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KR870000528B1 - 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 Download PDF

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KR870000528B1
KR870000528B1 KR1019840005959A KR840005959A KR870000528B1 KR 870000528 B1 KR870000528 B1 KR 870000528B1 KR 1019840005959 A KR1019840005959 A KR 1019840005959A KR 840005959 A KR840005959 A KR 840005959A KR 870000528 B1 KR870000528 B1 KR 870000528B1
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KR
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amino
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오버바우 스프리 도글라스
알프레드 스핏저 와인
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일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알 · 웨일
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Abstract

내용 없음.

Description

3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
본 발명은 항균제 및 그 중간체로서 유용한 신규의 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다.
다수의 3-치환 세팔로스포린 항생 물질이 공지되어 있다. 예를 들어, 3-하이드록시 및 3-메톡시치환 3-세펨 화합물은 미합중국 특허 제3,917,587호 및 제3,917,588호에 기재되어 있고 ; 3-할로-3-세펨 화합물은 미합중국 특허 제3,925,372호 및 제3,962,227호에 차우베트(Chaubette)에 의해 기재되어 있고 ; 3-술포닐 옥시-3-세펨 화합물 및 3-sec-아미노-3-세펨화합물은 스핏저(Spitzer)에 의해 미합중국 특허 제3,985,737호 및 제4,013,651호에 각각 기재되어 있으며 ; 3-헤테로 사이클릭-티오-치환 3-세펨류는 미합중국 특허 제3,992,377호에 기재되어 있다. 다수의 3-치환 메틸-3-세펨 화합물들도 세팔로스포린 분야에 공지되어 있다. 3-치환 메틸-3-세펨화합물 중에는 미합중국 특허 제3,274,186호, 제3,278,531호, 제3,360,515호 및 제3,634,418호에 기재된 3-아지도 메틸 치환 세팔로스포린류가 있다. 3-아지도메틸-3-세펨 화합물은 3-아미노메틸-3-세펨 항생 물질로 전환되는데, 헤임스(Heymes)등은 이 3-아미노 메틸-3-세펨화합물로 부터 세팔로스포린 r-락탐을 제조하였다. 7-아지도 세팔로스포린류는 미합중국 특허 제4,297,488호에서 크리스텐슨(Christensen)등에 의해 유용한 중간체로서 기재되어 있다.
본 발명은 항균 화합물 및 그 중간물질로 유용한 신규의 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 7-아미노-및 7-아실아미노-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산, 또는 그의 에스테르 또는 염을 제공한다. 3-아지도-3-세펨류는 3-한로-3-세펨 또는 3-알킬술포닐옥시-3-세펨의 에스테르와 알칼리금속 아지드를 반응시켜 제조한다. 3-아지도 에스테르를 탈 에스테르화 시켜 3-아지도-3-세펨-4-카복실산을 제조한다. 후자는 통상적인 방법에 의해 예를들어 나트륨염 또는 칼륨염 같은 염으로 전환될 수 있다. 유리산 또는 그의 염 형태의 3-아지도-3-세펨류는 사람 및 동물에 대해 병원성인 미생물의 성장을 억제한다. 또한 본 발명의 화합물은 항균력을 갖는 6-티아-1,3-디아자비시클로[5.2.0]노넨, 6-티아, 1,4-디아자비시클로[5.2.0]노넨 및 3-아미노-2-치환 3-세펨화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
본 발명에 따라, 중간체 또는 항균제로서 유용한 일반식(I)의 3-아지도-3-세펨 또는 약제학적으로 무득한 그의 염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는 일반식(A)의 아실기이거나
Figure kpo00002
(여기서, R1은 C1내지 C4알킬, 할로겐 또는 시아노 치환된 C1내지 C4알킬이다) ; R은 아로일 또는 일반식(B)의 아르알카노일기이거나
Figure kpo00003
[여기서, R2는 페닐 또는 하기 일반식의 모노-치환 페닐기이거나
Figure kpo00004
(여기서 a는 할로겐, 아미노, 하이드록시, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 시아노, 하이드록시메틸 아미노메틸, 카르복스아미도, 카르복시메틸, 또는 C1내지 C4알콕시카르보닐메틸이다) ; 또는 R2는 하기 일반식의 디-또는 트리-치환페닐기이며,
Figure kpo00005
(여기서, a',a'' 및 a'''는 서로무관하게 수소, 할로겐, 하이드록시, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시이다) n은 0 또는 1이다)] ;
R은 일반식(C)의 헤테로 아릴알카노일기이거나,
Figure kpo00006
Figure kpo00007
이며 이때 b는 아미노, 보호된 아미노, C1내지 C3알킬 또는 페닐이다) ; R은 아릴옥시아세틸 또는 일반식(D)의 아릴티오 아시틸기이거나
Figure kpo00008
(여기서, R2은 상기 정의와 같으며 Z는 산소 또는 황이다) ; R은 α-치환 아르알카노일 또는 일반식(E)의 헤테로 아릴 알카노일 치환기이거나
Figure kpo00009
(여기서, R4는 상기 정의한 R2와 같거나, 티에닐, 푸릴 또는 1,4-사이클로헥사디에닐이며 Q는 하이드록시, 포르밀옥시, 카르복시, -SO3H의 술포그룹, 또는 아미노이다) ; R은 옥스이미노-치환 아르알카노일 또는 일반식(F)의 헤테로 아릴알카노 일기이고,
Figure kpo00010
(여기서, R5는 각각 상기 정의한 R2또는 R3이며, R6는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다)
R1은 수소 또는 카르복시보호기이다.
또한, 본 발명은 일반식(3)의 화합물과 아지드 생성제를 반응시키고, 필요에 따라 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 아실화하거나 R이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 탈아실화시키고, 더 필요하다면 모든 보호기를 제거하고/하거나 생성물을 염화시킴을 특징으로 상기 정의와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00011
(상기식에서, Z'는 할로 또는 C1내지 C4알킬-SO2-O-이고, R 및 R1은 전술한 정의와 같다)
"C1내지 C4알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이며 ; "C1내지 C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 또는 t-부톡시이며 ; "할로겐"은 플루오로, 클로로, 불로모 또는 요오도를 뜻한다.
R이 R1-C(O)-인 경우 일반식(I)에서 R로 표시되는 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 클로로아세틸 및 시아노 아세틸이며 ; R이 아로일 또는 아르알카노일기인 경우 예로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 2,6-디메톡시벤조일, 4-하이드록시 벤조일, 4-메틸벤조일, 4-메톡시벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 3-시아노벤조일, 4-메톡시카르보닐메틸 벤조일, 4-에틸벤조일, 4-브로모-3-메틸벤조일, 4-t-부틸벤조일, 2-플루오로벤조일, 3-하이드록시벤조일, 4-카르반모일 벤조일, 2-아미노 메틸벤조일, 3-에톡시 벤조일, 페닐아세틸, 4-클로로페닐아세틸, 4-메틸페닐아세틸, 4-하이드록시페닐아세틸, 3,4-디메틸페닐아세틸, 2-아미노 메틸페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 2,6-디메톡 시페닐아세틸, 4-에톡시페닐아세틸, 3-브로모페닐아세틸, 3,4-디하이드록시페닐아세틸, 3,5-디클로로-4-하이드록시페닐아세틸, 3-클로로-4-하이드록시페닐아세틸, 3-에톡시-4-하이드록시페닐아세틸, 4-시아노페닐아세틸, 4-카르복시페닐아세틸, 4-카르복시메틸페닐아세틸, 4-t-부틸페닐아세틸, 3,4,5-트리하이드록시페닐아세틸 및 3-브로모-4-에톡시페닐아세틸이 있으며 ; R이 헤테로 아릴 알카노일기인 경우 R의 예에는 2-티에닐아세틸, 3-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, 1H-테트라졸-1-일아세틸, 2H-테트라졸-5-일아세틸, 티아졸-4-일아세틸, 옥시졸-4-일아세틸, 2-메틸티아졸-4-일아세틸, 2-아미노티아졸-4-일아세틸 및 2-페닐옥사졸-4-일아세틸이 포함되며 ; R이 아릴옥시아세틸 또는 아릴티오아세틸기인 경우예에는 페녹시아세틸, 4-클로로페녹시아세틸, 3,4-디클로로페녹시아세틸, 4-메틸페닐아세틸, 4-플루오로페녹시아세틸, 4-하이드록시페녹시아세틸, 3-클로로-4-메톡시페녹시아세틸, 4-에톡시페녹시아세틸, 페닐티오아세틸, 4-클로로페닐티오아세틸, 3,5-디클로로페닐티오아세틸, 4-플루오로페닐티오아세틸, 3,4-디클로로페닐티오아세틸, 4-브로모페닐티오아세틸 및 4-클로로-3-메틸페닐티오아세틸이 포함되며 ; R이 α-치환 아르알카노일 또는 헤테로 아릴알카노일기인 경우 예에는 페닐글리실, 4-하이드록시페닐글리실, 4-에톡시페닐글리실, 4-클로로페닐글리실, 3-클로로-4-하이드록시페닐글리실, 2-티에닐클리실, 만델로일, 말로닐, α-술포페닐아세틸 및 α-아미노-1,4-사이클로헥사디엔-1-일아세틸이 포함되며 ; R이 옥스이미노치환 아실기인 예에는 α-하이드록시이미노페닐아세틸, α-메톡시이미노페닐 아세틸 α-메토스이미노-2-푸릴아세틸, α-메톡스이미노-2-티에닐아세틸, α-하이드록시이미노-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸 및 α-메톡스이미노-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸이 있다.
"보호된-아미노"는 세팔로스포린 및 펩티드분야에서 보통 사용되는 통상적인 아미노-보호기에 의해 치환된 아미노기이다. 이러한 기의 예로는 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐(Boc), 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐 및 디페닐에톡시카르보닐 같은 알킬옥시 카르보닐 및 아르알킬옥시카르보닐기 ; 예를들어 알릴옥시카르보닐 및 디메틸에티닐카르보닐 옥시카르보닐과 같은 디알킬에티닐 카르비닐 옥시카르 보닐기 등의 알케닐옥시카르보닐 및 알키닐옥시 카르보닐기 ; 예를들어, 사이클로펜틸옥시카르보닐 및 사이클로헥실옥시카르보닐과 같은 사이클로알콕시카르보닐기 ; 예를들어, 에틸 아세토아세테이트 및 메틸 아세토아세테이트와 같이 아미노기와 함께 엔아민을 형성하는 β-케로에스테르 ; 트리틸과 같은 아릴 보호기, 트리알킬실릴 예를들어 트리메틸실릴 및 디메틸부틸실릴과 같은 실릴 보호기 ; 아세틸, 클로로 아세틸 및 프탈로일 같은 아실 및 디아실기 ; 및 통상적으로 사용되는 다른 아미노 보호기등이 있다. "카르복시-보호기"는 약한 가수분해 조건 또는 약한 가수소분해 조건하에서 쉽게 제거되며, 카르복시기를 일시적으로 보호하기 위해 β-락탐 및 폴리펩티드 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 에스테르 형성기이다.
이러한 기의 예로는 예를들어, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 및 2-요오도에틸등의 알킬 및 치환알킬기 ; 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 디페닐 메틸과 같은 아르알킬기 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 디메틸-t-부틸실릴 같은 트리알킬 실릴기 ; 펜아실 및 치환펜아실기 ; 또는 N-옥시숙신이미도 및 N-옥시프탐이미도기 등이 있다.
일반식(1)로 표시되는 7β-아실아미노 3-아지도 세팔로스포린류 중에서, 몇몇 화합물은 다른 화합물보다 바람직하다. 예를들어, 페녹시아세틸 치환 화합물과 같이 R이
Figure kpo00012
인 화합물이 바람직하다. 마찬가지로 R이
Figure kpo00013
예를들어 2-또는 3-티에닐 아세틸인 헤테로 아릴알카노일 치환 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직한 3-아지도 화합물은 R이
Figure kpo00014
아실기인 화합물, 특히 Q가 하이드록시, 카르복시 또는 아미노인 화합물 ; 및
Figure kpo00015
치환된 3-아지도 화합물(여기서, R5는 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 2-아미노-1,3-티아졸-4-일이며 R6는 메틸기임)이다.
R이 수소인 경우 일반식(I)로 표시되는 3-아지도 화합물은 일반식(2)로 표시되거나 또는 무기산 및 유기술폰산으로 형성되는 그의 염이다.
Figure kpo00016
상기식에서, R1은 상기 일반식(I)에서의 정의와 같다)
무기산으로 형성될 수 있는 염들은 예를들어, 염산염, 브롬산염, 황산염 및 인산염들이 있다. 유기술폰산으로 형성되는 염은 예를들어 에탄술폰산염 및 n-부탄술폰산염 같은 C1내지 C4알킬 술폰산염과 벤젠술폰산염 및 P-톨루엔술폰산염 같은 아릴술폰산염등이 있다.
R이 아실기인 일반식(I)의 화합물은 일반식(3)으로 표시되는 3-할로-3-세펨 에스테르 또는 3-알킬술포닐옥시-3-세펨에스테르로 부터 제조된다.
Figure kpo00017
상기식에서, Z'는 할로겐 또는 C1-C4알킬-SO2-O-이며, R1은 카르복시-보호기이며, R은 일반식(I)에서의 정의중에서 수소 이외의 것이다.
일반식(3)에서, 할로겐은 클로로 또는 브로모인 것이 바람직하다. 3-할로 또는 3-알킬술포닐옥시-3-세펨은 불활성 용매중에서 알칼리 금속 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드와 반응시킨다. 또한 일반식(I)의 아지드는 3-할로-3-세펨 에스테르 및 테트라메틸구아니디늄 아지드(TMGA)로 부터 제조될 수 있다. 이 반응은 출발물질 및 아지드가 최소한 부분적으로 용해될 수 있는 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 무기아지드와 반응에 적당한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드 이다. 아지드로서 TMGA를 사용한 경우에는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 메틸렌클로라이드 같은 다른 유기용매도 사용될 수 있다. 이 반응은 테트라알킬암모늄염같은 상 전이제를 사용하여 수성/유기성 두층의 불균일 용매계에서 수행될 수도 있다.
이 반응은 약 0℃ 내지 약 45℃의 온도, 바람직하게는 약 5℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
선택적으로, 본 발명의 세팔로스포린 아지드는 일반식(2)의 7-아미노-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산에스테르의 N-아실화 반응에 의하여 제조될 수 있다. N-아실화 반응은 7-ACA, 7-ADCA 및 7-아미노-3-할로-3-세펨 에스테르와 같은 세팔로스포린 7-아미노 핵 화합물의 N-아실화 반응에 통상적으로 사용되는 아실화반응법에 의하여 수행한다. 예를 들면, 아실화 반응은 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 유기용매중에서 비수성 조건하에 소기의 카르복실산의 카르복시 그룹의 활성 유도체와 일반식(2)의 7-아미노-3-아지도-3-세펨 에스테르를 커플링시켜 수행할 수 있다. 아실화 반응을 위해 적당한 활성 유도체들은 산할라이드, 산아지드, 혼합된 무수물 및 활성에스테르 등이다. 클로라이드와 같은 산 할라이드가 아실화 반응에 사용된 경우, 산 결합제도 사용된다. 트리에틸아민 같은 3급 아민 또는 피리딘 및 퀴놀린 같은 아민이 산결합제로 적당하다.
사용될 수 있는 활성 에스테르는 축합제의 존재하에 산과 N-하이드록시헤테로 사이클릭 화합물로 부터 형성된 에스테르들이다. N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시 프탈이미드 및 하이드록시 벤조트리아졸(HBT)은 유용한 활성 에스테르 형성화합물이다. 예를들어, 디사이클로헥실카르보디이미드 및 디에틸카르보디이미드 등의 카르보디이미드류 같은 축합제도 활성 에스테르 형성에 사용될 수 있다.
산과 7-아미노 화합물을 디사이클로헥실 카르보디이미드 같은 카르보디이미드와 함께 축합하여 일반식(2)의 7-아미노-3-아지도 핵 에스테르를 아실화시킬 수도 있다.
이 산을 클로로포름산의 에스테르와 반응시켜 이산을 이 산의 혼합 무수물 에스테르로 전환시킬수도 있다. 적당한 에스테르는 에틸 클로로 포르메이트 및 이소-부틸 클로로 포르메이트이다. 혼합 무수물은 트리에틸아민(TEA)과 같은 하이드로겐 할라이드 수용체의 존재하에 형성된다. 활성 유도체의 제조는 다음 반응식으로 설명한다. 산에 있어서, R4및 Q는 전술한 바와 같다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
7-아미노-3-아지도 에스테르를 아실화시키는 동안, 카르복실산 아실화 부위에 존재하는 유리 아미노 및 카르복시 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 예를들어, Q가 아미노, 또는 카르복시인 일반식(I)에 있어서, 이실화 동안에 이기들을 보호시키고 그후 탈보호시켜 3-아지도 화합물의 항균력을 지닌 형태를 제조한다.
R이 수소인 일반식(I)의 화합물은 7-아실아미노-3-아지로 세팔로스포린 에스테르를 제조하는 전술한 방법에 의하여 3-할로(또는 알킬술포닐옥시)-7-아미노-3-세펨 에스테르와 아지드로부터 제조된다. 이와달리, 3-할로 또는 3-술포닐옥시핵 에스테르의 7-아미노기는 아미노-보호기도 보호시킨후 아지도와 반응시키고 그후에 보조기를 제거한다. 이러한 목적으로 유용한 특정 보호기로는 알쿡시카르보닐기, 치환알쿡시카르보닐기, 시클로알쿡시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 아다만틸옥시카르보닐기, 디카르복시화합물로 부터 형성된 디아실기, 트리틸기 그리고 7-아미노 화합물과 1,2-디페닐-1,2-에텐디올시클릭 카르보네이트로 부터 형성된 "OX"보호기 등이 있다. 보호된 7-아미노-3-아지도-3-세펨에스테르는 일반식(4)로 표시된다.
Figure kpo00021
상기식에서, P는 다음식의 모노 아실아미노기이거나
Figure kpo00022
(여기서 R4는 C1내지 C5알킬, 할로-치환 C1내지 C5알킬, C3내지 C7시클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 할로벤질, 에톡시벤질, 디페닐메틸, 또는 아다만틸옥시 카르보닐이다) ; 또는 P는 다음 일반식의 디아실 아미노기이거나
Figure kpo00023
(여기서, Y는 C1내지 C3알킬렌 또는 페닐렌이다) 또는 다음의 일반식의 4,5-디페닐-4-옥사졸린-2-은(OX)이다.
Figure kpo00024
일반식
Figure kpo00025
인 아미노-보호기의 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 시클로프로폭시카르보닐, 시클로펜톡시카르보닐, 시클로헥스옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐에톡시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐 등이 있다. 아미노-보호기 P이 예에는 프탈이미도, 숙신이미도 및 글루타르 이미도등이 있다.
일반식(4)의 아미노-보호 3-아지도 에스테르의 예에는 P-니트로벤질 7-(t-부틸옥시카르보닐 아미노)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트, P-메틸옥시벤질 7-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 7-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트, P-니트로벤질 7-프탈이미도-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트, P-니트로벤질 7-(4,5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-1-일)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트 및 2,2,2-트리클로로에틸 7-(4,5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-1-일)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트 등이 있다.
필요하다면, R이 수소가 아니고 R1이 보호기인 일반식(I)의 7-아실아미노-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 N-탈아실화시켜 R이 수소인 일반식(I)의 7-아미노-3-아지로 핵 화합물도 제조할 수 있다. N-탈아실화 반응은 7-아실 에스테르를 이미도 할라이든 형성제와 반응시켜 7-아미도기의 이미도 할라이드를 형성시켜 수행한다. 알코올 또는 알킬디올 화합물을 이미도 할라이드에 가하여 상응하는 이미도 에테르를 형성시키고, 이 에테르를 7-아미노 화합물로 분해시킨다. 유용한 이미도 할라이드 형성제는 예를들어, 포스포러스 펜타 클로라이드, 또는 포스포러스 트리클로라이드인 반면에 메틸알코올, 에틸알코올 또는 이소-부틸 알코올 같은 저급알코올은 적당한 아미노 에테르 형성제이다. N-탈아실화 반응은 메틸렌 클로라이드 또는 트리클로로 에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매중에서 수행한다.
일반적으로 이미도 할라이드 형성 과정은 약 -5℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행된다. 반면에, 이미노 에테르의 형성은 약-35℃ 내지 약 5℃의 보다 낮은 온도에서 수행된다. 이미노 에테르가 형성된 후에 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 25℃로 가온하고, 물을 가하거나 자발적인 분해에 의해서, 이미노 에테르가 가수분해 또는 분해되어 7-아미노-3-아지드 에스테르를 형성한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 R1이 수소일 경우 무기 또는 유기산 및 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 특히, 온혈동물의 화학요법에 유용한 약학적으로 무득한 염이 바람직하다. 세팔로스포린 분야에서 통상적으로 알려진 모든 약학적으로 무득한 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
7-아실아미노-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염은 사람 및 동물에 병원성의 박테리아의 성장을 억제한다. 항균력은 표준 시험관내 시험으로 입증하는데, 이 시험에는 3-아지도 유리산 또는 그의 염을 대표적인 박테리아에 대하여 시험한다. 예를들어, 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산은 하기 표(1)에 나타나 바와 같이 여러가지 유기체의 성장을 억제했다.
[표 1]
7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산의 시험관내 항균력-디스크 플레이트 분석
Figure kpo00026
1 ; 농도 1mg/ml
같은 농도의 같은 시험에서, 시험 화합물은 효모 및 곰팡이 사카로마이세스 포스토리아누스(Saccharomyces postorianus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 박테리아 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens)에 대하여 감지할 수 있는 억제 영역을 나타내지 못했다.
표준 한천 희석 시험에서, 본 발명의 같은 시험 화합물은 표 2에 나타난 바와같이 많은 병원성 박테리아의 성장을 억제하였다.
[표 2]
7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지드-3-세펨-4-카르복실산의 시험관내 항균력-한천 희석법
Figure kpo00027
Figure kpo00028
상기 시험에서, 시험 화합물은 슈도모나스(Pseudomonas), 세라티스(Serratia) 및 프로테우스(Proteus)군주에 대하여 128 또는 그 이상의 를 나타냈다.
이 카르복시-보호기인 일반식(I)의 화합물은 기지의 방법에 의해 유리산 형태(R1=H)로 탈에스테르화 시킨다. 본 발명의 3-아지도 세팔로스포린의 제조에 유용한 바람직한 카르복시-보호에스테르기는 P-니트로벤질 에스테르기이다. 3-아지도 P-니트로벤질 에스테르는 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 아연 및 염산으로 처리하면 쉽게 탈 에스테르화 하여 3-아지도 유리 카르복실산이 생성된다.
R1이 보호기인 일반식(I)의 3-아지도 세팔로스포린 에스테르도 일반식(5)의 2-치환-3-아미노 세팔로스포린 및 일반식(6)의 4:7비시클릭 β-락탐 융합 화합물의 중간체로서 유용하다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
상기 일반식에서, R 및 R1은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; R5는 C1내지 C4알킬, 페닐 또는 치환페닐이고 ; Z는 산소 또는 황이며 ; Y는 하기의(a) 또는 (b)의 2가 라디칼이다.
Figure kpo00031
(여기서, R5'는 C1내지 C3알킬, 페닐 또는 치환페닐이다)
3-아지도-3-세펨 에스테르는 저급 알칸올, 페놀, 치환페놀, 티오페놀, 치환 티오페놀 및 저급알킬티올과 반응하면 일반식(5)의 중간체를 생성하는 반면에 이 3-아지도-3-세펨 에스테르가 저급알칸올 및 페놀과 반응하면 일반식(6)의 화합물을 생성한다. Z가 황인 일반식(5)의 2-치환-3-아미노-3-세펨 에스테르는 3-아지도 에스테르와 티오페놀 또는 알킬티오가 반응하여 얻어진다. 2-티오-치환 3-세펨의 형성반응뿐만 아니라 상기 반응도 3-아지도기를 아민으로 환원시켜 진행시킨다. 반응생성물에는 부수되는 2-위치치환이 일어나지 않은채 3-아지도 기가 환원되어 생성된 3-아미노-3-세펨 에스테르가 수반된다. 3-아지도 에스테르와 티올의 반응은 약 45℃ 내지 약 75℃ 사이의 온도에서 불활성 용매중에서 수행한다. 과량의 티올이 사용되며, 일반적으로 최상의 결과를 얻기 위해 약 3 내지 5 당량이 충분하다. 반응은 보통 약 90분 이내에 완결된다. 디클로로에탄, 메틸렌클로라이드등의 할로겐화 탄화수소는 이 반응의 용매로 적당하다.
2-티오-치환-3-아미노-3-세펨 에스테르는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 함께 생성된 -3-아미노에스테르로부터 분리한다.
Z가 산소인 일반식(5)의 화합물과 일반식(6)의 환확장 화합물은 3-아지도-3-세펨 에스테르와 저급알칸올, 페놀 또는 치환페놀을 반응시켜 제조한다. 3-아지도 에스테르와 알칸올 또는 페놀의 반응은 대부분의 경우 에틸 알코올을 사용하는 하기 반응식 (R1은 에스테르 형성기)에 나타난 바와 같이 세가지의 이성질 생성물의 혼합물을 제공한다.
Figure kpo00032
이 반응은 약 45℃ 내지 약 75℃의 온도에서 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드 같은 불활성 용매중에서 과량의 알칸올 또는 페놀과 함께 진행시킨다. 이 반응은 빠르게 진행되며 보통 약 1시간 이내에 완결된다. 이 반응은 3몰 이상과량의 알칸올 또는 페놀과 함께 아세톤 중에서 환류시키는 것이 바람직하다. 생성물을 단리시키고 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여 다른 화합물로 부터 각각 분리시킨다. Y가 라디칼(6)인 일반식(6)의 화합물은 이 반응에서 주생성물로 얻어진다.
상기 일반식(5) 및 (6)에서, "C1내지 C4알킬"은 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 t-부틸같은 직쇄 및 측쇄 저급알킬기이며, "치환페닐"은 예를들어 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐같은 할로 페닐이며 ; "C1내지 C4알콕시페닐"은 예를들어, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 및 4-t-부톡시페닐 같은 기이며 ; "알킬페닐"은 예를들어 4-메틸페닐 4-t-부틸페닐, 3-메닐페닐, 3,4-디메틸페닐 또는 4-이소프로필 페닐이다.
일반식(5)및(6)의 화합물은 서로 서로 이성체이다. 일반식(5)의 화합물은 2,3-디치환 세펨 화합물이며, 일반식 (6)의 화합물은 4-원 β-락탐환에 융합된 7-원 티아디아제핀 환을 갖는다. 일반식(6) 화합물은 다음과 같이 ACS시스템에 의해 번호를 붙인다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
일반식(6)의 화합물은 6-티아-1,3-디아자 비시클로 [5,2,0]논-3-엔 [Y가 b인 일반식 (6)] 또는 6-티아-1,4-디아자비시클로 [5,2,0]논-3-엔으로 명명한다.
일반식(6)의 7-원 티아디아제핀 화합물은 일반식(5)의 화합물 같은 세팔로스포린 3-세펨화합물의 발색단 특성을 갖지 않는다. 일반식 (5)의 화합물은 일반식(6)의 화합물이 UV스펙트럼에서 특징적인 3-세펨흡수를 나타내지 않는다는 점에서 일반식(6)의 화합물과 구별된다.
3-아지도 세팔로스포린과 같이 R이 수소인 일반식 (5) 및 (6)의 화합물은 필요에 따라 N-아실 화합물[R이 H가 아닌 일반식(5) 및 (6)]의 N-탈아실화 반응에 의해 제조할 수 있다. N-탈아실화 반응에 의해 얻어진 7-아미노-2-치환-3-아미노 핵화합물 및 8-아미노 비시클로 노넨 핵 화합물은 일반식(5')및(6')로 나타낸다.
Figure kpo00035
상기식에서, R1,R5및 Y는 일반식(5) 및 (6)에서 정의한 바와같다.
상기 핵화합물은 7-아미노-3-아지도-3-세펨핵 에스테르의 아실화에 대하여 상기 기술한 아실화 공정에 의해 N-아실화 될 수 있다.
3,7-디아미노-3-세펨 화합물 [일반식 (5')] 및 8-아미노-비시클로 노넨(일반식(6'))은 무기산 및 유기술폰산과 산부가염을 형성한다. 그러한 염에는 예를들어, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 및 메탄술포네이트, P-톨루엔술포네이트 및 나프탈렌 술포네이트 술폰산 염등이 포함된다. 이러한 염들은 핵을 분리, 정제 및 저장하기에 유용하고 안정한 형태이다.
일반식 (6)의 화합물은 바람직하며 특히 Y가 -N
Figure kpo00036
C(OR5')이고 R5'가 메틸 또는 에틸인 1,3-디아자비시클로는-3-엔이 바람직하다. 이러한 형태의 더욱 바람직한 화합물은 이 다음 일반식을 갖는 아실기인 일반식(6)의 화합물이다.
Figure kpo00037
그러한 바람직한 비사클로노넨의 예로는 상기식의 R이 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 2-티에닐아세틸, 페닐티오아세틸, 만델로일, 말로일, D-페닐글리실, D-P-하이드록시페닐글리실, α-메톡시 이미노페닐아세틸, α-메톡시이미노-2-아미노-1,3-티아졸-4-일아세틸, α-메톡시이미노-2-푸릴아세틸이고 R5'가 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
유리산 또는 그의 염형태의 일반식(5)의 3-아미노-2-치환-3-세펨 화합물 및 유리산 또는 그의 염형태의 일반식(6)의 비시클로노넨은 사람 및 동물에 대해 병원성인 박테리아의 성장을 억제하는 항균제이다. 표 3은 일반식(5) 및 (6)의 세가지 이성체 생성물의 시험관내에서의 항균성(디스크-플레이트 분석에 의해 측정됨을 보여준다.
[표 3]
시험관내에서의 항균력-디스크 플레이트
Figure kpo00038
1 ; 화합물 A : [2R-(2α,7α,8β)-4-메톡시-9-옥소-8-[(2-티에닐아세틸)아미노]-6-티아-1,3-디아자비시클로 [5.2.0]는-3-엔-2-카르복실산, 나트륨 염.
화합물 B : [2R-(2α,7α,8β)-3-메톡시-9-옥소-8-[(2-티에닐 아세틸)아미노]-6-티아-1,4-디아자비시클로 [5.2.0]논-3-엔-2-카르복실산, 나트륨염.
화합물 C : 나트륨 7β-[(2-티에닐아세틸)아미노]-2-메톡사-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트.
2 : tr은 억제 영역의 흔적을 나타냄.
7β-아실아미노-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산 [R이 아실인 일반식(I)] 7β-아실아미노-2-치환-3-아미노-3-세펨-4-카르복실산 [R이 아실인 일반식 (5)] 및 이성체 8β-아실아미노비시클로디아자노넨-2-카르복실산 [R이 아실인 일반식(6)] 또는 약제학적으로 무독한 그들의 염은 세균의 감염을 치료 또는 예방하기 위하여 종기, 절상 및 찰과상에 국부적으로 적용하여 사용된다. 이 화합물들은 세균감염의 치료에 비경구 또는 경구투여할 수 있다. 경구투여의 경우, 유리산 또는 그 의염의 화합물을 캅셀제, 정제 또는 액체 현탁제 형태로 제형화할 수 있다. 주사용의 경우, 이 화합물을 0.9% 식염수, 주사용물, 5% 덱스트로스 또는 글루코스 같은 통상의 생리학적 액체의 현탄액 또는 용액 형태로 제형화할 수 있다. 이 화합물은 약 50mg 내지 약 2,500mg의 효과적이면서 비-독성인 1회 용량으로 투여 할 수도 있다. 이와달리, 이 화합물을 하루에 2 내지 4회로 나누어서, 또는 4시간마다의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
R이 수소인 일반식 (1),(5)및 (6)의 본 발명의 핵 화합물은 전술한 바와 같이 상응하는 아실아미노 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 또한, 이 화합물의 에스테르도 중간체이다.
하기의 실시예들로 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이 실시예 들에서 융점은 정확하지 않으면 사용된 약자는 다음과 같다 : IR은 적외선 스펙트럼 ; UV는 자외선 스펙트럼 ; NMR은 핵자기 공명 스펙트럼 ; NMR스펙트럼에서 시그널의 형태를 지시하는 용어중 S는 단일피크, m은 다중피크, d은 이중피크, br은 넓게퍼짐, J는 짝지움 상수, Hz은 헤르쓰 및 pNB는 P-니트로벤질이며 FOMS는 필드 디섶션(field desorption)질량 스펙트럼이다.
[실시예 1]
알릴 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
빙욕중에서 약 5℃로 냉각시킨 20ml의 디메틸 포름아미드에 녹인 0.409g의 알릴7β-(2-티에닐아세트 아미드)-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 0.073g(1.1당량)의 나트륨 아지드를 가한다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 냉각 상태에서 교반시킨후 냉에틸 아세테이트와 함께 분별 깔때기에 옮긴다. 이 혼합물을 물로 5회, 소금물로 1회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 30℃의 진공에서 증발 건조시킨다. 3-아지도 화합물 0.389g(94%)를 수득한다.
JR(클로로포름) : 2100 및 1780cm-1
NMR (60MHz, CDCI3) ; δ3.58(s,2H, C2-H), 3.83(s, 2H, 측쇄 CH2), 4.72(m, 2H, 알릴 CH2), 4.93(d, J=4 Hz, 1H, C6-H), 5.2 내지 5, 6(m, 3H, 알릴), 5, 75(d, d J=4, 8Hz, 1H, C7-H), 및 7.50(d, 1H, NH)
[실시예 2]
P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
10ml의 DMF에 녹인 0.554g의 P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-메틸술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 1몰당량(0.065g)의 나트륨 아지드를 가이고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔때기를 옮기고, 이 용액을 물로 3회, 소금물로 1회 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 전개제로서 1:1에틸아세테이트 : 톨루엔용액, 가시제로서 요오드를 사용하여 실리카겔 상에서 박막크로마토그래피를 하여 단일반점으로 나타나는 황색 거품상의 생성물 0.523g을 얻는다.
[실시예 3]
메틸 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
메틸 7β-(2-티에닐 아세트 아미도)-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 및 상응하는 2-세펨 이성질체의 혼합물 20g을 100ml의 DMF에 용해시키고 이 용액을 빙용중에서 약 5℃로 냉각시킨후 1.1당량(3.84g)의 나트륨 아지드를 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반시키고 냉각하지 않고 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔때기에 옮기고, 물로 5회, 소금물로 1회 세척한 후 증발 건조시켜 갈색고체의 조생성물 19.5g을 수득한다.
IR(CHCI3) ; 2100cm-1(아지드), 1770cm-1(β-락탐 카르보닐)
UV·λmax296mm ε=8,000(에탄올)
NMR (60MHz CDCI3) ; δ 3.57 (br s, 2H, C2-H), 3.87(s,2H, 측쇄메틸렌), 4.97(d, J=4Hz, 1H, 8-H), 5.70(d J=4,8Hz, 1H C7-H)
[실시예 4]
디페닐메틸 7β-페녹시아세트 아미도-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
25ml의 DMF에 녹인 1.728g의 디페닐 메틸 7β-페녹시아세트 아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 1.05당량(0.220g)의 나트륨아지드를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔때기에 옮기고 물로 3회, 소금물로 1회 세척한 후 증발 건조시킨다. 조 생성물은 용리액으로 500ml의 톨루엔 IH 500ml의 1:1 에틸아세테이트 : 톨루엔을 사용하여 15g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 다수의 분획물을 24 내지 31을 합한 분획물과 함께 수집한다. 은 분획물을 증발 건조시켜 황색 거품상의 생성물 0.795g을 수득한다.
IR(CHCI3) 2105cm-11785cm-1
NMR(CDCI3) δ 2.80, 3.27 (ABq, J=16Hz, 2H, C2-H) 4.57 (s, 2H, 측쇄 CH2), 4.92(d, J=4Hz, 1H, C6-H), 5.60 (d, d J=4,8Hz, 1H, C7-H)
[실시예 5]
2,2,2-트리클로로에틸 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
빙욕중에서 5℃로 냉각시킨 17ml의 DMF에 녹인 2.926g의 2,2,2-트리클로로에틸 7β-(2-티에닐아트 아미도)-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 0.427g의 나트륨 아지드를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 빙욕에서 교반시키고 에틸아세테이트와 함께 분별 깔때기에 옮긴다. 이 혼합물을 물 및 소금물로 세척하고 건조 증발시킨다. 조 3-아지도 생성물 2.54g을 수득한다.
IR(CHCI3) 2110, 1788cm-1
UV λmax300mm ε=3,800(에탄올)
NMR (60MHZ CDCI3) ; δ 3.58 (s, 2H, C2-H), 3.85 (s, 2H, 측쇄 CH2), 4.75, 4.98 (ABq J=11Hz, 2H, 에스테르) 5.00(d, J=4Hz, 1H, C6-H), 5.73 (d, d J=4, 8Hz 1H, C7-H)
[실시예 6]
메메 7β-아세트 아미도-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트
빙욕중에서 5℃로 냉각시킨 40ml의 DMF에 녹인 0.784g의 메틸 7β-아세트 아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 0.193g의 나트륨 아지드를 가한다. 반응 혼합물을 45분간 냉각상태에서 교반시키고 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔때기에 옮긴다. 이 혼합물을 냉수 및 소금물로 세척한 후 증발 건조시킨다. 황색고체의 3-아지도 에스테르 생성물 0.581g을 수득한다.
IR (CHCI3) 2105cm-1(아지드) 1770cm-1(β-락탐 카르보닐)
NMR (CDCI3, 60MHz) ; δ 2.07 (s, 3H, 측쇄 CH3), 3.58(s, 3H, 에스테르 CH3), 3.83(s, 2H, C2-H), 5.00(d, J=4Hz, 1H, C6-H), 5.75 (d, d J=4, 8Hz, 1H, C7-H)
[실시예 7]
7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산
24ml의 THF에 녹인 0.625g의 P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트 용액을 10ml의 냉수로 희석시키고 빙수욕에서 냉각시킨다. 냉용액에 1.58g의 아연분말 및 충분한 양의 0.1N 내지 1N 염산을 약 2시간동안 조금씩 가하여 혼합물의 pH가 약 4.3으로 유지되도록 한다. 아연분말의 첨가가 완결된 후 1N 염산으로 pH를 2.7로 맞추고 혼합물을 여과한다. 여액을 에틸아세테이트와 혼합하고 수성 중탄산 나트륨으로 2회 추출한다. 수성층과 에틸아세테이트층을 분리하고 1N냉염산으로 산성화시킨후 유기층을 분리하여 소금물로 세척하여 건조 증발시켜 담황색 고체인 목적 생성물 0.116g을 수득한다. 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 여과하고 건조시켜 황색고체인 산생성물 80mg을 수득한다.
[실시예 8]
P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-2-페닐티오-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 33ml의 1,2-디클로로에탄에 녹인 0.675g의 P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 5당량(0.74g)의 티오페닐을 가하고 이 용액을 90분간 환류시킨다. 반응혼합물을 증발 건조시키고 반응 생성 잔류물을 500ml의 톨루엔대 500ml의 50% 아세테이트 : 톨루엔을 사용하여 8g의 실리카(메르크, 톨루엔)상에서 크로마토 그래피한다. 먼저 응출된 분획물(23 내지 26)은 출발물질과 목적 화합물의 혼합물을 함유한다. 중간의 분획물(31 내지 36)은 목적화합물 0.035g을 함유하며 그후에 응출된 화합물(45 내지 59)는 0.236g의 3-아미노 에스테르를 함유한다. P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-2-페닐티오-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트.
IR(CHCI3) 1775cm-1(β-락탐카르보닐)
MS(필드디섶션) ; 582
NMR(60MHz, CDCI3) ; δ 3.8 (s, 2H, 티오펜 H), 5.4(m, 4H, C6H C7H 및 pNB), 6.4(broad NH2양성자)
P-니트로벤질-7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트.
융점 ; 211℃ 내지 213℃(메틸렌 클로라이드, 아세톡헥산) MS ; 475
IR(KBr) ; 1762cm-1(β-락탐 카르보닐)
UV(에탄올 λmax=236mm ε=14,500(티오펜)
λmax=286mm ε=19,000(pNB+큰쥬게이트된 NH2)
NMR(DMSO-d6) ; δ 3.08, 3.42 (ABq, J=11Hz, 2H, C2H), 3.76(s, 2H, 측쇄 CH2), 5.20(m, 4H, C6H, C7H 및 pNB), 7.6(tr s, NH2)
원소분석
계산치 : C 50.62 ; H 3.82 ; N 11.81 ; O 20.23
실측치 : C 50.86 ; H 3.70 ; N 11.91 ; O 20.09
[실시예 9]
[2R-(2α,7α,8β)-4-메톡시-9-옥시-8-[(2-티에닐아세틸)-아미노]-6-티아-1,3-디아자비시로 [5.2.0]는-3-엔-2-카르복실산, 2-프로펜일 에스테르.
75ml의 아세톤에 녹인 4.06g의 알릴 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 75ml의 메틸알코올을 가하고 이 용액을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 600ml의 톨루엔과 600ml의 80% 에틸 아세테이트-톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모으고 증발시켜 목적화합물 1.31g을 수득한다. 이 생성물을 500ml의 톨루엔 및 85% 에틸 아세테이트-톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 차례로 재크로마토그래피하여 정제한다.
필드디섶션 MS=409
IR(CHCI3) 1778cm-1(β-락탐 카르보닐)
융점 ; 125 내지 127℃(메틸렌클로라이드-헥산으로부터)
UV λmax=232mm ε=9,700
NMR (T-60, CDDI3) ; δ 3.27, 3,52 (ABq, J=16Hz, 2H, -S-CH2-), 3.63(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 3H, 티오펜), 4.72(m, 2H, 알릴 메틸렌), 5.2 내지 5.5(m, 5H, H7및 H8, 및 알릴), 6.00(s, 1H, C5H)
C17H19N3O5S2의 원소분석
계산치 : C 49.86 ; H 4.68 ; N 10.26
실측치 : C 49.63 ; H 4.42 ; N 9.97
[실시예 10]
P-니트로벤질 7β-(2-티에닐아세트 아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실레이트와 메탄올의 반응.
100ml의 아세톤에 녹인 4.95g의 3-아지도 에스테르 용액에 100ml의 메틸 알코올을 가하고 이 용액을 1시간동안 환류 시킨다. 반응혼합물을 증발 건조시킨후 잔류물을 800ml의 1:1아세테이트 : 톨루엔(V : V)과 800ml의 톨루엔을 사용하여 차례로 14g의 실리카겔(메르크, 톨루엔)상에서 크로마토그래피 한다. 이 성질의 환 확대 화합물이 먼저 응출되고 다음에 2-메톡시-3-아미노-3-세펨 에스테르가 응출된다.
분리된 생성물의 구조 및 물리적 자료는 다음과 같다.
Figure kpo00039
FDMS ; 504
JR(CHCI3) 1773cm-1(β-락탐 카르보닐)
UV(C2H5OH) ; λmax 237mm, ε=12,250(티에닐) λmax 268mm, ε=10,200(pNB)
NMR(CDCI3) ; δ 3.10, 3.50(ABq, J=14Hz, 2H, C2H), 3.65(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 2H 측쇄 CH2), 5.38(m,4H, C7H, C8H, pNB), 6.05(s, 1H, C5H).
Figure kpo00040
FDMS ; 504
IR(CHCI3) 1774cm-1(β-락탐 카르보닐)
UV(C2H5OH) ; λmax 235mm, ε=13,500 λmax 277mm, ε=13,000
NMR(CDCI3) ; δ 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.83(s, 2H, 측쇄 CH2), 4.33, 4.55 (ABq, J=14Hz, 2H, C2H), 5.1 내지 5.6(m, 5h, C7H, C8H, pNB)
Figure kpo00041
FDMS ; 504
융점 : 236℃ (CH2CI2-헥산으로부터, 백색결정)
IR(KB1) 1778cm-1
UV(C2H5OH) λmax 235mm ε=14,800 291 내지 293mm, ε=17,000
NMR(CMSO-d6) ; δ 3.33 (s, 3H, OCH3), 3,92(s, 2H 측쇄 CH2), 5.1(s, 1H, C2H), 5.14 내지 5.3(m, 4H, C6H, C7H 및 pNB)
원소분석
계산치 : C 49.99 ; H4.00 ; N 11.10
실측치 : C 50.19 ; H 4.01 ; N 10.86
[실시예 11]
[2R-(2α,7α,8β)-4-메톡시-9-옥소-8-[(2-티에닐아세틸)-아미노-6-티아-1,3-디아자비시클로[5.2.0]는-3-엔-2-카드복실산, 나트륨염
실시예 10에서 수득한 [2R-(2α,7α,8β)-4-메톡시-9-옥소-8-[2-티에닐아세틸)-아미노]-6-티아-1,3-디아자비시클로 [5.2.0]논-3-엔-2-카르복실산 4-니트로벤질 에스테르를 25ml의 에틸아세테이트에 용해하고, 우선 0.121g의 중탄산나트륨 및 25ml의 물을 이용액에 가한 후 0.362g의 5% pd/c 촉매를 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 파르 수소화 장치내에서 50psi의 수소 압력으로 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 거르고 여액의 수성층을 분리시켜 친액화시킨다. 생성물은 4%의 수율의 담황색 고체로 수득된다.
IR(KBr) 1756cm-1(β-락탐 카르보닐)
NMR(D2O) ; δ 3.45 (d, C5H2), 3.70(s, OCH3), 3.93 (s, 측쇄메틸렌), 5.1 내지 5.7(m, 2H, β-락탐 H), 5.83(s, 1H, 2H)
[실시예 12]
[2R-(2α,7α,δβ)]-3-메톡시-9-옥시-8-[(2-티에닐아세틸)-아미노]-6-티아-1,4-디아자[5.2.0]논-3-엔-2-카르복실산 나트륨 염
실시예 10의 방법으로 수득한 0.276g의 3-메톡시 1,4-디아조 논-3-엔 P-니트로 벤질 에스테르를 실시예 11의 방법으로 수소화시킨다. 크림색 고체의 목적화합물 0.129g(37%)를 수득한다.
IR(KBr) 1760cm-1
[실시예 13]
나트륨 7β-[(2-티에닐아세틸) 아미노]-2-메톡시-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 10에서 수득한 0.399g의 P-니트로벤질 7β-[(2-티에닐아세틸) 아미노]-2-메톡시-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트를 실시예 11의 방법에 따라 pd/C 상에서 수소화한다. 담황색 고체의 목적생성물을 80mg(16%)의 수율로 수득한다.
IR(KBr) 1761cm-1
[실시예 14]
[2R-(2α,7α,8β)]-4-에톡시-9-옥소-8-[(2-티에닐아세틸)-아미노]-6-티아-1,3-디아자비시클로 [5.2.0] 는-3-엔-2-카드복실산 4-니트로벤질 에스테르
50ml의 아세톤 및 50ml의 에틸 알코올에 녹인 2.53g의 P-니트로벤질 7β-[(2-티에닐아세틸)아미노]-3-아지도-3-시펨-4-카르복실레이트용액을 1.25시간동안 환류시킨후 이 용액을 증발건조 시킨다.
조 생성물을 박막 크로마로 그래피상에 세개의 반점으로 나타난다. 주 생성물 4-에톡시-1,3-디아자 이성질체(목적 생성물)을 600ml의 톨루엔과 600ml의 75% 에틸아세테이트-톨루엔을 사용하여 차례로 15g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다른 이성질체와 분리시킨다. 목적 생성물은 메틸에틸 케톤-헥산으로부터 재결정하여 융점이 154℃ 내지 155℃인 미세한 백색의 침상체로서 결정화한다.
생성물의 구조는 결정 생성물의 X-선 분석으로 확인한다.
IR(CHCI3) 1775cm-1
NMR(60MHz, CDCI3-DMSO-d6) ; δ 1.23 (t, 3H, 에톡시) 3.33(s, 2H, C5H), 3.80(s, 2H, 측쇄메틸렌 H), 4.1 (m, 2H), 5.42(s, 4H, pNB 에스테르 +C7H 및 C8H), 6.13(s, 1H, C2H).
FDMS ; 518
원소분석
계산치 : C 50.96 ; H 4.28 ; N 10.80
실측치 : C 50.98 ; H 4.49 ; N 10.57
상기 설명한 주이성질체(목적 화합물)는 크로마토그래피 컬럼에서 먼저 응출되는 분획물이다. 그후에 응출되는 분획물은 세가지 이성질체를 모두 함유하며 최종 분획물은 4%의 수율을 갖는 이성질 생성물 P-니트로벤질 7β-[(2-티에닐아세틸)-아미노]-2-에톡시-3-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유한다.
NMR(CDCI3-DMSO-d660MHz) δ 1.07(d, J=8Hz, 에톡시 CH3), 3.87(s, 2H, 측쇄메틸렌 H), 3.80(m, 2H, 에톡시메틸렌), 5.12 (s,1H, C7H), 5.2 내지 5.5 (m, pNB 에스테트 C6H 및 C7H)
FDMS ; 518
[실시예 15]
[2R-(2α,7α,8β)]-9-옥소-4-페녹시-8-[(2-티에닐아세틸)-이미노]-6-티아-1,3-디아자비시클로[5.2.0] 논-엔-2-카르복실산, 4-니트로 벤질 에스테르
3.175g의 페놀을 함유하는 90ml의 아세론에 녹인 3.38g의 P-니트로벤질 7β-[(2-티에닐아세틸)아미노]-3-아지도-3-세펨-4-카드복실레이트 용액을 1시간동안 환류시킨 다음 증발 건조시킨다.
잔류물을 600ml의 톨루엔 및 600ml의 75% 에틸 아세테이트-톨루엔을 사용하여 18g의 실리카켈(톨루엔)상에서 차례로 크로마토그래피 한다. 응출분획물 41 내지 43 및 49 내지 50에서 결정화시킨 생성물(목적 화합물)을 여과하여 0.175g을 수득한다. 여액으로 부터 0.338g의 생성물을 더 얻는다. 첫번째 생성물 (0.175g)을 메틸렌 클로라이드에서 재결정하여 융점이 약 165℃ 내지 약 167℃인 미세한 백색의 침상결정을 수득한다.
원소분석
계산치 : C 55.11 ; N 3.91 ; N 9.89
실측치 : C 54.84 ; H 3.66 ; N 9.66
FDMS ; 566
IR(KBr) ; 1779cm-1
UV(C2H5OH) ; λmax 235mm ε=10,000 λmax 265mm ε7,500
[실시예 16]
[2R-(2α,7α,8β)]-4-메톡시-9-옥소-8-[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-메톡시이미노 아세틸)아미노]-6-티아-1,3-디아자비시클로-[5.2.0] 논-3-엔-2-카르복실산
목적생성물은 [2R-(2α,7α,8β)]-4-메톡시-9-옥소-8-아미노-6-티아-1,3-디아자비 시클로 [5.2.0] 논-3-엔-2-카르복실산, 4-니트로벤질 에스페르 [일반식(6')에서 Y가
Figure kpo00042
이고 R1이 pNB임)을 메틸렌클로라이드 중에서 등몰량의 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산과 핵아실화 반응을 시켜 수득한다. 아미노보호 트리틸기 및 에스테르기는 각각 포름산 및 아연-염산으로 환원시켜 제거하여 하기 구조식의 목적화합물을 수득한다.
Figure kpo00043

Claims (6)

  1. 일반식(3)의 화합물을 아지드 생성제와 반응시키고, 필요에 따라 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 아실화시키거나 R이 수소이외의 기인 일반식(I)의 화합물을 탈아실화하고, 또한, 필요하면 보호기를 제거하거나/하고 생성물을 염화시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    상기식에서, R은 수소 또는 일반식
    Figure kpo00046
    의 아실기로서, 이때 R1은 C1내지 C4알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 C1내지 C4알킬이며 ; 또는 R은 아로일 또는 일반식
    Figure kpo00047
    의 아르알카노일기로서, 이때 R2는 페닐 또는 하기일반식의 모노-치환 페닐기이거나,
    Figure kpo00048
    (여기서, a는 할로겐, 아미노, 하이드록시, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 시아노하이드록시메틸, 아미노메틸, 카르복스아미도, 카르복시메틸, 또는 C1내지 C4알콕시 카르보닐메틸이다), R2는 하기 일반식의 디-또는 트리-치환 페닐기이며
    Figure kpo00049
    (여기서, a', a'' 및 a'''는 서로 무관하게 수소, 할로겐, 하이드록시, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시이며 n은 0또는 1이다) ; 또는 R은 일반식
    Figure kpo00050
    의 헤테르 아릴알카노일기로서, 이때 R3는
    Figure kpo00051
    (여기서 각 b는 아미노, 보호된-아미노, C1내지 C3알킬 또는 페닐이다) ; 또는 R은 아릴옥시 아세틸 또는 일반식
    Figure kpo00052
    의 아릴더오 아세틸기로서, 이때 R2는 상기 정의와 같으며, Z는 산소 또는 황이고 ; 또는 R은 α-치환된 아르알카노일 또는 일반식
    Figure kpo00053
    의 헤테로 아릴 알카노일 치환기로서 이때, R4는 상기 정의한 R2와 같거나 티에닐, 푸릴, 또는 1,4-사이클로헥사디에닐이며, Q는 하이드록시, 포르밀옥시, 카르복시, -SO3H의 술포기, 또는 아미노이며, 또는 R은 옥스이미노-치환 아르알카노일 또는 일반식
    Figure kpo00054
    의 헤테로 아르알카노일기로서 이때, R5는 각각 상기 정의한 R2및 R3이며, R6는 수소 또는 C1내지 C3알킬이며 ; R1은 수소 또는 카르복시 보호기이고 Z'는 할로 또는 C1내지 C4알킬 -SO2-O-이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 아실기 R1-C(O)-인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 아실기
    Figure kpo00055
    인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서 R3가 2-티에닐인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 아실기 R2-(Z)
    Figure kpo00056
    인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 7β-(2-티에닐 아세트아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카르복실산 ; 7β-(페녹시 아세트아미도)-3-아지도-3-(세펨-4-카르복실산 ; 7β-(아세트아미도)-3-아지도-3-세펨-4-카드복실산 ; 또는 7β-아미노 3-아지도-3-세펨-4-카르복실산 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무득한 그의 염을 제조하는 방법.
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