KR850000569B1 - 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 - Google Patents
카르니틴의 아실-유도체 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR850000569B1 KR850000569B1 KR1019810000715A KR810000715A KR850000569B1 KR 850000569 B1 KR850000569 B1 KR 850000569B1 KR 1019810000715 A KR1019810000715 A KR 1019810000715A KR 810000715 A KR810000715 A KR 810000715A KR 850000569 B1 KR850000569 B1 KR 850000569B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- carnitine
- saturated organic
- group selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 카르니틴 (β-히드록시 γ-부티로베타인)의 신규한 아실유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세히는 본 발명은 다음 일반식 :
을 갖는 카르니틴의 아실유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서 X-는 음이온, 호적하게는 할로게나이드 또는 설페이트음이온이고, 또 R은 다음 유기산의 라디칼이다.
(a) 불포화 유기산 : 아크릴산, 비닐-아세트산 및 알릴-아세트산 ; (b) 3급-알킬 라디칼로 치환된 포화유기산 ; 3급-부틸 아세트산 및 3급-부틸프로피온산 ; (c) 사이클로-알킬라디칼로 치환된 포화유기산 ; 사이클로펜탄-카르복시산, 사이클로펜탄-아세트산, 사이클로펜탄-프로피온산, 사이클로헥실-아세트산 및 사이클로헥실-부티르산 ; (d) 사이클로알케닐 라디칼로 치환된 포화유기산 : 3-사이클로헥센-카르복시산 및 2-사이클로펜텐-아세트산 ; (e) 알콕시-라디칼로 치환된 포화유기산 : 메톡시아세트산 및 에톡시 아세트산 ; (f) 카르보알콕시 라디칼로 치환된 포화유기산 : 3-카르보메톡시 프로피온산과 4-카르보메톡시부티르산 ; (g) 히드록시 치환 포화유기산 : 2-히드록시 이소부티르산, 2-히드록시 이소발레르산, 2-히드록시 이소카르로산, 2-히드록시-2-메틸부티르산, 2-메틸-3-히드록시-프로피온산, 2-히드록시-3급-부틸-아세트산, 3-히드록시-3-메틸-글루타르산(모노에스테르), 3-히드록시-2-메틸-글루타르산(모노에스테르) 및 3-히드록시-프로피온산 ; (h) 알데히드기로 치환된 포화 유기산 : 2-포르밀프로피온산 및 프로밀-이소부티르산 ; (i) 헤테로고리 라디칼로 치환된 포화유기산 : 1, 2-디티올란-3-펜타노산, 2-티오펜-카르복시산 및 2-티오펜 아세트산.
본 발명은 광학적 활성형태(D 또는 L)와 라세미 형태 (D, L)의 일반식(I)의 화합물을 포함하며 또한 광학적 활성 또는 비활성인 이들의 약리학적 허용염을 포함한다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 산염화물을 트리플루오로아세트산 또는 상기 산염화물에 대응하는 산중에서 선정한 유기용매 존재하에서 카르니틴 용액과 실온 내지 약 80℃ 온도로 반응시켜 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실-유도체를 제조하고 또 경우에 따라 이를 HCO3형으로 활성화된 이온 교환수지로 처리하여 이의 치료 활성 약제허용 비독성염으로 변환시켜 내부염 형태의 일반식(I)화합물을 제조하며 또 이 내부염을 약제 허용산과 반응시키거나 또는 일반식(I) 화합물의 라세미 화합물을 이의 입체이성체로 분리시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체, 이의 약제허용염 및 입체화학 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
RC1 (Ⅱ)
상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)에서 X-및 R은 앞에서 정의 한 바와 동일하다.
일반식(I)의 화합물은 실제로는 그 구조식 그대로나 또는 무기산 또는 모노-또는 폴리-카르복실 지방족 및 방향족산 또는 술폰산 및 술팜산과의 염의 형태로 제조될 수 있다. 일반적으로, 일반식(I)의 화합물 및 이의 상응하는 약리학적 허용염은 심장장애, 과직단백증 및 과지방혈증에 대한 현저한 활동성을 나타내었다.
일반식(I)의 화합물은 보통 염화물 형태로 제조된다. 사실상, β-히드록시 γ-부티로 베타인 클로라이드를 전술한 적당한 산(a) 내지 (i)의 산염화물과 반응시키는 것이 바람직하다.
이와 같은 새로운 아실-유도체류를 제조하는 방법은 보통은 사용된 산염화물에 상응하는 일반식(I)설명에서 앞서 열거한(a) 내지 (i)의 산류와 트리플루오로아세트산으로 구성된 군으로 부터 선택되는 유기용매 존재하의 무수환경의 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 진행된다. 산염화물이 고체이고 전술한 유기용매에 용이하게 용해하지 않는 것일때는 클로로포름이나 무수염화 메틸렌과 같은 소량의 염소화 용매를 첨가하여서 균일상을 얻는 방법으로 그 용해도를 개량할 수 있다. 적합한 탈수방법, 예컨데 CaCl2함유관으로 반응계를 보호함으로서 무수환경을 유지하는 특별한 조치를 취해야 한다. 최종단계에서 생성 혼합물을 냉각하고 또 보통은 아세톤으로 처리한다 ; 만일에 분리되는 고체가 있으면 이를 제거하고 한편 에틸에테르를 첨가하여 형성하는 침전물은 수집한다.
이 침전물은 에틸에테르로 결정화하여 정제할수 있다. 일반적으로 1회나 2회의 결정화로 실리카판과 CHCl3-MeOH-농 NH4OH(50 : 30 : 8 v/v) 또는 n-BuOH-아세트산-H2O (60 : 20 : v/v)와 같은 각종 용리액을 사용하는 박층 크로마토그래피(T. L. C) 분석으로 용이하게 확인되는 고순도 제품을 충분히 얻을수 있다.
일반적으로 반응은 결정화에 의한 정제과정중 발생할 수 있는 수율저하를 고려하지 않는 상태에서 수율 60 내지 85%의 범위를 유지한다.
다음의 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 몇가지 화학적-물리적 데이터를 제공할뿐만 아니라 본 발명의 합성방법을 설명한 것으로서 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
염화 3급-부틸 아세틸 카르니틴의 제조 :
염화카르니틴(1.97g : 0.01몰)을 트리플루오로아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 용액에 염화 3급-부틸아세틸(1.4cc : 0.01몰)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이수득 혼합물을 48시간동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 Et2O를 첨가하였고, 또 이렇게 해서 얻는 침전물을 여과 제거하였다. 조제품을 이소프로판을-에틸에테르로 결정화하여 순수한 제품을 얻는다.
융점 : 164-165℃. 수율 80%.
[실시예 2]
(a) 염화 사이클로헥실 아세틸의 제조 :
사이클로 헥실 아세트산(2.5g : 0.02몰)을 SOCl2(3.7cc ; 0.05몰)과 혼합하고 또 이 수득용액을 1.5시간동안 80℃로 유지하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축하였고 또 무수톨루엔으로 세척하여 SOCl2를 제거하였다. 이어서 이 혼합물을 진공하에 건조하여 다음단계(b)에서 사용하는 원료로서 목적하는 제품을 얻었다.
(b)염화 사이클로헥실 아세틸 카르니틴의 제조 :
염화카르니틴(2.97g : 0.01몰)을 트리플루오로아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 용액에 전술한 바와 같이 제조한 염화사이클로헥실 아세틸(0.01몰)을 첨가하고, 또 이 수득 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 이어서 에틸 에테르를 첨가하고 또 이 수득혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 침전물을 얻었고 이것을 여과하여 진공하에 건조하였다.
융점 : 161-162℃. 수율 70%.
[실시예 3]
염화 사이클로펜탄프로피오닐 카르니틴의 제조 : 염화 카르니틴(1.97g : 0.01몰)을 트리플루오로 아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 수득 용액에 염화 3-사이클로펜탄프로피오닐(1 60g : 0.01몰)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 45℃에서 1야간 교반하였다.
이어 이 혼합물을 냉각하여 아세톤(40ml)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 얼음중에서 2시간 동안 교반하였다. 이와 같이 형성된 침전물을 여과분리하고, 또 이 여과액에 에틸 에테르를 첨가하였다. 침전한 백색고체를 에탄올-아세톤(5 : 1)에 용해하고 또 다시 한번 에테르로 침전시켰다.
융점 : 170-172℃, 수율 90%
[실시예 4]
염화 비닐 아세틸 카르니틴의 제조 :
트리플루오로아세트산(6ml)중에 염화카르니틴(2g : 0.01몰)을 용해시킨 용액에 염화 비닐아세틸(1.8ml : 0.02몰)을 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 50℃로 하고 1야간 반응조건을 유지시켰다. 이어서 혼합물을 상온으로 냉각하여 에틸에테르(200ml)에 주입하고 20분동안 교반하였다. 에테르상을 경사분리하고 또 이와 같이 하여 얻은 침전물을 아세토니트릴로 흡수하고 또 이수득용액을 2시간동안 방치하였다. 결정질 고체형태로 분리된 미반응 카르니틴은 여과분리하고 또 이 여과액에 에틸에테르를 첨가하였다. 이렇게 생성된 침전물은 백색 결정질고체이었다.
TLC (CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH, 55 : 35 : 5 : 5) Rf 0. 55.
NMR(D2O) δ : 2.88(2H, d-CH2-COOH) ; 3.28(11H, m,
-CH2-OCO-) : 3.73-(2H, m
) : 5.06-6.26(4H, m, CH2=CH-,
)
동일한 NMR 스팩트럼에서는 이성질체 크로토노일 카르니틴에 해당하는 의미를 갖는 아래의 신호를 또한 나타내었다.
δ1.95 (3H, d. d., CH3-C=) ; 6.64-7.38 (2H, m, -CH=CH-), 상기 신호를 종합계산함으로서 제품에 존재하는 전술한 이성질체의 량이 약 15 내지 20%량인 것으로 계산되었다.
[실시예 5]
에톡시아세틸 카르니틴 이소부틸에스테르의 제조 : (a) 카르니틴 이소부틸에스테르의 제조 염화 카르니틴(10g : 0.05몰)을 100ml 이소부탄올 중에 현탁시킨다. 현탁액을 빙욕으로 냉각하였고 기체 HCl를 완전히 포화될때까지 기포시켰다. 이 수득 혼합물을 2시간동안 환류조건으로 유지하였다. 이어서 이 혼합물을 농축하여 알코올을 제거하고 이 농축물을 증류수중에서 용해하고, 또 이 용액을 IR-45수지로 중화하였다. 이 수득제품을 냉동건조하여 12g의 카르니틴 이소부틸에스테르를 얻었다.
(b) 염화 에톡시 아세트산의 제조 염화티오닐(1.1cc : 0.0125몰)을 에톡시아세트산(1.3cc : 0.012몰)에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 12시간 동안 상온으로 유지하였다. 반응혼합물을 클로로 포름과 무수에틸에테르 혼합물로 세번 세척하고 또 즉시 30℃ 진공(80mmHg)하에서 농축하여 1.15g의 염화에톡시아세트산을 엔었다.
(c) 카르니틴 이소부틸에스테르와 염화에톡시아세트산과의 반응.
카르니틴 이소부틸 에스테르(1.1g : 0.043몰)를 무수아세톤에서 용해하였고 또 이 수득용액에 염화 에톡시아세트산(1.15g : 0.009몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 건조하고 또 그 잔류물을 비활성가스(아르곤)기류중에서 2일동안 상온으로 유지하였다. 이어 잔류물은 이소프로판올 에틸에스테르로 결정화하여 목적하는 제품을 65%수율로 얻었다.
T. L. C. 용리액 CHCl340 CH3OH 40 CH3COONa 0.01 M 10
[실시예 6]
염화 3-사이클로헥사닐카르복실카르니틴의 제조 : (a) 염화 3-사이클로헥센카르복실의 제조 사이클로헥센카르복시산(1.2cc : 0.01몰)을 염화 옥살릴(0.9cc : 0.01몰)과 혼합하고, 또 이 수득 혼합물을 3.5시간동안 상온에서 교반하였다. 이어 이 용액을 진공(100mmHg : 온도 =70℃)하에서 농축하였다. 이렇게하여 얻은 조제품을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(b) 염화 3-사이클로헥센카르복실과 염화 카르니턴의 반응.
염화카르니턴(1g : 0.05몰)을 트리플루오로아세트산(2cc)에 용해하였다. 이 수득 용액에 상기 단계에서의 염화물(0.01몰)을 상온에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 수득 반응혼합물은 15시간동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물에 에틸에테르를 첨가하여 침전물을 얻었는데 이것을 즉시 에틸에테르로 세척하여 과잉산염화물을 제거하였다. 침전물은 여과하여 진공하에서 건조하였다.
수율 : 90%
T. L. C. 용리액 : CHCl360 MetOH 40 H2O 15 Isopr OH 10 CH3COOH 15
[실시예 7]
염화 3-카르보메톡시프로피오닐 카르니틴의 제조 : 트리플루오로아세튼산에 염화카르니틴(4g : 20m몰)을 용해시킨 용액에 염화 3-카르보메톡시프로피오닐(3.0g : 24m몰)을 첨가하고 또 이수득 반응혼합물을 1야 45℃에서 교반하였다.
이어 이 혼합물을 냉각하여 에틸에테르를 첨가하였다. 생성된 고체는 이소-프로판올로 결정화하였다.
융점 : 160-161℃
T. L. C : CH Cl3MeOH/CH3COONa 40/40/20 m.u.
NMR ; D2O =2.75(4H s, CH2CH2) 2.80(2H d, CH2-COOH) 3.25(9H s, (CH3)3) 3.70(3H s, COOCH3) 3.80(2H d, N-CH2) 5.65(m, CH2-CH-CH2)
[실시예 8]
염화 4-카르보메톡시부티릴 카르니틴의 제조 : TFA(5cc)에 염화 카르니틴(2.0g : 10m몰)을 용해시킨 용액에 염화 4-카르보메톡시 부티릴(1.65cc : 12m몰)을 첨가하고 또 그 수득 반응혼합물을 24시간동안 상온에서 교반하였다. 이어 이 혼합물에 무수에틸에테르를 첨가하였다. 생성된 고체는 여과해서 뜨거운 이소프로판올로 결정화하였다.
융점 : 130-132℃
[실시예 9]
염화 메톡시아세틸 카르니틴의 제조 : 메톡시아세트산(3ml : 0.04몰)과 염화 메톡시아세틸(3ml : 0.03몰)의 혼합물을 2시간동안 30℃에서 교반하였다. 미리 탈수시킨 염화 카르니틴(4g : 0.02몰)을 전술한 혼합물에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 40℃로 하고 또 7일 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 아세토니트릴로 흡수하고 미 반응 염화카르니틴은 여과제거하였다. 3급-부틸 메틸 에테르의 첨가로 기름이 침전되었다. 이 기름 침전을 아세토니트릴과 3급 부틸 메틸에테르혼합물로 4회 반복하였다. 결국 분리되는 이 기름을 냉동 건조하였다. 4g의 염화메톡시 아세틸 카르니틴을 이렇게해서 얻었다.
수율 : 75%
[실시예 10]
염화 에톡시 아세틸 카르니틴의 제조 : 에톡시아세트산(5ml : 0.07몰)과 염화 에톡시아세틸(1.8ml : 0.015몰)의 혼합물을 실시예 5의 (b)단계에서 설명한데로 제조하였고 이것을 80℃에서 2시간 교반하였다. 미리 탈수시킨 염화카르니틴(2g : 0.01몰)을 전술한 혼합물에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 우선 카르니틴이 완전히 용해될때 까지 80℃로 유지되고 이어서 8일간 40℃로 유지하였다. 염화 에톡시아세틸(0.9ml : 0.007몰)을 다시 첨가하였고 또 이 수득 혼합물을 7일간 40℃로 유지하였다. 3급-부틸 메틸 에테르의 혼합물에 첨가하여 기름이 침전하였다. 이 기름 침전을 과잉 에톡시아세트산이 완전히 제거될때까지 아세토니트릴과 3급부틸메틸에테르 혼합물로 4회 반복 세척하였다. 이리하여 1.5g의 목적 화합물을 얻었다.
수율 : 75%
본 발명의 일반식(I) 화합물의 약리적 활동성은 다음과 같다.
일반식(I)의 화합물의 급성 독성을 웨일방법(Weil C. S., Biometr. J. 8, 249, 1952)으로 쥐를 사용해서 검사하였다. 아래의 제1표에 표시한 LD50치는 본 발명 화합물이 양호한 내성을 나타낸다는 것을 보여준다.
심장운동촉진 효과를 "랑겐돌프"방법으로 분리한 토끼 심장으로 검사하였다. 이 방법으로 분리한 토끼 심장을 38.2℃에서 산소화된 링겔용액으로 수액하였다. 정적수축과 심전도 및 관상흐름을 "밧타글리아-랑고니"폴리 그래프를 사용하여 기록하였다. 수액된 액체로 부터 산소를 제거함에 따라 대사 손상이 심근 심장 수축력이 80%까지 감소되게 유도되었다.
이와 같은 지속성 산소결핍증 상태하에 심근층의 산소성해당이, LDH(락토수소이탈효소)와 같은 피리딘 효소의 억제로 인하여, 이용될수 없는 락트산으로의 전환 및 피루브산의 축적에 기인하는 산분해 대사질물의 부수적 생성으로 완하된다.
이것은 심근층의 진취적 및 증가적인 임계 배출에 의해 수반되는 항시 증가하는 효소수에 영향을 주는 무산소성 해당에 영향을 준다. 따라서 심근의 전계열에 시험된 파라미터의 행동에 의하여 수축력, 관상흐름, 심박동수 및 심장율동을 관찰할수 있는 피로수준이 발생한다. 수축력이 80% 감소되는 즉시로 수액한 액체는 다른 화합물(대조)을 첨가함이 없이 또 검사하에서의 화합물 첨가로 다시한번 산소화시킨다.
아래의 제2표는 산소결핍 기간의 중단(심근층 회복)으로부터 10분후에 계산한 양성"인오트로픽"(inotropic) 효과를 보여주는 심장의 수축력의 백분율치를 보여준다.
본 화합물의 항부정맥 효과를 또한 P. W. Nwangwn, T. Holc slow procedure (P. W. Nwangwu, T. L. Holcslow ; Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 (1977)에 따라 쥐로 검사하였다. 부정맥체(arrhythmogenic agent)로서 아코니틴(5Υ/ml)을 사용해서 동물의 심장율동의 변화를 기록하였고 또 초기부정맥과 또는 심실 심계항진의 발현시간을 끝점으로 사용하였다. 그 결과를 제3표에 요약하였다.
올리브유의 경구투약으로 변경된 지방단백질 모양의 변형테와 그리고 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준에 대한 발명화합물의 효과를 본 발명 화합물을 경구 투약하기 1시간전에 15ml kg-1의 올리브유 경구 처리하고 또 각종 농도의 본 발명 화합물로 경구 처리해서 보통으로 사육한 쥐를 사용하여 검사하였다.
α지방 단백질의 감소와 β 및 pre-β부분의 증가로 트리글리세리드와 콜레스테롤의 증가를 필연적으로 야기시키는 올리브유 투약후 2시간후에 있어, 다음 제4표에 표시한 바와 같은 본 발명의 일부 화합물의 가장 중요한 효과를 잘 나타나 있으며 통계적 의미의 한계에 도달하는 전술한 파라미터를 정상화 시실킬 있음을 증명하고 있다.
[제 1 표]
일반식(I)의 아수 유도체의 쥐 복강내 주사, LD50mg kg-1weil방법 (N=5. K=4)
[제 2 표]
시험관 내에서의 토끼 심장의 수축력에 대한 일반식(I)의 카르니틴 아실유도체의 효과.
[제 3 표]
쥐에서 아코니틴에 의하여 유도된 부정맥에 대한 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체의 효과, 대조군에 관한 초기심장 부정맥과 심계항진 발현에 도달하는 시간의 증가백분율.
[제 4 표]
본 발명 화합물 투약 1시간전에 경구로 15ml kg-1의 올리브유로 처리한 쥐의 혈장 콜레스테롤(chol.) 트리글리세리트(TG) 및 α-, β- 및 pre-β-지방단백질에 대한 일반식(I)의 아실-카르니틴 유도체류의 효과.
[제 4 표(계속)]
대조와의 차이에 대한 student "t" 시험
?,
및
는 각각 p
0.05, 0.01 및 0.001을 지적한다. N=6
[약제제조]
1. ml당 25mg 내지 500mg 농도의 일반식(I)의 아실-카르니틴을 함유하는 용액제 및 멸균수용액제.
(a) 주사앰푸울/바이알용 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
나트륨카르복시메틸셀룰로오스(저점성으로) 10mg/ml
폴리소르베이트 80 4mg/4ml
1ml, 2ml, 5ml 및 10ml앰푸울/바이알용에 충분한 주사용물.
(b) 50ml, 100ml, 250ml, 500ml 및 100ml들이 플레보클리시스(phleboclysis)병용 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다.
1ℓ용에 충분한 주사용물.
(c) 5ml 내지 100ml들이 경구용 병의 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
2. 20mg 내지 500mg의 일반식(I)의 아실-카르니틴을 함유하는 정제, 부형제는 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
3. 부형제 없이 20mg 내지 500mg의 일반식(I)의 아실-유도체를 함유하는 캡슈울.
4. 500mg 내지 10g의 일반식(I)의 아실-카르니틴으로 된 연무제 및 분무제. 부형제는 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
충분한 양의 프레온 12/114(50부/50부)
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 산염화물을 다음 일반식(Ⅱ)의 카르니틴염 용액과 반응시켜 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체, 이의 약제 허용염 및 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.상기에서, X-는 할로게나이드 또는 설페이트 음이온이고, 또 R은 아크릴산, 비닐-아세트산 및 아릴-아세트산 중에서 선정된 불포화 유기산기 ; 3급 부틸아세트산 및 3급 부틸 프로피온산중에서 선정된 3급-알킬기로 치환된 포화 유기산기 ; 사이클로펜탄-카르복시산, 사이클로펜탄-아세트산, 사이클로펜탄-프로피온산, 사이클로헥실-아세트산 및 사이클로헥실-부티르산 중에서 선정된 사이클로알킬기로 치환된 포화 유기산기 ; 3-사이클로헥산-카르복시산 및 2사이클로펜텐-아세트산 중에서 선정된 사이클로알케닐기로 치환된 포화 유기산기 ; 메톡시아세트산 및 에톡시아세트산 중에서 선정된 알콕시기로 치환된 포화 유기산기 ; 3-카르보메톡시 프로피온산 및 4-카르보메톡시부티르산 중에서 선정된 카르보알콕시기로 치환된 포화유기산기, 2-하이드록시이소부티르산, 2-하이드록시이소발레트산, 2-하이드록시이소카프로산, 2-하이드록시-2-메틸-부티르산, 2-메틸-3-하이드록시프로피온산, 2-하이드록시-3급-부틸-아세트산, 3-하이드록시-3-메틸-글루타르산(모노에스테르), 3-하이드록시-2-메틸-글루타르산(모노에스테르) 및 3-하이드록시-프로피온산 중에서 선정된 하이드록시 치환 포화 유기산기 ; 2-포르밀프로피온산 및 포르밀-이소부티르산 중에서 선정된 알데히드기 치환 포화 유기산기 ; 또는 1,2-디티올란-3-펜탄산, 2-티오펜-카르복시산 및 2-티오펜 아세트산 중에서 선정된 헤테로사이클기 치환 포화 유기산기이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810000715A KR850000569B1 (ko) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810000715A KR850000569B1 (ko) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830005107A KR830005107A (ko) | 1983-07-23 |
| KR850000569B1 true KR850000569B1 (ko) | 1985-04-29 |
Family
ID=19220361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019810000715A Expired KR850000569B1 (ko) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850000569B1 (ko) |
-
1981
- 1981-03-05 KR KR1019810000715A patent/KR850000569B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830005107A (ko) | 1983-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4859698A (en) | Novel class of acyl-derivatives of carnitine, process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| EP0335164A2 (de) | Neopentylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3925496C2 (ko) | ||
| EP0103320B1 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR850000569B1 (ko) | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| US3743663A (en) | Hexahydro-fluoren-2-yloxy alkanoic acids and esters thereof | |
| CS199550B2 (en) | Process for preparing derivatives of thianthrene,thioxanthene and phenoxathiine | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| CH622777A5 (ko) | ||
| CH610330A5 (en) | Process for the preparation of novel ergopeptins | |
| SU1447823A1 (ru) | Соли аналогов 7-оксо-PGJ @ с эфедрином,про вл ющие тормоз щее свертываемость крови действие и снижающие кров ное давление | |
| HU191677B (en) | Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents | |
| US4379164A (en) | Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof | |
| JPH0348194B2 (ko) | ||
| US3366666A (en) | 6-bromo-3, 4-dihydroxyphenylalanines | |
| US3530166A (en) | 1,3,4,10-decanetetracarboxylic acid and esters thereof | |
| US3455999A (en) | Substituted malonic acid monohydrazides | |
| US3466319A (en) | 1-cyclopentenecarboxylic acids | |
| KR930009822B1 (ko) | 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 | |
| JPS6272655A (ja) | アセチルジカルニチン及びその製造方法 | |
| WO1992003408A1 (en) | Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| HU184948B (en) | Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives | |
| HU184949B (en) | Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19810305 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19840303 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19841127 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19850329 |
|
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19850710 |
|
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19850715 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19850715 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19880318 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19890304 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19900312 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19910206 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19920317 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19930318 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19940318 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19950313 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PC1801 | Expiration of term |