KR820001454B1 - α-벤조일우레이도-α-벤질 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

α-벤조일우레이도-α-벤질 페니실린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 항균활성이 우수한 α-벤조일 우레이도-α-벤질페니실린 유도체 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R₁은 수소원자 또는 저급알킬기를, R₂는 수소원자 또는 수산기를, R₃은 적어도 2개가 인접하여 존재하는 2개내지 3개의 저급알칼로일옥시기를 의미한다. )

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 문헌 미재의 신규화합물로서, 우수한 항균활성을 갖는다. 즉 이 화합물은 수도모나스속균에 대하여 종래 공지의 항균화합물류 보다도 현저한 효력을 시험관내 시험 및 동물 실험에서 나타내며 또한 우수한 감염 방지 효과를 나타낸다. 또한 이 화합물은 중성 조건하에서 안정함과 동시에 산성 조건하에서도 비교적 안정하다. 따라서 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 페니실란산 유도체는 우수한 항균제로서 유용하다.

일반식(Ⅰ)에 있어서 기호 R₁이 의미하는 바의 저급알킬기는 탄소수 1내지 4를 가지며 분지되어 있어도 되는 것으로, 예를들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기와 같은 것인데, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. R₃가 의미하는 바의 저급알카노일옥시기에 있어서의 저급알카노일기는 탄소수 2내지 4를 가지며 분지되어 있어도 되는 것으로 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기와 같은 것인데, 아세틸기가 바람직하다. R₃의 치환위치는 2,3위, 3,4위, 2,3,4위, 3,4,5위, 2,4,5위, 2,3,5위, 2,3,6위에서 선택할 수가 있는데 그중에서도 2,3위, 3,4위 또는 3,4,5위가 바람직하다.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 α-벤조일우레이도-α-벤질페니실린 유도체는 카르복실기를 갖기 때문에 이 기에 있어서 여러 가지의 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있다. 이들 염류는 모두 본 발명의 목적화합물의 범위에 포함된다.

이 벤질페니실린 유도체의 염의 예로서 무기염기의 염, 예를들어 나트륨 및 칼륨등의 알칼리 금속의 염칼슘과 같은 알칼리 토류 금속의 염 및 유기염기의 염, 예를들어 프로카인 또는 디벤질에 틸렌 아민염을 들 수 있다. 이들 염은 α-벤조일우레이도-α-벤질페니실린 유도체의 유리카르복실기를 상술한 무기 또는 유기염기로 처리함으로써 제조된다.

일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 목적화합물은 6-아세트아미드 기중의 부제 탄소원자 때문에 DL-, D- 및 L-이성체 등의 광학이성체가 존재한다. 이들은 모두 본 발명의 목적 화합물의 범위내에 포함된다. 본 발명에 의한 제조방법은 상술한 바 일반식(Ⅰ)로서 표시되는 α-벤조일우레이도-α-벤질페니실린 유도체 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도벤질페니실린류 또는 그 반응성 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일할라이드류와를 반응시키는 것을 특징으로 하는 것이다.

(식중, R₁,R₂및 R₃은 앞서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자를 의미한다)

여기서, 상기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도벤질페니실린류의 반응성 유도체라 함은, 이 화합물중의 α-우레이도기의 반응 부위가 활성화된 유도체라는 의미이고, 활성화는 예를들어 트리메틸시릴기의 도입에 의하여 행하여진다.

반응은 통상적으로 용매중에서 행하는 것이 바람직한데, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 디옥산, 아세트니트릴과 같은 불활성 유기용매가 사용된다.

반응 온도는 통상 냉각 내지 실온의 범위에서 선택된다. 즉, -10℃내지 25℃, 바람직하기로는 0℃내지 10℃이다.

반응 시간은 반응온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매등에 따라서 상이하지만, 통상을 1내지 48시간, 바람직하기로는 1내지 10시간 사이에서 적절히 선택된다.

반응 혼합물로부터의 목적물의 단리는 통상의 페니실린류의 분리법, 예를들어 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸과 같은 유기용매에 의한 추출, 혹은 실리카겔, 이온교환수지, 덱스트란 가교중합체, 스틸렌 또는 아크릴산 에스테르의 다공질 중합체등을 사용한 각종 크로마토그래피에 의하여 행할 수가 있다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적화합물의 하나인 광학활성체(D-또는 L-이성체)의 제조는 원료 화합물인 α-우레이도 벤질페니실린류(Ⅱ)에 있어서 소망의 광학활성체를 선택 사용함으로써 행하여진다.

또한, α-우레이도 벤질 페니실린류는 공지 화합물이며 예를들어 대응하는 α-아미노 벤질페니실린류에 이소시아네이트 또는 α-저급알킬이소아네이트를 반응 시키므로써 용이하게 얻을 수가 있다.

본 발명의 목적 화합물은 다른 페니실린계 화합물의 경우와 같이, 여러 가지의 투여 방법에 적합한 형태로 처방할 수가 있다. 따라서, 본 발명의 실시 형태에는 사람 또는 동물 의약용에 적합한 여러 가지 제조조성물이 포함된다. 이들 조성물은 필요한 제약, 담체 또는 부형제를 사용하여 통상법에 의하여 제공된다.

즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 부형제 중에서 현탁액, 용액, 유탁액 등의 제형을 취할 수가 있다.

좌제로 할 수도 있고, 통상의 좌제 기재, 예를들어 코코아 유지, 혹은 기타의 글리세리드를 사용할 수가 있다.

이들 조성물은 투여 방법에 따라서 0.1%이상, 예를들어 5내지 99%, 바람직하기로는 10내지 60%의 활성 물질을 함유할 수가 있다.

사람에 대한 투여량은 통상 성인의 경우 100내지 3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들어 투여 경로, 횟수 또는 체중, 연령, 증상에 따라 다르지만 1일 500내지 2000mg의 투여량이 바람직한 예이다.

본 발명의 목적 화합물의 몇가지에 관해, 각종 균에 대한 생육 최소 저지농도(MIC)를 카르베니실린과 비교하여 나타내면 다음과 같다.

(1) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아도] 페니실란산

(2) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산

(3) 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산

(4) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란

(5) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-산디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도] 페니실란산

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것이 아님은 물론이다.

[실시예 1]

1몰 당량의 암피실린 삼수화물에 1.2몰 당량의 N-메틸이소시아네이트를 반응시켜서 얻어지는 6-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α페닐아세트아미도]페니실란산 4g을 디클로로메탄 40ml에 첨가하여 빙냉하에 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미도 5ml를 적가한 후, 실온에서 균일하게 될 때까지 교반한다.

이것을 5℃이하로 냉각하여 3,4-디아세톡시벤조일클라이드 3.8g을 함유하는 디클로로메탄 용액 15ml를 가하여 실온에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 실온에서 증발 건고시키고 잔사에 무수메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 200ml와 냉 1N-염산을 가한 후 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화 식염수 20ml로 세척하고 이어서 냉포화 탄산수소 나트륨 수용액 300ml로 3회에 나누어 추출한다. 수층을 분취하여 초산에틸 150ml씩을 사용하여 2회 세척한 후, 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하고 잔사를 n-헥산 50ml로 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산의 백색분말을 얻는다.

R_f: 0.44, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1780, 1720∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.48(6H,s), 2.27(6H,s), 3.18(3H,s), 4.34(1H,s), 5.36∼5.75(3H,m), 7.1∼7.6(8H,m)

[실시예 2]

실시예 1과 동일하게 하여 α-우레이도벤질페니실린류에서 다음의 α-벤조일우레이도-α-벤질페니실린 유도체를 얻는다.

(1) 6-[D(-)-α우레이도-α-페닐아세트아미도]페니실란산과 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산을 황백색 무정형 고체로 얻는다.

R_f: 0.43, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1770, 1700∼1620, 1525, 1490

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.54(3H,s), 2.28(6H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)

(3) 6-[D(-)-α-우레이도-α-페닐아세트아미도]페니실란산과 3,4,5-트리아세톡시벤조일크로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산을 담갈색 무정형 고체로 얻는다.

R_f: 0.41, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1775, 1700∼1600, 1520, 1485

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.46(3H,s), 1.55(3H,s), 2.30(9H,s), 4.26(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.2∼7.7(5H,m), 7.83(2H,s)

(3) 6-[D(-)-α-(3-에틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]페니실란산과 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-에틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산을 얻는다.

R_f: 0.47, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1775, 1750∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 0.8∼1.3(3H,s), 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 3.4∼4.0(2H,m), 4.22(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 7.1∼7.7(8H,m)

(4) 6-[D(-)-α-우레이도-α-페닐아세트아미도]페니실란산과 2,3-디아세톡시벤조일클로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산을 얻는다.

R_f: 0.41, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1775, 1700∼1620, 1530, 1490

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.24(3H,s), 2.27(3H,s), 4.22(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)

(5) 6-[D(-)-α-우레이도-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산과 3,4-디아톡시벤조일클로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐 아세트아미도] 페니실란산을 황백색 무정형 고체로 얻는다.

R_f: 0.40, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1770, 1710∼16302, 1550∼1450

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.47(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 4.24(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.6∼8.2(7H,m)

(6) 6-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도] 페니실란산과 3,4-디아세톡시벤조일크로라이드로부터 6-[D(-)-α-{3(3,4-리아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도] 페니실란산을 백색분말로 얻는다.

R_f: 0.40, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR

: 3700∼2300, 1770, 1720∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.45(3H,s), 2.28(6H,s), 3.11(3H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 6.6∼7.8(7H,m)

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도벤질페니실린류 또는 그의 반응성 유도체와, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일할라이드류를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 α-벤조일우레이도-α-벤질페니실린 유도체 또는 그의 염의 제조방법

   

   

   (식중 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기를, R₂는 수소원자 또는 수산기를, R₃은 적어도 2개가 인접하여 존재하는 2 내지 3개의 저급알카노일옥시기를 나타내며, X는 알로겐 원자이다.