KR840002161B1

KR840002161B1 - 3'-브로모-치환 데아세톡시세팔로스포란산 술폭시드유도체류의 제조방법

Info

Publication number: KR840002161B1
Application number: KR1019810000422A
Authority: KR
Inventors: 아드리아누스 브뤼네스 코르넬리스; 클라아스 주리엔스 테오도루스
Original assignee: 기스트 브로카데스 엔. 뷔.; 장 안토니 판데르 스트라아텐
Priority date: 1980-02-14
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1984-11-24
Also published as: EP0034394A3; IE50865B1; FI810431L; IE810286L; NO810452L; KR830005241A; AU538523B2; ES499412A0; GR73846B; FI71938B; GB2069482A; JPS6360759B2; DE3165149D1; ATE8788T1; CA1177065A; GB2069482B; PT72444A; DK55981A; IL61988A0; NO160078C

Abstract

내용 없음.

Description

3'-브로모-치환 데아세톡시세팔로스포란산 술폭시드유도체류의 제조방법

본 발명은 치료학적으로 유용한 여러 종류의 세팔로스포란산 유도체류를 제조함에 가치성이 많은 중간물인 3'-브로모-치환 데아세톡시세팔로스포란산 술폭시드 유도체류의 제조방법에 관한 것이다.

더 구체적으로 말하면, 본 발명은 3'-비치환데아세톡시세팔로스포란산 술폭시드유도체의 카르복시기는 이를 보호하여 놓고서 잔부에 대하여 브롬화하는 방법에 관한 것이다.

카르복시기를 보호하여 놓은 다음에 브롬화함을 요지로 하는 방법에 관하여는 이미 공지의 문헌이 있는바, 이에 관하여는 영국의 특허 제 1,325,531호의 명세서를 참조하기 바란다. 일반적으로 카르복시기는, 지방족 또는 방향족 탄화수소류의 유도체인 알코올류로 에스테르화함으로서 보호하는 것이다. 이는 상술한 영국특허 제 1,326,531의 방법도 그러하다.

이 방법은 첫단계에서는, 브롬화 하기에 앞서서 카르복시기를 알코올류 또는 페놀류로 에스테르화하고 다음의 단계 즉, 치료학적으로 유용한 화합물로 제조하는 단계에서는 에스테르를 카르복시기로 변환시키는 것으로 하였던 것이다.

그러므로, 탄화수소 계열의 에스테르에 의하여 보호하는 방법에서는 에스테르화반응과 에스테르의 가수분해반응등 서로 상이하는 두가지의 반응을 수행시켜야하므로 번잡성이 많음은 물론이고 또 이로 인하여 총체적인 수율이 경감되는 것이다.

그러나 발명자 등은, 상술함과 같이 카르복시기를 알코올류 또는 페놀류로 에스테르화하여 보호하여 놓고서 3'-위치를 브롬화하는 상술한 영국특허의 방법보다, 3'-비치환데아세톡시세팔로스포란산술폭시드 유도체를 불활성의 무수유기용매류 속에서 실릴화합물로 실릴화하여 얻는 실릴화합물을 브롬화하여 그 브롬화할위치를 브롬화하는 방법은 편리성이 많고 또 수율이 향상 된다는 사실을 알게 되었다.

그러므로, 본 발명의 방법에서는, 브롬화하기 이전에 중간물을 분리하는 과정이 배제되는 방법으로 되는 것이다. 또 이 방법인 경우는 보호용 실릴기의 도입과 제거가 신속 및 경편용이 하게 되는 것이며, 더구나, 실질적으로 제품의 손실이 없이 수행되는 점에 효과를 갖는 방법으로 되는 것이다.

상술한 영국특허 제 1,326,531의 명세서에서는, 하나의 방법에 관하여 오직 하나의 실시예만이 그 실시예 14D (C)에 기재되었고, 카르복시기를 보호함에는 실릴화법을 이용하는 것으로 발표되었던 것이다. 그러나 그 특정된 하나의 실시예 14D (C)에서는 그 실시예 기재와 같이, 분리과정에서의 소요시간이 길고 또 브롬화하기 이전에 실릴화에 의하여 보호되고 있는 중간물의 철저하고도 완전한 건조가 불가결의 긴요 사항으로 되었던 것이다.

화란국 특허출원 72,12992(이는 영국특허 제 1,413,289에 해당함)에서는, 브롬화하기 이전에 중간물인 실릴화합물을 분별하지 아니함에 관하여 발표하였다. 그러나 이 방법인 경우에는 브롬화물의 수올이 극히 적다.

본 발명의 방법을 전술한 영국특허 제 1,326,531의 방법과 비교하면, 본 방법은 실시가 간편한 이른바 "단일과정"으로 수행하는 것이기 때문에 중간물의 분리과정과 감압건조과정이 생략되어서 번잡성이 없고도 소요시간이 크게 경감되며, 또 3'-브로모-치환데아세톡시세팔로스포란산술폭시드 유도체류의 수율에 있어서는, 향상하는 방법으로 되는 것이다.

본 발명의 방법은 불활성용매 속에서 수행하는 것이다. 이 명세서에서 말하는 "불활성용매"라는 용어는 실릴화에 대하여서나 또는 브롬화에 있어서나 어느측에 대하여도 방해함이 없는 용매임을 의미하는 것이다.

합당한 불활성의 용매의 예를들면, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 오르토-디클로로벤젠, 등의 할로겐화 유기물 또는 벤젠 ; 니트로벤젠이거나, 또는 아세트산에틸, 아세트산메틸 및 포름산에틸과 같은 에스테르류, 또는 헥사메틸디실록산과 같은 실록산류 및/또는 이들의 혼합용매류 등을 예시할 수 있다. 데아세톡시세팔로스프란산술폭시드 유도체류는 앞에서 말한 용매류에는 불용성이므로, 현탁상태를 형성하는 것이다. 그러나 출발물질은 사용하는 용매에 적어도 약간은 용해함이 필요한 것이다. 실릴화의 완결단계에서는 맑고 깨끗한 용액이 일반적으로 얻어진다. 합당한 반응온도의 범위는 -40℃ 내지 80℃이며, -10℃와 20℃ 사이에서 진행시킴이 바람직하다. 실릴화의 반응에 소요되는 시간은, 실릴화제와 출발물질의 종류 및 반응조건등의 여하에 따라서 몇분간으로부터 여러시간까지의 사이에서 변동적이다. 이반응은 건조상태이고 불활성인 기체(예를 들면 질소)의 분위기하에서 진행시킴이 바람직하다.

실릴화는, 다음에 기재한 일반식으로 구성되는 실릴기 함유의 실릴화제를 사용하여 진행시키는 것이다.

위 일반식에서, R'와 R''및 R'"는 동일하거나 또는 상이하며, 각기는 탄소수가 많아도 6개인 알킬기이며 이는 할로겐원자 또는 아릴기로 대치될 수도 있고, 트리메틸실릴기는 특히 바람직하다.

실릴화제의 예로는, 실라잔류를 들 수 요고, 우레아, 아미드류, 이미드류, 포스포르이미다트류, 술폰아미드류, 황산, 아미도술포나트류, 카르바마트류, 히단토인류, 2-옥사졸리디논류 및/또는 이들의 혼합조성물 등으로부터 유도되는 실릴화합물류를 들 수 있다. 다음에 기재하는 물질 등은, 예를 들면, 단독으로 또는 혼합하여 쓸 수 있는 바, 이를 예시하면 : 헥사메틸디실라잔, N,N'-비스(트리메틸실릴) 우레아, N,O-비스(트리메틸실릴)아세타미드, 디에틸트리메틸실릴트리메틸실릴포스포르이미다트, 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드, N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세타미드, N-메틸-N-트리메틸실릴아세타미드, 비스(트리메틸실릴) 술파트, N,N-비스(트리메틸실릴)포름아미드, 트리메틸실릴트리메틸실릴카르바마트, N-트리메틸실릴아세타미드, N-트리메틸실릴카프로락탐, 비스(트리메틸실릴) 비스(트리메틸실릴)에탄디이미다트, N-트리메틸실릴우레탄, N-트리메틸실릴프탈이미드, N-트리메틸실릴숙신이미드, N-트리메틸실릴디아세타미드, N-트리메틸실릴헥사히드로프탈이미드, 1,3-비스(트리메틸실릴)-5,5-디메틸히단토인, 트리메틸실릴비스(트리메틸실릴)아미도술포나트, N-트리메틸실릴트리클로로아세타미드, N-트리메틸실릴벤즈아미드, N-트리메틸실릴-2-옥사졸리디는, 1,3-비스(트리메틸실릴) 히단토인, N-트리메틸실릴-4-니트로벤즈아미드, N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 및 N-트리메틸실릴벤젠 술폰아미드등이 예시될 수 있다.

실릴화제로서, 클로로트리메틸실란과 같이 실리콘-할로겐결합을 갖는 종류의 것은, 바람직하지 못하다. 이와 같은 실릴화제를 사용시에는, 예를들면 트리에틸아민과 같은 아민 1당량의 첨가가 필요한 바, 이는 반응에서 발생하는 할로겐화수소와의 결합을 위하여 필요한 일이다. 아민의 첨가량은 대단히 한정적인 것이니 : 그 이유는 적은 분량일지라도 과잉하게 되면, 브롬화에서 브롬원자가 소정위치 아닌 2-위치에로 도입되는 폐단이 있기 때문이다(일본국 특허출원 49-36694참조).

브롬화는 데아세톡시세팔로스포란산술폭시드 유도체의 3'-위치에 브롬원자가 도입되게 하는 공지의 방법으로 수행한다. 합당한 브롬화제의 예를 들면 N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 3-브로모-4,4-디메틸-2-옥사졸리디논, N-브로모카프로락탐, N-브로모아세타미드 및 N-브로모-3,3-디메틸글루타르이미드등의 N-브로모아미드류, N-브로모이미드류, N-브로모히단토인류 및 N-브로모-2-옥사졸리디논류등이다. 특히 바람직한 것으로는 N-브로모숙신이미드및 l,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인등인바, 이들은 입수하기에도 용이한 것이다. 그리고-브롬화에서는, 예를들면 텅스텐람프 또는 기타의 것을 이용하여 발생되는 가시광선 또는 자외선 등을 조사처리하여 반응을 시발시킴이 바람직하다.

실릴화가 완결되면, 반응혼합물 중에 존재하는 염기 또는 염기류를 중화함에 최소한도로 소요되는 충분한 분량의 산을 첨가함이 바람직하다. 이때에 산의 과잉첨가는 배제되어야 하는 바, 그 이유는 산의 과잉첨가가 실릴화에 의하여 보호된 화합물의 분해를 유발하는 것이기 때문이다.

이에 합당한 산으로는 카르복시산류, 술폰산류 및 무기산류 등이다. 바람직한 산으로는, 저급카르복시산, 니트로치환 또는 할로겐치환의 카르복시산, 술폰산 또는 할로겐화수소산등이다. 합당한 산의 예로는 아미도술폰산, 메탄술폰산, 10-칼로르술포산, 4-클로로벤젠술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 브로모아세트산, 2-클로로벤조산, 4-니트로벤조산, 4-니트로페닐아세트산, α-클로로페닐아세트산, P-톨루엔술폰산, 황산, 염화수소 및 브롬화수소 등이다.

아미도술폰산은 특히 바람직하다.

본 발명의 방법에 의하여 제조되는 특히 유용한 화합물류는 다음의 일반식으로 표시되는 7-아실아미노유도체류이다.

위 일반식에서 R₁은 아실아미노기를 표시하며 R'와 R" 및 R'"는 위에서 설명함과 같다.

위에서 말한 아실아미노기는, 특허명세서류를 포함하는 화학문헌에 이제까지에 발표된 아실아미노기 또는 페니실린 및 세팔로스포린에 관련되는 화학기술에서 이미 알려진(특허문헌을 포함) 아실아미노기류 등에서 선택할 수 있는 것으로, 자연적(발효적) 또는 반합성페니실린의 6-위치에 결합하는 그것 또는 자연적 내지 반합성의 세팔로스포린 화합물의 7-위치에 결합하는 그것에서 선택이용할 수 있다. 예를 들면, 아실아미노기는 공지의 페니실린류에서 그 6β-위치에 형성되는 곁사슬류의 일종이면 이용가능한 것으로, 이를 더 구체적으로 예시하면, 페닐아세트아미도, 페녹시아세트아미도, 벤즈아미도 및 포름아미도 등이다. 아실아미노기의 종류를 선택함에 있어서는, 출발물질이 보유하는 유용성의 정도, 계획되는 치료학적 활성화합물의 종류및 무용한 부산물의 생성억제등의 여러가지 조건을 감안하여 선택하는 것이다.

출발물질인 세펨술폭시드는 해당하는 페니실린으로부터 공지의 방법에 의하여 용이하게 얻는다. 예를들면 영국특허 제 1,409,415의 명세서에 설명한 바와 같이, 무수의 6-아실아미노페니실란산술폭시드를 유기-실리콘화합물의 존재하에 무수산과 더불어 가열하여, 해당하는 7-아실아미노데아세톡시세팔로스포란산을 얻고, 다음에는 이를 술폭시드에로 변환시키는 것을 예시하는 것이다. 그러므로, 본 발명의 방법에서 사용하는 출발물질은 페니실린 G와 같이 비교적 값이 저렴한 것으로부터 용이하게 얻을 수 있다.

출발물질인 세팔로스포란산은 반응성의기를 함유하며, 이 반응성기는 반응에서 사용한 반응용물질에 의하여 작용을 받는 것이다. 따라서 이들 반응성의 기는 보호되어야 함을 이해하여야 한다. 보호되어야 있는 기에 관하여는 페니실린 또는 세팔로스토틴화합물의 화학분야에 속달된 사람들 사이에는 이미 잘 알려졌다.

브롬화과정에서의 일반적 부생성물은, 브롬원자가 3'-위치에 치환되거나 부가하지 아니하고, 2-위치에서 치환된 화합물류이다. 그리고 2,3'-디브로모유도체류는 제 0001149로 공개된 유럽 특허출원 제78200174.7,의 방법에 의하여, 3'-브로모유도체에로 용이하게 변환시킬 수 있는 것이다.

그러므로 같은 방법에 의하여, 2-브로모유도체류를 2-비치환화합물로 변환시켜 가지고, 본 발명의 방법을 수행함에 사용하는 출발물질로 재차사용함에 의하여, 출발물질이 무용의 부생성물로 변환손실되는 폐단을 배제할 수 있는 것이다.

이 방법에 의한 2-위치의 브롬제탈반응은, 반응용원료 혼합물에 수소공여체(供與體)를 치환가능의 물질로 하여 존재시키고서 처리함에 의하여, 그 브롬과 수소와의 결합으로 2-위치의 브롬을 재탈하는 것이다.

본 발명에 의하여 제조되는 3'-브로모유도체류는, 다음 각항의 처리에 의하여 치료학적분야 또는 기타의 분야에서 유용한 세팔로스포린류에로 변환시키는 것이다 : 즉,

a) 희망하는 치제환에 의하여 브롬원자를 치환한다;

b) 술폭시드기를 환원처리 한다;

c) 실릴기를 제거처리 한다;

d) 필요에 따라서는, 7-아실아미노 치환분을 기타의 필요한 아실기로 치환한다.

상술한 반응의 진행방법에 관하여는 문헌에 이미 설명되었다. 다음에서는 우선 참고예를 실시예로 기재한다.

참고예 가) : 예를 들면, 브롬화합물을 티올화알칼리와 더불어 반응시킴과 같은 친핵적치환반응에 의하여 브롬원자를 필요한 기타의 치환분으로 대치시킨다. 이 반응의 진행은 브롬화 과정에서 얻는 반응혼합물 속에서 용이 경편히 수행된다. 따라서 이는 본 발명이 유래시킨 또 하나의 효과로 되는 것이니, 그이유는 3'-위치에 별개의 치환분을 도입처리 함에 있어서, 브로모화합물을 순수분리 함이 없이 수행되는 것이기 때문이다.

참고예 나) : 3염화인 또는 3브롬화인으로 술폭시드를 환원처리한다.

참고예 다) : 실릴기는, 예를 들면 물 및 알콜과 같이 활성수소를 함유하는 화합물과 더불어 반응시킴에 의하여, 용이하게 제거될 수 있다. 실릴기의 제거반응은 기타의 반응의 어느 하나와 더불어 동시에 유발될수도 있다.

참고예 라) : 7-아실아미노세팔로스포린류에 결합된 아실기의 제탈반응 방법에 관하여는, 예를들면 영국특허 제 1,041,985 및 제 1,119,806벨기에 특허 제 719,712 및 남아프리카공화국 특허 제 68/5048,68/5327등의 명세서 문헌에 이미 설명되었다. 얻은 7-아미노유도체류를 아실화제로 아실화함에 관하여는 페니실린및 세팔로스포린에 관한 화학문헌에 발표된 바 있다.

본 발명의 방법에 의한 제품으로부터 제조되는 치료제의 예를들면, 잘 알려진 항생제인 세파졸린, 세팔로리딘 및 세파만도올 등이다.

반응완결의 반응혼합물 중에 함유된 3'-브로모-치환세팔로스포란산술폭시드유도체의 수율은 다음과 같이하여 확인한다. 반응혼합물로부터 제취하여 평량한 시료를 메탄올 10%가 함유된 에테르성 디아조메탄용액에 첨가한다. 질소의 발생이 정지되면, 빙초산을 약간 과잉하게 첨가하여서 디아조메탄의 과잉분을 소실시킨다. 용매를 감압증발에 의하여 제거하고, 잔류분을 아세톤에 용해한 다음에 아세톤용액의 용적을 이미 용량이 확인된 용량분석용 플라스크의 용적에 마추워서 조절한다(상세한 것은 실시예 1에서 설명한다).

이와 같이하여 얻은 용액중의 3'-브로모-치환세팔로스포란산술폭시드유도체에 메틸에스테르 함유량은, 같은 화합물이 확인된 분량으로 함유되는 비교시험용기준액을 사용하는 고성능 액체크로마토그라프식분석법(HPLC)에 의한 비교 시험에 의하여 확인하는 것이다.

상술의 비교시험용 기준액의 농도는, 용량분석용 플라스크속에 충입한 확인된 분량의 아세톤에, 다음에서 설명하는 HPLC-분석용 기준화합물의 제조방법에 따라서 제조하여, 300MHZ NMR정량분석법으로 분석하여 미리 평량한 분량의 메틸에스테르를 용해하여 확인하는 것이다.

이 분석법에 의하여 확인되는 수율은 10% 근방의 정밀성을 갖는다.

HPLC분석용 기준화합물의 제조방법.

가) 메틸 7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드.

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 5g을 디클로로메탄 150㎖에 용해하여 얼음으로 냉각하고서 디아조메탄의 에테르성용액을 과량으로 첨가한다. 혼합액을 반시간 동안 교반한 다음 과량의 디아조메탄은 빙초산을 첨가함에 의하여 소실시킨다.

메탄올을 첨가하고사, 감압하에서 건조시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 결정시킨다. 이리하여 메릴 7-벤즈아미도-3-메틸-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드 4.5g(86.6%)을 수득한다.

NMR(CF₃COOD) : 2.31 (s, 3H) ; 3.78, 3.84, 4.08, 4.14(ABq, 2H, J19.5 Hz) ; 4.10, (s, 3H) ; 5.23(d, 1H, J4.5 Hz) ; 6.43(d, 1H, J4.5 Hz) ; 7.54-7.93 (m, 5H, J8 Hz)

IR : 3315, 1790, 1732, 1643, 1530, 1249, 1238, 1039cm^-1

나) 메릴 3-메틸 7-펜옥시 아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드

이것은 3-메틸-7-펜옥시아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드로부터 상술의 방법에 준하여 수율 87.7%로 제조된다.

NMR(CDDl₃-DMSO-D6) : 2.08(s, 3H), 3.64, 3.70, 3.71, 3.78 (ABq, 2H, J16 Hz) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.58, 4.63, 4.64, 4.69 (ABq, 2H, J13.5 Hz) ; 4.95(d, 1H, J4.5 Hz) ; 5.99 (dd, 1H, J4.5 and 9.5 Hz) ; 6.94, 6.97, 7.00, 7.02, 7.28, 7.31, 7.33 (m, 5H)

IR : 3368, 1765, 1737, 1698, 1528, 1243, 1230, 1062, 1020cm^-1

다) 메틸 7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드

이것은 7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드로부터 상술의 방법에 준하여 수율 84.0%로 제조된다.

NMR(CF₃COOD) : 2.32(s,3H) ; 3.78, 3.85, 4.07, 4.13(ABq, 2H, J19.5 Hz) ; 4.10(s, 3H) ; 5.15(d, 1H, J3.5 Hz) ; 6.36(d, 1H, J3.5 Hz) ; 8.50 (s, 1H)

IR : 3320, 1780, 1730, 1725, 1645, 1540, 1230, 1023cm^-1

라) 메틸 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드.

디클로로메탄 25㎖와 아세트산 50㎖로 되는 혼합액에 메틸 7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드 1.4g (4밀리몰)을 첨가한 용액을 얼음으로 냉각하고서 N-브로모숙신이미드 1.2g (6.8밀리몰)을 첨가한다. 혼합액을 교반하면서 150W의 텅스텐 램프로 1.5시간 동안 조사 처리한다. 반응완결의 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 주가하고서 유기물층을 분취하여 500㎖의 물로 세번 수세한다. 활성탄소로처리한 다음에 황산마그네슘 위에서 건조하고서 여과한다. 여과액을 감압농축하여 20㎖로 되게한다. 다음에는 디에틸에테르 150㎖를 첨가하여 제품을 침전시켜서 여과수집하고서 디에틸에테르로 세정한다. 비등하는 디클로로메탄 100㎖에 용해함에 의하여 결정화시키고 디에틸에테르 100㎖의 첨가에 의하여 재차 침전시킨다. 이리하여 순수한 메틸 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드 1.0g (수율 : 58.8%)을 얻는다.

NMR(CF₃COOD) : 3.94, 4.00, 4.43, 4.37(ABq, 2H, J19 Hz) ; 4.14(s, 3H) ; 4.44, 4.48, 4.55, 4.58(ABq, 2H, J11 Hz) ; 5.27(d, 1H, J4 Hz) ; 6.48(d, 1H, J 4Hz) : about 7.40(m,5H)

IR : 3270, 1790, 1723, 1713, 1645, 1520, 1027cm^-1

마) 메틸 3-브로모메틸-7-펜옥시아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드.

이것은 메틸 3-메틸-7-펜옥시아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 브롬화함에 의하여 수율 33%로 같은 방법으로 제조된다. 얻은 화합물을 디클로로메탄에 아세톤 10%가 함유된 액체를 용리액(Eluent)으로 사용하고서 실리카겔을 이용하는 크로마토그라피에 의하여 정제처리 한다.

NMR(DMSO-D6) : 3.82, 3.89, 4.01, 4.08(ABq, 2H, J

1 and 18.5 Hz) ; 3.88(s,3H) ; 4.51, 4.54, 4.60, 4.64(ABq, 2H, J10 Hz) ; 5.09 (dd, 1H, J

1 and 5 Hz) ; 6.13(dd, 1H, J5 and 9.5 Hz) ; 6.97-7.05, 7.32-7.37(m, 5H) ; 8.24(d, 1H, J9.5 Hz)

IR 3390, 1790, 1736, 1730, 1700, 1530, 1250, 1233, 1024cm^-1

바) 메틸 3-브로모메틸-7-포름아미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드.

이것은 라)에서 메틸 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드에 관하여 설명한 방법에 의하여 메틸 7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 브롬화하여 수율 21%로 제조된다.

NMR(DMSO-D6) : 3.81, 3.86, 3.99, 4.06(ABq, 2H, J19 Hz) ; 3.89(s, 3H) ; 4.51, 4.55, 4.65, 4.68(ABq, 2H, J10 Hz) ; 5.06(d, 1H, J5 Hz) ; 6.06(dd, 1H, J5 and 9.5 Hz) ; 8.23(s, 1H) ; 8.50(d, 1H, J9.5 Hz).

IR : 3280, 1780, 1725, 1645, 1530, 1038cm^-1

본 발명의 방법을 다음에서 실시예에 의하여 설명한다. 이들의 실시예에서는 특히 설명이 없을지라도 실릴화 과정은 질소분위기하에서 수행하며, 또 브롬화과정은 150W 텅스텐램프에 의한 광선조사하에서 수행되는 것임을 이해하기 바란다.

[실시예 1]

1,2-디클로로에탄 10㎖에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 356mg(1.02 밀리몰)을 현탁분산시킨 액체를 질소분위기로 유지하고서 마그네트식 교반기로 교반하면서 헥사메틸디실라잔-0.15㎖(0.72밀리몰)을 첨가한다. 3시간 동안 40-45℃에서 교반하면 담황색의 청정액(이는 투명액을 말함)이 얻어진다.

아이스바드에서 냉각시킨 이 액체에, 1,2-디클로로에탄 30㎖를 첨가하고 아미도술폰산 61mg (0.63밀리몰)을 첨가한다. 15분간 교반후, N-브로모숙신이미드 249mg(1.40밀리몰)을 첨가하고서 150W 텅스텐램프로 반시간동안 광선조사 한다. 이리하면 혼합물은 탁화한다.

반응혼합물(48.90g)에서 시료 3.20g을 분취하여 이에 메탄올 10%가 함유되고 디아조메탄의 과량이 첨가된 디에틸에테르를 첨가한다. 질소의 발생이 없게 되면 아세트산의 첨가로 과잉의 디아조메탄을 소실시킨다음 감압하에서 용매를 증발시킨다.

잔류물을 아세톤에 용해하고 용액의 용적을 50㎖로 되게 조절한다. 이 용액중에 함유된 메틸 3-브로모 메틸-7-페닐아세타미도-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드의 분량은, 앞에서 설명한 HPLC분석법에 의하여 확인하였는 바, 0.31mg/㎖임을 알게 되었다.

상술의 데이타로부터 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율은 53%인 것으로 계산되었다.

[실시예 2-6]

이들의 실시예의 방법은, 전술의 실시예 1에서 설명한 그것과 방법을 같이하는 것이니, 예를 들면 디클로로에탄 10㎖속에서 헥사메틸디실라잔 0.72밀리몰로 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드(I)를 설릴화하여, 얻는 액체를 1,2-디클로로에탄으로 총량이 40㎖로 되기까지 희석하여, 아미도술폰산을 첨가하고서, 아이스바드의 온도에서 표I에 기재한 브롬화제를 사용하여 브롬화한다. 더 상세한것은 다음의 표 I 에 기재한다.

[표 1]

[실시예 7]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨4-카르복시산1-옥시드370mg(1.06밀리몰)과 디클로로메탄 100㎖와 헥사메틸디실라잔 0.41㎖ (0.67밀리몰)을 혼합하여, 이 혼합물을 교반하면서 질소분위기하에서 2.5시간동안 환류한다.

이리하여 얻는 혼탁액에, 아미도술폰산 50mg(0.52밀리몰)을 첨가하고, 아이스바드의 온도에서 N-브로모-3,3-디메틸글루타르이미드 330mg(1.50밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화를 진행시킨다.

이같이 함에 의하여 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 48%의 수율로 수득한다.

[실시예 8]

1,2-디클로로에탄 10㎖에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1.00밀리몰)을 현탁한 액체에 헥사메틸디실라잔 0.15㎖(0.72밀리몰)을 첨가한다. 40-45℃에서 2시간 동안 교반하여 얻는 청정액을 아이스바드에 의하여 냉각하고서 1,2-디클로로에탄 30㎖를 첨가희석한다. 트리클로로아세트산 82mg(0.50밀리몰)을 첨가한 다음 N-브로모숙신이미드 292mg(1.64밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화과정을 진행시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸페닐-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 45%의 수율로 얻었다.

[실시예 9]

디클로로메탄 25㎖속에 3-메틴-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 368mg(1.06밀리몰)과 헥사메틸 디실라잔 122mg(0.76밀리몰)을 첨가하고 2시간 동안 환류시켜서 실릴화한다.

이리하여 얻는 담황색의 청정액에 브롬화수소산 0.09밀리몰(이는 벤젠에 브롬화수소를 0.013몰 농도로 용해시킨 용액 7㎖를 사용함)을 첨가하고 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석하여 아이스바드로 냉각한다.

다음에는, N-브로모숙신이미드 283mg(1.60밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간동안 처리하여 브롬화를 진행시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 47%의 수율로 얻는다.

[실시예 10]

1,2-디클로로에탄 10㎖에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 349mg(1.00밀리몰)을 현탁시키고, 30-35℃에서 1시간반 동안 교반하면서, 헥사메틸디실라잔 0.23㎖(1.05밀리몰)을 첨가하여 실릴화 시킨다.

다음에는 아이스바드 속에서 냉각하고 메탄술폰산 0.02㎖(0.3밀리몰)을 첨가후에 뒤를 이어서 N-브로모숙신이미드 167mg(0.94밀리몰)을 첨가한다. 15분간을 광선조사후 다음번의 N-브로모숙신이미드 152mg(0.85밀리몰)을 첨가하고서 1시간 반동안 광선조사한다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드가 52%의 수율로 얻어짐이 밝혀졌다.

[실시예 11]

1,2-디클로로에탄 10㎖에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1밀리몰)을 첨가한 것을 30℃에서 2시간 동안 질소분위기하에서 교반하면서 N,N'-비스(트리메틸실릴)-우레아 308mg(1.51밀리몰)을 첨가함으로서 실릴화한다. 얻는 혼합물에 1,2-디클로로에탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석한다음 아이스바드로 냉각한다. 트리플루오로아세트산 0.12㎖(1.56밀리몰)을 첨가한다.

N-브로모숙신이미드 290mg(1.63밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간 15분 동안 브롬화반응을 진행시켜서 트리메틸실릴 3-브로모메틸 7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 43%의 수율로 얻는다.

[실시예 12]

실시예 11의 설명에 준하여, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨 -4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1.00밀리몰)을 N,N'-비스(트리메틸실릴)우레아 315mg(1.54밀리몰)으로 실릴화한다.

다음에는, 아이스바드에서 냉각한 다음에 반응혼합물을 1,2-디클로로에탄으로 희석하여 40㎖로 되게한 다음에 메탄술폰산 0.11㎖(1.70밀로몰)를 첨가한다.

N-브로모숙신이미드 290mg(1.63밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 실시예 11의 그것에 준하여 브롬화반응을 진행시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3--세펨-4-카르복실라트1-옥시드를 43%의 수율로 얻는다.

[실시예 13]

1,2-디클로로에탄 40㎖속에서, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 370mg(1.06밀리몰)을 N,N'-비스(트리메틸실릴) 우레아 303mg(1.48밀리몰)으로 질소분위기하의 30℃로 1.5시간동안 처리하여 실릴화시킨다. 이리하여 얻는 담황색의 액체를 아이스바드로 냉각한 다음에, 메탄술폰산 0.98㎖(1.50밀리몰)을 첨가한다.

다음에는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 230mg(0.80밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 3/4시간 동안 브롬화시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트1-옥시드를 45%의 수율로 얻는다.

[실시예 14]

1,2-디클로로에탄 20㎖속에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 363mg(1.04밀리몰)을 현탁시키고, N,N'-비스(트리메틸실릴)우레아 304mg(1.49밀리몰)을 첨가한 다음 질소분위기하에서 25℃로 3시간 동안 교반한다. 다음에는 1,2-디클로로에탄 20㎖를 그 혼탁화액에 첨가한다.

다음에는, 아이스바드로 냉각하고서, 메탄술폰산 0.98㎖(1.50밀리몰)를 첨가한다.

N-브로모프탈이미드 360mg(1.59밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안 브롬화반응시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 수율 48%로 얻는다.

[실시예 15]

디클로로메탄 20㎖속에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 351mg(1.01밀리몰)이 현탁된 액체에, 디에틸트리메틸실릴트리메틸실릴포스포트이미다트 600mg(2.2밀리몰)을 첨가한다. 반시간동안 실온에서 교반하여 청정액을 얻는다. 아미도술폰산 210mg(2.2밀리몰)을 첨가하고서, 디클로로메탄을 첨가하여 총용적이 40㎖로 되게한다.

아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 320mg(1.80밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간동안에 브롬화 처리한다.

이리하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 52%의 수율로 얻는다.

[실시예 16]

3-메틸-7-페닐아세타미도-4-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 349mg(1.00밀리몰)과 1,2-디클로로에탄 10㎖와 N,O-비스(트리메틸실릴) 클로로에탄 0.15㎖(0.6밀리몰)와의 혼합물을, 질소분위기하의 실온에서 1시간 45분 동안 교반하여, 황색의 청정액을 얻는다. 다음에는 아미도술폰산 112mg(1.15밀리몰)과 1,2-디클로로에탄 30㎖를 첨가하고서 아이스바드에서 냉각한다. N-브로모숙신이미드 328mg(1.84.밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 1시간 동안 브롬화반응을 진행시킨다.

이리하여, 트리메틸실릴3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트1-옥시드를 48%의 수율로 얻는다.

[실시예 17]

환류하고 있는 디클로로메탄 25㎖과 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 370mg(1.06밀리몰)의 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세타미드 152mg(0.75 밀리몰)을 첨가한다.

1/4시간동안 환류시켜서 얻는 청정액에 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석하고서 아스바드로 냉각한다.

N-브로모숙신이미드 310mg(1.74밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 1/2시간 동안 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드를 48%의 수율로 얻는다.

[실시예 18]

디클로로메탄 25㎖와 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 360mg(1.03밀리몰)으로 되는 현탁액에, N.O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세타미드187mg(0.73밀리몰)을 첨가하고서 2시간 동안 환류시킨다.

얻는 청정액을 디클로로메탄으로 희석하여 40㎖로 만든다음, 아미도술폰산 200mg(2.04밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 아이스바드로 냉각하고서, N-브로모숙신이미드 262mg(1.47밀리몰)을 첨가하고 30분간 광선조사하여 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드가 44%의 수율로 얻어진다.

[실시예 19]

디클로로메탄 25㎖에 현탁된 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 409mg(1.18밀리몰)에, N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세타미드 354mg(1.78밀리몰)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반하여 실릴화 시킨다.

아미도술폰산 50mg(0.51밀리몰)을 첨가하고 아이스바드로 냉각한다.

N-브로모숙신이미드 292mg(1.64밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안에 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 49%의 수율로 얻는다.

[실시예 20]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 361mg(1.03밀리몰)과 N-메틸-N-트리메틸실릴아세타미드 208mg(1.43밀리몰)과 디클로로메탄 25㎖로 되는 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하여 청정액을 얻는다. 아미도술폰산 150mg(1.53밀리몰)을 첨가하고 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게한다.

혼합물을 아이스바드로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 280mg(1.57밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간동안 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 48%이었다.

[실시예 21]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 366mg(1.05밀리몰)를 디클로로메탄 25㎖속에서, N-메틸-N-트리메틸실릴아세타미드 208mg(1.43밀리몰)과 더불어 실온에서 1시간 동안 교반하여, 실릴화를 시킨다.

얻는 청정액을 아이스바드로 냉각하고서, N-브로모숙신이미드 282mg(1.43밀리몰)을 브롬화제로 첨가하여 반시간 동안에 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 44%이었다.

[실시예 22]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 397mg(1.14밀리몰)과 N,N-비스(트리메틸실릴) 포름아미드 243mg(1.28밀리몰)과 디클로로메탄 25㎖로 되는 혼합액을 2시간 반동안 환류시켜서 황색의 청정액을 얻는다. 이에 디클로로메탄 15㎖와 아미도술폰산 250mg(2.6밀리몰)을 첨가한다.

아이스바드에서 냉각하고서, N-브로모숙신이미드 306mg(1.71밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간동안 브롬화를 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸페닐-7-아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 49%이었다.

[실시예 23]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 359mg(1.03밀리몰)을, 디클로로메탄25㎖에 현탁시킨 액체를 환류시키면서, N-트리메틸실릴아세타미드 189mg(1.45밀리몰)을 첨가한다. 3/4시간 동안 환류시켜서, 청정액을 얻은 것에, 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석한다.

N-브로모숙신이미드 287mg(1.61밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안에 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드가 46%의 수율로 얻어졌다.

[실시예 24]

디클로로메탄 25㎖속에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 342mg(0.98밀리몰)가 현탁한 액체를 가열환류시킨다. N-트리메틸실릴아세타미드157mg(1.20밀리몰)을 첨가하고, 환류를 3/4시간 동안 계속한다. 얻는 무색의 청정액에, 아미도 술폰산 50mg(0.51밀리몰)을 첨가후, 디클로로메탄올 첨가하여 총량을 40㎖로 되게 희석한다. 액체를 빙냉하고, N-브로모숙신이미드 280mg(1.57밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간동안에 브롬화 시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율은 49%이었다.

[실시예 25]

디클로로메탄 25㎖에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 329mg(0.95밀리몰)이 현탁되고서 환류중인 액체에, N-트리메틸실릴아세타미드 298mg(2.27밀리몰)을 첨가한다. 15분후에는 무색의 청정액을 얻는다.

30분간 환류를 더 수행시키고서, 아미도술폰산 300mg(3.06밀리몰)을 첨가한다.

디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게한 다음 아이스바드로 냉각한다.

N-브로숙신이미드 280mg(1.57밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 브롬화과정을 1시간 동안 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 50%이었다.

[실시예 26]

디클로로메탄 25㎖에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 363mg(1.04밀리몰)을 첨가 현탁한 액체를 형성하여, 이 액체에 비스트리메틸실릴황산염 59mg(0.25밀리몰)과 헥사메틸디실라잔 78mg(0.48밀리몰)을 실온에서 첨가한다. 10분 이내에 청정액으로 된다. 이것을 디클로로메탄으로 40㎖로 되게 희석하여 아이스바드로 냉각한다. 아미도술폰산 100mg (1.02밀리몰)을 첨가하고, N-브로모숙신이미드 302mg을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 수율 42%로 얻는다.

[실시예 27]

디클로로메탄 25㎖에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드가 현탁 및 환류되는 액체에, N-트리메틸실릴카프로락탐 255mg(1.36밀리몰)을 첨가한다. 2분 이내에 무색청정액으로 된다. 25분간 더 환류시킨 다음에 아이스바드로 냉각하고서, 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석한다. 아미도술폰산 150mg(1.53밀리몰)을 첨가후, N-브로모숙신이미드 299mg(1.68밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화과정을 반시간동안 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 51% 이었다.

[실시예 28]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 404.3mg(1. 16밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁시킨 액체를 가열환류 시키면서, N-트리메틸 실릴프탈이미드 426.1mg(1.95밀리몰)을 첨가한다. 1시간 후에 엷은 황색의 청정액을 얻는다.

이 액체를 아이스바드에서 냉각후, N-브로모숙신이미드 329.6mg(1.85밀리몰)을 첨가하고서, 반시간동안 광선을 조사한다. 광선조사의 말기에 가서는 약간의 침전이 생긴다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 46% 이었다.

[실시예 29]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 445.2mg(1. 28밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁환류하는 액체에, N-트리메틸실릴숙신이미드 333.4mg(1.95밀리몰)을 첨가한다. 10분후에 청정액으로 된다. 이것을 아이스바드에서 냉각후, N-브로모숙신이미드 318.5mg(1.79밀리몰)을 첨가하고 1시간 동안 브롬화 시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 수율 48%로 얻는다.

[실시예 30]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 371.8mg(1.07밀리몰)과 N-트리메틸실릴디아세타미드 284.7mg (1.65밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁한 액체를, 5분간 환류시켜서 얻는 청정액을 아이스바드로 냉각한 다음, N-브로모숙신이미드 290.2mg(1.63밀리몰)을 첨가하고서, 1시간 동안브롬화 처리한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 47%이었다.

[실시예 31]

디클로로메탄 25㎖에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 347mg(1.00밀리몰)을 현탁시킨 액체를 환류 시키면서, N-트리메틸실릴헥사히드로프탈이미드 340(1.5밀리몰)을 첨가한다. 50분간 환류시킨 다음에, N-트리메틸실릴헥사히드로프탈이미드 340mg(1.5밀리몰)을 재차 첨가한다. 10분간 더 환류시켜서 청정액을 얻어 디클로로메탄으로 40㎖로 되기까지 희석하고, 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 260mg(1.46밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간 동안 브롬화를 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 45%이었다.

[실시예 32]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 359mg(1.03밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 헌탁시키고서 환류시키는 액체에, 트리메틸실릴비스(트리메틸실릴) 아미도술포나트 151mg(0.48밀리몰)을 첨가하고, 2시간 동안 환류를 계속시킨다. 얻는 용액을 디클로로메탄으로 40㎖로 되기까지 희석하고 아이스바드로 냉각한다. N-브로모숙신이미드 290mg(1.67밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안 브롬화 과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 45% 이었다.

[실시예 33]

3-메탈-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 367mg(1.05밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 첨가 헌탁시킨다. 이 혼합액을 가열환류시키고서, 헥사메틸디실라잔 85mg(0.53밀리몰)을 첨가한다. 2시간동안 환류시킨 다음에, 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트 36mg(0.15밀리몰)을 첨가하고서 다시 2시간 동안 환류를 계속한다.

약간 탁화한 액체로 된 것을, 아이스바드에서 냉각하고, N-브로모숙신이미드 277mg(1.56밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간동안 브롬화 반응시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 49%이었다.

[실시예 34]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 421mg(1.21밀미몰)과 헥사메틸디이소실라잔 97.6mg(0.60밀리몰) 및 N-트리메틸실릴카프로탁탐 88.2mg(0.47밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 첨가한 혼합물을 1시간동안 환류시킨다.

얻는 청정액을 디클로메탄으로 희석하여 40㎖로 되게하고서 아이스바드로 냉각한다. N-브로모숙신이미드 345mg(194밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴-3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 45%이었다.

[실시예 35]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-카르복시산 1-옥시드 375mg(1.08밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시켜서 환류중의 액체에, 헥사메틸디실라잔 87mg(0.54밀리몰)과 N-트리메틸실릴카프로락탐 80mg(0.43밀리몰)을 첨가한다. 3/4시간 동안을 환류시켜서 투명액이 되는 바, 이를 반시간 동안 더 환류시키고서, 디클로로메탄으로 40㎖까지 희석하고, 이에 트리플루오로아세트산 10mg (0.09밀리몰)을 첨가한다.

얻는 용액을 아이스바드에서 냉각하고, N-브로모숙신이미드 310mg(1.74밀리몰)로 반시간 동안에 브롬화 반응시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카트복실라트 1-옥시드의 수율이 48%이었다.

[실시예 36]

1,3-비스(트리메틸실릴)-5,5-디메틸히단토인 0.78g을 디클로로메틸 25㎖에 용해한 용액에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 0.70g (2밀리몰)을 첨가하고서 반시간 동안 환류시킨다. 얻는 담황색의 청정액을 디클로로 메탄으로 희석하여 약 50㎖로 되게 희석하고, 아이스바드로 냉각한다.

N-브로모숙신이미드 0.57g(3.2밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화반응을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 45%이었다.

[실시예 37]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1밀리몰)을 클로로벤젠 40㎖에 현탁시킨 액체에 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드 [1.3㎖(1.6밀리몰)을 첨가한다. 이리하여 얻는 실릴에스테르는 저온에서는 그 용매에 대한 용해성이 적다. 그러므로 N-브로모숙신이미드 290mg(1.63밀리몰)로 브롬화과정을 실온에서 출발시키되, 15분 이내에 혼합물을 0℃로 되게 냉각한다.

다음에는 반시간동안 광선조사하여 브롬화과정을 완결시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 43%이었다.

[실시예 38]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 354mg(1.02밀리몰)을 0-디클로로벤젠 40㎖에 분산시킨 혼합물에, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드 0.3㎖(1.6밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 15분간 교반한 다음에, 디클로로벤젠 20㎖를 더 추가하고, N-브로모숙신이미드 310mg(1.74밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 전술의 실시예 37에서 설명한 그것에 준하여 브롬화시킨다. 광선조사를 80분간 하였다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페널아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 45%이었다.

[실시예 39]

아세트산에틸 40㎖에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 358mg(1.03밀리몰)과 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트 420mg (1.67밀리몰)을 첨가 혼합하고 40℃에서 3/4시간 동안 교반한다. 이리하여 얻는 투명액을 실온에로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 290mg(1.63밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안에 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴3-브로모메틸-7-페닐아세라미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 57%의 수율로 얻었다.

[실시예 40]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 349mg(1.00밀리몰)과 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트 420mg(1.67밀리몰) 및 포름산에틸 40㎖의 혼합물을 온도 40℃에서 3/4시간 동안 교반하여 무거운 침전물이 함유된 청정액을 얻는다. 이것을 실온에까지 냉각하고서, N-브로모숙신이미드290mg(1.63밀리몰)을 첨가한다. 광선을 5분간 조사처리후, 아이스바드로 냉각하고 광선을 25분간 재차 조사시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 52% 이었다.

[실시예 41]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 355mg(1.02밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 10㎖에 현탁시킨 것을, 40℃로 보온하고서, 헥사메틸디실라잔 0.15㎖(0.72밀리몰)을 첨가한다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반하여 얻는 청정액에 1,2-디클로로에탄 30㎖를 첨가한다.

용액을 아이스바드에서 냉각한 다음에, N-브로모숙신이미드 293mg(1.65밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화과정을 진행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세다미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 42% 이었다.

[실시예 42]

디클로메탄 25㎖속의 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 403mg(1.16밀리몰)을 헥사메틸디실라잔 126mg(0.78밀리몰)으로 3시간 동안 환류시켜서 실릴화한다. 얻는 용액을 디클로로메탄으로 40㎖로 되기까지 희석하고서, 아이스바드에서 냉각한다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 266mg(0.93)밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 42% 이었다.

[실시예 43]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1- 옥시드 394mg(1.0 8밀리몰)과 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트 208mg(0.86밀리몰)과 디클로로메탄 25㎖로 되는 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 이리하여 얻는 반투명의 현탁액을 아이스바드로 냉각하고, 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되게 희석한다.

다음에는, N-브로모숙신이미드 289mg(1.62밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화를 반시간 동안에 수행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-펜옥시아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 41%이었다.

[실시예 44]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산1-옥시드374mg(1.03밀리몰)을, 트리메틸실릴트리메틸실릴카르바마트 159mg(0.78밀리몰)로 디클로로메탄 25㎖속에서 4시간동안 환류시켜서 실릴화한다. 다음에는, 아미도술폰산 150mg (1.53밀리몰)을 첨가하며, 이 용액에 디클로로메탄으로 40㎖로 되기까지 희석한 다음에 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 261mg(1.46밀리몰)으로 반시간 이내에 브롬화시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-펜옥시아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 47%의 수율로 얻었다.

[실시예 45]

7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 396.6mg(1.54밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁시킨 것에, 헥사메틸디실라잔 162mg(1.0밀리몰)과 이미다졸 5.4mg(0.08밀리몰)을 환류온도에서 첨가한다. 3/4시간 동안 환류시키면 약간 황색인 청정액으로 된다. 아미도술폰산 100mg(1.02밀리몰)을 첨가하고 반시간동안 실온에서 교반한다. 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 336.2mg(1.89밀리몰)을첨가하여, 브롬화과정을 진행시킨다. 1시간동안 광선을 조사한 다음, N-브로모숙신이미드 100mg(0.56밀리몰)을 더 추가하고 광선을 반시간동안 계속 조사한다.

트리메틸실릴-브로모메틸-7-포름아미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 59%이었다.

[실시예 46]

7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 280.7mg(1.09밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁시킨 것에, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드 325mg(1.63밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 반시간동안 교반하여, 대체적으로 청정화한 용액을 얻는다. 이것을 아이스바드에서 냉각후, 아미도술폰산 69.5mg(0.71밀리몰)을 첨가한다.

N-브로모숙신이미드 275.8mg(1.55밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 52% 이었다.

[실시예 47]

7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 312mg(1.21밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨 것에, 트리메틸실릴 트리메틸실릴카르바마트 241mg(1.18밀리몰)을 첨가하고 4시간 동안 환류시킨다.

얻은 용액에, 아미도술폰산 150mg(1.53밀리몰)과 디클로로메탄 1,5㎖를 첨가한다. 혼합물을 아이스바로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 269mg(1.51밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-포름아미도-3-세펨-4-카르복실라트1-옥시드의 수율이 49%이었다.

[실시예 48]

7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 317mg(1.23밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 혼합한 액체를 비등환류 시키면서, 비스(트리메틸실릴) 술포나트 7l.4mg(0.30밀리몰)과 헥사메틸디실라잔 91.6mg(0.57밀리몰)을 첨가한다. 15분후에는, 무색의 청정액으로 얻는다. 이 용액을 2시간 동안 교반후,디클로로메탄올 첨가하여 40㎖로 되기까지 희석한 것을 아이스바드로 냉각한 다음, N-브로모숙신이미드246mg(1.38밀리몰)으로 반시간 동안에 브롬화시킨다.

트리메틸실릴3-브로모메틸-7-포름아미도-3-세펨-4-카르복실라트1-옥시드의 수율이 50%이었다.

[실시예 49]

7-포름아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 357.6mg(1.39밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 현탁시킨 것을 가열환류 시키면서, N-트리메틸실릴카프로락탐 359mg(1.94밀리몰)을 첨가한다. 3분 이내에 무색의 투명액을 얻는다. 이것을 아이스바로 냉각하고, 아미도술폰산 100mg(1.02밀리몰)을 첨가한다. N-브로모숙신이미드 301.3mg(1.69밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화과정을 반시간 동안 수행한다.

트리메틸실릴3-브로모메틸-3-포름아미도-3-세펨-4-카르복실라트1-옥시드의 수율이 62%이었다.

[실시예 50]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드의 348mg(1.04밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시키고서 환류시키는 액체에, 헥사메틸디실라잔 114mg(0.71밀리몰)을 첨가하고서 2시간 동안 환류를 계속한다.

약간 착색한 투명액을 얻어, 이를 디클로로 메탄으로 40㎖로 되게 희석하고, 아미도술폰산 50mg(0.51밀리몰)을 첨가후, 아이스바드로 냉각한다.

N-브로모숙신이미드 296mg(1.66밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 55%로 얻는다.

[실시예 51]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨 -4-카르복시산 1-옥시드 339mg(1.02밀리몰)을 실시예 50에서 말한 방법에 준하여 실릴화를 수행한다. 40㎖로 되기까지 희석후, 메탄술폰산 5mg(0.05밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 289mg(1.62밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 브롬화과정을 반시간 동안에 경유시킨다.

트리메틸실릴7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 57%이었다.

[실시예 52]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 353mg(1.06밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨 액체에 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트 207mg(0.86밀리몰)을 첨가하고, 40℃에서 3시간동안 가열환류시킨다. 이리하여 얻는 무색반투명의 현탁액을 아이스바드로 냉각한다. N-브로모숙신이미드 277mg(1. 56밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴-7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 49%이었다.

[실시예 53]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 335mg(1.00밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시키고, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드 279mg(1.40밀리몰)을 첨가후, 실온에서 10분간 교반한다. 황색의투명액을 얻는다. 이것을 아이스바로 냉각한다. N-브로모숙신이미드 253mg(1.42밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 52%이었다.

[실시예 54]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 409mg(1.22밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨것에, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드324mg(1.63밀리몰)을 첨가한다. 실온에서 10분간 교반하여 약간 황색을 띤 투명액을 얻는다. 이것에 디클로로메틸을 첨가하여 40㎖로 되게 희석하고, 아미도술폰산 50mg(0.51밀리몰)을 첨가한다. 이 액체를 아이스바드로 냉각하고, N-브로모숙신이 미드 301mg(1.70밀리몰)로 한시간 동안에 브롬화시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 59%었다.

[실시예 55]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 357.0mg(1.07밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨 것에, 비스(트리메틸실릴) 황산염 60.4mg(0. 25밀리몰)과 헥사메틸디실라잔 80.3mg(0.50밀리몰)을 첨가한다. 이것을 실온에서 5분간 교반하여, 투명액을 얻는다. 디클로로메탄을 첨가하여 40㎖로 되기까지 희석한 것을 아이스바드로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 295mg(1.66밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 60%이었다.

[실시예 56]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 383mg(1.14밀리몰)을 디클로로메틸 25㎖에 현탁시킨 것에, N-트리메틸실릴아세타미드 208mg(1.59밀리몰)을 첨가한다. 1시간 30분간 실온에서 교반하여 얻는 청정액(투명액을 의미함)을, 디클로로메탄으로 50㎖로 되기까지 희석한다. 아미도술폰산 200mg(1.04밀리몰)을 첨가하고서, 아이스바드로 냉각한다. N-브로모숙신이미드310mg(1.74밀리몰)을 브롬화제로 첨가하고 반시간동안 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 48%이었다.

[실시예 57]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 349mg(1.04밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨 것을 가열환류 시키면서, 트리메틸트리메틸실릴카르바마트 152mg(0.74밀리몰)을 첨가한다. 4시간동안 환류를 계속시켜서, 청정액 즉, 투명액을 얻는다. 얻는 용액에 디클로로메탄을 첨가하여 약 50㎖로 되게 희석한 다음에 아이스바드로 냉각한다. 아미도술폰산 100mg(1.02밀리몰)을 첨가하고, N-브로모숙신이미드 291mg(1.62밀리몰)을 첨가하고서 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틴-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드를 55%의 수율로 얻었다.

[실시예 58]

7-벤즈아미도-3-메틸-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 353.3mg(1.06밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖에 분산시켜서 가온(40℃로) 한것에, 헥사메틸디실라잔 125mg(0.78밀리몰)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간반 동안 교반한다. 얻는 담황색의 투명액을 아이스바드로 냉각하고, 10-캄프르술폰산 70mg(0.30밀리몰)을 첨가한다. N-브로모숙신이미드 287mg(1.61밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 50분간에 브롬화과정을 수행시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 55% 이었다.

[실시예 59-68]

환류되고 있는 디클로로메탄 50㎖속에서 7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드(II)를 헥사메틸렌디실라잔으로 실릴화한다. 얻는 트리메틸실릴에스테르를 아이스바드로 냉각하고, 일정한 분량의 산을 첨가후, 150W 텅스텐램프의 광선을 조사 처리하면서. N-브로모숙신이미드로 브롬화과정을 반시간 동안에 수행한다. 상세한 것은 표 II에 기재한다.

[표 2]

위 표에서 HMDS는 헥사메틸디실라잔, NBS는 N-브로모숙신이미드를 표시하는 것이다.

[실시예 69]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 400.5mg(1.20밀리몰)과 N-트리메틸실릴우레탄 0.69g(4.3밀리몰)과 비스(트리메틸실릴) 황산염 20mg과 디클로로메탄 40㎖로 되는 혼합물을, 3/4시간동안 환류시켜서 투명액을 얻는다. 이것을 아이스바드에서 냉각후 아미도술폰산 200mg(2.04밀리몰)을 첨가하고, N-브로모숙신이미드 325.3mg(1.83밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화시킨다. 브롬화과정의 소요시간은 반시간이다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율은 65% 이었다.

[실시예 70]

7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 387.5mg(1.16밀리몰)을 벤젠 40㎖에 첨가한 현탁액에 N-메틸-N-트리메틸실릴플루오로아세타미드 400.5mg(1.20밀리몰)을 실온에서 첨가한다. 이것을 반시간 동안 같은 실온에서 교반하여 황색의 투명액을 얻는다. 이것을 5℃로 냉각한 다음, N-브로모숙신이미드 306.0mg(1.72밀리몰)으로 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다.

트리메틸실릴 7-벤즈아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 56%이었다.

[실시예 71]

1,2-디클로로에탄 60㎖속에서, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 420mg(1.21밀리몰)을, N-트리메틸실릴트리클로로아세타미드 1.0g(4.3밀리몰)과 더불어, 30℃에서 1.5시간 동안교반하여 실릴화시킨다. 이리하여 얻는 약간 황색을 띤 투명용액을 아이스바드로 냉각후 1,3-디브로모-5, 5-디메틸히단토인 250mg(0.87밀리몰)을 브로화제로 사용하여, 15분간에 브롬화 과정을 수행한다. 브롬화반응 중에는 520W 형광등의 광선을 조사한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 48% 이었다.

[실시예 72]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 458mg(1.32밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖속에서 반시간 동안 환류시키면서, N-트리메틸실릴벤즈아미드 397mg(2.06밀리몰)으로 실릴화 시킨다. 얻는 담황색의 청정액(투명액을 의미함)을, 아이스바드에서 냉각하고, N-브로모숙신이미드 378.5mg(2.13밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간동안에 브롬화과정을 수행한다.

[실시예 73]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 753mg(2.16밀미몰)과 N-트리메틸실릴-2-옥사졸리디는 785mg(4.94밀리몰)과 디클로로메탄 70㎖로 되는 혼합물을, 2시간 동안 환류시켜서, 거의 무색인 청정액(투명액)을 얻는다. 이것을 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 624.5mg(3.51밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화 과정을 수행한다.

[실시예 74]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 632.4mg(1.82밀리몰)과 1,3-비스(트리메틸실릴) 히단토인 0.58g(2.4밀리몰)과 디클로로메탄 50㎖로 되는 혼합물을, 2시간동안 환류시켜서, 담황색의 투명액을 얻는다. 이것을 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 0.52g(2.9밀리몰)으로 브롬화과정을 수행한다.

혼합물을 반시간동안 광선조하여, 트리메틸실릴3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 41%이었다.

[실시예 75]

N-트리메틸실릴-4-니트로벤즈아미드 256mg(1.08밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 용해한 액체에 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 263.4mg(0.76밀리몰)을 첨가혼합한다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켜서 얻는 투명액을, 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 194.4mg(1.09밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다. 20분간의 광선조사로 약간의 침전이 발생하였다.

[실시예 76]

N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 389.7mg(2.25밀리몰)과 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 455.8mg(1.31밀리몰)과 디클로로메탄 4.0㎖로 되는 혼합물을, 1시간 동안 환류시켜서 얻는 투명용액을 아이스바드로 냉각한다. 다음에는 N-브로모숙신이미드 332.2mg(1.87밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간동안에 브롬화과정을 수행한다.

[실시예 77]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 351mg(1.01밀리몰)을 디클로로메탄 5㎖에 첨가하고서 환류시키는 혼합물에 헥사메틸디실라잔 114mg(0.70밀리몰)을 첨가한다. 벤젠 10㎖를 첨가후에 3시간 동안 환류를 계속시킨다. 약간 탁화된 용액을 얻는바, 이것을 디클로로메탄 10㎖와 벤젠 15㎖로 희석한다. 아미도술폰산 100mg(1.02밀리몰)을 첨가하고 아이스바드로 냉각한다. 다음에는 N-브로모숙신이미드 280mg(1.57밀리몰)으로 브롬화시킨다.

얻는 혼합물을 반시간동안 광선조사하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 43%이었다.

[실시예 78]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산1-옥시드 348mg(1.00밀리몰)을 디클로로메탄 10㎖에 현탁시킨 것에, 헥사메틸디실라잔 81.5mg(0.51밀리몰)과 비스(트리메틸실릴) 황산염 62.6mg(0.26밀리몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 30분간 환류시켜서 얻는 투명액을 아세트산에틸 25㎖로 희석하고 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 310mg(1.74밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간 동안에 브롬화과정을수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 40%이었다.

[실시예 79]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1.01밀리몰)과 비스(트리메틸실릴) 황산염 62.8mg(0.25밀리몰)과 헥사메틸실라잔 81.7mg(0.51밀리몰)과 디클로로메탄 10㎖로 되는 혼합물을, 실온에서 반시간동안 교반하여 얻는 투명용액을 포름산에틸 30㎖로 희석한 다음 아이스바드로 냉각한다. 이것을 브롬화제인 N-브로모숙신이미드 300mg(1.69밀리몰)으로 반시간 동안에 브롬화과정을 경유시킨다. 브롬화과정에서는 침전물이 생성된다. 트리메틸실릴3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 46%이었다.

[실시예 80]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 369mg(1.06밀리몰)과 무수벤젠 25㎖와 헥사메틸디실라잔 120mg(0.74밀리몰)의 혼합물에 40℃에서 2시간동안 질소를 분출시킨다. 얻는 겔(응교체)에 디클로로메탄 30㎖를 첨가희석하고, 40℃에서 2시간동안 교반한다. 아미도술폰산 100mg(1.02밀리몰)을 첨가후, 혼합물을 10℃로 냉각한 다음에 N-브로모숙신이미드 300mg(1.70밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬화과정을 90분간에 수행한다.

[실시예 81]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 426mg(1.22밀리몰)을 디클로로메탄 40㎖와 니트로벤젠 2㎖의 혼합액에 현탁시킨 것에, N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 355.9mg(2.06밀리몰)을 첨가하고 1시간동안 환류시킨다. 얻는 투명액을 아이스바드로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 336.6mg(1.89밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

[실시예 82]

디클로로메탄 60㎖에 현탁시킨 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 380.7mg(1.09밀리몰)을 N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 320.5mg(1.85밀리몰)으로 반시간 동안에 실릴화시킨다. 얻는 약간 황색의 투명액에, 아미도술폰산 0.1g(1밀리몰)을 첨가하고, 아이스바드로 냉각 후, N-브로모숙신이미드 291.4mg(1.64밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세다미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 44% 이었다.

[실시예 83]

클로로포름 40㎖에 첨가한 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 352mg(1.01밀리몰)을, N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 0.28g(1.35밀리몰)으로 60℃에서 반시간동안에 실릴화시킨다. 얻는 연황색의 투명액을 아이스바드로 냉각한 다음, N-브로모숙신이미드 0.24g(1.35밀리몰을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화를 수행시킨다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-메틸-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 40%이었다.

[실시예 84]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 357mg(1.02밀리몰)과 클로로포름 50㎖와 N-트리메틸 실릴숙신이미드 2㎖(약 10밀리몰)로 되는 혼합물을 1.5시간동안 환류시켜서 얻는 투명액을 아이스바드에서 냉각한다. N-브로모숙신이미드 0.24g(1.35밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 42%이었다.

[실시예 85]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 571.8mg(1. .64밀리몰)과 1,3-비스(트리메틸실릴)-5,5-디메틸히단토인 627.7mg(2.31밀리몰) 과 디클로로메탄 50㎖로 되는 혼합물을 1시간 동안 환류시켜서 얻는 투명액에, 아미도술폰산 0.1g(1밀리몰)을 첨가한다. 이것을 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 445.5mg(2.50밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 브롬과정을 반시간 동안에 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸페닐-7-아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 42% 이었다.

[실시예 86]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산1-옥시드601.5mg(1.73밀리몰)을, 디클로로메탄 50㎖에 첨가하고 1시간동안 환류시키면서, N-트리메틸실릴벤즈아미드 503mg(2.61밀리몰)으로 1시간 동안에 실릴화시킨다. 이리하여 얻는 연황색의 투명액에 아미도술폰산 0.1g(1밀리몰)을 첨가한다. 아이스바드로 냉각후, N-브로모숙신이미드 464.8mg(2.61밀리몰)으로 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

[실시예 87]

디클로로메탄 40㎖와 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 608.7mg(1.75밀리몰)과 N-트리메틸실릴-2-옥사졸리디는 450mg(2.83밀리몰)로 되는 혼합물을 2시간 동안 환류시켜서 얻는 투명액을 아이스바드로 냉각후, 아미도술폰산 0.1g(1밀리몰)을 첨가한다. N-브로모숙신이미드 469mg(2.63밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 46%이었다.

[실시예 88]

N-트리메틸실릴벤젠술폰아미드 0.45g(2.0밀리몰)과 디클로로메탄 70㎖로 되는 용액에, 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 352mg(1 .01밀리몰)을 첨가한다. 이것을 반시간 동안 가열환류 시켜서, 약간 탁화한 액체를 얻는다. N-트리메릴실릴벤젠술폰산아미드 0.42g(1.8밀리몰)을 더 첨가하고서 반시간동안 환류를 속행한다. 이리하여 얻는 연황색의 용액을 아이스바드로 냉각하고, N-브로모 숙신이미드 0.26g(1.46밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 1시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸페닐-7-아세타미도-3-세펨-4-카트복실라트 1-옥시드의 수율이 44%이었다.

[실시예 89]

N-트리메틸실릴벤젠술폰아미드 0.76g(3.3밀리몰)과 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 350mg(1.0밀리몰)과 디클로로메탄 75㎖로 되는 액체를 1.5시간동안 환류시켜서 얻는 투명액에, 아미도술폰산 0.1g(1밀리몰)을 첨가하고서, 아이스바드에서 냉각한다. N-브로모숙신이미드 0.26g(1.46밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 1시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세팸-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 40% 이었다.

다음의 실시예는, 본 발명 방법에서 브롬원자를 기타의 대치성분으로 대치함에 관한 것이다.

[실시예 90]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 3.6g(10.2밀리몰)과 헥사메틸디실라잔 1.20g(5.7밀리몰)과 디클로로메탄 25㎖로 되는 혼합물을 3시간 반 동안 환류시켜서, 트리메틸실릴 3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 용액을 얻는다. 이리하여 얻는 투명용액을 디클로로메탄으로 약 275㎖로 되기까지 희석한 다음에, 아미도술폰산 0.2g을 첨가한다. 이것을 반시간동안 교반후, 아이스바드로 냉각하고서, N-브로모숙신이미드 2.55g(14.3밀리몰)을 브롬화제로 사용하여, 일반적인 방법에 따라서 1시간 동안 브롬과정을 수행한다.

이리하여 얻는 반응완결의 혼합물에서 공시품을 채취하여 가지고 HPLC분석법에 따라서 분석한다. 그 결과 이 공시품은 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미드-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드 54%와 트리메틸실릴 2-브로모-3-브로모메틸-7-페닐아세타미드-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드 11%로 구성되었음이 밝혀졌다.

반응완결혼합물의 잔부에 아인산트리메틸 0.75㎖(6밀리몰)을 첨가하고 20분간 계속교반한다. 이리하여 된것을 HPLC법으로 분석한 결과, 이 탈브롬 반응에 의하여, 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 63%이었다. 반응완결혼합물의 잔부에, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올산칼륨 1.69g(9.94밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반하여 얻는 청록색의 반응혼합물을, 물 100㎖중에 탄산수소나트륨 5g이 함유된 용액속에로 쏟아넣는다. 이 혼합액에 탄산수소나트륨을 첨가하여, 그 pH를 7.5로 조절한다. 물층을 분별제거하고서 유기물층을 물 50㎖로 두번 수세한다. 얻은 수층을 합쳐서 HPLC법으로 분석한 결과, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴-2)-티오메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드의 수율이 58%일 것으로 표시 되었다.

물층의 pH를 6.0에로 조절한 다음 아세트산에틸 50㎖로 추출후, 활성탄소로 처리한 다음에 여과하고서, 4N황산으로 pH를 2.0으로 되게하여 산성화한다. 냉장기 속에서 1야간 저장후 여과하여, 침전물을 수집하고 수세후에 5산화인 위에서 감압건조한다. 이리하여 순도 85.5%인 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴-2)티오메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 3g를 얻었음이 NMR정량분석법으로 확인되었으며, 이로 인하여 분리수득 되는 수율은 54%이었다. HPLC분석법에 의하면, 같은 제품(물질)의 4%가 모액에 잔존되었던 것이다.

220MHz NMR (DMSO-D6) : 2.69 (s,3H) ; 3.52, 3.58, 3.67, 3.73 (ABq, 2H, J13 Hz) ; 3.70, 3.78, 3.90, 398(ABq, 2H, J18 Hz) ; 4.09, 4.15, 4.70, 4.76(ABq, 2H, J13 Hz) ; 4.85(d, 1H, J4.5 Hz) ; 5.80(dd, 1H, J4.5 and 8.5 Hz) ; 7.32(s,5H) ; 8.34(d, 1H, J8.5 Hz).

IR : 3280, 1775, 1723, 1658, 1520, 1498, 1453, 999cm^-1.

주의사항 : 트리메틸실릴 2-브로모-3-브로모메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율은, 3'-브로모-치환세팔로스포란산 술폭시드유도체에 관하여 설명한 것과 같은 방법으로 확인한다. 그리고 참고물질로 사용하는 메틸에스테르의 제조방법은 제 0001149호로 공고된 유럽특허출원 제78200174.7의 명세서에서 설명되었다.

[실시예 91]

3-메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 358mg(1.03밀리몰)을 디클로로메탄 25㎖에 현탁시킨 것에 실온에서 비스(트리메틸실릴) 비스(트리메틸실릴) 비스(트리메틸실릴)에탄디이미다트 322mg(0.83밀리몰)을 반시간 동안에 첨가하여 투명액을 얻는다.

이것을 15분간 더 교반한다. 3/4시간 동안 더 교반후 아이스바드에서 냉각하고서, N-브로모숙신이미드 290mg(1.63밀리몰)을 브롬화제로 사용하여 반시간 동안에 브롬화과정을 수행한다.

반응완결의 혼합물에서 공시품을 채취하여, HPLC분석법을 사용하는 통상적방법으로 분석한다. 트리메틸실릴 3-브로모메틸-7-페닐아세타미드-3-세펨-4-카르복실라트 1-옥시드의 수율이 49%로 밝혀졌다.

반응완결혼합물의 잔부에, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올산칼륨 0.5g(2 .9밀리몰)을 첨가하고, 2시간동안 교반한다. 물 30㎖를 첨가한 다음에 그 pH를 7.0으로 되게 조절한다. 감압하에서 디클로로메탄올 증발제거후 잔류분을 아세톤으로 250㎖까지 에로희석한다.

이용액을 HPLC법으로 분석하여, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴-2) 티오메틸-7-페닐아세타미도-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드의 수율이 50%이었다.

Claims

3'-비치환데아세톡시세팔로스포란술폭시유도체의 카르복시기를 보호하고서 브롬화 함에 의하여, 3'-브로모-치환데아세톡시세팔로스포란산술폭시드유도체를 제조함에 있어서, 3'-비치환데아세톡시세팔로스포란산술폭시드유도체를 무수상태의 유기용매 속에서 다음에 표시한 일반식(A)의 실릴기를 보유하는 헥사메틸디실라잔, N,N'-비스(트리메틸실릴) 우레아, N,O-비스(트리메틸실릴) 아세타미드, 디에틸트리메틸실릴트리메틸실릴포스포르이미다트, 트리메틸실릴트리메틸실릴아미도술포나트, N-메틸 -N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드, N,0-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세타미드, N-메틸-N-트리메틸실릴아세타미드, 비스트리메틸실릴황산염, N,N-비스(트리메틸실릴)포름아미드, 트리메틸실릴트리메틸실릴카르바마트, N-트리메틸실릴아세타이드, N-트리메틸실릴카프로락탐, 비스(트리메틸실릴) 비스(트리메틸실릴)에탄디이미다트, N-트리메틸실릴우레탄, N-트리메틸실릴프탈이미드, N-트리메틸실릴숙신이미드, N-트리메틸실릴디아세타미드, N-트리메틸실릴헥사히드로프탈이미드, 1,3-비스(트리메틸실릴디메틸)-5,5-히단토인, 트리메틸실릴비스(트리메틸실릴) 아미도슬포나트, N-트리메틸실릴트리클로로아세타미드, N-트리메틸실릴벤즈아미도, N-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논,1,3-비스(트리메틸실릴) 히단토인, N-트리메틸실릴-4-니트로벤즈아미드, N-트리메틸실릴-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-트리메틸실릴벤젠술폰아미드에서 선택된 1종 내지 2종 이상의 실릴화제로 실릴화시킨다음 저급 카르복시산, 니트로치환 또는 할로겐치환의 카르복시산, 아미도술폰산, 10-캄포르술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 브로모아세트산, 2-클로로벤조산, 4-니트로벤조산, 4-니트로페닐아세트산, α-클로로페닐아세트산, p-톨루엔술폰산, 황산, 염화수소산 또는 브롬화수소산에서 선택 된 산을 첨가중화하고, 이 실릴화된 화합물을, N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 3-브로모-4,4-디메틸-2-옥사졸리디는, N-브로모카프로락탐, N-브로모아세타미드 또는 N-브로모-3,3-디메틸글루타르 이미드에서 선택된 브롬화제로 브롬화하여 다음의 일반식(B)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 3'-브로모-치환데아세톡시세팔로스프란산 술폭시드유도체류의 제조방법.

위의 일반식에서

R¹: 아실아미노기이고,

R',R" 및 R'"는 각각 동일하거나 상이하고 탄소수가 많아도 6이하이며 할로겐원자로 치환될 수도 있는 알킬기, 또는 아릴기이다.