서 건조시킨다. 4.42g, 융점 119 내지 208°(분해), [α]²⁵ _D=+3.9°(c=1, 메탄올). 단계수율 : 66%.

정제된 염(4.33g, 10.7밀리몰)을 107.5ml 에틸 아세테이트 및 53.8ml 1N HCl에 분배시킨다. 유기층은 분리시키고 1x54ml 1N HCl, 1x54ml H₂O 및 1x54ml 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 여과하고, 진공중에서 증발시켜 슬러리를 만든 다음, 3x50ml 에틸 아세테이트로 제거하여 최종부피가 12ml가 되게 하고, 3시간동안 과립화시키고, 여과하고, 진공중 40℃에서 건조시켜 소르비닐을 수득한다. 2.18g, 융점 234 내지 242°, [α]²⁵ _D=+51.2°(c=1, 메탄올). 단계수율 : 86.2%. 또한, 건조한 유기층을 1N NaOH의 당량으로 추출한다. 추출물을 분리시키고 동결건조시켜 소르비닐의 나트륨염을 수득한다.

소르비닐 회수단계로부터의 상기 수성층들을 합하고(226ml), 113ml CH₂Cl₂와 합한 다음 pH를 25% NaOH로 10.0으로 조절한다. 수성층을 분리시키고, 55ml의 신선한 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂층은 합하고, 진공중에서 증발시켜 60ml로 만든 다음, 1x30ml H₂O로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 회수한 (-)-3-아미노 메틸피난을 수득한다 ; 오일, 1.58g, [α]²⁵ _D=-55.5°(c=1, 메탄올).

소르비닐을 200ml의 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 1/2부피로 농축시키고, 실온에서 4시간동안 과립화시킴으로써 더욱더 정제한다. 정제된 소르비닐을 여과하여 회수하고, 진공중 40℃에서 건조시킨다. 1.82g, 융점 234 내지 241.5°, [α]²⁵ _D=+53.1. 단계수율 : 91%. 전체수율 : 41.2%.

상기에서 기술한 것과 동일한 추출기술에 의하여, 소르비닐의 에난티오머의 상기 조(-)-3-아미노메틸피난염을 재순환에 적합한 (-)-3-아미노메틸피난으로, 및 라세미체로 오염된 소르비닐의 에난티오머로 전환시킨다.

[실시 예 2]

소르비닐 에난티오머 및 라세미체로부터의 조 6-플루오로-4-크로마논의 제조

좌선성(R-) 및/또는 라세미(RS-) 6-플루오로스피로-[크로만-4,4′-이미다졸리딘]-2′,5′-디온(100g, 0.423밀리몰)을 750ml H₂O에서 슬러리화시킨다. Ba(OH)₂8H₂O (267.0g, 0.8몰)을 가하고, 생성되는 얇은 슬러리를 48시간동안 환류시킨다. 생성되는 농현탁액을 60 내지 65°로 냉각시키고, (NH₄)₂CO₃(100g, 0.8 76몰)을 첨가한다. 슬러리는 30분동안 교반시킨 다음, 50 내지 55°에서 수집한 무기염의 따뜻한 세척액 300ml로 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 염산으로 pH8.5에서 4.5 내지 5.0으로 조절한다. 산성화된 용액에, N-콜로로숙신이미드(57.0g, 0.427몰)를 30 내지 45분 간격으로 5시간에 걸쳐서 조금씩 가한다. 생성되는 슬러리를 실온에서 17시간동안, 및 이어서 15℃에서 1시간동안 교반시킨다. 고체를 여과하여 회수하고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 활성화탄소로 처리하고, CH₂Cl₂를 헥산을 사용하여 포트온도가 68 내지 69°이고 최종부피가 400 내지 500ml가 되게 이동시키면, 이 동안에 결정화가 일어난다. 냉각시키고 20 내지 25°에서 1시간 동안 분해시킨 후에, 공지된 물질의 물리적 특성을 갖는 정제된 표제 생성물 50.2g을 여과하여 회수한다.

이러한 식으로 제조된 표제 생성물은 불순물로서 6-플루오로-4-클로르이미노크로만을 함유한다. 6-플루오로-4-클로르이미노크로만은, 추가의 소르비닐의 합성에 있어서 표제 생성물의 더이상의 사용을 방해한다. 언급한 불순물을 다음 실시예에 따라 제거한다(목적하는 6-플루오로-2-크로마논으로 전환됨.

[실시 예 3]

수소화에 의한 조 6-플루오로-4-크로마논의 정제

불순물로서 6-플루오로-4-클로르이미노크로만을 함유하는 조 6-플루오로-4-크로마논(5.0g), 5%pd/c(50% 습윤, 0.25g) 및 1 : 1 H₂O : C₂H₅OH(100ml)를 합하고 혼합물을 수소의45psig (4기압)에서 2시간 동안 수소화시키면, 이 기간 동안에 실리카겔상에서의 tlc(용출제로서 톨루엔 : 메틸에틸 케톤 : 아세트산 5 : 2 : 1을 사용)에 의해 6-플루오로-4-크로마논(Rf0.7)내에 빨리 이동하는 클로르이민(Rf0.8)의 부재가 확인된다. 반응혼합물을 100ml의 메탄올로 희석하고(촉매를 제외한 다른 고체를 전부 용해시키기 위해서), 촉매는 규조토의 패드상에서 진공 여과하여 회수하고 여액을 진공중에서 50ml로(45°의 수욕으로부터 증발시키고), 5°로 냉각시키고, 15분 동안 과립화시키고 여과하여 정제된 표제생성물을 수득한다. 2.65g, 융점 108 내지 112°, tlc는 상기에서 지적한 바와 같다.

[실시 예 4]

(-)-2-아미노-2-노르피난 및 퀴닌염을 거친 소르비닐의 제조

라세미 6-플루오로스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 (25g, 0.106몰)을 250ml이소프로판올 및 100ml 메탄올에 슬러리화시키고 환류 가열한다. 150ml 메탄올중의 (-)-2-아미노-2-노르피난(14.73g, 0.106몰)의 용액을 16분에 걸쳐서 뜨거운 슬러리에 가한다. 아민용액 약 75ml를 가한후에 완전한 용해가 일어난다. 용액을 잠시 환류시킨 다음 0 내지 5℃로 서서히 냉각시킨다. 생성되는 슬러리를 2시간동안 과립화시키고 소르비닐 에난티오머의 (-)-2-아미노-2-노르피난염을 여과(1 : 1 이소프로판올 : 메탄올 세척액의 25ml로써)하여 회수하고, 진공중 40℃에서 건조시킨다. 18.71g, 융점 170 내지 187℃, [α]²⁵ _D=-24.3°(C=1, 메탄올). 수율 : 이론치의 94.5%.

주로 소르비닐의 (-)-2-아미노-2-노르피난염을 함유하는, 모액 및 세척액 (515ml)의 혼합용액을 진공중에서 250ml로 농축시키고 512ml의 에틸아세테이트 및 256ml의 1N HCl로 희석한다. 유기층을 분리시키고, 1x256ml의 신선한 1N HCl, 1x256ml H₂O 및 1x256ml 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공중에서 100ml로 증발시키고 잔존하는 에틸 아세테이트를 3x100ml의 헥산으로 제거하고 최종부피가 75ml가 되게 한다. 생성되는 슬러리를 2시간동안 과립화시키고 여과하여 조 소르비닐을 수득한 다음, 진공중 40℃에서 건조시킨다. 11.56g, 융점 225 내지 237℃, [α]²⁵ _D=+28.5°. 단계수율 : 92.5%. 조 소르비닐(11.44g, 48.4밀리몰)을 137ml 이소프로판올에서 슬러리화시키고 환류가열한다. 34.3ml 메탄올중의 퀴닌 트리하이드레이트(18.3g, 48.4밀리몰)의 용액을 7분에 걸쳐서 첨가하여, 많은 용액을 수득하고, 환류를 5분동안 계속한다. 용액을 0 내지 15℃로 서서히 냉각시키고, 2시간동안 과립화시키고 소르비닐의 퀴닌염을 여과하여 회수한 다음 40℃에서 건조시킨다. 16.05g, 융점 113 내지 122℃(분해). [α]²⁵ _D=-70.4°. 단계수율77.9%.

임의 단계에서, 소르비닐의 퀴닌염(15.96g)을 79.8ml이소프로판올에 환류 용해시키고, 44ml로 농축시키고, 실온으로 서서히 냉각시키고, 20ml 이소프로판올로 희석하고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간동안 과립화시키고, 여과하고 진공중 40℃에서 건조시켜서 재결정화시킨다. 14.38g, 융점 110.5 내지 122℃(분해), [α]²⁵ _D=-71.0°(C=1, 메탄올), 단계 수율 : 90%.

소르비닐의 퀴닌염(14.1g, 25.1밀리몰)을 350ml 에틸 아세테이트와 175ml 1N HCl 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리시키고, 1x175ml신선한 1N HCl, 1x175ml H₂O 및 1x175ml 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공중에서 25ml로 증발시키고, 3x50ml 에틸 아세테이트로 제거하여 최종부피가 20ml가 되게 한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고 2시간동안 과립화시키고, 소르비닐을 여과하여 회수한다. 4.72g, 융점 241 내지 246℃, [α]²⁵ _D=+54.0°(C=1, 메탄올). 단계 수율 : 80%, 전체수율 : 39.1%.

[실시 예 5.]

(+)-3-아미노메틸피난 및 퀴닌염을 거친 소르비닐의 제조

실시예 1의 첫번째 단계에서의 (-)-3-아미노메틸피난 대신에 (+)-3-아미노메틸피난 HCl 동량을 사용하고, 반대부호를 제외하고는 유사한 융점 및 광학적 회전을 갖는 소르비닐의 에난티오머의 조(+)-3-아미노메틸피난염을 유사한 양으로 분리시킨다. 실시 예 2의 방법에 의하여, 소르비닐의 (+)-3-아미노메틸피난염의 농축물을 함유하는, 모액 및 세척액의 혼합용액을 처리하여 부분적으로 분할된 소르비닐의 농축물을 수득한 다음, 소르비닐의 퀴닌염으로 및 최종적으로, 소르비닐로 전환시킨다.

Claims

구조식(Ⅱ)의 라세미 히단토인의 용액으로부터 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난염을 결정화시키고, 생성된 아미노피난염을 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온염을 제조하는 방법.
구조식(Ⅱ)의 라세미 히단토인의 용액으로부터 소르비닐 에난티오머의 (+)-3-아미노메틸 피난 또는 (-)-2-아미노-2-노르피난염을 결정화시키고, 이의 모액으로부터 소르비닐의 농축물을 분리시키고, 생성된 소르비닐 농축물의 용액으로부터 소르비닐의 퀴닌염을 결정화시키고, 소르비닐의 퀴닌염을 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온 염을 제조하는 방법.