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KR870000234B1 - 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 - Google Patents

트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 Download PDF

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KR870000234B1
KR870000234B1 KR1019830003503A KR830003503A KR870000234B1 KR 870000234 B1 KR870000234 B1 KR 870000234B1 KR 1019830003503 A KR1019830003503 A KR 1019830003503A KR 830003503 A KR830003503 A KR 830003503A KR 870000234 B1 KR870000234 B1 KR 870000234B1
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KR1019830003503A
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메너트 스코스 존
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일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알. 웨일
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

트랜스-dl-5-치환된-7-임의 치환된-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g] 퀴나놀린의 제조 방법
본 발명은 프롤락틴 분비억제제 및 파킨슨씨 병 치료제로서 유용한 하기 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 트랜스 -dl-5-치환된-7-임의 치환된-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
R'은 H 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C2의 알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 폐닐에틸이다)이다.
일군의 옥타하이드로피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린은 미합중국 특허 제4, 198, 415호(1980. 4. 15) 및 이의 분할출원인 미합중국 특허 제4, 230, 861호(1980. 10. 28)에 기재되어 있다. 또한 중간체와 최종 생성물이 상기의 특허에 기재되어 있으며, 이들에 기재되어 있는 반응도식은 다음과 같다:
Figure kpo00002
상기식에서,
R은 수소, C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
R'은 수소 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C3의 알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 페닐에틸이다)이다.
본 발명은 신규한 케토 중간체, 이들의 제조 방법 및 기타 화합물의 제조시의 용도에 관한 것이다.
R'이 수소이고, R이 C1내지 C3의 알킬 또는 알릴인 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 프롤락틴 분비억제제 및 파킨슨씨 병 치료제로서 유용하다. R 및 R'이 수소인 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, R이 벤질이거나 R'이 COOZ'인 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 중간체이다. 이들 중간체는 상기 특허에 기술된 방법에 따라 유용한 약물로 전환시킨다. 알반식(I)의 1-치환된-3-임의 치환된-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 일반식(II)의 중간체로 전환시키기 위해 사용하는 시약은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등의 디메틸포름아미드 아세탈이다.
놀랍게도, 본 발명에 따라, 신규한 케토 중간체는 상기 일반식(IIIa) 및 (IIIb)의 화합물을 제조하는데 보다 유효한 경로를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이들 신규 중간체를 사용함으로써 얻어지는 잇점으로는 시약의 가격이 저렴하고, 최종 생성물의 수율이 높으며, 케토 중간체를 분리시킬 수도 있다는 점을 들 수 있다.
본 발명에 따라, 일반식(IIIa) 및 (IIIb)의 트랜스-dl-5-치환된-7-임의 치환된-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g) 퀴놀린의 개선된 제조방법을 다음 반응도식 I에 기재한다:
Figure kpo00003
상기식에서,
R은 C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
R'은 수소 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C2알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 페닐에틸이다)이다.
반응도식 I 에 따라, 일반식(I)의 트랜스-dl-1-치환된-3-임의 치환된-6-옥소데카하이드로 퀴놀린을 염기의 존재하에서 C1내지 C6의 알킬포르에미트로 포르밀화하여 일련의 호변이성체구조(IVa∼IVd)로 표시되는 트랜스-dl-1-치환된-3-임의 치환된-6-옥소-7-포르밀데카하이드로 퀴놀린을 수득한다. 당해 중간체는 통상적으로 분리시키지 않으며, 동일반응계에서 하이드라진과 즉시 반응시켜 호변이성체 혼합물로서 일반식(IIIa)의 트랜스-dl-5-치환된-7-임의 치환된-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 및 일반식(IIIb)의 트랜스-dl-5-치환된-7-임의 치환된-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득한다.
4가지의 호변이성체구조(IVa∼IVd)로 표시된 포르밀화 생성물은 수용액 중에서 주로 쯔비터이온(IVb)으로 존재한다. 그러나 4가지의 모든 호변이성체 형태는 동적 평형상태에 있으며, 본 명세서에서 어떤 단일 구조를 도시하거나 기술한 경우, 나머지 3가지 구조가 포함된다. 또한 상기한 각종 일반식의 다음과 같은 공명구조도 포함된다.
Figure kpo00004
(IVd)
상기한 반응의 1단계는 클레이즌 축합(Claissen condensation)의 변형으로서, 인접한 카보닐 그룹으로 활성화된 메틸렌 그룹을 염기의 존재하에 아실화할 수 있다, 통상적으로 사용하는 염기는 나트륨 에틸레이트이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있는 바와 같이, 알칼리금속 t-알콕사이드 및 하이드라이드 특히 칼륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-아밀알콕사이드, 또는 나트륨 하이드라이드 등의 염기도 사용할 수 있다. 또한, 클레이즌 축합반응(I→IV)은 통상적으로 에탄올성 용액중에서 행한다. 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있는 바와 같이, 기타의 저급 알칸올 및 유사한 극성 무수 용매를 반응매질로서 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF) 및 t-부탄올을 들수 있다. 반응도식 I의 전체 공정에 대한 용매로서는 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 반응온도가 중요하지는 않지만, 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 행할수 있으며, 0℃ 내지 실온에서 행하는 것이 바람직하다.
폐환 공정(IV→IIIa+IIIb)에 있어서, 본 명세서에서는, 하이드라진을 사용하였으나 하이드라진 수화물 또는 하이드라진의 염을 사용할 수 있다. 폐환 공정에 사용되는 적합한 용매로는 물, C1내지 C4의 알칸올, 특히 t-부탄올, THF, DMSO, 디메톡시에탄, 디옥산 및 디에틸 에테르를 들 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 환류온도에서 행할 수 있으나, 실온에서 행하는 것이 바람직하다.
본 방법의 두 단계를 모두 동일 반응기내에서 행할 수 있는 점, 즉 "원-포트(one-pot)"공정일 수 있는 점이 반응도식 I에 기재된 합성공정의 잇점이다. 따라서 이들 두 단계의 반응에 적합한 용매로는 THF, DMSO, t-부탄올, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 및 디옥산, 특히 THF가 바람직하다. 필요하면, 물또는 C1내지 C4의 알칸올을 용매계에 가할 수 있다. 반응물의 pH는 약 13 내지 약 0일 수 있으며, 약 9일때가 바람직하다. 반응 혼합물에 10% 염산용액(1mol)을 가하여 바람직한 pH인 9정도로 조절할 수 있다. 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 환류온도일 수 있으나 실온이 바람직하다.
또 하나의 잇점은 피라졸 호변이성체(IIIa+IIIb)의 수율이 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 시약으로 사용하는 선행기술의 공정에서의 수율보다 높다는 점이다. 또 다른 잇점은 바람직한 포르밀화 시약으로 사용하는 에틸포르메이트가 디메틸포름아미드 디메틸아세틸에 비해 비교적 저렴하다는 점이다.
출발물질인 일반식(I)의 케톤에 대한 넘버링은 최종 생성물인 일반식(III)의 피라졸의 넘버링과 상이한 점을 주목해야 한다. 따라서, 퀴놀린 질소에 인접한 비대칭 브리지 헤드 탄소(bridge-head carbon)는 케톤에서는 8a로 넘버링되지만, 피라졸에서는 4a로 넘버링된다. 또한, 기타의 비대칭 브리지 헤드 탄소는 케톤에서는 4a로 넘버링되지만, 최종 생성물에서는 8a로 넘버링된다. 일반식(IIIa) 및 (IIIb)화합물의 라세미체 쌍은 통상적으로 시스-dl 쌍 및 트랜스-dl 쌍으로 언급한다. C-4a 및 C-8a에서의 분자배치는 시스-dl쌍에 대해서는 4aR, 8aS 및 4aS, 8aR이고 트랜스-dl쌍에 대해서는 4aR, 8aR 및 4aS, 8aS이다. 클레이즌 축합 및 차후의 하이드라진을 사용하는 폐환반응이 이들 광학 중심에서 배치에 영향을 끼치지 않으므로, 출발물질의 배치는 피라졸퀴놀린의 제조를 수행할 때에도 유지된다.
동일자로 출원한 계류중인 미합중국 특허원에는 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로 퀴놀린[일반식(I)에서 R이 n-프로필이고 R'이 수소인 화합물을 입체이성체인 일반식(Ia)의 화합물(4aR, 8aR)및 일반식(Ib)의 화합물(4aS, 8aS)로 분리하는 방법이 기재되어 있다.
Figure kpo00005
본 발명의 방법은 분리된 이성체 [일반식(Ia)의 화합물 및 일반식(Ib)의 화합물]에서와 마찬가지로 반응도식 I에 제시된 바와 같이 트랜스-dl-라세메이트에도 같은 정도로 적용된다.
하기 반응도식 I에서 이성체 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 사용하여 반응도식I에서의 일련의 반응공정을 반복하여 목적생성물인 4aR, 8aR-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로 1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 제조한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
반응도식 II에 제시된 공정의 잇점은, 트랜스-dl-라세미체를 폐환시킨 다음, 트랜스-dl-피라졸로퀴놀린을 분리시키지 않고, 트랜스-dl-케톤(I)을 분리시킨 다음, 순수한 4aR, 8aR입체이성체(Ia)를 폐환시켜 광학적으로 활성인 트랜스-4aR, 8aR-옥타하이드로피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득하는 검이다. 라세미체혼합물을 분리시키는 동안 최소한 1/2 정도가 폐기되므로(특히 케토 퀴놀린을 폐환시켜 피라졸로퀴놀린을 생성하는 것과 같은 유기반응은 정량적인 반응이 아니므로), 최종생성물의 1/2을 폐기하기보다는 출발물질의 1/2을 폐기하는 것이 보다 경제적이다.
본 발명을 예시하는 실시예에서 다음과 같은 약어를 사용한다.
THF=테트라하이드로푸란
tlc=박층 크로마트그라피
[실시예 1]
11/2g의 칼륨 t-부톡사이드를 계량하여 건조한 250ml짜리 환저(round-bottom) 플라스크에 가한다. 25ml의 THF를 가하여 칼륨 t-부톡사이드를 용해시킨다. 이어서 0.81ml의 에틸포르메이트, 0.97g의 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 및 10ml의 THF를 함유하는 용액을 부톡사이드 용액에 가한다. 반응 혼합물을 약 45분간 주위온도에서 유지한다. 이어서 2ml의 하이드라진을 가하고, 15% 염산 수용액을 충분히 가하여 pH를 약 9로 낮춘다. 생성된 반응 혼합물을 출발 물질인 케톤이 존재하지 않는 것으로 tlc로 확인될때까지 주위온도에서 약 30분 동안 교반한다. 이어서 반응혼합물을 묽은 수산화나트륨(10%)수용액에 부어 넣은 다음, 생성된 알칼리성 혼합물을 메틸렌 디클로라이드(동용적)로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 조 트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g]퀴놀린으로 이루어진 황색오일을 1.31g 수득한다.
[실시예 2]
360mg(15mmol)의 수소화나트륨을 수득하기 위해 광유에 현탁시킨 충분량의 55% 수소화나트륨 현탁액을 25ml짜리 환저 플라스크에 가한다. 헥산으로 3회 세척하여 수소화나트륨으로부터 광유를 제거한다. 이어서 잔여 수소화나트륨을 6ml의 THF에 현탁시킨다. 에틸포르메이트(740mg) 및 무수 에탄올 1적을 가한 다음, 4ml의 THF 중 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 975mg을 가한다. 즉시 환류시키기 시작한 반응 혼합물을 약 45분간 환류 온도에서 유지한 후, Tlc 분석한 결과, 출발물질이 잔존하지 않는 것으로 확인되었다. 이어서 50ml의 물과 4ml의 하이드라진을 가하고, 묽은 염산 수용액을 사용하여 pH를 약9로 조정한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하여 침전물을 생성시킨다. 백색 분말인 트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 373mg으로 이루어진 침전물을 수득한다.
융점 : 78내지 84℃
C13H21N3에 대한 분석치 :
계산치 : C, 71.19 : H, 9.65 : N, 19.16
실측치 : C, 70.89 : H, 9.15' : N, 19.34
침전물을 묽은 수산화나트륨 수용액에 부어 넣은 다음 메틸렌 클로라이드로 수 회 추출하여 물질을 추가로 수득한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합쳐서 농축시킨 다음, 건조시켜 623mg의 백색기포체를 수득하고, 미량의 수산화암모늄 수용액을 함유하는 THF를 용출제로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 목적 생성물인 피라졸로[3, 4-g]퀴놀린을 함유하는 것으로 추측되는 초기의 분획을 합쳐서 용매를 증발시킨 후, 무색 오일을 437mg 수득한다.
이 오일을 메탄올/아세톤 용매혼합물로 결정화한 후, 252 내지 263℃에서 용융되는 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
125mg의 트랜스-4aR, 8aR-n-프로필-6-옥소테카하이드로퀴놀린을 사용하고 에틸포르메이트 및 염기(칼륨 t-부톡사이드 대신 나트륨하이드라이드)의 양을 트랜스-4aR, 8aR-n-프로필-6-옥소데카하이드로 퀴놀린의 양에 비례하여 감량 사용하는 점을 제외하고는 상기의 과정을 반복한다. 반응이 실질적으로 완결된 후, tlc 분석에서 출발물질이 잔존하지 않는 것으로 판명되었을 때 반응 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액에 부어 넣고, 메틸린디클로라이드로 추출한다. 메틸린 디클로라이드 추출물을 건조시킨 다음, 진공속에서 용매를 제거하여 무색 점성 오일상 물질을 약 144mg 수득하는데, 이 물질은 tlc 분석에서 단일 반점을 나타낸다. 이 오일상 물질을 메탄올에 용해시키고, 0.20N 염산 수용액(3.2ml)을 가한다. 생성된 황색용액을 농축시켜 황색의 반고체를 수득하고, 이를 메탄올에 용해시킨다. 탄소로 메탄올성 용액을 탈색시킨후, 셀라이트를 통해 여과하여 탄소를 제거한다. 용매를 증발시킨 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 재결정화하여 4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 80mg을 버터 황색 분말로 수득한다.
[α]25 D= -121.76o(H2O, C=1).
[실시예 3]
250ml의 THF중에 용해시킨 52g의 광학적으로 순수한 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 및 79g의 에틸포르메이트의 용액을 약 0℃로 냉각시킨 다음, 600ml의 THF에 용해시킨 59.8g의 칼륨 t-부톡사이드 용액에 가한다. 이때 기체를 배출시킨다. 반응혼합물을 약 0℃에서 1½시간동안 교반하고, 주위온도에서 1시간 동안 더 교반시킨다. 25g 및 0.6g의 하이드라진을 가하고, 10% 염산수용액(약 500ml)을 가하여 pH를 9로 조정한다. 반응혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물에 부어넣는다. 수성혼합물에 묽은 수산화나트륨 수용액을 가하여 강염기성(pH∼13)으로 만든다. 알칼리성 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출한 다음, 메틸렌 디클로라이드 추출물을 분리시키고, 이어서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔사로서 황색 기포체를 수득하는데, tlc분석에 따르면 이 잔사는 목적 생성물인 피라졸로퀴놀린 및 소량의 단일 불순물을 함유한다. 이 잔사를 1ℓ의 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 이어서 250ml의 1N염산 수용액을 가한다. 이 수용액을 농축시켜 4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 하이드로클로라이드 65.4g을 연황색 고체로 수득한다. 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정화 하여 연황색 과립상 고체를 51.7g 수득한다.
(수율 76%)
[α]25 D= -121.0°(H2O, C=1)
[α]25 365= -377.40(H2O, C=1)
계산치 : C, 61.04 : H, 8.67 : N, 16.43 : Cl, 13.86
실측치 : C, 61.32 : H, 8.53 : N, 16.22 : Cl, 14.08
[실시예 4]
0℃에서 3.6g의 칼륨 t-부톡사이드를 50ml의 THF에 용해시킨 용액에 25ml의 THF중에 용해시킨 5.0g의 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 및 2.36g의 에틸포르메이트를 함유하는 용액을 가한다. 이 용액을 0℃에서 15분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 황색 침전을 진공여과하여 항한 후, THF로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소-7-포르밀데카하이드로 퀴놀린의 칼륨염을 수득한다.
NMR(D2O):δ9.00(s, 1H, CHO), δ3.02 내지 0.99(m, 16H), δ0.84(t, J=7.3H, n-C3H7의 -CH3).
상기의 7-포르밀 생성물을 상기한 방법으로 더 반응시켜 일반식(IIIa)의 화합물 및 일반식(IIIb)의 화합물을 제조한다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식(Wb)의 화합물 및 이의 호변이성체를 하이드라진과 반응시켜 다음 일반식(IIIa)또는 일반식(IIIb)의 호변이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서,
    R은 C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
    R1은 수소 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C2의 알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 페닐에틸이다)이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고, 출발물질로 사용하는 케톤이 트랜스-dl 라세미체인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 출발물질로 사용하는 케톤이 4aR, 8aR 배위인 방법.
  4. 다음 일반식(I)의 데카하이드로 퀴놀린을 염기의 존재하에 C1내지 C6의 알킬포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(IVb)의 포르밀 유도체를 수득하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서
    R은 C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
    R1은 수소 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C2의 알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 페닐에틸이다)이다.
  5. 제 4항에 있어서, R이 n-프로필이고, R1이 수소인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 출발물질로 사용하는 1-n-프로필-6-옥소데카하이드로 퀴놀린이 4aR, 8aR 에난티머 인오 방법.
  7. 다음 일반식(I)의 데카하이드로 퀴놀린을 염기의 존재하에 C1내지 C6의 알킬 포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(IVb)의 포르밀 유도체 또는 이의 호변이성체를 수득한 후, 일반식(IVb)의 화합물 또는 이의 호변이성체를 동일 반응계내에서 하이드라진과 반응시켜 다음 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 수득하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서
    R은 C1내지 C3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
    R1은 수소 또는 COOZ'(여기서, Z'는 C1내지 C2의 알킬, 벤질, α-메틸벤질 또는 폐닐에틸이다)이다.
  8. 제 7항에 있어서, R1이 수소이고, R이 n-프로필인 방법.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란이고, C1내지 C6의 알킬 포르메이트가 에틸포르메이트인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린인 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 4aR, 8aR-1-C1내지 C3알킬-6-옥소 데카하이드로 퀴놀린을 염기의 존재하에 C1내지 C6의 알킬 포르메이트와 반응시켜 4aR, 8aR-1-C1내지 C3알킬-6-옥소-7-포르밀데카하이드로퀴놀린을 생성시킨 후, 당해 포르밀 화합물을 하이드라진과 반응시켜 4aR, 8aR-5-C1내지 C3알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)피라졸로[3, 4-g]퀴놀린의 호변이성체 혼합물을 수득하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드르-1H (및 2H)피라졸로[3, 4-g]퀴놀린의 호변이성체 혼합물로 전환시키는 방법.
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