KR830002203B1 - 이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3, 2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트의 제조방법 - Google Patents
이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3, 2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 이소프로필 4,10-디하이드로-10-옥소티에노 [3,2-c][1]-벤즈옥세핀-8-아세테이트의 합성 방법에 관한 것이다.
다음 일반식을 갖는 본 화합물은 소염 작용 및 진통작용을 지니고 있는 것으로 알려져 있다(참조 1975. 8. 26자 출원된 맥파든의 미합중국 특허 제 4,025,640호).
상기 일반식에서
R은 수소 또는 저급알킬 그룹을 나타낸다. 또한 이 화합물은 다까와 등에 의해 1975년 5월 23일에 출원되어 1976년 11월 26일자로 공개된 일본국 특허원 제 61 607 1975 호에도 기술되어 있다. 맥파든 및 다까와 등의 화합물은 하기와 같은 두가지 다른 합성 경로로서 제조되나, 여기에 기술된 각 화합물로 제한되는 것은 아니다.
상기 반응도식 1및 2에서, 중간 화합물(Ⅴ)가 분리되며 에스테르화는 연이어서 각 단계에서 수행된다. 화합물Ⅵ), 즉 저급알킬 4,10-디하이드로-10-옥소 티에노 [3,2-c] [1]-벤즈옥세핀-8-아세테이트의 총 수율을 높이기 위해 연구를 한바, 중간 화합물 (Ⅴ)의 형성 및 분리단계를 거치지 않고, 상기 화합물의 합성에 수반되는 다단계 반응 계내에서(도식 3) 수행함으로써 기대치 않은 여러가지 이점을 얻을 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 따라서 본 발명 방법에 따라, 출발화합물(Ⅱ)을 적합한 시약(예를 들면 SOCl2또는 SOBR2)을 사용하여 먼저 아실 할라이드로 전환시킨다음, 프리델 크래프트촉매(특히 알루미늄 클로라이드 또는 브로마이드)를 반응기에 가하여 폐환시킨후 가수분해로 중간 화합물(Ⅴ)를 형성시키지 않고 저급알콜을 반응기에 추가한다. 이 조작은 약 0 내지 25℃, 바람직하기로는 약 5℃ 내지 15℃ 범위내에서 적합한 용매, 바람직하기로는 할로겐용매(예를들면 메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄) 중에서 수행할 수 있다. 에스테르화를 촉진시키기 위하여, 황산과 같은 촉매를 첨가할 필요는 없다. 에스테르화는 유리 카복실산(Ⅴ) 상에서가 아니라 아실 할라이드 상에서 일어나며, 알루미늄클로라이드 또 는 브로마이드는 상응하는 알루미늄-저급-알콕사이드로 전환된다는 것을 주지해야 한다. 상술한 "저급"이란 용어는 탄소수 5까지 갖는 것을 말한다.
본 발명 방법의 이점은 출발 화합물(Ⅱ)로부터 얻어지는 최종 화합물(Ⅵ)의 총수율의 상술한바 있는 공지의 방법인 반응도식 그뿐만 아니라 공지의 반응도식 1에 비해 상당히 증가된다는 것이다. 각 반응에서 다량의 부산물 및 부반응이 일어날 수 있는 세반응을 동일 반응기 내에서 연속적으로 수행함으로써 예기치 못한 성과를 얻게 된 것이다.
본 발명 방법의 다른 이점은 중간 화합물(Ⅴ)의 형성 및 분리 단계를 거치지 않고 모든 반응 단계를 연속적으로 동일 반응기내에서 수행하기 때문에 공지의 반응도식 1 및 2에 비하여 간편하다는 것이다.
본 발명 방법의 또다른 이점은 알루미늄 촉매가 폐기되는 것이 아니라 간단한 여과에 이어 적합한 용매로 세척함으로써 알루미늄 저급알콕 사이드로 회수할 수 있다는 점이다. 알루미늄 알콕사이드의 이와같은 간편한 회수로 알루미늄염이 제거됨으로써 폐수처리를 위한 총공정비용이 감소되는 경제적 및 환경적견지에서도 큰 이점이 있다. 더우기 이소프로필 알콜을 사용할 경우, 알루미늄 촉매는 각종 화학적 적용, 특히 합성목적(예를들면 메어바인 폰도로프-벌레이 환원)으로 사용되는 가치가 있고 수요가 많은 알루미늄 이소프로폭사이드로서 회수된다.
하기실시예는 본 발명과 선행기술에 대한 이점을 보다 상세히 설명한 것이다.
[실시예]
4-(2-카복시-3-티에틸-메톡시)-페닐아세트산 292.3g, 메틸렌클로라이드 또는 1, 2-디클로로에탄 500㎖, 디오닐클로라이드 182.3㎖ 및 N,N-디메틸포름아마이드 5㎖의 혼합물을 28 내지 30℃로 15분에 걸쳐 교반하면서 가열하고, 동 온도에서 5 1/2 시간 동안 방치한다. 반응 혼합물은 1시간 동안 환류(용기 온도 40℃)시키고 실온에서 16시간 동안 방치한다.
메틸렌클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄 500㎖을 상기 불순한 플로라이드 용액에 추가한다. 이 용액을 냉수욕에서 9내지 10℃로 냉각하고 알루미늄 클로라이드 160g을 소량씩 가하여 반응 혼합물의 온도를 10내지 15℃로 유지시킨다. 첨가후 혼합물을 2 1/2시간 동안 10내지 12℃에서 교반한 다음 0내지 5℃로 냉각한다. 이소프로필알콜 1ℓ을 15℃ 이하의 온도를 유지시키면서, 1 1/4 시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이 소프포필알콜을 모두 가하고, 혼합물을 50분에 걸쳐 20℃로 가온한다. 생성된 알루미늄 이소프로 폭사이드를 여과하고 메틸렌 클로라이드 500㎖로 세척한다. 여액을 1N 냉염산 (0내지 5℃), 5% 중탄산타트륨 용액 및 5%염화나트륨 용액의 혼합액으로 연속하여 추출하고 그후 5% 염화나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 50g으로 건조하고 여과한다.
황산마그네슘은 메틸렌 클로라이드 120㎖로 세척한다. 합한 여액을 감압하여 증발시키고 잔사를 사이클로 헥산으로 재결정하여 융점 92내지 94℃인 이소프로필 4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]-벤즈옥세핀-8-아세테이트 221g(수율 70%)을 수득한다.
원소분석 : C17H16SO4
계산치 C 64.54% H 5.10%
실측치 C 64.42% H 5.17%
대조로, 4,10-디하이드로-10-옥소티에노 [3,2,-c] [1]-벤즈옥세핀-8-아세트산 결정 제조 및 분리 (수율 40%)와 연이은 에스테르화로 이소프로필 에스테르(수율 30%)를 수득하는 미합중국 특허 제 4,025,640호의 실시에 1b 및 3의 방법에서는 목적하는 생성물의 총수율은 단지 12%이었다.
Claims (1)
- 4-(2-카복시-3-티에닐메톡시) 페닐 아세트산을 할로겐화하여 얻어진 디애시드 할라이드를 알루미늄 할라이드로 처리하여 4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세틸할라이드를 형성시키고 이 아세틸 할라이드를 이소프로필 알콜로 처리함을 특징으로하여 이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c] [1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트를 동일 반응기 내에서 합성하는 방법.
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