KR830000256B1 - 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 - Google Patents
5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830000256B1 KR830000256B1 KR1019780002849A KR780002849A KR830000256B1 KR 830000256 B1 KR830000256 B1 KR 830000256B1 KR 1019780002849 A KR1019780002849 A KR 1019780002849A KR 780002849 A KR780002849 A KR 780002849A KR 830000256 B1 KR830000256 B1 KR 830000256B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dibenzo
- dihydro
- cycloheptene
- methyl
- imine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 53
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 antispasmodics Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FDIGOLGXXVPKOV-UHFFFAOYSA-N 11-methylidene-6h-dibenzo[2,1-b:2',1'-e][7]annulen-5-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C21 FDIGOLGXXVPKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBBZKSNOCJIKJX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromodibenzo[1,2-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 XBBZKSNOCJIKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YICCQUFROIHITE-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-2-methyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaene Chemical compound [N+](#[C-])C1(C2=C(CCC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)C YICCQUFROIHITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFYQBXDLTDDSFI-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanotricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound [N+](#[C-])C1C2=C(C=CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2 PFYQBXDLTDDSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FMPBUDDIQVYKLT-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaen-2-amine Chemical compound CC1(C2=C(CCC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)NC FMPBUDDIQVYKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTZRWIMFBOOWJU-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaen-2-amine Chemical compound CC1(C2=C(C=CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)NC YTZRWIMFBOOWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PVOHOSXPFHOCGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)acetate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 PVOHOSXPFHOCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSJYOIDVYDNFGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(ethylamino)-2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaenyl]acetate Chemical compound C(C)OC(=O)CC1(C2=C(C=CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)NCC NSJYOIDVYDNFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNKYKUIKCNUOLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(methylamino)-2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenyl]acetate Chemical compound C(C)OC(=O)CC1(C2=C(CCC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)NC KNKYKUIKCNUOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- KBJSOGOOFXMVPT-UHFFFAOYSA-N n-(11-methylidene-6h-dibenzo[2,1-b:2',1'-e][7]annulen-5-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CC2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C12 KBJSOGOOFXMVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGIGXLPQFMHCBH-UHFFFAOYSA-N 11-isocyano-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C([N+]#[C-])C2=CC=CC=C21 OGIGXLPQFMHCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIGSGEHABIRCMT-UHFFFAOYSA-N 11-methylidene-5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-5-amine Chemical compound NC1CC2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C12 HIGSGEHABIRCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFDAJPCDODFWNM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-11-methylidene-5h-dibenzo[3,1-d:2',1'-e][7]annulen-6-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC(Br)=CC=C21 OFDAJPCDODFWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBFOAUAXQFNTFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[2,1-[7]annulen-11-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 GBFOAUAXQFNTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UILCKUIMVOPRSY-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-2-methyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound [N+](#[C-])C1(C2=C(C=CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)C UILCKUIMVOPRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOZEMGAXLTCAF-UHFFFAOYSA-N 2-methyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaen-9-amine Chemical compound NC1CC2=C(C(C3=C1C=CC=C3)C)C=CC=C2 GHOZEMGAXLTCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBGDLWCYGLYHBT-UHFFFAOYSA-N 5-isocyano-11-methylidene-5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulene Chemical compound C1C([N+]#[C-])C2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C21 VBGDLWCYGLYHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZALLZXMHOFSGT-UHFFFAOYSA-N 5-isocyano-5-methyl-11-methylidene-6h-dibenzo[2,1-b:1',2'-f][7]annulene Chemical compound [C-]#[N+]C1(C)CC2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C12 ZZALLZXMHOFSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIPXMFZJKGQNDR-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-1-yldibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C=C1N1CCCCC1 KIPXMFZJKGQNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXIPXBWNBJZEGH-UHFFFAOYSA-N N-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaenyl)formamide Chemical compound C(=O)NC1C2=C(C=CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2 YXIPXBWNBJZEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RNWVUCXIWPGRPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 RNWVUCXIWPGRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N iodine monobromide Chemical compound IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVHVLZXDVRMOE-UHFFFAOYSA-N 11-ethylidene-6h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-5-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=CC)C2=CC=CC=C21 FHVHVLZXDVRMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIMVHQTDBPIDN-UHFFFAOYSA-N 11-methyl-5-piperidin-1-yldibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)(O)C2=CC=CC=C2C=C1N1CCCCC1 PDIMVHQTDBPIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLYXHWNPAGMMW-UHFFFAOYSA-N 11h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-amine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(N)C2=CC=CC=C21 HKLYXHWNPAGMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWNNTBDMSIJIR-UHFFFAOYSA-N 14696-82-3 Chemical compound IN=[N+]=[N-] YPWNNTBDMSIJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXLNJWHZZQJEJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromodibenzo[1,2-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound BrC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 JPXLNJWHZZQJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXIEBDSSZDPRA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-11-methylidene-6h-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-5-one Chemical compound C=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=CC=C(Br)C=C21 VRXIEBDSSZDPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPSVHSMLCAAPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[2,1-[7]annulen-11-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C12 XNPSVHSMLCAAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMQWZPAZBQXMX-UHFFFAOYSA-N 2-bromodibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 RYMQWZPAZBQXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDGHTZPTIB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 KOHBEDGHTZPTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAFINWXANSYGR-UHFFFAOYSA-N 5-bromodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-one Chemical compound BrC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 WYAFINWXANSYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- YYRIAYJXUOPUTK-UHFFFAOYSA-N C(C)=C1C2=C(C(CC3=C1C=CC=C3)NO)C=CC=C2 Chemical compound C(C)=C1C2=C(C(CC3=C1C=CC=C3)NO)C=CC=C2 YYRIAYJXUOPUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- XSUJSJNKRIGZDB-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyltricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaen-9-amine Chemical compound CNC1CC2=C(C(C3=C1C=CC=C3)C)C=CC=C2 XSUJSJNKRIGZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQHAYQRODJNDS-UHFFFAOYSA-N N=C1CC2=C(CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2 Chemical compound N=C1CC2=C(CC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2 SWQHAYQRODJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PWOMGUJYIACTOZ-UHFFFAOYSA-N chembl269213 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC)C3=CC=CC=C3CC1N2 PWOMGUJYIACTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-one Chemical class O=C1CCC=CCC1 XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- PJQCANLCUDUPRF-UHFFFAOYSA-N dibenzocycloheptene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PJQCANLCUDUPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVCCSHIXUZDJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-oxo-6h-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)acetate Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 UUVCCSHIXUZDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- BSYCQORECWMSQX-UHFFFAOYSA-N hept-6-en-3-one Chemical compound CCC(=O)CCC=C BSYCQORECWMSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WKCMNQHTRHUMJO-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)N WKCMNQHTRHUMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- DVZSNWKFWGGXEH-UHFFFAOYSA-N methane toluene Chemical compound C.C1(=CC=CC=C1)C.C DVZSNWKFWGGXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FNNSAWAXGNOISU-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethyl-11-methylidene-6h-dibenzo[2,1-b:1',2'-f][7]annulen-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1(C)CC2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C12 FNNSAWAXGNOISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHLTAXEDCGZPM-UHFFFAOYSA-N n-(11-methylidene-5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-5-yl)hydroxylamine Chemical compound ONC1CC2=CC=CC=C2C(=C)C2=CC=CC=C12 FOHLTAXEDCGZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWZWVIXWBAYFRW-UHFFFAOYSA-N n-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)formamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NC=O)C2=CC=CC=C21 UWZWVIXWBAYFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006349 photocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F4/00—Polymerisation catalysts
- C08F4/42—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors
- C08F4/44—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides
- C08F4/60—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides together with refractory metals, iron group metals, platinum group metals, manganese, rhenium technetium or compounds thereof
- C08F4/62—Refractory metals or compounds thereof
- C08F4/64—Titanium, zirconium, hafnium or compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F10/00—Homopolymers and copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 불안 안정제, 진정제, 진경제(鎭痙劑), 근육이완제 및 혼합된 불안 우울증, 최소의 죄기능 장해 및 파킨슨 증후군과 같은 추체외로(錐體外路) 질환의 치료에 유용한 신규 5-치환-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐-5,10-이민류의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 일반식(1)의 유도체, 그의 광학이성체, 및 제약적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
구조적으로 관련 있는 화합물들이 성질상 유사한 용도를 가지고 있다고 본 기술분야에 공지되어 있다.
예컨대, 미국 특허 제3,892,756호는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐 및 5-교두보탄소에 비치환된 그의 유도체를 기술하고 있고, 벨기에 특허 제829,075호는 9,10-다하이드로-안트라센-9,10-이민 및 그의 유도체를 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 비치환된 유사체 보다 놀라우리만큼 활성이 큰 신규화합물인 5-치환-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐-5,10-이민류, 이들의 신규 합성방법 및 유효성분으로서 이들을 함유하는 제약 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 신규 화합물은 다음 일반식(a)의 화합물, 또는 제약적으로 허용되는 그의 염이다.
식중,
R는 (1) 수소,
(2) 저급알킬, 특히 C1-5알킬, 바람직하기로는 메틸 또는 에틸,
(3) 저급알케닐, 특히 C2-5알케닐, 바람직하기로는 비닐 또는 아릴,
(4) 페닐(또는 치환 페닐)-저급 알킬, 특히 페닐(또는 치환 페닐) -C1-3알킬, 바람직하기로는 벤질 또는 치환기가 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소와 같은 할로인 치환벤질, 또는 저급알킬, 특히 C1-3알킬,
(5) 저급 사이클로 알킬, 특히 C3-6사이클로 알킬, 바람직하기로는 사이클로 프로필 또는 사이클로 헥실,
(6) 저급(사이클로 알킬-알킬), 특히 C3-6사이클로 알킬-C1-3알킬, 또는
(7) 디(저급알킬)아미노-저급알킬, 특히 디메틸 아미노 피로필 ;
R1는 (1) 수소,
(2) 저급알킬, 특히 C1-5알킬, 바람직하기로는 메틸 또는 에틸,
(3) 저급알케닐, 특히 C2-5알케닐, 바람직하기로는 비닐 또는 아릴,
(4) 페닐-저급 알킬, 특히 페닐-C1-3알킬, 바람직하기로는 벤질
(5) 저급 사이클로 알킬, 특히 C3-6사이클로 알킬, 바람직하기로는 사이클로 프로필 또는 사이클로 헥실, 또는
(6) 저급(사이클로 알킬-알킬), 특히 C3-6사이클로 알킬-C1-3알킬,
-CH2R2는
(1) 저급알킬, 특히 C1-5알킬, 바람직하기로는 메틸 또는 에틸,
(2) 저급알케닐, 특히 C2-5알케닐, 바람직하기로는 비닐 또는 아릴,
(3) 페닐-저급 알킬, 특히 페닐-C1-3알킬, 바람직하기로는 벤질
(4) 저급(사이클로 알킬-알킬), 특히 C3-6사이클로 알킬-C1-3알킬,
(5) 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 특히 디메틸 아미노 프로필, 또는
(6) 하이드록시-저급 알킬, 측히 하이드록시-C2-3알킬, 바람직하기로는 하이드록시 에틸, 및
R3및 R4는 각각
(1) 수소,
(2) 염소, 브롬, 불소, 또는 요오드 같은 할로겐,
(3) 저급 알콕시, 특히 C1-5알콕시, 바람직하기로는 메톡시,
(4) 트리플루오로 메틸 리오,
(5) 시아노,
(6) 카복시, 또는
(7) 하이드록시이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소인 화합물이다.
또 바람직한 화합물은 R1, R3및 R4가 수소인 화합물이다.
R3및/또는 R4가 수소 이외인 경우, 이들이 트리사이클환 시스템의 2,3,7 또는 8위치를 점유하는 것이 바람직하다.
-CH2R2에 대한 바람직한 정의는 저급알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 또는 하이드록시 에틸이다.
R에 대한 바람직한 정의는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이다.
R가 수소인 본 발명의 신규 화합물은 일반적으로 N-하이드록시 유사체의 환원에 의하여 제조된다.
바람직한 환원제는 금속, 바람직하기로는 아연을 40-100℃에서 약 1-10시간 동안 초산과 같츤 산과 작용시키므로서 발생된 발생기 수소이다.
본 신규 화합물은 약 0-30℃에서 약 5분-약 1시간 동안 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시-에탄 등과 같은 에테르성 용매에서 유기금속시약, 예컨대 n-부틸리티움 같은 강염기로 처리하여 10-NHR-5-(=CHR2)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a.d] 사이클로 헵텐을 환화시키므로서 또한 제조된다.
-CH2R2가 하이드록시-저급 알킬인 경우, 그의 합성에 있어 최종 단계는 저급 알콕시-카보닐 선구물질의 환원이다. 바람직한 환원제는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매중의 리티움 알루미늄 하이드라이드이며, 환원은 약 15-100℃의 온도에서 행하며 약 1-6시간내에 사실상 완결된다.
또한 이 공정은 다음 합성공정에 이용된 교두보할로기를 수첨 분해하는데 이용된다.
R가 수소 이외의 것인 신규 화합물은 할로가 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 R-할로의 적당한 시약으로 R가 수소인 화합물을 알킬화 시키므로서 제조된다. 반응은 보통 벤젠 또는 톨루엔 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 그러나 그의 물리적 성질에 따라 알킬화제는 용매로서 작용하기에 충분한 과잉의 양으로 사용된다. 탄산나트륨 같은 무기 탄산염, 피리딘, 염기성 수지 같은 유기 염기와 같은 산수용체의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 약 10시간-약 5일의 반응시간에 걸쳐 약 50°-약 100℃의 온도를 사용할 수 있다.
R가 알킬 또는 치환 알킬인 경우, 또한 본 화합물은 메틸 또는 다른 알킬기를 제공하는 다른 알카노일기가 얻어지도록 N-아실 화합물을 환원시키므로서 제조할 수 있다. 바람직한 환원 시스템은 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 갗은 에테르성 용매중의 리티움 알루미늄 하이드라이드 같은 금속 하이드라이드이다. 반응은 상온에서 만족스럽게 수행되나, 10-13시간의 반응시간과 함게 약 0-50℃의 온도가 적당한다.
벤젠 노이드환에 치환기를 가진 신규 화합물은 일반적으로 적당한 브로모 또는 요오드 화합물의 치환에 의하여 제조된다. 예컨대 50-150℃에서 1-10시간 동안 디메틸포름아미드 같은 불활성 유기용매에서 등분말의 존재하에 나트륨 저급 알콕사이드로 처리하면 이에 해당하는 저급 알콕시 화합물이 제조된다.
2,3,7 또는 8-하이드록시 화합물은 탈에테르화에 의하여 이에 해당하는 알콕시, 바람직하기로는 매톡시 화합물로부터 제조된다. 가장 바람직한 방법은 200-220℃에서 3-10시간 동안 피리딘 하이드로 클로라이드로 가열하는 것으로 구성된다.
브로모 또는 요오드 화합물을 환류온도에서 1-10시간 동안 디메틸 포름아미드 같은 불활성 유기용매에서 시안화 등으로 처리하면 이에 해당하는 시아노 화합물이 얻어진다.
상술한 시아노 화합물을 약 50-150℃에서 특히 환류온도에서 염산 같은 광물산으로 가수분해 하면 이에 해당하는 카복시 치환 화합물이 얻어진다.
또한 브로모 요오드 화합물을 약 100-200℃에서 1-10시간 동안 디메틸포름아미드 또는 퀴놀린 같은 불활성 유기용매에서 비스(트리플루오로 메틸티오) 수온 및 등분말로 처리하면 프리플루오로 메틸티오 유도체가 얻어진다.
또한 브로모 요오드 화합물을 약 100-200℃에서 1-10시간 동안 디메틸포름아미드 또는 퀴놀린 같은 불활성 유기용매에서 비스(트리플루오로 메틸티오)수온 및 등분말로 처리하면 프리플루오로 메틸티오 유도체가 얻어진다.
따라서 다음과 같은 화합물이 제조된다. 즉, 3-(또는 7)-R3-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5,10-이민류 ;
3-R3-12-사이클로프로필메틸-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민류 ;
2-R3-12-디메틸아미노프로필-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민류 ; 및
7-R3-12-디에틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민류.
상기 화합물에서 R3는 저급알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시 또는 트리플루오로 메틸 티오이다.
본 신규 화합물을(-)-디-p-톨루오일-d-주석산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일 -1-주석산 같은 광학적 활성산으로 염형성시키므로서 디아스테레오머 쌍의 형성과 같은 표준기술에 의하여 그의 광학이성체로 분해시킨 다음 분별 결정하여 유리염기로 재생시킬 수 있다.
상술한 공정에 사용된 중간 물질을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 공정은 [실시예에 상세히 기술되어 있다.
또한 본 발명의 범위내에는 본 신규 화합물의 비독성의 제약적으로 허용되는 염이 본 발명에 포함된다.
이민화합물의 산부가염은 이민화합물의 용액을 제약학적으로 허용하는 비독성의 산 예를 들어 염산, 퓨마르산, 말레인산, 호박산, 초산, 사과산, 타르타르산, 인산 등의 용액과 혼합하여 제조한다.
본 신규 화합물이 카복실산기를 가지는 경우, 그의 나트륨, 칼슘, 및 칼숨염 등도 고려된다.
본 발명의 처리방법으로서, 본 발명의 신규 이민류는 1일 1-4회의 복용으로 체중 kg당 약 0.1-50mg의 투여량에서, 바람직하기로는 체중 kg당 약 0.05-10mg의 투여량에서, 과도한 진정 또는 수면을 야기함이 없이 불안을 구제할 수 있다.
이외에, 본 발명의 신규 화합물은 상당한 투여 수준으로 투여될때 불안 안정제, 진정제, 진경제, 근육이완제 및 혼합된 불안 우울증, 최소의 뇌기능 장해 및 예컨대 파킨슨 증후군과 같은 추체외로 질환의 치료에 유용하다. 정확한 치료수준은 치료받을 동물 또는 인간 각각의 병력에 따라 상이하며, 최종 분석에서 상술한 가이드라인내에 속하는 정확한 치료수준은 의사의 판단에 달려 있음은 물론이다.
또한 본 발명의 범위내에는 본 발명의 이민류를 함유하는 제약 제성물이 포함된다. 이들 조성물은 경구투여, 비경구투여 또는 직장 투여용의 정제, 환제, 캡슐제, 분말재, 과립제, 멸균 주사용액 또는 현탁액, 또는 파약과 같은 단위투여 형태인 것이 바람직하다.
본 발명을 [실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 및 수산염
단 계 A
10-(1-피페리틸)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 제조.
73.1g의 10-브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온, 50㎖의 피페리딘, 1ℓ의 t 부탄올 및 33.6g의 칼륨 t-부톡사이드의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한 다음 상온에서 철야 교반하였다. 잔사를 물로 슬러리화한 다음 딸아버렸다. 잔사를 메탄올로 슬러리화한 다음 여과한 결과 59.8의 10-(1-피페리딜)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온이 얻어졌다. 융점 : 103-105℃.
단 계 B
5-하이드록시-5-메틸-10-(1-피페리딜)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조.
에테르중의 140㎖의 1.8몰 메틸리티움과 250㎖의 에테르의 용액을 250㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 59g의 10-(1-피페리딜)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 용액에 5-10℃에서 질소하에 적가하였다. 총 2시간 후 혼합물을 얼음에 주입한 다음 얼음이 녹을 때까지 방치하였다. 혼합물을 에테르로 잘 추출한 다음 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음 농축 건조시킨 후, 잔사를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단 계 C
5-메틸렌-10-옥소(OXO)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 상이클로헵텐의 제조.
단계 B로부터의 카비놀을 500㎖의 10N 에탄올성 염화수소와 30㎖의 농염산에 용해시킨 다음 환류하에 철야 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 500㎖의 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 건조시킨 다음 농축 건조시킨 후 잔사를 300㎖의 비등하는 헥산으로 추출하였다. 냉각시키자 추출물이 18.5g의 고체로 침전되었으며 이것을 헥산으로부터 재결정시킨 결과 16.5g의 5-메틸렌-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다. 융점 : 84-86℃.
단 계 D
10-하이드록시이미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조.
단계 C로부터 16.5g의 옥소화합물, 6.6g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 8.2g의 초산나트륨 및 300㎖의 메탄올의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 250㎖의 물로 처리하였다. 혼합물을 3 ×150㎖의 에테르로 추출한 다음 추출물을 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨 결과로 16.8g의 10-하이드록시이미노-5-메틸렌-10,11-디하이드록-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다. 융점 : 156-160℃.
단 계 E
10-하이드록시아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐의 제조.
단계 D로부터의 15.3g의 옥실, 500㎖의 메탄올, 450㎖의 메탄올 중의 12g의 나트륨 시아노 브로하이드라이드의 혼합물을 5시간 이상 50㎖의 메탄올에 용해시킨 12㎖의 12N 염화수소인 용액으로 적각한 다음 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 200㎖의 1N 염산 수용액과 함께 고반하여 농수산화 암모늄으로 알카리성으로 만든 다음 3×175㎖의 에테르로 추출하였다. 추출물을 결합하여 전조(Na2SO2)시킨 다음 여과하고 증발시키고. 결정성 잔사를 세척시킨 결과 9.6g의 9.610-하이드록시아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다. 융점 145-147℃
단 계 -12-하이드록시-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5,10-이민의 제조.
20㎖의 키실렌에 용해시킨 다는 E로부터 8.8g의 하이드록시아미노 화합물의 용액을 80㎖의 환류하는 키실렌에 적가하였다. 1시간 환류시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 250㎖의 물과 7㎖의 농염산으로 처리한 다음 혼합물을 100㎖의 에테르로 세척시킨 다음 세척액을 따라 버렸다. 수성상을 농수산화암모늄으로 염기성으로 만든 다음 추출물을 3×100㎖의 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산으로 재결정시킨 결과 8.5g의 12-하이드록시-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 141-144℃.
단 계 G
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 및 수산염의 제조.
단계 F로부터의 1.2g의 하이드록시-이민, 7㎖의 초산 및 1.2g의 아연 분말의 혼합물을 60-70℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 다음 필터케이크를 200㎖의 에테르와 50㎖의 물로 세척하였다. 여액을 5%(W/V)수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 다음 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음 증발 건조시킨 결과 1.1g의 생성물이 얻어졌다. 이 물질(1.1g)을 20㎖의 아세톤에서 용해시킨 다음 10㎖의 아세톤중의 0.6g의 수산으로 처리하였다. 철야 냉각시킨 후 1.2g의 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
융점 : 203-206℃(분해). 이것은 메탄올/아세톤으로부터 재결정 후 융점이 215-217℃(분해)였다.
[실시예 2]
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민.
단 계 A
5-에틸리덴-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조.
에테르(400㎖)중의 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드(21g, 0.057몰)의 교반 슬러리에 헥산(48㎖, 1.3M)중의 브틸리움을 적가하였다. 얻어진 용액에 THF(100㎖)에 용해시킨 1-(5-케토-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-일)-4-메틸피페라진 (13.5g, 0.44몰)의 용액을 가했다. 유기증을 분리시키고 수성상을 에테르(2×150㎖)로 수출하였다. 유기용액을 결합하여 감압하에 농축시켰다. 농축액을 1N 염산 수용액(300㎖)과 에테르(300㎖)의 혼합물과 교반하였다. 에테르상을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출한 다음 에테르 용액을 모아 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 100㎖까지 농축시켰다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거한 다음 여액을 실리카-겔 상에서 크로마토그라피하여 클로로 포름으로 용해시킨 결과 10.1g(98%)의 5-에틸리텐-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다. 융점 : 93-95℃.
실시예 1의 단계 D에 사용될 5-메틸렌-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐 대신 동 몰량의 5-에틸리덴-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐을 사용하여 실시예 1의 단계D-단계G에 기술된 공정에 따라, 다음 화합물이 순서대로 얻어졌다.5-에틸리덴-10-하이드록시이미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(수율 : 86%), 융점 : 128-131℃ ;
5-에틸리덴-10-하이드록시아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(수율 : 89%), 융점 : 121-124℃ ;
5-에틸리덴-12-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(수율 : 21%), 융점 : 112-116℃ ; 및
5-에틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(수율 : 90%) 및 수소 수산염 융점 : 240-241℃.
단계 A에 사용된 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 대신 동 몰량의 일반식 (C6H5)3P+-CH2R2(Br-) [식중 -CH2R2는 -CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -(CH2)3CH3]의 위티그(wittig) 시약을 사용하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 다음 일반식의 화합물이 얻어졌다.
식 중, -CH2R2는 -CH3, -CH2CH2CH3(융점 : CHl, ½CH3COCH3처럼 298-299.5℃) 및 -(CH2)3CH3이다.
[실시예 3]
5-(2-하이드록시에틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
단 계 A
5-에톡시카보닐메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온의 제조.
10g(0.045몰)의 트리에틸 포스포노아세테이트를 질소하에서 20㎖의 무수톨루엔 중의 1.9g(0.04몰)의 나트륨하이드라이드(광유중의 50%)의 슬러리에 적가한 다음 냉각하여 30-35℃의 온도를 유지하였다.
혼합물을 상온에서 1시간 교반한 다음 75㎖의 무수톨루엔에 용해시킨 1-5-케토-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-일)-4-메틸 피페라진의 용액을 적가한 후 냉각하여 25-30℃로 온도를 유지하였다.
혼합물을 3시간 상온에서 교반한 다음 철야 상온으로 유지하였다. 용액을 따라 번린 후 침전액을 65℃에서 25㎖씩 톨루엔으로 4회 세척하였다. 톨루엔 추출물을 모아 동량의 에테르로 희석시킨 다음 75㎖의 0.5G 염산과 함께 진탕하였다. 수성산층을 분리하여 톨루엔-에테르(1:1)로 다시 추출하였다. 유기상을 모아 물로 세척하고, 황산마그네숨 상에서 건조시킨 다음 여과하여 농축시켰다. 얻어진 오일 고체를 소결유리 깔대기 상에서 수집하여 오일의 벌크로부터 유리시킨 다음 사이클로헥산으로 분쇄한 결과 4.5g(47%)의 5-메톡시 카보닐 메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온이 얻어졌다. 융점 : 56-62℃.
단 계 B
5-에톡시카보닐 메틸-10,12-디하이드록시-10,11-디하이드로-5H- 디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조.
하이드록실아민 하이드로 클로라이드(6.0g), 초산나트륨 트리하이드레이트(12.0g) 및 습식에테르(300㎖)와 함께 단계 A로부터의 케토-올레핀(23.4g : 0.08몰)을 상온에서 교반한 다음 16시간 후 침전액을 모아 에테르로 세척한 다음 1시간 동안 물(300㎖)과 교반하였다. 고체를 모아 건조시킨 결과 21.6g(83%)의 5-에톡시카보닐메틸-10,12-디하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 193-195℃(분해).
단 계 C
5-에톡시카보닐-10-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조.
단계 B로부터의 N-하이드록시이민(21g : 0.0646몰)을 빙초산(125㎖)에 현탁시킨 다음 아연분말(16g)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 발열반응이 정지된 후 혼합물을 3시간 동안 65℃인 오일옥조에서 교반 및 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔존하는 시접을 물(500㎖)에 용해시킨 다음 여과한 용액을 15% 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 침전액을 모아 물로 세척한 다음 거조시킨 결과 15g의 5-에톡시카보닐 메틸-10-하이드록시-10,11-디하이드로- 5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 186-189℃(분해).
비등하는 아세톤(350㎖)에 용해시킨 이생성물의 여과한 여액을 7N 에탄올성 염화수소(7㎖)로 처리하였다. 하이드로클로라이드염의 침전액을 모아 아테르로 세척한 다음 건조시킨 결과 14.35g(64%)이 얻어졌다. 융점 : 247-250℃(분해).
단 계 D
10-클로로-5-에톡시카보닐메틸-10,11-하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조.
단계 C로부터의 생성물의 하이드로클로라이드 염(17.8g : 0.0515몰)을 티오닐클로라이드(250㎖)에 슬러리화 한 다음 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 발열 반응이 중단된 후, 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때 20분 동안 환류하에 가열하였다. 티오닐클로라이드를 감압하에 증발시킨 다음 톨루엔과 함께 반복하여 증발시켜 남은 미량을 제거하였다. 잔사를 아세톤으로 분쇄한 다음 건조시킨 결과 15.35g(81%)의 10-클로로-5-에톡시카보닐메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조.
단계 D로부터의 하이드로 클로라이드(15.3g : 0.042몰)을 에테르(200㎖)와 테트라하이드로푸란(200㎖)중의 리티움 알미늄하이드라이드(5.6g : 0.147몰)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 다음 0℃까지 냉각시키고 물(4㎖)과 10%의 수산화나트륨 수용액(4㎖)을 적가하여 가수분해 시켰다. 이테르로 희석시킨 후, 침전액을 모아 클로로포름(250㎖)에 현탁시킨 다음 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 이미 얻어진 에테르여액과 합하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 얻어진 고체를 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 8.6g의 5-(2-하이드록시 에틸)1-,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 181-184℃. 70% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 융점이 182-184℃이었다.
고온 무수 에탄올(2.5㎖)에 현탁시킨 이 생성물(4.4g)의 현탁액을 7N 에탄올성 염화수소(2.5㎖)로 처리한 다음 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 에테르로 희석시킨 결과 하이드로클로라이드염이 침전되었다(4.8g). 융점 : 263-265℃).
아세트 나트릴로부터 재결정시킨 결과 융점이 262-264℃(분해)였다.
[실시예 4]
3-(및-7)-브로모-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민.
단계 A
3,10-11-트리브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 제조.
빙초산(125㎖)에 용해시킨 브롬(53g, 0.33몰)의 용액을 빙초산(775㎖) 중의 3-브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온(71.25g, 0.25몰)의 교반한 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 수시간 동안 상온에서 교반한 후 고체를 모아 빙초산으로 세척한 다음 건조시킨 결과 105.8g(974%)이 얻어졌다.
융점 : 173-175℃.
단 계 B
3,10-디브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 및 3,11-디브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 제조.
단계 A로부터의 생성물을 메탄올(2ℓ)에 용해시킨 수산화 나트륨(28g, 0.7몰)의 교반용액에 가했다. 농후 혼합물을 1¼시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각시킨 후 고체를 모아 메탄올로 세척한 다음 물로 세척하여 건조시킨 결과 3,10-디브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온과 3,11-디브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 혼합물이 없어졌다. 수율 : 81ㅎ(90%), 융점 : 146-156℃.
단 계 C
3-브로모-10-(4-메틸-피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 및 3-브로모-11-(4-메틸피페라지닐)5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 제조.
칼륨 3급-부톡사이드(6.8g, 0.06몰)를 질소하에서 상온에서 3,10-디브로모- 5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 및 3,11-디브로모-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온(18.2g, 0.05몰), 4메틸 피레라진(10㎖), 및 무수 3급-부틸 알코올(200㎖)의 교반한 동액에 가했다. 검은 오랜지색 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 상온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 약 800㎖의 빙수에 주입한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 몰로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨 결과 3-브로모-10-(4-메틸피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 및 3-브로모-11-(4-메틸-피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 혼합물이 잔유하는 적황색 검으로서 얻어졌다. 수율 : 194.g(100%).
단 계 D
3-브로모-5-베틸-10-(4-메틸-피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-올 및 3-브로모-5-메틸-11-(4-메틸피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-올의 제조.
에테르에 용해시킨 메틸리티움의 1.6M 용액(35㎖)을 빙옥 및 질소하에서 냉각시킨 에테르(200㎖)와 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해시킨 단계로부터의 생성물(18g, 0.047몰)의 교반용액에 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 얼음에 냉각시킨 다음 물을 적가하여 가수분해 시켰다. 에테르와 물로 희석시킨 후, 층을 분리시킨 다음 수성상을 에테르로 다시 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨 결과 3-브로모-5-메틸-10-(4-메틸 피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온 및 3-브로모-5-메틸-11-(4-메틸 피페라지닐)-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온의 혼합물이 잔유하는 검은 황색 유리상으로서 얻어졌다.
수율 : 18g(96%).
단 계 E
3-브로모-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온 및 7-브로모-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온의 제조.
단계 D로부터의 생성물(18g, 0.045몰), 95% 에탄올(80㎖), 7N 에탄올성 염화수소(40㎖), 및 6N염산 수용액(80㎖)의 혼합물을 상온에서 30분동안 교반한 다음 환류온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 갈색 오일상의 하층과 알코올성 상층으로 구성되었다. 알코올성 상층을 따라 버리고 알코올을 진공에서 제거하였다. 잔존하는 수성 혼합물을 클로로 포름으로 추출하고 먼저 얻어진 갈색오일을 클로로 포름에서 용해시킨 다음 클로로포름 상을 모아 물로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과시킨 추출물을 증발시킨 결과 잔유하는 암황색 유리상으로서 조잡한 생성물이 남았다.
이 물질을 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그라피한 다음 톨루엔으로 용리시켰다. 거의 모아진 유분을 증발시킨 결과 부분적으로 정제된 생성물이 오일 고체(8.5g)로서 남았다. 사이클로헥산으로 분쇄시킨 결과 생성물의 이성체중의 하나가 백색 고체로서 얻어졌다. 수율 : 2.5g, 융점 : 125-158℃. 사이클로헥산으로 부터 2회 재결 시킨결과 융점이 158-163℃였다. 사이클로 헥산 제1모액을 증발시킨 결과 생성물의 잔존 이성체가 암황색 오일로서 남았다. 헥산으로 10㎖씩 3회 연속 분쇄시킨 결과 황색 고체가 얻어졌다. 수율 : 3.3g(융점 : 75-83℃).
헥산으로 2회 재결정 시킨 결과 융점이 84-89℃였다. 융점이 높은 이성체(융점 : 160-164℃)는 다음 구조식을 가지며, 7-브로모- 5-메틸렌- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온으로 불리워 진다.
다른 이성체, 즉 3-브로모-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온(융점 : 84-91℃)은 다음 구조식을 가진다.
단계 F-I
3(및 7)-브로모-5메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
5-메틸렌-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐 대신, 이에 해당하는 3-및 7-브로모-화합물의 동몰량을 사용하여, 실시예 1의 단계 D-G에 기술된 공정을 이용하여 다음 화합물을 체례로 제조 하였다.
(단계F) : 3(및 7)-브모로-10-하이드록시이미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐, 융점 ; 각각 171-175℃ 및 179-181℃ ;
(단계G) : 3(및 7)-브모로-10-하이드록시이미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐, 융점 ; 각각 149-153℃ 및 136-139℃ ;
(단계H) : 3(및 7)-브모로-12- 하이드록시이미노 -5-메틸-10,11 -디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐- 5,10-이민, 융점 ; 각각 187-189℃. 및
(단계I) : 3(및 7)-브모로-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 디하이드로 클로라이드, 융점 ; >300℃, 유사한 방법으로 다음 화합물으 제조하였다.
8-브로모-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민,
2-브로모-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 ; 및
7-브로모-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민,
[실시예 5]
10,11-디하이드로-5,12-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 푸말산염.
단 계 A
10,11-디하이드로-12-에톡시카보닐-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
1.15g의 10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민, 1.0g의 무수 탄산나트륨, 1㎖의 에틸클로메이트, 및 10㎖의 무수 벤젠의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시킨 결과 1.45g의 백색 결정성 10,11-디하이드로-12-에폭시카보닐-5-메틸-5H- 디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 80-83℃.
단 계 B
10-11,-디하이드로-5,12-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
15㎖의 무수 에테르에 용해시킨 단계 A로 부터의 우레탄용액을 질소하에서 교반하념서 15㎖의 무수 에테르층의 190m의 리티움 알루미늄하이드라이드의 슬러리에 적하였다. 상온에서 24시간 후 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음 5%(W/V) 수산화나트륨 수용액 2-3방울 함유하는 최소량의 물을 적가하여 가수분해 하였다. 에테르로 희석시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시킨결과 무색오일로서 생성물의 유리염기 1.1g이 얻어졌다. 이것을 0.9g의 유사물질과 혼합한 다음 25㎖의 에메아세테이트에 용해시켰다. 12㎖의 메탄올에 용해시킨 1.2g의 푸말산의 가열용액을 가했다. 결정화된 푸말산 용액을 모아 메탄올-에틸아세테이트로부터 재결정시킨 결과 2.1g의 10,11-디하이드로-5,12-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 푸탈산 염이 얻어졌다. 융점 : 186-188℃.
[실시예 6]
12-벤질-10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
2.45g의 10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민, 1.9g의 벤질클로라이드, 3.2g의 무수 탄산나트륨 및 50㎖의 무수벤젠의 혼합물을 4일동안 환류온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 여액을 진공증발시킨 결과 오일 고체로서 3.1g의 생성물이 얻어졌다. 융점 : 107-111℃.
이것을 95% 에탄올로 부터 2회 재결정 시킨결과 1.85g의 백색결정인-12-벤질-10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 111-114℃.
[실시예 7]
12-알릴-10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
2.45g의 10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민, 1.8g의 알릴브로마이드 3.0g의 무수 탄산나트륨 및 50㎖의 무수 벤젠의 혼합물을 20시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 증발시킨 결과 1.2g의 생성물의 오일상 유리염기가 얻어졌다. 이것을 5㎖의 아세톤에 용해시킨 다음 75㎖의 아세톤에 용해시킨 0.75g의 푸말산의 가열용액에 가했다. 결정환된 염을 수집하여 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 1.45g의 백색결정인 12-알릴-10,11-다하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 푸말산 염이 얻어졌다. 융점 : 180-182℃.
알릴 브로마이드 및 10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 대신에, 표2에 기술된 일반식-1- 및 5-R2CH2-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 사용하여 실시예 7의 공정을 이용하여 다음 반응 공정에 따라 표2에 기술된 5-R2CH2-12-R-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 또한 제조되었다.
[실시예 8]
5,10,12-트리메틸 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드
단 계 A
10-아미노-5-메티렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
65℃인 오일욕조에 교반시킨 100㎖의 빙초산중의 아연분말(0.9g, 0.138몰)의 교반슬러리에 10-하이드록시아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(10g, 42밀리몰)을 가했다. 혼합물을 2시간동안 오일 욕조에서 교반한 다음 냉각시키고 500㎖의 물에 급냉 시켰다. 혼합물을 농암모니아 염기성으로 만든다음 에테르로 추출하였다. 에테르층을 모아 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔사를 헥산으로부터 재결정시킨 결과 7.8g이 얻어졌다. 융점 : 84.5-36.5℃.
단 계 B
10-이소시아노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
클로로포름(180㎖)에 용해시킨 10-아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(8.1g, 36.6미리몰)의 용액에 수산화나트륨 입자(4.42g, 0.11몰), 벤질트리에틸 암모늄클로라이드(0.42g, 1.8밀리몰) 및 몰(0.5㎖)을 가했다. 수산화나트륨 입자가 용해할 때까지(4시간)혼합물을 질소하에서 교반한 다음 무수탄산칼륨으로 처리하고, 여과한 다음 진공에서 증발 건조시켰다.
얻어진 오일을 클로로포름(180㎖)에 용해 시킨다음 1.5g(37.5미리몰)의 수산화나트륨과 0.2g(0.68미리몰)의 벤질트리에틸 암모늄클로라이드로 처리한 다음 질소하에서 철야 교반하였다. 혼합물을 탄산칼륨상에서 다시 건조시킨 다음 여과하고, 진공에서 증발건조 시켰다. 얻어진 오일을 120g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 다음 염화메틸렌으로 용리하였다. 생성물 유분을 모아 진공 증발건조 시킨 다음 얻어진 고체를 에테르로부터 재결정시킨 결과 4g의 고체가 얻어졌다. 융점 : 96-98℃.
단 계 C
10-이소시아노-10-메틸-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
25㎖의 무수 테트라 하이드로푸란 중의 디이소프로필아민(1.1g, 10.9미리몰)을 무수 얼음/아세톤 욕조에서 교반하였다. 질소 블랭킷(blanket)하에서 이 용액을 n-부틸리티움/헥산(2.2M 용액의 5.0㎖)으로 10분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 5분 후, 25㎖ 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 10-이소시아노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(2.4g, 10.4미리몰)의 용액을 리디움 시이소프로필아민 용액에 적가(45분에 걸쳐)하였다. 얻어진 심적색 용액을 15분 동안 서늘한 곳에서 교반한 다음 상온에서 1시간 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음 잔사를 75g의 실리카겔에서 크로마토그라피하고, 염화메틸렌으로 용리하였다. 생성물 유분을 모아 진공에서 증발시킨 결과 2.2g(85%)의 고체가 얻어졌다. 에테르로부터 재결정시킨 결과 융점이 146-147.5℃였다.
단 계 D
10-메틸-10-메틸아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐 염화수소
10-이소시아노-10-메틸-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(1.3g, 7.3미리몰)을 무수 에테르(100㎖)에 용해시킨다음 질소하에서 교반한 에테르(40㎖)중의 리티움 테트라하이드로 알루미네이트(0.53g, 14미리몰)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하여 가열한 다음 냉각시키고, 과잉의 하이드라이드를 1.5㎖의 빙수를 주의깊게 적가하여 분해 시켰다. 현탁액을 여과한다음 에테르로 고체를 2회 세척하였다. 에테르 유분을 모아 진공에서 증발시킨 결과 1.8g의 오일이 얻어졌다. 10㎖의 무수에탄올에 용해시킨 상기 오일을 약간 과일의 8N 에탄올성 HCl로 처리한 다음 냉각시킨 결과 1.7g(81%)의 분말이 얻어졌다. 융점 : 238-240℃(d).
단 계 E
5,10,12-트리메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민염화수소
10-메틸-10-메틸아미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(1.6g, 6.4미리몰)을 무수 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해 시켰다. 질소하에 상온에서 교반한 상기 용액에 n-부리(BuLi)(헥산에 용해시킨 2.2MM용액의 3.0㎖)을 5분이상 적가하였다. 혼합물을 10분동안 교반한 다음 3㎖의 빙수로 처리하였다. 테트라하이드로 푸란을 진공에서 제거한 다음 잔사를 에테르로 취하였다. 에테르로 용액을 물로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하여 진공 증발 건조시켰다. 얻어진 오일을 120g의 실리카겔에서 크로마토그라피한 다음 염화 메틸렌 및 염화메틸렌중의 1.5%, 2%, 3% 및 5% 메탄올로 용리하였다.
생성물 유분을 모아 진공 증발건조시킨 다음 50㎖의 무수에탄올에 용해 시키고, 약간 과잉의 8N 에탄올성 HCl로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음 잔존하는 고체를 20㎖의 무수 에탄올로부터 재결정시킨 결과 5,10,12-트리메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 염화수소가 얻어졌다. 융점 : 295-296.5℃.
유사한 방법에 의하여 다음 화합물이 얻어졌다. 10-알릴-:5,12-디메틸-5,10-디에틸-12-메틸-:10-사이클로프로필-5,12-디메틸-: 및 10-사이클로프로필메틸- 5,12-디메틸-120,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민.
[실시예 9]
광학적 분할
라세미산의 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(3.93g. 0.0178몰) 및 (-)디P-톨루오일-d-주석산(6.88g, 0.0178몰)을 21㎖의 아세톤에 용해시켰다. 용액을 성숙시키고 상온에서 수시간 방치 후 결정성 염을 수집했다. 이 생성물을 아세톤으로부터 반복적으로 재결정 시켰다. 이 염을 냉수에 현탁시킨 다음 수산화나트륨 수용액과 함께 교반한 후, 염기를 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 세척 및 건조시킨 다음 감압하에 증발 건조시킨 결과 (-)5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 고체로서 얻어졌다. 융점 : 71.5-73.5℃.
(-)-이성체의 초기 결정으로 부터의 아세톤 모액을 감압하에서 증발 건조시켰다. 냉수에 현탁시킨 잔존하는 유리의 현탁액을 수산화나트륨 수용액과 함께 교반한 다음 염기를 에테르로 추출하였다. 세척하고 건조시킨 에테르 추출물을 농축시킨 결과 고체로서 광학적으로 불순한(+)-염기가 얻어졌다. 상기 생성물(2.27g, 0.013몰)과 (+)디-P-톨루오일-1-주석산(3.9g, 0.0103몰)을 20㎖의 아세톤에 용해시켰다. 수 시간 상온에 방치한 후, 결정성염을 모아 일정하게 회전시키면서 아세톤으로부터 반복적으로 재결정시켰다. 이 염을 상술한 방법으로 염기로 다시 전환시켜 (+)5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다. 융점 : 72-74℃.
[실시예 10]
정제(tablet)제조
10,11-디하이드로-5-메틸-12-벤질-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 각가 1.0, 2.0, 25.0, 26.0, 50.0 및 100.0mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
유효화합물 1-25mg 함유하는 조제 일람표
유효화합물 26-100mg 함유하는 조제 일람표
유효화합물, 락토스, 및 옥수수 전분을 혼합하여 10% 옥수수 전분 페이스로 과립하였다. 얻어진 과립을 체로치고, 건조시킨 다음 나머지 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 얻어진 과립을 압착시켜 정제당 유효성분 1.0mg, 2.0mg, 25.0mg, 26.0mg, 50.0mg 및 100.0mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 본 발명의 다른 신규화합물 등량과 함께 동량의 부형제 및 동일 공정을 사용하여 다른 정제를 제조하였다.
다음 일반식(1)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 다음과 같다.
식중 R는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질, R2는 수소, 메틸 또는 -CH2OH
(a), 다음 일반식(2)의 화합물의 환원, 즉 다음일반식(2)의 용액을 예컨대 메탄올, 에탄올, 이노프로판을 또는 부탄 같은 저급 알칸올, 초산 또는 프로피온산 같은 저급 알카노산, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄을 포함한 수용성 에테르, 물, 또는 그의 혼합물, 바람직하기로는 에탄올 같은 불활성 극성용해에서 1-5atm, 바람직하기로는 1atm에서, 15-100℃, 바람직하기로는 25℃에서 목탄, 백금 또는 라니닛켈 상의 10% 팔라듐 촉매같은 촉매, 바람직하기로는 목탄상의 10% 파라듐 같은 촉매에서, 1당량의 수소가 사실상 흡수될때까지, 보통 약 2-24시간, 바람직하기로는 3-6시간 동안 수소와 함께 진탕 시키므로서 R가 수소인 이에 해당하는 이민(1)이 제조된다.
(b), 다음 일반식(3)의 N-알콕시카보닐유도체를 에탄올, 또는 n-부탄올 같은 저급 알칸올, 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄 같은 수용성 에테르, 또는 아세톤 또는 메틸에틸케톤, 바람직하기로는 n-부탄올 같은 디(저급 알킬)케톤 같은 불활성 극성 용매에서, 약 25-100℃, 바람직하기로는 적당한 용매의 환류온도에서, 질소같은 불활성 기체대기에서, 가수분해가 실제적으로 완결될때까지, 보통 약 2-24시간, 바람직하기로는 10-12시간 동안, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 또는 그의 수용액(25-50중량%), 바람직하기로는 수산화칼륨과 같은 강무기 염기로 처리하여 제조한다.
식중 : 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸이다.
(c), 다음 일반식(4)의 화합물을 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-에톡시에틸)에테르, 바람직하기로는 디에틸 에테르 같은 에테르에서, 질소하에, 약 35°-165℃, 바람직하기로는 적당한 용매의 환류 온도에서, 반응이 실질적으로 완결 될때까지, 보통 약 1-24시간 동안, 바람직하기로는 2-24시간 동안, 리티움 알미늄 하이드라이드(KiAlH2)로 환원시켜 제조한다.
식중
X, Y 및 Z는 각각 수소, 염소 또는 브롬, Rα는 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 벤질 또는 벤조일이다.
(d), 다음 일반식(5)의 화합물의 환원, 즉 다음 일반식(5)의 용액을 물같은 불활성극성용매, 에탄올, t-부탄올, 또는 에티렌 글리콜 같은 저급 알카놀, 또는 디메틸설폭사이드 또는 그의 혼합물같은 불활성 극성용매, 바람직하기로는 에틸렌 글리콜에서, 약 50-165℃, 바람직하기로는 90-120℃에서, 반응이 사실상 완결될 때 까지, 보통 약 0.5-16시간, 바람직하기노는 1-3시간 동안 하이드라진으로 처리한다음 약 100-185℃, 바람직하기로는 150-175℃에서, 환원이 사실상 완결될때까지, 보통 1-24시간, 바람직하기로는 2-4시간 동안 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리티움, 바람직하기로는 수산화칼륨 같은 강무기 염기로 처리 함으로서 제조된다.
(e), 다음 일반식(6)의 화합물의 디(저급 알킬)에테르, 예컨대 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 간은 불활성 용매, 염화메틸렌 또는 4염화탄소 같은 클로로 저급 알칸, 또는 벤젠 같은 불활성 방향족 용매 또는 사이클로헥산같은 사이클로(저급)알칸, 바람직하기로는 디에틸 에테르 또는 염화메틸렌에서, 약 -5℃에서 80℃ 바람직하기로는 5-25℃에서, N-염소화가 근본적으로 완결될때까지, 보통 0.5-12시간, 바람직하기로는 1-3시간 동안 나트륨 하이포클로라이드, t-부틸하이포클로라이드 또는 N-클로로썩신이미드, 바람직하기로는 나트륨하이포클로라이드 또는 N-클로로썩신이미드로 처리한 다음, 얻어진 생성물을 75-96중량% 황산, 바람직하기로는 85중량% 황산에서, 약 15-50℃, 바람직하기로는 25-30℃에서, 광환화가 사실상 완결될때까지, 보통 약 3-24시간, 바람직하기로는 6-3시간 동안, 125와트 선램프(sunlamp)로 조사 함으로서 제조된다.
식중
[Rβ는 수소, 메틸 또는 에틸이다.]
(f), 다음 일반식(7)의 화합물을 상술한 공정(c)에 기술된 방법과 사실상 동일한 방법으로 리티움 알미늄 하이드라이드(LiAlH4)로 환원시켜 R2가 -CH2OH인 화합물(1)을 제조하였다.
식중 X' 및 Y'는 각각 수소, 염소, 브롬 또는 하이드록시, R'β는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
공정 (a)-(f)의 생성물이 R가 수소인 비치환 이민(1)인 경우, 이것을 필요에 따라, 상술한 바와 같이 R-할로 같은 적당한 알킬화시약으로 N-알킬화시켜 R가 메틸, 에틸, 또는 벤질인 화합물로 제조하거나 또는 일반식
(식중, R'는 수소, 메틸 또는 페닐)의 알킬화 제조 처리한 다음 리티움 알미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조한다. 부가적인 알킬화 방법은 이민을 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시 에틸) 에테르, 바람직하기로는 테트라하이드로푸란에서, 약 10-50℃, 바람직하기로는 25℃에서, 반응이 사실상 완결될 때까지, 보통 약 6시간-약 3일동안, 바람직하기로는 약 2일동안 일반식 R'CHO의 알테히드 및 나트륨 시아노하이드라이드 (NaCNBH3)로 처리하는 것을 포함한다.
이들을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 공정은 하기하는 실시예 11-21에 잘 기술되어 있다.
실시예 11-13은 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐 -5,10-이민 및 그의 하이드로클로라이드염을 제조하는 상술한 공정 (a),(b) 및 (c)의 변형 방법을 기술하고 있다.
[실시예 11]
단 계 A
6-메틸렌-1, 1a, 6, 10b-테트라하이드로 디벤조[3.4:6.7] 사이클로헵트 [1,2-b] 아지린의 제조
리티움 알루미늄하이드라이드(0.46g, 0.012몰)을 에테르(40㎖)에서 슬러리화한 다음, 에테르(25㎖)에 용해시킨 5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온-옥심의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반한 다음 물(0.4㎖), 10% 수산화나트륨 수용액(0.6㎖) 및 물(1.2㎖)을 연속적가하여 가수분해 하였다. 에테르상을 분리하여 물로 세척하고, 무수황산 나트륨에서 건조한 다음 여과하여 여액을 증발시킨 결과 6-메틸렌-1, 1a, 6, 10b-테트라하이드로 디벤조[3.4:6.7] 사이클로헵텐[1.2-b] 아지린이 얻어졌다.
단 계 B
5-메틸-5,10,11-니트릴로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
질소하에서, 헥산(0.8㎖)에 용해시킨 2M의 n-부틸리티움의 용액을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시킨 6-메틸렌-1, 1a, 6, 10b-테트라하이드로 디벤조[3.4:6.7] 사이클로헵트[1.2-b] 아지린 (0.44g, 0.002몰)의 교반 용액에 서서히 적가하였다. 16시간 동안 상온에서 연속 교반한 다음, 혼합물을 빙수에 급냉 시킨후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 여액을 증발 시킨결과 5-메틸-5,10,11-니트릴로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
무수 에탄올(5㎖)에 용해시킨 단계 B로부터의 생성물(0.001몰)을 1당량의 수소가 흡수될때까지 카본(50mg)에 담지된 10% 팔리디움상에서, 25℃에서, 대가압에서 수소와 함께 진탕하였다. 촉매를 여과하여 제거한 다음 수액을 증발시킨 결과 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
실시예 11에 기술된 동일한 공정을 사용하여, 단 출발물질인 5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온-옥심 대신에 당량의 5-메틸 에틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온 옥심을 사용하여 5-에틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 제조하였다.
[실시예 12]
n-부닐 알코올(100㎖)에 용해 시킨 12-메톡시카보닐-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(2.93g, 0.01몰) 및 수산화나트륨(20g)의 용액을 질소대기하에서 12시간 동안 가열 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔과 물로 분활하였다. 톨루엔상을 분리하고, 물로 세척한 다음 1N염산수용액으로 추출하였다. 산 추출물을 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다음 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 무수황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하여 여액을 증발시킨 결과 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
[실시예 13]
단 계 A
5-아지도-5-요오드메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온의제조
아세토니트릴(30㎖)중의 5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온(8.2g)을 아지드화요오드의 용액(메탄올/빙욕에서 교반시킨 37㎖의 아세트니트릴에 현탁시킨 5.6g의 아지드화나트륨의 현탁액에 6.8g의 요오드 모노클로라이드를 적가하여 제조한 것)에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 가열한 다음 철야 교반하였다. 그다음 250㎖의 빙수에 주입한 다음 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 5% 티오황산나트륨 용액(1×50㎖)로 세척하고 물(3×50㎖)로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하여 진공증발 건조시킨 겨로가 5-아지도-5-요오드메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온이 얻어졌다.
단 계 B
10-하이드록시-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
5-아지도-5-요오드메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온(4.3g) 및 10% 팔리디움/목탄(0.3g)을 에탄올(80㎖)에 수집한 다음 파르진탕기(paar shaper)에서 수소대기(50p.s.i.g)하에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 진공증발 건조시킨 결과 10-하이드록시-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 C
10-클로로-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
10-하이드록시-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐- 5,10-이민(3.5g)을 환류하는 티오닐클로라이드(30㎖)에서 20분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 진공증발 건조시켰다.
톨루엔(60㎖)을 2회 가한 다음 진공에서 제거하였다. 잔사를 에테르(50㎖)에서 슬러리화한다음 과잉의 1N NaOH 수용액(25㎖)으로 처리하였다. 에테르층을 분리한 다음 수성층을 에테르(2×50㎖)로 추출하였다. 에트르층을 모아 물(3×100㎖)로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하여 진공 증발 건조시킨 결과 10-클로로-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 D
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드의 제조
10-클로로-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐- 이민(5g)을 에테프(100㎖)에 용해시킨 다음 질소하에서 교반한 에테르(80㎖)중의 리티움 알루미늄 하이드라이드(0.76g)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 냉각시키고 빙수(2㎖)로 적가하여 처리하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 에테르로 세척하였다. 여액과 에테르 세척액을 모아 물(2×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공 증발건조시켰다. 에탄올(10㎖)중에서 잔사를 과잉의 8N 에탄올성 HCl로 처리한 다음 용액을 진공증발 건조 시켰다. 잔사를 에탄올로 부터 재결정시킨 결과 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드가 얻어졌다.
실시예 13에서 기술한 동일한 방법을 사용하여, 출발물질인 5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온 대신에 당량의 5-메틸메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-10-온을 사용하여 5-에틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 제조하였다.
실시예 14-16는 5,12-디메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 제조하는 변형방법(d) 및 (e)을 기술하는 것이다.
[실시예 14]
단 계 A
5-포르밀아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
에틸포르메이트(200㎖)에 용해시킨 5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-아민 (20.7g, 0.1몰)의 용액을 10시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 1N 염산 수용액과 에테르사이로 분배하였다. 에테르 용액을 분리하여, 물로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음 여액을 증발시킨 결과 5-포르밀아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 B
5-이소시아노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
6-포르밀아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(18.8h, 0.08몰), 트리페닐포스핀(25g, 0.095몰), 4염화탄소(12.3g, 0.08몰) 및 트리에틸아민(8.1g, 0.08몰)을 클로로포름(80㎖)에 용해시키고 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 헥산으로 5회 추출하였다. 헥산 추출물을 모아 농축시킨 다음 톨루엔으로 용리하면서 실리카겔에서 크로마토그라피 하였다. 톨루엔용액을 증발시킨 결과 5-이소시아노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5-이소시아노-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
질소하에서, 헥산(28㎖)중의 2MN-부틸리티움 및 테트라 하이드로푸란(30㎖)을 교반한 다음 -70℃까지 냉각 시켰다. 디이소프로필아민(5.65g, 0.056몰)을 적가한 다음 5분 후에 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨 5-이소시아노-5H- 디벤조[a,d] 사이클로헵텐(10.85g, 0.05몰)의 용액을 가하였다. 다시 10분 후, 메틸요오드(21.3g, 0.15몰)을 한번에 가했다. 혼합물을 -70℃에서 15분동안 교반한 다음 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하여 여액을 증발시킨결과 5-이소시아노-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 D
5,N-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-아민의 제조
리티움 알루미늄하이드라이드(1.0g, 0.026몰)을 에테르(25㎖)에서 슬러리화한 다음, 에테르(60㎖)에 용해시킨 5-이소시아노-5-메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(6.0g, 0.026몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음 물(1㎖), 10% 수산화나트륨 수용액(1.5㎖) 및 물(3㎖)을 연속 적가 하여 가수분해 하였다. 표면에 떠오른 에테르 용액을 여과하여 분리하고, 여액을 증발시킨 결과 5,N-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-아민이 얻어졌다.
단 계 E
5,12-디메틸-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
1N염산 수용액(20㎖)과 물(50㎖)에 용해시킨 5,N-디메틸-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-아민(4.7g, 0.02몰)의 용액을 상온에서 교반한 다음 브롬(3.2g, 0.02몰)을 적가하였다. 10분후, 탄산칼륨(5.5g, 0.04몰)을 한번에 가한다음 테트라하이드로푸란(50㎖)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음 수성상을 분리히고, 클로로포름으로 수회 추출하였다. 클로로포름과 테트라하이드로푸란 상을 모아 1N 염산 수용액으로 추출하였다. 냉각시킨 산 추출물을 20% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다음 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔사를 메탄올-톨루엔(5:95)으로 용리하면서 실리카겔에서 크로마토그라피 하였다. 용리액을 증발시킨 결과 5,12-디메틸-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 F
5,12-디메틸-11-케토-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
트리에틸아민(10㎖) 및 디메틸설폭사이(10㎖)와 함께 5,12-디메틸-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을, 설피트리옥사이드 트리메틸아민 착물(2.1g)을 적가하면서 상온에서 교반 하였다. 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반한 다음 빙수에서 급냉시켰다. 혼합물을 에테르로 추출한 다음 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후 여과하여 여액을 증발시킨 결과 5,12-디메틸-11-케토-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10 -이민이 얻어졌다.
단 계 G
5,12-디메킬-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,12-이민의 제조
5,12-디메틸-11-케토-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(2.0g)을 64% 하이드라진(0.8㎖)과 에틸렌글리콜(20㎖)로 슬러리화 하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 수산화칼륨(1.5g)을 가한다음 165℃에서 3시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 주입한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그라피한 다음 메탄올-톨루엔 (10:90)으로 용이하였다. 용리액을 증발시킨 결과 5,12-디메틸-10,11-디하이드로 -5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
실시예 14의 단계 A-G에 기술된 동일한 공정을 사용하여, 단, 단계에서 사용한 메틸요오드 대신에 당량의 에틸브로마이드 또는 벤젠클로라이드를 사용하여, 각가 5-에틸-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 및 5-벤젠-12-메틸-10,11-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 제조하였다.
(±)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 분할(分割)
좌선성 이성체 : 107㎖의 따뜻한 아세톤 중의 66.1g(0.299몰)의 라세미 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 용액에 163㎖아세톤에 용해시킨 115.4g(0.200몰)의 디-p-톨루오일-d-타르타르산을 가하였다. 이용액을 균질이 될때까지 교반하여, 25℃에서 18시간 동안 방치한 후, 냉동기에서 4시간 동안 0℃까지 냉각시켰다. 형성된 염을 여과하여 제거하고, 냉아세톤으로 한번세척하여, 수집하고 50℃에서 건조(진공오븐)시켜서 82.97g의 흰색고체로서 A를 얻었다.
[α]D 589=-125.9°(분리 EtOH), 융점 141-146℃(거품) 고체 A의 여액을 진공 건조시켜 농축시키고 고체 잔사 B를 우선성 이성체의 제고(이하참조)에 사용하였다.
A염을 비등하는 아세톤 3450㎖에 용해시키고 여과하여 1500㎖까지 농축시키고, 25℃에서 18시간 동안 방치한후, 냉동기에서 4시간 동안 0℃까지 농축시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 냉 아세톤으로 한번 세척하여 수집하고 60℃에서 건조(진공오븐)시켜서 45.5g의 흰색 고체로서 C를 얻었다. ***=-131.9°(추출 EtOH) 융점 142-144℃(거품)
분할된 고체 C (44.8ㅎ, 0.0737몰)을 300㎖ 10%의 수산화나트륨 및 300㎖의 디에틸 에테르로 처리하여 고체가 용해될때까지 혼합물을 교반시켰다. 에테르층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시켜서, 여과하고 진공에서 증발 건조시켜서 16.0g의 tlc(1:9의 메탄올 : 클로로포름으로 용출시킨 실리카 GK)균질 무색오일이 얻어졌다. 400㎖의 사이클로헥산으로부터 재결정시켜 14.16g(-)-5-메틸-10,11- 디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 흰색고체로 얻었다. [α]589=-160.8°, (C=0.032g/2㎖에탄올) 융점 68.5-69.5℃
우선성 이성체
좌선성 이성체 제조시의 잔사 B를 300㎖의 10% 수산화나트륨 및 300㎖의 디에틸에테르와 함께 고체가 용해될때까지 교반하여 유리 염기형태로 전환시켰다. 에테르층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여, 용매를 감압하에 제거하여서 67㎖의 따뜻한 아세톤에 용해된 37.9g의 오렌지 오일을 얻고, 이를 98㎗ 아세톤중의 69.3g(0.171몰)의 디-p-톨로오일-1-타르타르산 모노수화물의 용액으로 처리하였다. 용액을 균질이 될때까지 교반하고, 25℃에서 18시간 동안 방치한후 냉동기에서 4시간 동안 0℃ㄲ지 냉각시켰다. 형성된 염을 여과하여 제거하고 냉 아세톤으로 한번 세척하여 수집하고 60℃에서 건조(진공오븐) 시켜서 68.8g의 흰색고체로서 D를 얻었다. [α]589-+127.1°(추출 EtOH), 융점 136-144℃(거품)
D염을 2900㎖의 비등하는 아세톤에 용해시키고 여과하여 900㎖까지 농축시키고 25℃에서 18시간동안 방치한후 냉동기에서 4시간 동안 0℃까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 냉 아세톤으로 한번 세척하여, 수집하고 60℃에서 건조(진공오븐)시켜서 36.5g의 흰색고체로서 E를 얻었다. [α]589=-132.0°(분리 EtOH), 융점 142-144℃(거품)
분할된 염 E(36.5g, 0.0601몰)을 300㎖의 10% 수산화나트륨 및 300㎖의 디에틸에테르로 처리하여 고체가 용해될때까지 혼합물을 교반하였다. 에테르를 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발건조시켜서 12.6g의 tlc(1:9의 메탄올 : 클로로포름으로부터 용출시킨 실리카GF)균질 무색오일을 얻었다. 25㎖의 사이클로헥산으로 부터 재결정시켜서 11.26g의 (+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H -디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 흰색고체로 얻었다.
[α]20589=+161.4°(C=0.038ㅎ/2㎖에탄올), 융점 68.5-69.0℃
[실시예 15]
(+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-이민 수소 말레인산염
25㎖의 무수에탄올중의 10.05g(0.0454몰)의 (+)-5-메틸-10,11-디하이드로 -5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 용액을 클라스크내에서 여과하여 여과기를 최종여액이 40㎖용량이 될때까지 무수에탄올로 세척하였다. 20㎖의 무수에탄올중의 5.27g(0.0454몰) 말레인산 용액을 동일한 플라스크내에서 여과하였다. 혼합된 여액을 혼합하여 단시간 동안 실온으로 유지한 후 철야 냉각시켰다. 결정성 물질을 수집하고 건조시켜서 (+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 수소 말레인산 염을 얻었다. 융점 : 208.5-210℃
[α]*=+114°(C=0.0128g/2㎖의 에탄올)
[실시예 16]
단 계 A
5-이소시아노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
5-포르밀아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(3.5g), 트리에틸아민(5.3㎖) 및 메틸렌클로라이드(15㎖)을 빙욕에서 교반하였다. 포스핀(1.5g)을 용액에 주입하고, 물(50㎖)을 가한 다음 층을 분리하였다. 유기층을 물(2×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 다음 여과하여 진공 건조시킨 결과 5-이소시아노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 B
5-이소시아노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
무수얼음/아세톤 욕조에서 냉각시키고 질소하에서, 교반시킨 무수 테트라하이드로푸란(91㎖)중의 n-부틸리티움(2.2M 헥산중의 15㎖)에, 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시킨 5-이소시아노-10,11-디하이드로-5H -디벤조[a,d] 사이클로헵텐(6.8g)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(1.5㎖)중의 요오드메탄(8.7g)을 신속히 가하기전에 10분 동안 냉각 욕조에서 교반하였다. 혼합물을 15분더 냉각욕조에서 교반한 다음 방치하여 상온까지 가온하였다. 또 2시간후에, 요액을 물(2㎖)로 처리한 다음 테트라하이드로푸란의 벌크(bulk)를 진공에서 제거하였다. 에테르(100㎖)와 물(50㎖)을 가한다음 층을 분리하였다. 수성층을 에테르(2×50㎖)로 추출한 다음 에테르층을 모아 물(2×50㎖)로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 진공에서 증발 건조시킨 결과 5-이소시아노-5-메틸- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5-메틸-5-메틸아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
에테르(120㎖)중의 5-이소시아노-5-메틸-10,11-디하이드로 -5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(3.3g)을 질소하에서 에테르(60㎖)에서 교반한 리티움 알루미늄 하이드라이드(0.6g)에 적가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한 다음 얼음에서 냉각시켰다. 빙수(2㎖)를 적가한 다음 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 고체를 에테르(2×50㎖)로 세척한 후 에테르 세척액을 여액과 모았다. 에테르층을 물(3×50㎖)로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발건조 시킨 결과 5-메틸-5-메틸아미노-10,11 -디하이드로-5H-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 D
5,12-디메틸-10,11 -디하이드로-5H-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드의 제조
5-메틸-5-메틸아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐 (6g)을 30㎖의 에테르에서 교반한 다음 얼음에서 냉각시켰다. 혼합물을 3-5분에 걸쳐 30㎖의 1N니트륨하이포클로라이트 수용액으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 1/2시간 동안 찬곳에서 교반한 다음 분리하였다. 수성층을 에테르(2×30㎖)로 추출한 다음 에테르층을 모아 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 진공 증발시킨 결과 조제한 클로라민 생성물을 함유하는 잔사가 얻어졌다.
잔사를 냉각시킨 85%황산으로 처리한 다음 혼합물을 석열 플라스크에서 질소하에 교반한후 클로라민이 소모될때까지 125와드 GE*선램프로 조사하였다. 혼합물을 교반한 빙수(600㎖)에 가한다음 3N NaOH수용액으로 처리하여 염기성으로한 후, 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 에테르층을 모아 물(2×50㎖)로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시켰다. 에탄올 중의 잔사를 과잉의 8N 에탄올성 HCl로 처리한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정시킨 결과 5,12-디메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드가 얻어졌다.
실시예 15의 단계 A-D에 기술된 동일한 공정을 사용하여, 단, 단계에서 사용된 요오드메탄 대신에 당량의 에틸요오드를 사용하여 5-에틸-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a.d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 제조하였다.
[실시예 17]
단 계 A
10-아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a.d]
10-하이드록시 이미노-5-메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(10g)과 10% 팔라디움/목탄(02.g)을 무수에탄올(100㎖)에서 결합한 다음 질소대기(50p.s.i.g)하에서 진탕시켰다. 용액을 여과하여 여액을 진공에서 건조시킨 결과 10-아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐이 얻어졌다.
단 계 B
10-메틸 아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐의 제조
10-아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로 헵텐(5g)을 피리딘(50㎖)과 벤젠(100㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 에틸포름에이트(32.4g)을 교반 용액에 적가한 다음 얻어진 혼합물을 30분동안 50°까지 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 빙수(500㎖)에서 급냉시킨 다음 분리하였다. 수성상을 벤젠(2×100㎖)으로 추출한 다음 유기상을 벤젠 추출물과 함께 모아 물(4×100㎖)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 진공에서 증발 건조 시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨다음 질소하에 테트라하이드로푸란(50㎖)에서 교반한 리티움 알루미늄 하이드라이드(1.1g)에 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류하에 가열한 다음 냉각시키고 과잉의 하이드라이드를 빙수를 적가하여 분해하였다. 혼합물을 여과한 다음 고체를 테트라하이드로푸란(2×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 진공에서 증발건조 시킨 결과 10-메틸아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5,12-디메틸-10,11-디하이드로-5-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민 하이드로클로라이드의 제조
메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 10-메틸아미노-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(4.7g)을 5°까지 냉각시킨 다음 N-클로로석신이미드(메틸렌클로라이드 중의 55㎖의 0.4M용액)로 처리하였다. 5℃에서 30분후, 혼합물을 1시간 더 상온에서 교반한 다음 용매를 진공에서 제공하였다. 잔사를 헥산(3×50㎖)으로 추출한 다음 모아진 추출물을 여과하여 여액을 진공에서 증발건조시킨다. 잔사를 석액 플라스크에서 85% 황산(40㎖)에 용해시킨 다음 용액을 클로라민이 소모될때까지 125와트 GE*선램프로 조사하였다.
혼합물을 교반한 빙수(500㎖)에 주의깊게 가한 다음 3N 수산화나트륨을 적가하여 염기성으로 한후 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 에테르층을 모아 물(2×100㎖)로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시킨 다음 여과하여 진공증발 시켰다. 잔사를 무수에탄올에 용해시킨 다음 에탄올중위 약간과잉의 8N HCl로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거한다음 잔사를 에탄올로 부터 재결정 시킨 결과 5,12-디하이드로-5H-디벤조[a,s] 사이클로헵텐-5,10-이민하이드로 클로라이드가 얻어졌다.
실시예 17-19는 R2가 -CH2OH인 화합물(1)을 제조하기 위하여 이미 기술한 방법(5)을 예시하여 주는 것이다.
[실시예 18]
12-메틸-5-(2-하이드록시 에틸)1-,11-디하이드로-5H-디벤조[a,s] 사이클로헵텐-5,10-이민
단 계 A
5-에톡시카보닐 메틸렌-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
트리에틸포스포노아세테이트(0.045몰)를 질소하에서, 무수톨루엔(20㎖)중의 나트륨하이드라이드(0.045몰)의 슬러리에 30-35℃에서 적가하였다. 상온에서 한 시간 동안 교반해준 다음 무수톨루엔(75㎖)에 용해시킨 5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온(0.033몰)의 용액을 적가한 다음 16시간동안 계속해서 교반하였다. 용액을 따라낸 다음 잔사를 톨루엔으로 세척하였다. 유기용액을 모은 다음 0.5N염산 수용액으로 추출한 다음 물로 세척하고 황산네슘에서 건조시켰다. 여과한 다음 여액을 증발시킨 결과 5-에톡시카보닐메틸렌-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 B
5-에톡시카보닐메틸-5-에틸아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
THF(200㎖)에 용해시킨 5-에톡시카보닐메틸렌-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(0.01몰)의 용액을 에틸아민(0.012몰)으로 처리한 다음 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 증발시킨 결과 5-에톡시카보닐메틸-5-에틸아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5-에톡시카보닐메틸-12-에틸-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
염산수용액(200㎖)과 몰(50㎖)에 용해시킨 5-에톡시카보닐메틸-5-에틸아미노-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐(0.02몰)의 용액을 상온에서 교반한 다음 브롬(0.02몰)을 적가하였다. 10분후 탄산칼륨(0.04몰)을 일시에 가한다음 테트라하이드로푸란(50ℓ)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성상을 분리한 다음 클로로포름으로 수회추출하였다. 클로로포름과 테트라하이드로푸란 상을 모은 다음 1N 염산 수용액으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그라디한 다음, 메탄로-톨루엔(5:95)으로 용리시켰다.
용리액을 증발시킨 겨과, 5-에톡시카보닐-12-에틸-11-하이드로시-10ㅡ11-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
톨루엔(50㎖)중의 5-에톡시카보닐메틸-12-에틸-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(0.1몰)과 포스포로스 트리브로마이드(1.0㎖)의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2% 수산화나트륨수용액(200㎖)과 교반한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산 나트륨에서 건조시킨 다음, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 부터 용리시킨 결과 11-브로모-5-에톡시카보닐메틸 12-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 E
12-에틸-5(2-하이드록시에틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
에테르(300㎖)중의 11-브로모-5-에톡시카보닐메틸-12-에틸-10,11-다하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(0.01몰)과 리티움 알미늄 하이드라이드(0.011몰)의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 교반 및 가열하였다. 물(3.5㎖)을 교반하면서 적가한 다음 슬러리화를 여과하였다. 여액을 증발시킨 결과 12-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐 5,10-이민이 얻어졌다.
[실시예 19]
12-벤질-5-에톡시카보닐메틸-10-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐 5,10-이민
단 계 A
12-벤질-5-에톡시카보닐메틸-10-하이드록시1-10,11-디하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐 5,10-이민의 제조
실시예 17의 단계 B와 동일한 공정에 따라, 5-에톡시카보닐메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐-10-온을 무수 벤질아민(0.012몰)으로 처리한 결과 12-벤질-5-에톡시카보닐메틸-10-하이드록시-10,11-다하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐 5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 B
12-벤질-10-브로모-5-에톡시카보닐메틸-10,11-다하이드로-5H-디벤조[[a,d] 사이클로헵텐 5,10-이민의 제조
톨루엔(500㎖)중의 12-벤질-5-에톡시카보닐메틸-10-하이드록시-10,11-다하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(0.01몰)과 포스포로스 트리브로마이드의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 자사를 2% 수산화 나트륨 수용액(200㎖)과 교반한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 증발시켰다. 잔사를 클로로포름을 사용하여 실리카겔컬럼으로 부터 용리시킨 결과 12-벤질-10-브로모-5-에톡시카보닐메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
단 계 C
12-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
실시예 17의 단계 E에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 12-벤질-10-브로모-5-에톡시카보닐메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(0.01몰)을 환원시킨 결과 12-벤질-5(2-하이드록시에틸)- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
[실시예 20]
5-(2-하이드록시에틸)-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
단 계 A
5-에톡시카보닐메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐
실시예 17의 단계 B의 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 단 상기 단계 A에서 사용한 출발물질 대신에 동 몰량의 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-온을 사용하여 5-에톡시카보닐메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐을 제조 하였다.
단 계 B
5-에톡시카보닐메틸-5-메틸아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐의 제조
실시예 17의 단계 B에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라, 5-에톡시카보닐메틸렌-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐을 무수에틸아민으로 처리한 결과 5-에톡시카보닐메틸-5-메틸아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐이 얻어졌다.
단 계 C
5-에톡시카보닐-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
5-에톡시카보닐메틸-5-메틸아미노-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐을 실시예 16의 단계 C에서 기술한 동일한 방법으로 5-에톡시카보닐메틸-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10 -이민으로 전환 시켰다.
단 계 D
5-(2-하이드록시에틸)-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민의 제조
실시예 17의 단계 E에 기술한 동일한 방법을 사용하여, 5-에톡시카보닐메틸 -12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민을 환원시켜 5-(2-하이드록시에틸)-12-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐을 제조하였다.
실시예 20-21은 R가 수소가 아닌 화합물(1)을 제조 하기위한 N-알킬화를 기술한 것이다.
[실시예 21]
12-벤질-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
THF(100㎖)에 용해시킨 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(2.35g)과 벤즈알데히드(1.1g)의 용액을 초산(1㎖)과 나트륨 시아노브로하이드라이드(1.0g)을 가했다. 혼합물을 2일동안 교반한 다음 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 1N수산화암모늄 수용액으로 슬러리화한 다음 HCCl3으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정시킨 결과 12-벤질-5-메틸- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이얻어졌다.
[실시예 22]
12-에틸-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민
에테르(100㎖)에 용해시킨 5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민(2.35g)과 트리에틸아민(2.0g)의 얼음으로 냉각시킨 용액을 아세틸클로라이드(1.5g)으로 적가하여 처리하였다. 10시간 후 용액을 물로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 에테르(200㎖)에 다시 용해시킨 다음 400mg의 LiAlH4를 가했다. 얻어진 슬러리를 24시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가한 다음, 얻어진 슬러리를 여과하였다. 여액을 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 증발시킨 결과 12-에틸-5- 메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5,10-이민이 얻어졌다.
Claims (1)
- 일반식(B)의 화합물을 환원시키거나, 얻어진 화합물을 더욱 알킬화시켜 일반식(A)의 화합물을 제조하는 방법[식중,R은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 페닐-저급알킬, 저급 사이클로알킬, 저금(사이클로 알킬-알킬) 또는 디(저급알킬) 아미노-저급 알킬R'은 수소 저급알킬, 저급알케닐, 페닐-저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급(사이클로알킬-알킬)-CH2R2는 저급알킬, 저급 알케닐, 페닐 저급알킬, 저급(사이클로알킬-알킬)또는 디(저급알킬) 아미노-저급알킬,R3와 R4는 각각, 수소, 할로겐, 저급알콕시, 트리플루오로메틸티오, 시아노 또는 카복시를 나타낸다]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019780002849A KR830000256B1 (ko) | 1978-09-19 | 1978-09-19 | 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019780002849A KR830000256B1 (ko) | 1978-09-19 | 1978-09-19 | 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000256B1 true KR830000256B1 (ko) | 1983-02-25 |
| KR830000256A KR830000256A (ko) | 1983-03-30 |
Family
ID=19208738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019780002849A Expired KR830000256B1 (ko) | 1978-09-19 | 1978-09-19 | 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830000256B1 (ko) |
-
1978
- 1978-09-19 KR KR1019780002849A patent/KR830000256B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830000256A (ko) | 1983-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU633858B2 (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| JPH0739346B2 (ja) | 抗ヒスタミン／抗アレルギー剤 | |
| US4399141A (en) | 5-Alkyl or hydroxyalkyl substituted-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines and anticonvulsant use thereof | |
| EP0068331B1 (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
| US4141980A (en) | Tranquilizing trans-hexahydro-pyrido-indole-2-alkanols, -alkanones, -alkanonitriles, -alkanoic acids, esters and amides | |
| EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| US6486175B1 (en) | Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| EP0104632B1 (en) | 1'-(3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)spiro-(benzofuran-2-(3h),3' or 4'-piperidine or 3'-pyrrolidines), a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4021564A (en) | Neuroleptic piperidine compounds | |
| CA1094071A (en) | Trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3- b] indoles | |
| KR830000256B1 (ko) | 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법 | |
| CA1085403A (en) | 4-(9,10-dihydro-4h-benzo 4,5 cyclohepta 1,2- b thiophen-4-ylidene) piperidine compounds | |
| JPH0780888B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| IE47355B1 (en) | Dibenzocycloheptenimines | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| US5254561A (en) | Tricyclic antipsychotic agents | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| EP0011206B1 (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4,9 imines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| US3786059A (en) | 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylmethyl carboxylates | |
| US4340597A (en) | 1-Substituted-4-aryl-1,2,5,6-tetrahydro and hexahydropyridines | |
| US4018930A (en) | Substituted indolobenzazepines | |
| US4024265A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19780919 |
|
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19820406 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19830114 |
|
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19830430 |
|
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19830506 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19830506 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19860123 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19870204 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19880202 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19890222 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19900105 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19910207 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19920106 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19930111 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PC1801 | Expiration of term |