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KR850000026B1 - 1-(4-아릴-사이클로헥실) 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1-(4-아릴-사이클로헥실) 피페리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000026B1
KR850000026B1 KR1019810000729A KR810000729A KR850000026B1 KR 850000026 B1 KR850000026 B1 KR 850000026B1 KR 1019810000729 A KR1019810000729 A KR 1019810000729A KR 810000729 A KR810000729 A KR 810000729A KR 850000026 B1 KR850000026 B1 KR 850000026B1
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lower alkyl
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KR1019810000729A
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에이. 스톡부로오케 레이몬드
루우크 마아셀 지. 엠
위일엠스 죠오네스 제이. 엠
Original Assignee
쟈아센 파아마슈우티가 엔. 부이
폴 아드리안 쟌 쟈아센
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Publication date
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Abstract

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Description

1-(4-아릴-사이클로헥실) 피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 1-(4-아릴-사이클로헥실) 피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 1-(4-아릴사이클로헥실) 피페리딘과 이의 약제허용산 부가염 및 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에서 Ar1은 아릴과 1, 3-벤조디옥솔릴로 구성되는 군으로부터 선정된 것이고, R은 수소화 저급알칼로 구성되는 군으로부터 선정된 것이며 ; R1은 수소, 시아노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐, 아릴저급알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(저급알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디(아릴저급알킬)아미노카르보닐, (아릴저급알킬)저급알킬아미노카르보닐, 하이드록시, 저급알킬옥시, 저급알킬카르보닐옥시, 포밀, 저급알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴저급알킬카르보닐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐과 사이클로헥실로 구성되는 군으로부터 선정한 것이고 ; 또 A는 다음 일반식(a)로 표시되는 2가의 기이며, 이때 R2와 R3는 수소, 할로, 트릴플루오로메틸, 저급알킬 및 저급알킬옥시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정한 것이거나, 또는 A는 다음 일반식(b)로 표시되는 2가의 기이며, 이때 Ar2는 아릴이며, R4는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 시아노저급알킬, 아미노저급알킬, 모노- 및 디(저급알킬)아미노저급알킬, 모노-및 디(아릴저급알킬)아미노저급알킬, [(아릴저급알킬)저급알킬아미노]저급알킬, 하이드록시저급알킬, 메르켑토저급알킬, 저급알킬옥시저급알킬, 저급알킬티오저급알킬, 아릴옥시저급알킬, 아릴티오저급알킬, 아릴저급알킬옥시저급알킬, 아릴저급알킬티오저급알킬과,
Figure kpo00002
의 일반식(상기 일반식중 n는 0 또는 1 내지 6의 정수이며, Q는 O, S 또는 NR6이고, p는 0 또는 1이며 X는 O 또는 S이고, R5는 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이며, m는 0 또는 1이고, Y는 O, S 또는 NR6이며, 그중 Q와 Y의 정의에 사용되는 R6는 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬로서, 단 Y가 0이고 m과 p가 각각 1이라면 R5는 수소가 아니고 p가 1이라면 n는 0이 아니다)으로 표시되는 기로 구성되는 군으로부터 선정한 것이며, 상기 정의에서 아릴은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 나프탈레닐 및 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선정한 것이며, 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 페닐저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노와 하이드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정한 1개 내지 3개의 치환체를 갖고 있다.
Figure kpo00003
미합중국 특허 제3,759,974호에는 진경(鎭痙)및 신경안정 작용을 하는 수종의 4-시아노-4-페닐사이클로헥산아민에 대해 기술되어 있다. 또 미합중국 특허 제4,076,821호에는 저슥성향 신경제, 불안억제제, 진정제, 진통제, 중추신경계-억제제, 소염작용제, 관상혈관 이완제 및 혈압강하제로 유용한 수종의 1-페닐-1, 3, 8-트리아자스파이로[4,5]데칸-4-온이 기술되어 있다.
본 발명의 화합물들은 사이클로헥실과/또는 피페리딘환에 특정치환체가 존재한다는 점 및/또는 이들의 약리작용들에 의하여 종래의 선행화합물과 구별된다. 전술한 정의에서 사용한 바와 같이 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모와 요오드의 총칭이며 ; 용어 "저급알킬"은, 예를들어, 메틸, 에틸, 1-메틸에릴, 1,1'-디메틸-에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸헥실 및 그 유사체와 같이 1개 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄포화탄화수소기를 의미하며 ; "저급알케닐"과 "저급알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄알케닐기와 알키닐기를 각각 의미하며 ; 용어 "사이클로알킬"은 임의로 저급알킬로 치환한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 지칭하고 ; 또는 "저급알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄포화 저급알킬렌기를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적로으 Ar1및 R1이 앞에서 정의한 바와 같은 다음 일반식(Ⅱ)의 적당히 치환된 사이클로헥사논과 A와 R이 앞에서 정의한 바와 같은 다음 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 환원성 아민화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
이 환원성 아민화 반응은, 공지기술인 촉매수소화 방법에 따라 적당한 반응-불활성 유기용매중에서 반응물질의 교반 가열혼합물을 촉매수소화시켜 편리하게 진행시킬 수 있다. 적당한 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 2-프로파놀등의 저급알카놀 ; 1,4-디옥산등의 사이클에테르 ; 트리클로로메탄등의 할로겐화탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 디메틸설폭사이드 및 그 유사체 ; 또는 2개 또는 그 이상의 이같은 용매의 혼합물을 들 수 있다.
설명중 용어 "공지기술인 촉매수소화방법"는 예를들면 목탄부착 팔라디움, 목탄부착 백금등과 같은 적당한 촉매의 존재하의 수소기류하에서 반응이 진행됨음 의미한다. 반응물질과 반응생성물중의 특정작용기에 불필요하게 과도한 수소첨가반응을 방지하기 위해 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또한 피페리딘(Ⅲ)과 사이클로헥사논(Ⅱ)을 반응시키고 중간체로 생성되는 다음 일반식(Ⅳ)의 환원시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
에나민 생성반응은 예를들면, 지방족-, 지방족고리-, 또는 방향족 탄화수소 즉, n-헥산, 사이클로헥산, 메틸벤젠등과 같은 적당한 반응-불활성 유기용매중에서 촉매량만큼의 4-메틸벤젠술폰산등의 비교적 강한 산, 존재하에서 이들 반응물질을 함께 교반하여 질행시킬 수 있다. 반응속도를 약간 높이기 위해서는, 상승된 온도가 적당하고 또 반응혼합물의 환류온도에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 반응진행중 생성된 물을 공비증류 제거하며 반응을 진행시키는 것이다.
일반식(Ⅳ)의 에나민의 환원은 예를들면, 수소화붕소나트륨등의 금속수소화 착화물같은 적당한 환원제 존재하의 적당한 용매중에서 에나민(Ⅳ)을 교반하여 진행시킬 수 있다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 2-프로파놀등의 알카놀 ; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산등의 고리상에테르 ; 필요에 따라서는 이들의 물과 혼합물을 들 수 있다.
반응속도를 향상시키기 위해 상승된 온도를 사용할 수 있다. 환원제의 바람직하지 못한 분해를 방지하기 위해 메탄올중의 나트륨메톡사이드, 수중의 수산화나트륨 및 그 유사체와 같은 알칼리성 매질중에서 반응을 진행시키는 것이 유리하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 R1과 Ar1이 앞에서 정의된 바와 같고, 또 W가 할로 바람직하게는 클로로, 브로모나 요오드 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시등의 술포닐옥시기와 같은 적당한 반응이탈기를 나타내는 다음 일반식(Ⅴ)의 적당한 사이클로헥산과 다음 일반식(Ⅲ)의 적당한 치환된 피페리딘을 공지 기술된 N-알킬화방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
전술한 N-알킬화 반응은, 예를들면, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올등의 저급알카놀 ; 4-메틸-2-펜타논등의 케톤 ; 1-4-디옥산, 1-1'-옥시비스에탄등의 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠등과 같은 불활성 유기용매중에서 유리하게 진행시킬 수 있다. 알칼리 금속탄산염 또는 수소탄산염과 같은 적당한 염기의 첨가 또는 N,N-디에틸에탄아민등과 같은 유기염기의 첨가로서 반응진행중 유리되는 산을 추출제거할 수 있다.
특정의 경우에는 요오드화염, 특히 알칼리금속 요오드화물의 첨가가 적당하다. 약간 상승된 온도가 반응속도를 높이는데 사용된다. R1의 성질에 따라 일반식(Ⅰ)에의 화합물은 공지된 작용기 전환의 조작으로 상호 변환시킬 수 있다. 작용기 전환은 도표-1과 같이 예시할 수 있으며 도표-1에서 기,
Figure kpo00007
는 L로 표시하였다.
Figure kpo00008
[도표-1]
도표-1에서, Ra는 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, Rb는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, Rc는 저급알킬 또는 아릴저급알킬이며, 또 Rd는 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이다.
나이트릴 기능기는, "J.Am.Chem.Soc., 56, 1614-1616(1934) 및 J.Am.Chem. Soc., 91, 2059-2062(1969)"에 기술된 바와 같은 공지기술인 환원성 탈시 안화방법에 따라 메틸벤젠등과 같은 고비점 탄화수소 존재하에서 나트륨 또는 나트륨아미드와 함께 나이트릴을 교반 가열함으로써 수소기로 전화시킬수 있다. 나이트릴 기능기는 또한 강산성 매질중에서 나이트릴을 가수분해시켜 아미노카르보닐 기능기로 전환시킬 수 있다.
이같이 하여 수득된 아미노카르보닐 화합물은 약산성의 수성매질중에서 좀더 가수분해할 수 있으며, 이같이 해서 대응 카르복실산을 수득할 수 있다. 카르복실산은 나이트릴을 약산성의 수성매질중에서 가수분해하여 나이트릴로부터 직접 유도할 수 있으며, 한편 에스테르는 출발나이트릴을 가알코올 분해하여 나이트릴로부터 유도할 수 있다. 카르복실 기능기는 공지방법에 따라 출발카르복실산을 적당한 알코올, 아민과 할로겐화제와 각각 교반하고 또 필요에 따라서는 가열함으로써 에스테르 기능기, 아미드 기능기 또는 할로카르보닐 기능기로 전환시킬 수 있다. 적당한 할로겐화제의 예로는 염화포스포릴, 포스포르펜타부로마이드, 염화티오닐 및 그 유사체를 들 수 있다.
카르복실산 기능기는 또한 나트륨메톡사이드 및 그 유사체와 같은 염기존재하에서 출발카르복실산을 적당한 알킬할로겐화물 또는 아릴저급알킬할로겐화물과 반응시켜서 에스테르 기능기로 전환시킬 수 있다. 할로카르보닐 기능기는 출발 할로카르보닐 화합물을 적당한 알코올과 각각 교반하고 또 필요한 경우 가열하여 아미드기능기 또는 에스테르 기능기로 전환시킬 수 있다. 에스테르- 및 아미드 기능기는 공지된 가수분해방법에 따라 출발에스테르를 산성 혹은 알카리성 수성매질중에서 교반하고 가열함으로서 카르복실기능기로 전환시킬 수 있다.
2차 및 3지아미드 기능기는 공지된 N-알킬화방법에 따라 일차아미드 및 이차아미드를 각각 N-알킬화시킴으로서 제조할 수 있다. 시아나이드 기능기는 공지된 환원방법에 따라 리듐알루미늄 수소화물 또는 리듐드리에톡시하이드로알루미네이트의 존재하의 1,1'-옥시비스에탄등과 같은 적당한 용매중에서 출발나이트릴 화합물을 교반하므로써 포르밀 기능기로 전화시킬 수 있다.
저급알킬카르보닐-, 아릴카르보닐- 및 아릴저급알킬카르보닐 기능기는 공지된 그리나드 반응조작에 따라 마그네슘 존재하에서 적당한 저급알킬 할로겐화물, 아릴 할로겐화물 또는 아릴저급알킬 할로겐화물과 함께 출발 나이트릴을 반응시킴으로써 나이트릴 기능기로부터 유도될 수 있다. A가 라디칼(h)이고, R4가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-a) 화합물은 A가 라디칼(b)이고 R4가 수소를 제외한 다른 것으로 R4-a로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b) 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00009
라티칼
Figure kpo00010
에서 m이 0이 아닐때의 R4-a를 R4-a-1으로 표시하며 이때 이 화합물을 일반식(Ⅰ-b-1)로 표시하는 조건하에서 일 R4_a가 앞에서 기술한 바와 같은 다음 일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 앞에서 (Ⅴ)와 (Ⅲ)의 반응에서 기술된 공지된 N-알킬화 조작에 따라 일반식(Ⅵ)의 시약과 일반식(Ⅰ-a)의 적당한 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
R4-a가 구조식,
Figure kpo00012
의 구조로 된 기를 의미하며 이때 R7, R8및 R9가 각각 상호 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, 이들의 합이 4개 탄소원자를 초과하지 않고, Z가 시아노 또는 일반식, -C-(Y)m-R5의 기인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b-2)의 화합물 또한 일반식(-a)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 시약의 1,4-부가 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
(Ⅰ-b-2)
1,4-부가반응은 일반적으로 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄등과 같은 적당한 염기존재하의 예를들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란등의 에테르, 메탄올, 2-프로판올등의 알코올, 사이클로헥산, 펜탄, 메틸벤젠등의 지방족-, 치환족- 또는 방향족 탄화수소와 같은 적당한 용매중에서 반응물질을 교반하고 바람직하게는 가열하여 진행시킬 수 있다.
R4-a가 일반식
Figure kpo00014
의 구조로 된 기를 의미하며, 이때 R7, R8‘R9및 R10은 각각 상호 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, 이들의 합이 4개 탄소원자를 초과하지 않고 X가 0 또는 S인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b-3)의 화합물 또한 공지된 N-알킬화조작에 따라 일반식(Ⅷ)의 시약과 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
R4-a가 일반식
Figure kpo00016
구조로 된 기를 의미하며, 이때 R5가 수소를 제외한 다른 것으로 R5-a로 표시되는 일반식(Ⅰ-b)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b-4)의 화합물 또한 일반식(Ⅰ-a)의 화합물과 할로가 클로로, 브로모 또는 요오드인 일반식(Ⅸ)의 시약을 공지된 N-알킬화조작에 따라, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란등의 에테르, 펜탄, 사이크로헥실, 메틸벤젠등의 지방족, 지환족- 및 방향족탄화수소와 같은 반응-불활성 용매 존재하에서 이들 반응물질을 교반하고 가열해서 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
R4-a가 일반식
Figure kpo00018
의 구조로 된 기를 의미하는 일반식(Ⅰ-b)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b-5)의 화합물 또한 일반식(Ⅰ-a)의 화합물과 일반식(Ⅹ)의 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
이 반응은 메틸벤젠등과 같은 적당한 반응-불활성 용매중에서, 바람직하게는 4-메틸벤젠술폰산등과 같은 적당한 산존재하에서, 반응물질을 함께 교반하고 또, 필요에 따라서는 가열하여 진행시킬수 있다.
R4-a가 일반식,
Figure kpo00020
구조로 된 기를 의미하는 일반식(Ⅰ-b)의 화합물인 다음 일반식(Ⅰ-b-6)의 화합물 또한 일반식(XI)의 화합물과 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 N,N-디메틸-4-피리딘아민등과 같은 적당한 염기존재하의 메틸벤젠등과 같은 적당한 용매존재하에서 함께 교반하고, 또 필요에 따라서는 가열함으로서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를들어, 염산, 브롬산등의 할로겐화수소산과 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 2-하이드록시아세트산, 2-하드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-하이드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 탄술폰산, 에탄술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산등과 같은 유기산등의 적당한 산으로 처리하여 치료활성 비독성 산부가염의 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태를 알칼리로 처리하여 유리염기형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 각기 다른 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다는 것이 다음 일반식(Ⅰ)로부터 명백하다. 사이클로헥실 고리상의 치환으로 연하여 이들 화합물은 각각 다른 2종류의 기하이성체 즉, 시스와 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 더우기, R이 저급알킬기를 나타내는 경우, 2개의 부가비대칭 탄소원자가 존재하게 된다. 이 키럴중심(chiral centers)의 각각은 R-과 S- 배열로 존재할 수 있으며, 이 R-과 S-기호는 "R.S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem., Ed. Engl., 5, 385, 511(1966)"에 기술된 규칙에 따른 것이다. 두개의 비대칭 탄소원자로 인해 피페리딘 잔기는 시스-와 트랜스형태로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화방법 및 역류분배등의 크로마토그래프 기술과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리되고, 대장체는 광학활성산으로 이들 부분입체이성체염을 선택 결정화시켜 서로 분리할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 형태는 반응이 입체특이성으로 진행된다는 조건하에서 적당한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 또한 제조할 수 있다. 대부분의 화합물과 출발물질들은 입체화학적 배열은 실험적으로 측정할 수 없다.
이같은 경우에 실제입체화학적 배열에는 상관없이, 처음 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A" 또 두번째 분리된 형태를 "B"로 명명하도록 합의되어 현재까지 그렇게 사용되어 왔다. 접미사 p 또는 c는 입체화학적 명명이 관련되어 있는 피페리딘- 또는 사이클로헥살잔기를 지칭한다. 일반식(Ⅰ)화합물의 입체화학적 이성체 형태를 당연히 본 발명의 범위에 포함시키고저 한다.
전술한 제법의 수많은 중간물질 및 출발물질은 공지화합물이며, 또 이들 모두는 유사한 화합물의 제조에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 제조방법들은 이후 좀더 상세히 기술하고져 한다.
일반식(Ⅱ)의 중간물질은 적당한 아릴아세톤나이트릴(XII)을 R11이 임의로 치환된 저급알킬기를 나타내는 프로펜산 에스테르(XIII)와 "마이클"부가 반응시키고, 또 이어 이같이 수득된 고리형 "마이클"부가반응 생성물을 산성매질중에서 가수분해하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
전술한 "마이클"부가반응은, 사용하는 용매에 따라 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드등과 같은 적당한 강염기존재하의 예를들면, 에탄올 1,1-디메틸에탄올등의 알카놀 ; n-헥산, 사이클로헥산, 메틸벤젠등의 지방족-, 치환족-, 또는 방향족 탄화수소와 같은 적당한 용매중에서 반응물질을 함께 교반하고 또 필요에 따라서는 가열하여 용이하게 진행시킬 수 있다. 되도록이면 이 반응을 반응혼합물의 환류온도에서 진행시킨다. 가수분해는 일반적으로 "마이클"부가 반응생성물을 염산수용액등과 같은 수성 산성매질중에서 교반하고 가열하여 진행시킨다.
일반식(Ⅴ)의 중간물질은 적당히 치환된 사이클로헥사놀(XIV)의 하이드록시기능기를 적당한 반응이탈기로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
전술한 하이드록실 기능기의 이탈기 W로의 전환은 예를들면, 티오닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드 등과 같은 적당한 할로겐화- 또는 술포닐화제와 함께 알코올(XIV)을 교반함으로서 진행시킬 수 있다. 반응과정에서 유리된 산을 중화시키기 위해 반응혼합물에 적당한 염기를 첨가하거나 또는 피리딘등의 적당한 알칼리 유기용매중에서 반응을 진행시키는 것이 반람직하다. 사이클로헥사놀(XIV)은 공지의 환원방법에 따라 대응하는 사이클로헥사논(Ⅱ)으로부터 제조할 수 있다. R1의 특성에 따라 중간물질(Ⅱ)와 (Ⅴ)는 기능기변환의 공지방법에 따라 도표-1에 도시된 것과 같이 상호 전화시킬 수 있다. 어떤 경우는 기능기변환이 진행되기 이전에 출발중간물질에 존재하는 다른 기능기를 보호하고 나중에 보호기를 제거하는 것이유리한 경우가 있다.
수중의 일반식(Ⅲ)의 중간물질들은 미합중국 특허 제3,929,801호와 동제3,155,670호 및 Helv. Chim, Acta 1960, 1298-1313에 기술되어 있으며 또 이들 모두 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제허용산부가염 및 기하학적 이성체 형태는 강한 항시경제 및 항구로 활성을 가지고 있다. 이같은 신항경제 및 항구토작용은 두가지 다른 실험조작 즉, 쥐에 대한 결합된 아포모르핀-, 트립타민- 및 노르에피네프린 실험과 개에 대한 아포모르핀 실험의 최소한 한가지로부터 얻어낸 실험자료로서 입증된다.
이들 실험은 다음에 기술하는 방법에 따라 진행하였으며 또 수득된 실험결과는 표 1, 2 및 3에 요약해 수록하였다.
1. 쥐에 대한 결합된 아포모르핀(APO)-, 트립타민(TRY)-, 과 노르에피네프린(NOR)실험
이 실험에 사용되는 실험용 동물은 성숙한 수컷 위스타쥐(무게 240±10g)이다. 동물을 하루밤 금식시키고 시험중인 화합물의 수용액으로 피하주사(1ml/100g) 처리하고(시간=0) 또 격리된 관찰용 우리에 넣어두었다. 30분 후에(시간=30분) 아포모르핀 하이드로클로라이드(APO) 1.25㎎/㎏을 정맥주사하고 또 다음의 아포모르핀 유발현상인 정신흥분과 정형적인 씹음질의 유무를 1시간동안 관찰했다. 이 한시간이 지난 후(시간=90분)같은 동물에 트립타민(TRY) 40㎎/㎏을 정맥주사하고 또 전형적인 트립타민 유발양측의 강직성 발작을 주시했다. 예비처리 두시간 후(시간 : 120분) 마지막으로, 같은 등물에 모르에피네프린(NOR) 1.25㎎/㎏을 피하주사하고 60분 후까지 가능한 사망을 기다려 보았다. 표 1, 2 및 3은 시험중의 많은 화합물들의 ED50- 값을 제공한다.
여기서 사용된 것과 같이, ED50- 같은 아포모르핀-, 트립타민-, 또는 노르에피네프린-유발현상으로부터 50%의 동물들을 보호하는 투여량을 나타낸다.
2. 개에 대한 아포모르핀 실험(APO-개)
사용된 방법은 P.A.J. Janssen과 C.J.E. Niemegeers에 의해 Arzeim. Forsch. (Drug Res). 9, 765-767(1959)에 기술되어 있다. 표 1, 2 및 3에 수록된 화합물을 투여량을 달리해서 작은 사냥개들에게 피하주사하고 또 한시간 후에 아포모르핀 0.31㎎/㎏의 표준투여량을 피하주사하였다. 표 1, 2 및 3은 시험중의 많은 화합물들의 ED50- 값을 제공한다. 여기서 사용된 것과 같이 ED50- 값은 구토로부터 50%의 동물들을 보호하는 투여량을 나타내고 있다. 표 1, 2 및 3에 수록된 화합물은 본 발명을 한정지우기 위한 목적으로 수록된 것이 아니고, 단지 일반식(Ⅰ)의 범위안의 모든 화합물들의 탁월한 항구토성-및 항신경제 특성을 예시하기 위한 것임을 주지해야 한다.
[표 1]
Figure kpo00024
[표2]
Figure kpo00025
[표 3]
Figure kpo00026
항구토 및 항신경제 활성과 관련해서 표제 화합물은 투여를 목적으로 여러가지 약제의 형태로 제조할수 있다.
본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해 활성성분으로서 유효한 항구토 및 항신경제양의 해당화합물을 염기 또는 산부가염의 형태로 약제허용담체와 본질적으로 혼합하여 혼합물을 제조하며 이때 담체는 투약을 위해 요구되는 조제의 형태에 따라 여러가지 광범위한 형태를 취할수 있다.
이들 약제 조성물은 필요에 따라 경구투여, 또는 주사체로서 적당한 단위투여 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
예를들면, 경구투여 형태로 조성물을 제조하는데는 현탁액시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액제의 경우에는 예를들어, 물 글리콜, 오일, 알코올, 등 또는 분말, 알약, 캡슈울 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올리인, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체 등과 같은 통상적인 약제매질을 사용할 수 있다.
투여가 용이하기 때문에 정제와 캡슈율이 가장 편리한 경구투여 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제용 담체를 사용하게 된다.
비경구용 조성물의 경우에 담체는 다른 성분도 물론 함유하기는 하지만 용해를 용이하게 하게 위한 멸균수를 다량 함유하게 된다.
주사용 용액 제조시에 이것의 담체로는 식염용액, 글루코스 용액 또는 식염용액과 글루코스 용액의 혼합물을 들수 있다.
주사용 현탁액이 또한 제조되는데, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁제등이 사용된다. (Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비해 그 수용해도가 증대되기 때문에 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다. 투여량을 균일하게 하고 또 투여의 용이성을 위하여 전술한 약제조성물을 투여단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서와 특허청구 범위에서 사용된 투여단위 형태는 단위 투여량으로 적당한 물리적으로 분리되는 단위를 의미하는데 각 단위는 필요한 약제 담체와 함께 원하는 치료효과를 나타낼수 있도록 계산된 일정량의 활성성분을 함유하게 된다. 이러한 투여단위 형태의 예로는 정제(칼자국을 내거나 피복한 정제를 포함한다). 캡슈율 알약, 분말포장, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 차숟가락 하나의 분량, 테이블숟가락 하나의 분량 등과 이들의 분리된 복합물들이다.
다음의 제제들은 본 발명에 따라 동물 및 인간 환자들에게 계통적으로 투여하기에 적합한 투여단위 형태의 전형적인 항구토 및 항신경 약제 화합물을 예시한 것이다.
경구점적제 : 다음 제제로서 ml당 활성성분으로 5㎎의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일]사이클로헥산카르본나이트릴을 함유하는 경구점적제 10ℓ를 수득한다.
유효성분 50g
2-하이드록시프로판산 2.5ml
메틸 4-하이드록시벤조에이트 18g
프로필 4-하이드록시벤조에이트 2g
발열성-유리수잔여량 10ℓ
메틸 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 5ℓ의 끓는 발열성-유리수에 용해시킨다.
약 50℃까지 냉각시킨후, 교반하면서 2-하이드록시프로판산을 첨가한후 활성성분을 첨가한다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 또 발열성-유리수를 추가한다. 이 용액을 여과 (U.S.P. XVII P. 811)하여 살균하여 또 멸균용기에 충진한다.
주사용액 : 앞에서 기술한 경구점적제 용액은 주사용액으로 사용될 수 있다.
캡슈울 : 유효성분으로서 20㎎의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-8-일]사이클로헥산카르보나이트릴이 각각 함유되어 있는 10,000개의 경질 젤라틴, 켭슈울은다음 조성물로 부터 제조한다.
유효성분 200g
유당 1000g
전분 300g
황석 300g
칼슘스테아레이트 10g
활성 및 보조성분의 균일한 혼합물을 제조하고 투-피스의 경질 제라틴 캡슈울에 담는다.
정제 : 유효성분으로 25㎎의 (B)-1-(4-플루오르페닐)-4-[1-4-플루오르페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일]사이클로헥산 카르보나이트릴을 각각 함유하는 5000개의 압축정제를 다음의 조성으로 제조한다.
유효성분 125g
전분 150g
가수된 이 염기성칼슘포스페이트 650g
칼슘스테아레이트 35g
고운분말성분을 잘 혼합하고 10%의 전분 반죽으로 과립한다. 과립화한 것을 건조하고 정제로 압축한다.
경구현탁액 : 다음의 조성으로 찻숟가락 하나(5ml)의 경구 현탁액당 활성성분으로서 15㎎의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오토페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일]사이 클로헥산카르보나이트릴을 함유하는 경구현탁액 5ℓ을 수득한다.
활성성분 15g
자당 300g
디옥틸술포숙신산나트륨 0.5g
벤토나이트 22.5g
메틸파라벤 7.5g
프로필파라벤 1.5g
거품억제 A. F. 유제 0.15g
프로필렌글리콜 52.0g
FD & C 엘로우 5 0.1g
나트륨사이클라메이트 50.0g
나트륨사카린 5.0g
오렌지향 7.5g
여과 정제수, 잔여량 5ℓ
파라벤을 프로필렌글리콜에 용해시키고 또 이용액을 나트륨사이클라메이트, 나트륨 사카린과 자당을 상기한 물의 절반과 섞은 용액에 첨가한다. 벤토나이트를 뜨거운 물(약 85℃)에 현탁시키고 또 60분간 교반한다. 벤토나이트 용액을 전자의 용액에 첨가한다. 술포숙신산을 약간의 물에 용해시키고 결과적으로 수득된 용액에 활성성분을 현탁시킨다. 최소량의 물로 세제의 농도까지 희석시킨 거품억제 A. F. 유제를 첨가하고 잘 혼합한다. 후자의 활성성분 현탁액을 전자의 혼합물에 첨가하고 잘 혼합한다. 오렌지향과 나머지 물을 첨가하여 앞서 정해진 양으로 만들고 균질한 혼합물이 될때까지 교반한다. 이 혼합물을 클로이드 분쇄기를 통과시킨후 적당한 용기에 담는다.
표제 화합물의 항구토 활성의 견지에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약제 허용산부가염의 효과적인 항구토량을 약제용담체와 혼합하여 계통적으로 투여함으로써 구토 증상이 있는 온혈동물에서의 구토를 억제시킨다는 방법을 제공한다.
부가적으로 표제화합물의 항신경 활성의 견지에서, 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약제허용산부가염의 효과적인 항신경 억제량을 약제용 담체와 혼합하여 계통적으로 투여함으로써 정신적 장애증상이 있는 온혈동물에서의 정신병을 치료하는 방법을 제공한다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니고 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 별도의 언급이 없는 한에는 이들 실시예에서의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
[실시예]
A 중간물질의 제조
[실시예 1]
75부의 에틸-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트와 50부의 4-플루오로벤젠아민을 220부의 아세트산에 적가하고 또 30분간 교반한다. 실온에서 65부의 물에 23부의 시안화나트륨을 용해시킨 용악을 적가한다(발열반응). 적가종료후 2부의 시안화나트륨의 두번째 부분을 첨가하고 또 전체용액을 하룻밤동안 교반한다.
이 반응혼합물을 440분의 물, 440부의 수산화암모늄 용액과 525부의 트리클로로메탄의 혼합물에 쏟아넣는다. 트리클로로메탄상을 분리하고 또 트리클로로메탄으로 수용액층을 추출한다. 혼합 유기층을 물로 세척하고 건조증발시켜 잔유물로서 127.5부의 에틸-4-시아노-3-(4-플루오로페닐아미노)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
127.5부의 에틸 4-시아노4-(4-플루오로페닐아미노)-1-피페리딘-카르복실레이트를 360부의 농황산에 적가한다(발열반응 : 50℃까지 온도 상승). 적가종료후 전체용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다.
이 반응혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아넣고 또 250부의 물을 첨가한다. 이 전체를 40-50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키면 생성물이 침전된다. 이를 여과하고 물로 세척한후 끓는 트리클로르메탄에 주입시킨다. 후자를 물로 두번 세척하고 건조 증발시켜 82.1부의 불순물이 섞인 에틸 4-카르바모일-4-(4-플루오로페닐아미노)-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득한다.
2부의 시료를 수에탄올 중에서 결정화하여 1부의 에틸 4-카르바모일-4-(4플루오로페닐아미노)-1-피페티딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 187℃
100부의 N,N-디메틸포름아미드에 6.9부의 파라포름 알데히드를 용해시킨 용액에 46.3부의 에틸 4-카르바모일-4-(4-플루오로페닐아미노)-1-피페리딘카르복실 레이트를 소량씩 첨가한다.
이 전체를 20시간동안 교반 환류시킨다. 이어 50부의 용매를 증류제거 시킨다. (온도 : 142-152℃)
50부의 N,N-디메틸포른아미드에 1부의 파라포름알데히드를 용해시킨 2번째 부분을 첨가하고 또 48시간동안 교반 환류한다. N,N-디메틸포름아마이드를 약 50부 부피까지 증류제거시키고 또 이 증류액을 물에 붓는다.
윗부분의 물을 가만히 따르고 또 트릴클로로메탄으로 잔유물을 추출한다. 이 추추물을 물로 세척하고 또 건조시킨다음 여과 증발시킨다. 이 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 파쇄하고, 생성물을 여과 분리하여 벤젠 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화하여 17.5부의 에틸-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-카르복실레이트를 수득한다. 융점 153℃
[실시예 2]
660부 아세트산에 248부의 메틸 3-메틸-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트를 용해시킨 교반용액에 150부의 4-플루오로벤젠아민을 첨가하고 이 또 전체용액을 30분간 교반한다.
얼음물로 냉각시킨후 195부 물에 69부의 시안화나트륨을 용해시킨 용액을 실온에서 적가한다. 적가종료후에 실온에서 교반을 이틀동안 계속한다. 고체 생성물은 여과분리하여 2,2'-옥시비스프로판과 석유에테르로 세척하여 230부의 메틸 4-시아노-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
융점 : 90℃.
1800부의 농황산에 온도를 50℃에 달하게 하며 320부의 메틸 4-시아노-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 조금씩 첨가한다. 첨가종료후 50℃에서 5시간동안 계속 교반하고 또 하룻밤 이상 방치하여 이 혼합물이 실온으로 냉각시킨다. 이 반응 혼합물을 분쇄시킨 얼음에 부어넣고 농수산화암모늄용액으로 40℃ 이하의 온도에서 알칼리화시키고 또 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조 여과하여 증발시킨다. 반고체의 잔유물을 400부의 2-프로파논에서 끓인다.
1. 실온으로 냉각시킨후 불응해 생성물을 여과 분리하고(여과액은 따로 보관한다) 또 400부의 아세토나이트릴중에서 끓인다. 실온으로 냉각시킨후 생성물을 여과분리하고 또 1200부의 2-프로파놀 중에서 끓인다. 용불용해 부분은 여과 분리하여 버린다. 여과액을 냉각시킨후 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과건조시켜서, 21.3부의 B-메틸 4-(아미노카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
융점 : 223.5℃
2. 따로 보관한(전술한 1항 참조) 여과액으로부터 생성물이 침전된다. 이것을 여과하고 160부의 아세트나이트릴중에서 결정화하여 20.5부의 A-메틸-4-(아미노카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
융점 : 189.5℃
[실시예 3]
22.3부의 A-메틸 4-(아미노카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트, 86부의 40% 포름알데히드 용액과 47부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 3일동안 교반하고 환류한다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠과 물에서 용해시킨다. 메틸벤젠상을 분리하여 물로 세척하고 또 건조여과한후 증발시켜 오일상 잔유물로서 27부의 A-메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸)-6-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-카르복실레이트를 수득한다.
이와 유사한 방법으로 B-메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸)-6-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-카르복실레이트를 또한 제조한다.
[실시예 4]
27부의 A-메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-카르복실레이트, 43부의 수산화칼륨과 276부의 2-프로파놀의 혼합물을 5.50시간 동안 교반하고 환류한다. 이 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 250부의 물에 용해시킨다. 2-프로파놀을 계속해서 증발시킨다. 수용액을 대기압하에서 80℃로 30분간 교반한다. 전체를 방치하여 실온까지 냉각시킨후 디클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출액을 물과 희석염산 용액에 계속해서 세척하고 침전된 타르로부터 상등액을 경사분리한다. 수성산상을 분리하여 희석 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고 또 디클로로메탄으로 생성물을 재차 추출한다. 추출액을 물로 세척하여 건조한후 여과 증발시킨다.
12부의 아세토나이트릴 중에서 결정화하여 7.8부의 A-1-(4-플로로페닐)-6-메틸-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-4-온을 오일상의 잔유물을 수득한다.
융점 : 156℃.
이와 유사한 방법으로 B-1-(4-플루오로페닐)-6-페닐-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5] 데칸-4-온을 또한 제조한다.
융점 : 172.6℃.
[실시예 5]
16부의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파아로[4,5]데칸-8-카르복실레이트, 200부의 디메틸술폭사이드와 200부의 벤젠의 교반하고 냉각한(5℃ 이하) 혼합물에 3.5부의 50% 수소화나트륨 분산액을 첨가한다.
5℃ 이하에서 1시간동안 교반한후 10부의 요오드메탄을 동일온도에서 적가한다. 적가종료후 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 물에 붓고 층을 분리하다. 수성상을 메틸벤젠으로 추출한다.
추출액을 물로 세척해서 건조, 여과하고 또 증발시켜 잔유물로서 14.7부(88%)의 에틸 1-(4-플루에로페닐)-3-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4, 5]데칸-8-카르복실레이트를 수득한다.
이와 유사한 방법으로 에틸 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(페닐메틸)-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-카르복실레이트를 또한 제조한다.
[실시예 6]
14.7부의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4, 5]데칸-8-카르복시레이트, 16부의 수산화나트륨과 160부의 1-부탄올의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 물에 주입한다. 생성물은 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조, 여과하여 증발시킨다.
잔류물은 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올의 혼합물중에서 결정화되어 2.7부(23%)의 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-4-온을 수득한다.
이와 유사한 방법으로 1-(4-플루오로페닐)-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-4-온과 1-(4-플루오로페닐)-3-(페닐메틸)-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-4-온 모노하이드로클로라이드를 또한 제조한다.
융점 : 185℃
[실시예 7]
221부의 4-플루오로벤젠아세토나이트릴, 700부의 30% 나트륨 메톡사이드 용액과 900부의 디메틸벤젠의 혼합물을 5분간 교반한다. 이어 여기에 309부의 메틸 2-프로판오에이트를 적가한다(발열반응 : 온도가 65℃로 상승한다). 적가종료후 환류온도에서 하룻밤동안 교반을 계속한다. 메탄올을 내부온도가 110℃에 도달할때까지 증류한다. 냉각한후 1000부의 6N 염산용액을 적가하고 또 이 전체를 5분간 교반하고 환류한다. 냉각완류후 층을 분리한다.유기상을 건조하고 여과하여 증발시킨다. 이 잔유물을 500부의 아세트산 500부의 물과 500부의 염산용액과 함께 4시간동안 교반하고 환류한다. 냉각시킨후 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 이 추출액을 물과 희석수산화나트륨 용액으로 연속해서 세척하고 또 다시 물로 중화될때까지 세척한후 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로파놀중에서 결정화하여 134.5부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산-카르보나이트릴을 수득한다.
융점 : 91.8℃.
전술한 방법에 따르고 동량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다.
잔유물로서 4-옥소-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-사이클로헥산카르보나이트릴 ;
잔유물로서 4-벤조일-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥사놀 ;
잔유물로서 1-(2-나프탈레닐)-4-옥소사이클로헥산카르보나이트릴 ; 및
4-옥소-1-(2-피리디닐)-1-사이클로헥산카르보나이트릴.
융점 : 90.1℃.
[실시예 8]
65부의 4-옥소-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-사이클로헥산카르보나이트릴, 15.7부의 1,2-에탄디올, 0.2부의 4-메틸벤젠술폰산과 360부의 메틸벤젠의 혼합물을 교반하면서 수분 분리기로 하룻밤동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 5%의 수산화나트륨 용액으로 연속해서 세척하고 다시 물로 세척한후 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올중에서 결정화하여 33.5부(47%)의 8-[4-페닐메톡시)페닐]-1,4- 디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르보나이트릴을 수득한다.
이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
잔유물로서 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르보나이트릴 ; 과 8-(4-플루오르페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]-데칸-8-카르보나이트릴.
융점 : 96.6℃.
[실시에 9]
283.5부의 8-(4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]-데칸-8-카르보나이트릴, 168부의 수산화칼륨과 1100부의 1,2-에탄디올 혼합물을 24시간 동안 교반하고 환류한다. 반응혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 또 여과한다. 여과액을 농염산 용액으로 산성화하고 또 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다.
추출액을 물로 세척하고 건조 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올에 현탁시킨다.
생성물을 여과 제거하고 건조시켜 245부(83.8%)의 8-(4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르복실산을 수득한다.
이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
잔유물로서 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르복실산.
[실시예 10]
160부의 메탄올에 1.3부의 나트륨을 넣어 미리 제조한 교반된 나트륨메톡사이드 용액에 13부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르복실산을 첨가하고 또 이 전체용액을 1시간동안 교반하고 환류한다. 실온까지 냉각시킨후 22.8부의 요오드메탄올을 적가한다. 적가종료후 이 전체용액을 환류하도록 가열하고 또 환류온도에서 하룻밤동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 트리클로로메탄으로서 취한다. 이 유기상을 물과 5% 수산화나트륨 용액으로 연속해서 세척한 후 다시 물로 세척하여 건조시키고 또 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔에 의한 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 이 정제분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 5부(36%의) 메틸 1-(4-플루로오페닐)-4-옥소사이클로헥산-카르복실레이트를 오일상 잔유물로서 수득한다.
전술한 동일제법을 따르고 또 동일량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다.
잔유물로서 부틸 1-(4-플로오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 ; 와
프로필 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르복실레이트.
[실시예 11]
245부의 8-(4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]-데칸-8-카르복실릭산, 150부의 티오닐 클로라이드와 1350부의 벤젠 혼합물을 처음 30분 동안 실온에서 교반한후 다시 4시간 동안 환류온도에서 교반한다. 반응혼합물을 증발시켜 잔유물서 275부의 8-(4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르보닐클로라이드를 수득한다.
이와 유사한 방법으로 잔유물로서 8-(4-플로오로페닐-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸-8-카르보닐글로라이드를 제조한다.
[실시예 12]
49.5부의 40% N-메틸-메탄아민용액, 93부의 탄산나트륨과 1000부의 물의 교반 냉각(＜0℃) 혼합물에 675부 메틸벤젠에 124부의 8-(4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르보닐클로라이드를 용해시킨 용액을 적가한다.
적가 종료후, 실온에서 하룻동안 계속해서 교반한다. 층을 분리하고 또 유기상을 물로 세척하고 건조여과한 후 증발시켜 잔류물로서 128부(100%)의 8-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르복사마이드를 수득한다.
[실시예 13]
120부의 무수 에탄올에 270부 메틸벤젠에 102부의 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르보닐 클로라이드를 용해시킨 용액을 냉각하여 적가한다. 적가종료후, 전체용액을 환류온도에서 24시간 동안 교반한다.
반응혼합물을 냉각하고 물를 세척 건조한 후 여과 증발시켜 95부(90.6%) 에틸 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르복실레이트를 잔유물로서 수득한다.
[실시예 14]
8.3부의 마그네슘과 350부의 1,1'-옥시시브에탄의 교반혼합물에 질소기류하에서 43부의 요오드메탄올 적가한다. 수욕조에서 환류온도로 유지되게 하여 반응시킨다. 30분간 환류한 후 270부의 벤젠을 첨가한다. 1,1'-옥시비스에탄올 내부온도가 74℃에 도달할때까지 증류제거한다.
이어 45부 벤젠에 26부의 8-(4-플루오르페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르보나이트릴을 용해시킨용액을 첨가한다. 이 전체용액을 하룻밤동안 교반하고 환류한다. 실온까지 냉각시킨 후 여기에 100부 물에 39부의 염산을 용해시킨 용액을 적가한다(강한발열).
적가종료 후 환류온도에서 하룻밤동안 계속해서 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 또 층을 분리한다. 수성상을 메틸벤젠으로 추출한다. 혼합류기상을 물로 세척하고 건조여과한 후 증발시킨다. 잔류물용 리제로서 트리클로로메탄올 사용하여 실리카겔에 의한 컬럼-크로마토그라피로 정제한다.
이 정제분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 오일상 잔유물을 150부의 6N 염산용액 및 150부의 아세트산과 함께 교반한다. 전체용액을 환류온도에서 24시간동안 교반한다. 냉각시킨 후 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 물로 세척하고 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔의 의한 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 이 정제분획물을 회수하고 용리제를 증발시켜 3.5부(15%)의 4-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-사이클로헥사논을 오일상잔유물로 수득한다.
[실시예 15]
101부의 나트륨과 450부의 메틸벤젠의 교반시킨 뜨꺼운(±100℃) 혼합물에 450부의 메틸벤젠과 100부의 무수에탄올에 189부의 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파로[4,5] 데칸-8-카르보나이트릴을 용해시킨 용액을 적가한다. (온도를 약 90℃로 유지). 이어 260부의 무수 에탄올과 160부의 메탄올을 연속적으로 적가한다. 적가종류 후 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 반응혼합물을 얼음에 붓고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 5% 염산용액, 5% 중탄산나트륨 용액과 물로 연속해서 건조 여과 한 후 증발시켜서 167부의 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸을 수득한다. 융점 60℃ 이와 유사한 방법으로 잔류물로서 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디옥사스파이로[4,5]데칸을 또한 제조한다.
[실시예 16]
50% 나트륨아미이드-디메틸벤젠용액 60부와 315부 메틸벤젠의 교반 가열된(±65℃) 혼합물에 33.5부의 8-[4-(페닐메콕시) 페닐]-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르보나이트릴을 소량씩 첨가한다. 첨가종류 후 환류온도에서 24시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 냉각하고 또 약 16부의 메탄올을 적가하고 또 이전체용액을 얼음물에 붓는다. 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다. 이 추출액을 건조여과하고 증발시켜 잔류물로서 27부(87%)의 8-[4-(페닐메톡시) 페닐]-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸을 수득한다.
[실시예 17]
40부의 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5] 데칸-8-카르복실산, 100부의 6N 염산용액과 100부의 아세트산의 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 환류한다.
이 반응혼합물을 냉각시키고 또 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 이 추출액을 물로 세번 세척하고 건조하여 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 17부(50%)의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-사이클로헥산 카르복실산을 수득한다.
[실시예 18]
95부의 에틸 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로-[4,5] 데칸-8-카르복실레이드, 66부의 아세트산 34부의 물과 180부의 테르라하이드로푸란의 혼합물을 18시간동안 교반하고 환류한다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 붓고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 물과 중탄산나트륨용액으로 연속해서 세척하고 또 다시 물로 세척한 후 건조하고 여과 증발시킨다. 이 잔류물을 증류하여 11.3부(13.9%)의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르복실레이트를 수득한다. 비점 : 2㎜ 압력에서 175-185℃
[실시예 19]
160부의 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스파이로[4,5]-데칸, 72부의 염산, 800부의 에탄올과 800부물의 혼합물을 2시간 30분동안 교반하고 환류한다. 이어 72부의 황산을 적가한다. 적가종료후, 한시간동안 환류온도에서 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 냉각하여 물에 붓고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 물로 세척, 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔류물을 분류하여 68.5부의 4-(4-플루오로페닐) 사이클로헥사논을 수득한다. 비점 : 1㎜ 압력에서 110℃ 이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다. 잔류물로서 4-[4-페닐메콕시)페닐]-1-사이클로 헥사논 ; 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-사이클로 헥사논 ; 융점 102℃와 잔류물로서 1-(4-메콕시페닐)-N,N-디메틸-4-옥소-1-사이클로헥산카르복사미드.
[실시예 20]
75부의 4-(4-메콕시페닐) 사이클로헥산올과 1000부의 피리딘의 교반혼합물에 62부의 메탄술포닐 클로라이드를 적가한다(발열반응 : 온도가 40℃까지 상승). 적가종료후 이 전체용액을 65℃까지 가열시키고 또 2시간동안 계속해서 교반하면서 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔류물에 1000부의 물을 첨가한다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 이 추출액을 물로 세척하고 건조한후 여과 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 결정화하여 80.5부의 4-(4-메콕시페닐) 사이클로헥실메탄술포네이트를 수득한다.
[실시예 21]
7부의 4-페닐사이클로헥사논 8.8부의 1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 0.3부의 4메틸벤젠술폰산과 225부의 메틸벤젠의 혼합물을 교반하면서 수분분리기로서 40시간 동안 환류한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물로 15부의 1-[(4-페닐-1-사이클로헥세닐)-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.
전술한 방법을 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조할 수 있다. 잔류물로서 4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-사이클로 헥센-1-카르보나이트릴; 잔류물로서 1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-3-사이클로헥센-1-카르보나이트릴; 잔류물로서 1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-N,N-디메틸-3-사이클로헥센카르복사미드; 잔류물로서 1 , 3-디하이드로-1-[1-[4-[4-(페닐메콕시)페닐]-1-사이클로헥센일]-4-피페리디닐-2-벤즈이미다졸-2-온과 잔류물로서 4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-(4-메콕시페닐]-N, N-디메틸-3-사이클로헥센카르복사미드.
[실시예 22]
5부의 4-옥소-1-페닐-1-사이클로헥산카르보나이트릴, 5.8부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-4-온, 0.1부의 4-메틸벤젠술포산과 225부의 메틸벤젠의 혼합물을 교반하면서 수분 분리기로서 하룻밤동안 환류한다.
이 반응혼합물을 냉각하고 증발시켜 잔류물로서 10.35부의 4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데크-8-일)-1-페닐-3-사이클로헥센-1-카르보나이트릴을 수득한다. 전술한 방법에 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질들을 사용하여 다음화합물을 또한 제조한다.
잔류물로서 1-페닐-8-(4-페닐-1-사이클로헥세닐)-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]-데칸-4-온; 잔류물로서 4-(4-옥소-1-페닐-,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데크-8-일)-N,N-디메틸-1-페닐-3-사이클로헥센-1-카르복사미드; 잔류물로서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4, 5]-데크-8-일)-3-사이클로헥센-1-카르보나이트릴; 잔류물로서 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4, 5] 데크-8-일)-3-사이클로헥센-1-카르보나이트릴; 과 잔류물로서 1-(4-메콕시페닐)-4-(4-옥소-1-페닐1,3,8-트리아자스파이로[4,5]-데크-8-일)-3-사이클로헥센-1-카르보나이트릴.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 23]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 용액 1부에 3.2부의 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-사이클로헥사논, 3.3-부의 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 200부의 메탄올을 첨가한다. 이 전체용액을 상온 상압하에서 2부의 10% 옥탄-부착-팔라듐 촉매로 수소화반응시킨다.
계산된 량의 수소를 첨가한 다음 이 촉매를 하이플로(Hyflo)로서 여과 제거하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파놀, 2,2'-옥시비스프로판과 2-프로 파논중에서 염산염으로 전환시킨다.
염류를 여과 분리한후 건조하여 2.8부(41.8%)의 1-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-피페리디닐]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드를 수득한다.
융점＞300℃
전술한 환원성 아미노화 방법에 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질들을 사용하여 다음화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00027
[실시예 24]
40부 에탄올에 2부의 타오펜을 용해시킨 용액 1부에 2.2부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르보나이트릴, 2.7부의 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]-데칸-4-온과 90부의 2-메콕시이탄을 첨가한다. 이 전체용액을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 상압 50℃에서 수소화반응시킨다. 계산량만큼의 수소를 첨가한 다음 촉매를 여과 제거하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 98 : 2)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제시킨다. 첫번재 분획물(A-이성체)을 회수하고 용리제를 증발시킨다.
잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올의 혼합물중에서 결정화하여, 0.5부(11%)의 (A)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데크-8-일]-사이클로 헥산카르보나이트릴을 수득한다. 융점 187.1℃ 두번째 분획물(B-이성체)을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 과메탄올의 혼합물중에서 결정화하여 1.5부 (33%)의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데크-8-일]-사이클로 헥산카르보나이트릴을 수득한다. 융점 158.5℃
이와 유사한 방법으로 다음화합물을 또한 제조한다. (A)-8-[4-아세틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-1-(4-플루오로페닐)1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-4-온 모노하이드로클로라이드; 융점 258.9℃과, (B)-8-[4-아세틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-1-(4-플루오로페닐)-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-4-온 모노하이드로클로라이드, 융점 286.0℃
[실시예 25]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 용액 1부에 4.35부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카르보나이트릴, 6.3부의 1-(4-플루오로페닐)-3-(페닐메틸)-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-4-온 모노하이드로클로라이드, 5부의 아세트산 칼륨과 100부의 2-메톡시에탄올을 첨가한다. 이 전체용액을 상압 50℃에서 2부의 10%목탄-부착-파라듐 촉매로 수소화 반응시킨다.
계산된 양의 수소를 첨가시킨후 촉매를 여과 제거하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 물로서 취하고 또 전체용액을 수산화나트륨으로 알칼리화시킨다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조한후 여과 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올의 혼합물중에서 결정화한다. 생성물을 여과하고 또 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올의 혼합물중에서 재결정화하여 4.5부(49%)의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(페닐메틸)-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5] 데크-8-일] 사이클로헥산 카르보나이트릴을 수득한다. 융점 131℃
전술한 환원성 아미노화 방법을 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질들을 사용하여 다음화합물을 또 조한한다.
Figure kpo00028
[실시예 26]
11부의 1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-3-사이클로헥-1-센카르보나이트릴, 5-부의 30%나트륨 메톡사이드 용액과 320부의 메탄올의 교반혼합물에 3부의 나트륨 보로하이드라이드를 조금씩 첨가한다.
첨가 종료후 처음 한시간 동안 환류온도에서 계속해서 교반하고 다시 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓는다. 침전된 생성물을 여과분리하고 또 메탄올중에서 끓인다. 생성물을 여과하고 건조하여 5.3부의 1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 사이클로헥산카르보나이트릴을 수득한다. 융점 299℃
전술한 환원방법에 따라 다음화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00029
[실시예 27]
10.5부의 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데크-8-사)-3-이클로헥센-1-카르보나이트릴, 1부의 30%나트륨 메톡사이드용액과 320부의 에탄올의 교반혼합물에 1부의 나트륨보로하이드리드를 조금씩 첨가한다. 첨가종료후 6시간동안 실온에서 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 물에 붓고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 건조 여과하여 증발시킨다. 이 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 5%의 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 정제된 분획물을 회수하고 또 용리제를 발증시킨다. 잔류물을 메탄올과 2-프로파논의 혼합물중에서 결정화하여 3.2부의 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데크-8-일) 사이클로헥산카르보나이트릴을 수득한다. 융점 236.1℃ 전술한 환원방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00030
[실시예 28]
4.34부의 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 10.6부의 탄산나트륨과120부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 등비 증류하여 건고시킨다. 이어 여기에 6.25부의 4-(4-메톡시페닐) 사이클로헥사놀 메탄술포네이트를 첨가하고 또 이전체 용액을 72시간동안 교반하고 환류한다. 이반응 혼합물을 냉각시킨 후 물에 붓고 또 층분리를 행한다. 유기상을 건조여과한후 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 2회 결정화하여 0.4부의 1,3-디하이드로-1-[1-[4-(4-메톡시페닐) 사이클로헥실]-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-온헤미-2-프로파놀레이트를 수득한다. 융점 167.6℃
[실시예 29]
27.6부의 농황산에 3부의(Ac)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일]사이클로헥산카르보나이트릴을 조금씩 첨가한다 (약한 발연반응).
첨가종료후 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 얼음물에 붓는다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 10%의 수산화나트륨 용액에 넣어 교반한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하여 건조하고 또 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 메탄올중에서 결정화하여 2.5부(80%)의 (A)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데크-8-일]사이클로헥산카르복사미드 메탄올레이트(1 : 1)를 수득한다.
36부의 97%황산용액에 4.5부의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐) -4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-8-일]사이클로헥산카르보나이트릴을 조금씩 첨가한다(약한 발열반응). 첨가종료후, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속한다.
이 반응혼합물을 얼음에 붓는다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 5%수산화나트륨 수용액중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리하여 200부의 물에 끓인다. 이것을 다시 여과하고 메틸벤젠에 현탁시킨다. 이 전체용액을 증발시키고 또 잔류물을 메탄올 중에서 끓인다. 생성물을 여과하고 건조하여2.3부(49%)의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데크-8-일]사이클로헥산카르복사미드를 수득한다. 융점 271.7℃
[실시예 30]
4.5부의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일] 사이클로헥산카르보나이트릴, 1부의 2-프로펜나이트릴, 0.5부의 메탄올에 용해시킨 40% N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄 하이드록사이드 용액과 200부의 1,4-디옥산의 혼합물을 교반하면서 하룻밤 동안 60℃로 가열한다. 이 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄으로 취한다. 이전체용액을 물로 세척, 건조, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올중에서 결정화한다. 이 생성물을 여과하고 120℃에서 24시간동안 건조하여 4.6부 (91%)의 (B)-8-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-3-프로판나이트릴을 수득한다. 융점 212.1℃ 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00031
[실시예 31]
4.5부의 (B)-1-(4-플루오로 페닐)-4-[1-(4-플루오로 페닐)-4-옥소 -1,3,8-트리아자스파이로 [4,5]데칸-8-일] 사이클로헥산카로보나이트릴, 2.5부의 2-브로모프로판, 2.25부의 수산화 칼륨과 100부의 디메틸 술폭사이드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 물에 붓는다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 트리클로로메탄에 용해한다. 이 용액을 건조 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올의 혼합물중에서 결정화하여 1.3부(26%)의 (B)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-플루오로 페닐)-3-(1-메틸에틸)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데크-8-일]-사이클로헥산카르보나이트릴을 수득한다.
융점 157.7℃
이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00032
[실시예 32]
4.5부의 (B)-1-(4-플루오로 페닐)-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자 스파이로 [4,5] 데칸-8-일]-사이클로헥산카르보나이트릴, 4부의 아세트산 무수물, 0.1부의 4-메틸벤젠술폰산과 360부의 메틸벤젠의 혼합물을 24시간 동안 교반하고 환류한다. 이 반응혼합물을 증발시킨다.
잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 : 99 : 1)을 사용하여 실리카켈 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다.
잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다.
생성물을 여과하고 건조하여 1.6부(33%)의 (B)-3-아세틸-8-[4-시아노-4-(플루오로 페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오페닐)-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-4-온을 수득한다.
융점 166.4℃
[실시예 33]
4.5부의 (B)-1-(4-플루오로 페닐)-1-[1-(4-플루오로 페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5]데칸-8-일] 사이클로헥산카르보나이트릴, 2.2부의 이소티오시아네이트메탄, 1부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민과 360부의 메틸벤젠의 혼합물을 48시간 동안 교반하고 환류한다. 이 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 99 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다.
잔류물을 2-프로파논중에서 결정화하여 0.7부(13%)의 (B)-8-[4-시아노-4-(4-플루오로 페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-3-카르보티오 아마이드를 수득한다. 융점 187.8℃
[실시예 34]
4.5부의 (B)-1-(4-플루오로 페닐)-4-[1-(4-플루오로 페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-8-일] 사이클로헥산카르보나이트릴, 3.6부의 이소시아네이토 벤젠, 1부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민과 195부의 디클로로메탄의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 환류한다.
이 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로 메탄을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다. 이 잔류물을 2-프로파논 중에서 결정화하여 3.5부(61%)의 (B)-8-[4-시아노-4-플루오로페닐) 사이클로헥실]-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-N-페닐-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데칸-3-카르복사미드를 수득한다.
융점 118.8℃
[실시예 35]
5부의 (B)-에틸[2-[8-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐) 사이클로헥실]-1-(4-플루오로 페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데크-3-일] 에틸] 카르바메이트, 5.6부의 수산산칼륨과 240부의 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 환류온도에서 교반한다. 이 반응혼혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 물과 디클로로 메탄과 함께 교반한다. 유기상을 물로 세척하고 건조, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 첫번째로 트리클로로 메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 97 : 3)을 사용하고 또 이어 두번째로 트로클로로 메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토 그라피로 정제한다.
순수한 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔류물을 다시 한번 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 97 : 3)을 사용하여 실리카겔 컬럼-클로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔류물을 메탄올 중에서 하이드로 클로라이드염으로 전환시킨다. 이 염을 여과하고 건조시켜 1부(54%)의 (B)-4-[3-(2-아미노에틸)-1-(4-플루오로 페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스파이로[4,5] 데트-8-일]-1-(4-플루오로페닐) 사이클로헥산카르보나이트릴 디하이드로클로라이드 디하이드레이트를 수득한다. 융점 247.8℃

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 사이클로헥사논 유도체와 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체를 탄소-부착-파라듐 또는 탄소-부착-백금 수소첨가반응 촉매 존재하의 반응불활성 유기용매 중에서 수소와 함께 아민화반응시키거나; 다음 일반식(Ⅲ)의 사이클로헥사는 유도체와 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘유도를 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 에나민을 제조한 후 이를 착화합금속 하이드리드로 환원시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염과 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기에서, Ar1은 아릴 또는 1,3-벤조 디옥솔릴; R는 수소 또는 저급알킬; R1은 수소, 시아노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-및 디(저급알킬) 아미노카르보닐, 하이드록시, 저급알킬옥시, 저급알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고; 또 A는 다음 일반식(a)
    Figure kpo00034
    의 2가기 또는 다음 일반식(b)
    Figure kpo00035
    2가기로서, 이때 Ar2는 아릴 또는 할로겐으로 치환된 아릴; 또 R4는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 시아노저급알킬, 아미노저급알킬, 저급알킬옥시 저급알킬 또는 일반식
    Figure kpo00036
    의 기이며, 여기서 n는 0 또는 1 내지 6 포함정수, p는 0 또는 1, X는 0 또는 S, Y는 0 또는 NH, m은 0 또는 1, R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴로서, 상기 정의에서 아릴(Ar1)은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 나프탈레닐 또는 치환된 페닐로서, 이때 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 페닐 저급알킬옥시 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로 부터 각각 독립적으로 선정한 1개 내지 2개의 치환체를 갖고 있다.
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