KR820001339B1 - 4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 심장혈관계 조절제로, 특히 고혈압 치료에 유용한, 피페리디노기의 4-위치에 치환된 알콕시기를 갖는 다음 일반식(I)의 4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R은 저급알킬이고, X는 일반식 -0-alk-OR¹의 기이다. 여기서 "alk"는 하나 또는 2개의 저급알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이며, R¹은 수소, 저급알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 다음 일반식의 기이다.

(단, R²및 R³는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, CF₂, -CONR⁴R⁵또는 -SO₂NR⁴R⁵이며, 이때 R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 저급알킬이다.)

본 명세서에서, "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하고 알킬 또는 알콕시기에 적용되는 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 기를 나타내며, 탄소수가 3 내지 6인 그룹의 경우에는 직쇄 또는 측쇄일 수도 있다.

약학적으로 허용되는 산부가염으로는, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 생성할 수 있는 산으로부터 생성된 염, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 황산염이나 중황산염, 인산염 또는 산성 인산염, 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 젖산염, 주석산염, 구연산염, 글루콘산염, 사카라아트 또는 P-톨루엔설폰산염 등이 있다.

부재중심을 하나 이상 갖는 본 발명 화합물은 한쌍 이상의 대장체로써 존재하며, 그러한 쌍들 또는 각각의 이성체들은 물리적 방법 즉 적당한 염의 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다. 본 발명에는 그 혼합물 뿐만 아니라 분리된 쌍도 포함되므로, 라세믹 혼합물이나 분리된 d-및 l-형 광학 활성체도 포함된다.

상기 일반식(I) 화합물에서, R로는 메틸이 바람직하며, X로는

또는

이 바람직하며, R¹으로는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 사이클로펜틸 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 카바모일로 임의 치환된 페닐이 바람직하다.

R¹이 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬을 제외한 기이고, R²및 R³가 트리플루오로메틸기를 제외한 기인 화합물군이 바람직하다. 바람직한 두 화합물은

(a) R이 CH₃이고, "alk"가 -CH₂CH₂-이며 R¹이 C₂H₅인 화합물과

(b) R이 CH₃이고, "alk"가 -CH₂CH₂-이며 R¹이 페닐인 화합물이다.

본 발명의 화합물인 일반식(I) 화합물은 다음 방법을 포함한 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.

(1) 일반식(II)의 퀴나졸린을 일반식(III)의 피페리딘과 반응시켜 제조한다.

상기 일반식에서, Q는 클로로, 브로모, 요오도, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 저급알킬설포닐과 같이 쉽게 이탈되는 기이고, 이중에서 클로로 또는 브로모가 바람직하며, X는 상기한 바와 같다.

상기 반응은 트리에틸아민 같은 염기 존재하에서 일반식(III)의 시약을 과량 사용하여 실시하는 것이 일반적이다.

전형적인 과정에서는, 70 내지 130℃의 온도에서(환류하에 실시하는 것이 바람직하다) n-부탄올 같은 불활성 유기용매중에서 약 48시간 동안 반응물을 함께 가열한다. 통상의 방법에 의하여 생성물을 분리시켜 정제한다. 예를 들어, 반응혼합물을 진공에서 증발시켜 얻어진 조생성물을 적당한 용매로부터 재결정시켜 정제하거나, 에탄올중 염화수소와 반응시켜 염산염으로 전환시킨 다음 그 염을 재결정시켜 정제한다.

어떤 경우에는 염산염이 반응생성물일 수도 있다. 어떤 경우에는 크로마토그라피법으로 조생성물을 정제할 수 있다. 즉, 염기성화한 다음 클로로포름으로 추출하고 그 추출물을 증발시켜 얻어진 잔류물을 중성 알루미나상에서 크로마토그라피를 행하고 클로로포름 또는 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 생성물을 용출시키고, 그 생성물을 상기한 바대로, 염산염으로 전환시킨 다음 재결정시켜 정제한다.

일반식(II)의 중간화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지방법과 유사한 방법으로 제조한다.

일반식(III)의 중간체는 공지된 화합물이거나 하기한 바와 같은 통상의 방법에 의하여 제조된다 :

(a)

(b) "alk"가 하나 또는 둘의 저급알킬기로 치환된 에틸렌기인 피페리딘도 하기한 바와 같이 상응하는 1-아세틸-4-알켄옥시-피페리딘을 거쳐 제조할 수 있다(이 경우에는 R¹이 수소일 수도 있다).

(c) 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘은 전술한 방법으로 제조할 수 있다.

(d) 4-(2-하이드록시알콕시)피페리딘은 또한 다음의 통상적 방법으로도 제조할 수 있다.

(상기 반응도 식에서, prot는 아세틸 또는 벤젠 등의 적절한 N-보호그룹이며, 최종 단계에서 통상적 방법으로 제거할 수 있으며, R"는 H 또는 저급알킬이다.)

(여기서, prot 및 R"는 전술한 바와 같다).

(여기서, prot 및 R"는 전술한 바와 같다).

(e) 4-(2-알콕시알콕시)피페리딘은 상기 방법중 하나에 의해 수득한 N-보호된 4-(2-하이드록시알콕시)피페리딘을 강염기 존재하에 알킬할라이드 또는 메실레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.

(여기서 prot 및 R"는 전술한 바와 같으며 R"'는 H 또는 저급알킬이다).

(f) 4-(2-아릴옥시알콕시)피페리딘은 다음 도식에 의해 제조할 수 있다.

(i) 상술한 바에 의해 수득한 N-아세틸-4-(2-하이드록시-알콕시)피페리딘을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트(D.E.A.D) 존재하에 적절히 치환된 페놀과 반응시킨다.

(R" 및 R"'는 전술한 바와 같다)

(ii) 상술한 바에 의해 수득한 N-보호된-4-(2-하이드록시-알콕시)피페리딘 및 플루오로벤젠 또는 치환된 플루오로벤젠으로부터 NaH 및 D.M.F 존재하에 4-(2-아릴옥시알콕시)피페리딘을 제조할 수도 있다.

(R" 및 R"'는 전술한 바와 같다).

(2) 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은 통상의 방법, 즉 유리염기를 이소프로판올 같은 적당한 용매중에서 적당한 산과 혼합하고 여과하므로서 염을 제조할 수 있으며, 필요하다면, 그 염을 재결정하여 정제한다. 물론 방법(1)의 생성물이 그 산부가염 형태일 수도 있다.

본 발명에는 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 생전구체(bioprecursor) 및 그의 염들도 포함된다. "약학적으로 허용되는 생전구체"란 용어를 더 설명하기로 한다. 물론 약물의 바람직하지 못한 물리적 또는 화학적 성질을 해결하기 위해, 이러한 바람직하지 못한 특성을 나타내지 않으면서, 동물 또는 인체에 투여될 때 모(parent)약물로 전환될 수 있는 화학적 유도체로 전환시키는 것은 제약분야에서는 통상적이다. 예를 들어, 동물 또는 환자에 경구투여할 때 잘 흡수되지 않는 경우에는, 이를 흡수성이 좋으며 혈청 또는 조직중에서 모약물로 재전환되는 화학적 유도체로 전환시킬 수 있다. 또한 어떤 약물이 용액상태로 불안정하다면, 안정한 용액상태로 투여할 수 있으며, 인체내에서 전환되어 모약물을 생성하는 화학적 유도체를 제조할 수 있다. 동물 또는 환자에 투여하면, 역전될 수 있는 일시적인 화학적 변형 방법으로 약물 본래의 문제점을 극복할 수 있다는 것은 약학분야의 전문가에게 공지되어 있다.

본 명세서에서, 일반식(I) 화합물의 "약학적으로 허용되는 생전구체"란 일반식(I) 화합물과는 다른 일반식을 가졌음에도 불구하고 동물이나 인간에게 투여했을 때, 환자 몸속에서 일반식(I)의 화합물로 변할 수 있는 화합물을 뜻한다.

본 화합물의 혈압강하작용은, 의식이 있는 원발성 고혈압 쥐와 의식이 있는 신장성 고혈압을 나타내는 개에게 체중 kg당 5mg/까지의 용량을 경구투여했을 때, 혈압을 낮추는 것으로 입증된다.

본 화합물은 단독으로 투여될 수도 있으나 일반적으로 목적하는 투여경로에 따라 선택된 약학적 담체와 화합하여 투여된다. 예를 들어, 본 화합물은 전분이나 유당 같은 증량제를 함유하는 정제, 또는 단독으로나 증량제와 함께 혼합하여 만든 캅셀제, 또는 방향제 또는 색소을 함유하는 엘릭서나 현탁액으로 투여될 수 있다. 본 화합물은 예를 들어 근육주사, 정맥주사 또는 피하주사 등과 같이 비경구로 투여할 수도 있다. 비경구 투여에는, 용액을 등장액으로 하기 위하여 염이나 글루코스 같은 다른 용질을 함유할 수 있는 무균 수용액 형태가 가장 바람직하다.

그러므로 본 발명은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 제제도 제공한다.

본 발명의 화합물은 고혈압을 치료하기 위해서 경구 또는 비경구로 인체에 투여될 수 있으며, 경구로 투여할 때는 보통 성인환자(70kg) 1인당 1일 내지 20mg의 용량을 한번에 또는 3번까지로 분할 투여한다. 정맥주사용 용량은 1일 경구 투여용량의 약 1/5 내지 1/10정도이다. 그러므로 보통 성인환자에 대한 정제 또는 캅셀제의 경구용량은 활성화합물 5 내지 100mg이다.

본 분야의 전문가에게 알려진대로, 환자의 체중 및 상태 투여경로에 따라, 용량은 변화된다.

본 발명에서는 상기한 바와 같은 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염이나 제제를, 고혈압을 나타내는 인체 및 동물에 혈압 강하용량으로 투여하여 고혈압을 치료하는 방법도 제공한다.

하기 실시예들은 본 발명을 자세히 설명해 준다.

[실시예 1]

4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-에톡시에톡시)피페리디노]-퀴나졸린 염산염의 제조.

4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(4.3g), 4-(2-에톡시에톡시)-피페리딘(3.2g) 및 트리에틸아민(10ml)을 n-부탄올(400ml) 중에서 질소기류하에 철야 환류 가열한다. 그 혼합물을 냉각시킨 다음 진공에서 증발시켜 생성된 잔류물을 Na₂CO₃수용액으로 염기성화하고 클로로포름으로 3번 추출한다.

클로로포름 추출액을 모아 증발시키고 잔류물을 중성 알루미나(150g, I급, 5ml물로 탈활성화시킨 것)상에서 크로마토그라피를 실시한다. 클로로포름으로 용출하여 얻어진 조생성물(3.6g)을 에탄올 중에서 염화수소로 처리하여 그의 염산염으로 전환시킨다. 염산염을 에탄올/이소프로판올에서 재결정시켜 융점 219°내지 220℃인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-에톡시에톡시)-피페리디노]퀴나졸린 염산염(3.4g)을 수득한다.

C₁₉H₂₈N₄O₄·HCl에 대한 분석(%)

실측치 : C, 55.4; H, 7.2; N, 13.5

이론치 : C, 55.3; H, 7.1; N, 13.6

[실시예 2-7]

하기 퀴나졸린은 실시예 1과 유사한 방법으로 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 적당히 치환된 피페리딘으로부터 제조되어 하기한 형태로 분리된다.

다음에 실시예 1의 과정과 다른 점을 설명하기로 한다. 실시예 3에서는 크로마토그라피로 정제하여 얻어진 생성물을 염산염으로 전환시키지 않고 직접 재결정시킨다. 실시예 5 및 7에서는 크로마토그라피로 정제할 때 실리카를 사용한다. 실시예 6에서는 본래의 반응혼합물(염산염이다)을 증발시킨 후 남아있는 잔사를 디메틸포름아미드로부터 재결정시키고 실리카상에서 직접 크로마토그라피를 실시한다.

[실시예 8]

4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리디노]퀴나졸린 염산염.

4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.6g), 4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리딘(3.0g) 및 트리에틸아민(1.5g)을 n-부탄올내에서 30분 동안 환류 가열한다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 교반한 다음 고체를 모아서 이소프로판올로부터 2번 재결정시켜 융점이 239 내지 241℃인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리디노]퀴나졸린 염산염(2.8g)을 수득한다.

C₁₉H₂₈N₄O₄·HCl에 대한 분석(%)

실측치 : C, 55.1; H, 7.2; N, 13.6

이론치 : C, 55.2; H, 7.1; N, 13.6

[실시예 9-22]

실시예 8과 유사한 방법으로, 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 출발물질로 하여 하기 퀴나졸린을 제조하여, 각각 분리한다.

하기 실시예들은 상기 실시예에서 사용되는 출발물질의 제조방법에 관한 것이다.

[실시예 A]

4-(2-메톡시에톡시)피페리딘의 제조

디메틸포름아미드(200ml)에 N-아세틸-4-하이드록시-피페리딘(30.5g)을 용해한 용액을, 디메틸포름아미드(300ml)에 수소화나트륨(11.26g, 50% 광유 분산액)을 현탁시킨 현탁액에 질소기류하에 교반하며 적가한다. 외부에서 냉각시켜 반응온도를 30℃ 이하로 유지시키고, 완전히 첨가한 후

시간 동안 더 교반한다. 여기에, 디메틸포름아미드(100ml)에 1-브로모-2-메톡시에탄(32.6g)을 용해한 용액을 냉각시키면서 적가하고, 생성된 투명한 용액을 실온에서 철야 교반한다. 그 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 물과 클로로포름에 분배한 다음, 유기추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 증발시켜 조잔류물(16.1g)을 얻는다. 상기 수층을 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 다시 추출한 다음 유기층을 Na₂SO₄로 탈수시키고 증발시켜 잔류물(9.2g)을 추가 수득한다. 이 잔류물을 먼저 수득한 잔류물과 합하여 염산(243ml, 2N)과 함께 증기욕상에서 철야 가열한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 잔류하는 광유를 제거한 다음, 수층을 농축시키고 수산화나트륨으로 염기성화(pH 12)하고 클로로포름으로 다시 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 탈수시킨 다음 증발시켜 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘(8.3g)을 얻는다. 이 생성물의 일부를 에틸아세테이트중에서 에테르성 수산을 첨가하여 수산염으로 전환시키고, 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 86 내지 88℃인 수산염을 수득한다.

C₈H₁₇NO₂·(CO₂H)₂에 대한 분석(%)

실측치 : C, 48.1; H, 7.6; N, 5.6

이론치 : C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

실시예 A와 유사한 공정에 의하여, N-아세틸-4-하이드록시피페리딘 및 적당한 브로마이드로 부터 하기 피페리딘 유도체들을 제조한다. 실시예 B 및 D에서, N-아세틸화된 반응중간체를 가수분해시킬 때 희염산 대신에 묽은 수산화나트륨을 사용하여 실시한다.

[실시예 E]

N-아세틸-4-알릴옥시피페리딘의 제조

디메틸포름아미드(250ml)에 N-아세틸-4-하이드록시-피페리딘(100g)을 용해하여 제조한 용액을, 질소기류하에 수소화나트륨(38g, 50% 광유분산액)에 적가한다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시켜 반응온도를 25℃로 유지하면서 알릴브로마이드(93g)을 천천히 가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 이소프로판올(20ml) 및 에테르(500ml)로 희석하고 여과한 다음 진공에서 증발시킨다.

잔류물을 증류하여 비점이 128℃/2mm인 N-아세틸-4-알릴옥시-피페리딘(108.8g)을 수득하여, 분광학적 방법으로 확인한다.

[실시예 F]

4-(2-에톡시-n-프로폭시)피페리딘의 제조.

무수 에탄올(10ml)에 N-아세틸-4-알릴옥시 피페리딘(6.4g)을 용해시킨 용액을, 에탄올(50ml)에 초산수은(11.5g)을 현탁시킨 현탁액에 교반하며 실온에서 적가한다. 20분 후에는 초산 수은이 용해하는데, 그 혼합물을 40분 동안 교반한 다음 빙수로 냉각시키고 수산화나트륨(20ml,5N)을 첨가한다. 첨가하는 동안 황색 침전물이 생긴다. 수산화나트륨(20ml,5N)에 수소화붕소나트륨(1.3g)을 용해한 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 초산을 가해 pH가 6이 되도록 한다. 혼합물을 침강수은으로 여과하고, 에탄올을 진공에서 증발시키고 생성된 수층을 클로로포름으로 추출한다. 유기성 추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 진공에서 증발시켜 생성된 조잔류물(7.5g)을 에탄올(50ml)에 녹여 수산화나트륨(20ml,5N) 및 물(20ml)과 함께 밤새도록 환류 가열시킨다. 박층 크로마토그라피에 의하여 아세틸부분의 가수분해가 완결되지 못함을 확인하고 그 잔류물을 염산(20ml,2N)으로 처리한 다음 10시간 동안 증기욕상에서 가열한다. 그 혼합물을 에테르로 세척하고 수층에 Na₂CO₃를 가하여 염기성으로 만들고 에테르로 추출한 다음 유기추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 증발시켜 잔류물(4.3g)을 얻는다. 잔류물을 증류하여 비점이 112 내지 116℃/10mm인 4-(2-에톡시-n-프로폭시) 피페리딘(3.0g)을 생성하고 이 피페리딘의 에테르성 용액을 에테르성 수산과 반응시키고, 에틸 아세테이트에서 재결정시켜 융점이 68 내지 70℃인 세스퀴 수산염을 제조한다.

C₁₀H₂₁NO₂·1.5(CO₂H)₂에 대한 분석(%)

실측치 : C, 48.3; H, 7.5; N, 4.7

이론치 : C, 48.4; H, 7.5; N, 4.4

[실시예 G]

4-(2-하이드록시-n-프로폭시)피페리딘의 제조.

테트라하이드로푸란(30ml)중에 N-아세틸-4-알릴-옥시피페리딘(18g)을 물(120ml) 및 테트라하이드로푸란(120ml)의 혼합물에 초산수은(34g)을 현탁시켜 교반한 황색 현탁액에 적가한다. 이 현탁액을 첨가하는 동안에 용해하여 투명한 용액을 생성하는데, 이를 20분 동안 실온에서 교반한 다음 빙수로 냉각시키면서 수산화나트륨(70ml,5N)을 적가한다. 이렇게 하여 얻어진 반응중간체에 수산화나트륨(40ml,5N)중 수소화 붕소나트륨(2g)을 첨가하여 환원시키고, 10분 후에 과량의 수소화물을 빙초산으로 분해한다. 액상을 경사하고, 염화나트륨으로 포화시킨 다음 유기층을 분리하고 남아 있는 수층을 클로로포름으로 4번 추출한다. 유기층을 모아 Na₂SO₄로 탈수시키고 진공에서 증발시켜 무색 오일(23g)을 수득한다.

이 유상물질에 5N 수산화나트륨을 가하고 실온에서 16시간 동안, 그 다음에는 100℃에서 2시간 동안 교반한다.

그 용액을 클로로포름으로 4번 추출하고 추출물을 모아 Na₂SO₄로 탈수시키고 진공에서 증발시켜 결정형 조생성물(16.1g)을 생성한다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고 여과하고, 증발시켜 잔류물을 석유에테르(융점 40 내지 60℃)로 연마하여 융점이 55 내지 57℃인 4-(2-하이드록시-n-프로폭시)피페리딘을 수득한다.

실시예 F에서와 같이 그의 수산염을 제조하여 이소프로판올에서 재결정시킨다. 융점 : 104 내지 105℃

C₈H₁₇NO₂(CO₂H)₂에 대한 분석(%)

실측치 : C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

이론치 : C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

[실시예 H]

N-아세틸-4-(2-메틸알릴옥시)피페리딘의 제조

본 화합물은 N-아세틸-4-하이드록시피페리딘 및 2-메틸알릴-클로라이드로부터 실시예 E와 유사한 방법으로 제조되며, 증류한 다음 다음 단계에 바로 사용된다. 비점은 128℃/1mm이다.

[실시예 I}

4-(2-메톡시-2-메틸-n-프로폭시)피페리딘의 제조

본 화합물은, N-아세틸-4-(2-메틸알릴옥시(피페리딘 및 초산수은/메탄올로부터 실시예 F와 유사한 방법으로 제조된다. 이 화합물은 융점이 208 내지 210℃인 1/2수산염이다.

C₁₀H₂₁NO₂1/2(CO₂H)₂에 대한 분석(%)

실측치 : C, 56.7; H, 9.5; N, 5.9

이론치 : C, 56.9; H, 9.6; N, 6.0

[실시예 J]

4-(2-하이드록시-2-메틸-n-프로폭시)피페리딘의 제조

융점 80 내지 82℃인 본 화합물은, N-아세틸-4-(2-메틸알릴옥시)-피페리딘 및 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물내의 초산수은으로부터 실시예 G와 유사한 방법으로 제조된다.

C₁₉H₁₉NO₂에 대한 분석(%)

실측치 : C, 62.2; H, 11.1; N, 8.3

이론치 : C, 62.4; H, 11.1; N, 8.1

[실시예 K]

4-(2-에톡시-2-메틸-n-프로폭시)피페리딘의 제조

본 화합물은 실시예 F와 유사한 방법으로, N-아세틸-4-(2-메틸알릴옥시)피페리딘 및 초산수은/에탄올을 출발물질로 하여, 염기성 가수분해시켜 N-아세틸기를 제거하여 제조한다. 소량의 생성물을 1/2수산염으로 전환시킨 다음 초산에틸/메탄올에서 재결정시킨다. 융점 184 내지 185℃

C₁₁H₂₃NO₂1/2C₂H₂O₄에 대한 분석(%)

실측치 : C, 58.6; H, 9.7; N, 5.8

이론치 : C, 58.5; H, 9.8; N, 5.7

[실시예 L]

4-(2-이소프로폭시에톡시)피페리딘의 제조

본 화합물은 실시예 A와 유사한 방법으로, N-아세틸-4-하이드록시-피페리딘 및 1-브로모-2-이소프로폭시 에탄으로부터 제조한다. 본 화합물에 대해 스펙트럼 분석을 실시한다.

[실시예 M]

4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리딘의 제조

본 화합물은 실시예 F와 유사한 방법으로, 메탄올중 N-아세틸-4-알릴옥시피페리딘 및 초산수은으로부터 제조한다. 출발물질의 생성물로의 전환율을 높이기 위하여, 초산수은/메탄올 처리를 2번 반복하여 N-아세틸-4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리딘을 얻은 다음, 수산화나트륨 및 메탄올 용액으로 가수분해하여 4-(2-메톡시-n-프로폭시)피페리딘을 수득한다. 소량의 생성물을 조사해 본 결과 융점 89°내지 91℃인 수산염으로 확인된다.

C₉H₁₉NO₂·C₂H₂O₄에 대한 분석(%)

실측치 : C, 49.6; H, 7.9; N, 5.3

이론치 : C, 50.2; H, 8.1; N, 5.3

[실시예 N]

4-(2-펜옥시-n-프로폭시)피페리딘의 제조

무수 DMF(50ml)중 N-아세틸-4-(2-하이드록시-n-프로폭시)피페리딘(12g)을, DMF(50ml)에 수소화나트륨(5.0g, 50% 광유분산액)을 교반시킨 현탁액에 60°내지 70℃에서 질소기류하여 적가한다. 현탁액을 3시간 동안 교반한 다음, 여기에 DMF(50ml)중 플루오르 벤젠(6.4g)을 적가하고 그 현탁액을 100℃에서 50시간 동안 교반한다. 용액을 냉각시켜 이소프로판올(20ml)로, 그 다음에는 물(200ml)로 처리하고 석유에테르(3×20ml) 및 클로로포름(3×20ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시킨다. 수산화나트륨용액(20ml,5N) 및 메탄올(20ml)중의 잔류물(9.0g)을 5시간 동안 환류 가열하여 용액이 되도록 한다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시킨 다음 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다.

클로로포름 추출물을 모아 2N HCl(3×30ml)로 세척하고, 수용성 추출물을 모아 수산화나트륨 용액으로 pH12로 염기성화하고 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다.

클로로포름층을 모아서 Na₂SO₄로 탈수시키고 진공에서 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 에테르로 연마하고 여과한다. 여액을 농축하고 증류시켜, 비점 118 내지 122℃/0.3mm인 4-(2-펜옥시-n-프로폭시)피페리딘(0.5g)을 수득한다.

[실시예 O]

4-(2-[2,6-디메톡시펜옥시]에톡시)피페리딘

피리딘(50ml)에 2-[2,6-디메톡시펜옥시]에탄올(20g)(J. Med. Chem. 1969, 12, 326)을 용해한 용액을 교반하고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드(23g)을 적가한다. 그 용액을 실온에서 60시간 동안 방치한 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고 물(3×100ml) 및 중탄산나트륨용액(5%, 3×100ml)으로 세척한 다음 건조하고 용매를 증발시킨다.

용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고 물(3×100ml) 및 중탄산나트륨 용액(5%, 3×100ml)으로 세척한 다음 건조하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 연마하고 고체를 모아서 스펙트럼 분석을 하여 2-[2,6-디메톡시펜옥시]-에틸 메실레이트(11.3g)임을 확인한다.

DMF(50ml)에 수소화나트륨(3.0g, 50%광유분산액)을 현탁시킨 현탁액을 교반하고 여기에 D.M.F(50ml)중 N-아세틸-4-하이드록시피페리딘(4.3g)을, 질소 기류하에서 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 D.M.F(50ml)에 녹인 2-[2,6-디메톡시펜옥시]에틸 메실레이트(9.0g)을 적가하고 실온에서 20시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 물에 녹여 클로로포름으로 추출한 다음 유기층을 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 증발시킨다. 증류하여 비점 200℃/1mm인 N-아세틸-4-(2-[2,6-디메톡시펜옥시]에톡시)피페리딘(6.0g)을 수득한다. 메탄올(40ml) 및 수산화나트륨 용액(20ml,5N)중의 생성물(6.0g)을 환류하에 20시간 가열한다. 감압하에 메탄올을 증발시키고, 수용성 잔류물을 석유에테르(3×30ml) 및 에테르(3×30ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 증발시킨다. 에테르중 잔류물을 에테르성 염화수소로 처리하고 침전된 고체를 이소프로판올로부터 재결정시켜 융점 143 내지 145℃인 4-(2-[2,6-디메톡시펜옥시]에톡시)피페리딘 염산염(1.4g)을 수득한다.

C₁₅H₂₃NO₄·HCl에 대한 분석(%)

실측치 : C, 56.4; H, 7.6; N, 4.3

이론치 : C, 56.7; H, 7.6; N, 4.4

[실시예 P]

(A) N-아세틸-4-(2,2-디에톡시에톡시)피페리딘의 제조

무수 D.M.F(200ml)에 수소화나트륨(23.2g, 50%광유분산액)을 현탁시킨 현탁액을 교반하고 여기에, 무수 D.M.F(250ml) 중 N-아세틸-4-하이드록시-피페리딘(57.2g)을 빙수욕내에서 냉각시키면서 질소 기류하에서 적가한다. 그 현탁액을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반한다. 여기에 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(94.7g)을 냉각시키면서 천천히 가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 추가량의 수소화나트륨(23.2g)을 조금씩 가하고, 거품이 더 이상 발생하지 않을 때까지 계속 교반한다. 무수 D.M.F.100ml를 더 첨가하고 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(94.7g)을 천천히 가하면서 그 혼합물을 빙수욕중에서 냉각시킨다.

그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 과량의 수소화나트륨을 분해하기 위해 이소프로판올(150ml)을 첨가한다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨 다음 잔류물을 물에 녹이고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 증류하여 비점이 142 내지 145℃/3mm인 N-아세틸-4-(2,2-디에톡시에톡시)피페리딘(61.5g)을 수득하여 n.m.r로 확인한다.

(B) N-아세틸-4-(2-하이드록시)에톡시피페리딘의 제조

0.5N(염산 50ml)중 N-아세틸-4-(2,2-디에톡시에톡시)피페리딘(12g)을 실온에서 밤새도록 교반한다. 그 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 클로로포름(총 500ml)으로 여러번에 걸쳐 추출한다. 클로로포름 추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 욕조 온도를 30℃ 이하로 유지한 채 용매를 진공에서 증발시킨다. 생성된 반응 중간체 알데히드(9.8g)을 pH 6에서 에탄올(75ml)중 수소화붕소나트륨(0.75g)으로 즉시 환원시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 나면 환원이 완결된다. 교반한 용액에 물을 가하고, 유기용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물(30ml)에 녹이고 클로로포름(10×30ml)으로 추출한 다음 클로로포름 추출물을 모아 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물(70ml)에 녹여 석유 에테르(2×10ml)로 세척한다. 수층을 농축시켜 N-아세틸-4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘(6.9g)을 수득하여 스펙트럼으로 확인한다. 생성물 소량을 증류시키면 비점이 139 내지 140℃/0.3mm가 된다.

C₉H₁₇NO₃에 대한 분석(%)

실측치 : C, 57.5; H, 9.1; N, 7.6

이론치 : C, 57.8; H, 9.1; N, 7.5

(C) 4-(2-사이클로펜틸옥시에톡시)피페리딘

무수 D.M.F(50ml)에 수소화나트륨(1.28g, 50%광유분산액)을 현탁시킨 현탁액을 교반하고, 여기에 D.M.F(25ml)중 N-아세틸-4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘(5.0g)을 질소기류하에 적가한다. 거품의 발생이 중단되었을 때 D.M.F(10ml)중 사이클로펜틸 메실레이트(4.4g) 테트라헤드론 1972, 28, 2469)를 천천히 가하고, 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반한다.

수소화나트륨(0.64g) 및 사이클로펜틸 메실레이트(2.2g)를 더 가한 다음, 그 혼합물을 60℃에서 7시간 동안, 그 다음에는 실온에서 64시간 동안 교반한다. 이소프로판올을 가하고, 혼합물을 여과한 다음 여액을 진공에서 농축시킨다. 에탄올(30ml) 및 5N 수산화나트륨용액(30ml)중의 잔류물을 3시간 동안 환류가열하고, 에탄올을 진공에서 제거하고 잔류물을 물로 희석한 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시킨 다음 클로로포름중 잔류물을 에테르성 염화수소로 처리한다. 용매를 경사하고 잔류물을 에테르로 연마하여, 고무상의 4-(2-사이클로펜틸옥시에톡시)피페리딘 염산염을 수득한다.

생성물은 불순물인 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘을 소량 함유하고 있으나 정제하지 않고 직접 사용된다.

[실시예 Q]

4-(2-P-플루오로펜옥시)에톡시피페리딘의 제조

새로 증류한 테트라하이드로푸란(75ml)에 N-아세틸-4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘(5.0g), 트리페닐포스핀(8.4g), 디에틸 아조디카복실레이트(5.6g) 및 P-플루오로페놀(3.36g)을 녹여 만든 용액을 2시간 동안 빙욕에서 교반한 다음 실온에 48시간 동안 방치한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹여 1N 수산화나트륨 용액으로 2번, 물로 2번 세척하고 Na₂SO₄로 탈수하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 최소 환류량의 에테르에 녹여 냉장고에 방치하여 냉각시킨다. 침전된 고체를 다시 제거하고 여액을 증발시킨 다음 생성된 잔류물을 환류하는 석유에테르(60 내지 80°, 5×100ml)로 추출한다. 용매를 진공에서 증발시키고 에탄올(50ml) 및 수산화나트륨(50ml)중 잔류물을 5시간 동안 환류 가열하고, 2N 염산을 가하여 중화시킨 다음 유기용매를 증발시킨다.

수용성 잔류물에 2N 염산을 가하여 pH2로 산성화하고, 에테르로 2번 추출한다. 수층에 2N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH12로 염기성화한 다음, 클로로포름(3×100ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시켜 4-(2-P-플루오로펜옥시에톡시)피페리딘(1.3g)을 수득한다.

이 생성물의 소량을 클로포름에 녹이고, 에테르성 염화수소로 처리하여 융점이 144 내지 145℃인 염산염으로 전환시킨다.

C₁₃H₁₈FNO HCl에 대한 분석(%)

실측치 : C, 56.1; H, 6.8; N, 5.5

이론치 : C, 56.6; H, 6.9; N, 5.1

[실시예 R-U]

실시예 Q와 유사한 공정으로 N-아세틸-4-(2-하이드록시-에톡시)피페리딘 및 적당한 페놀을 출발 물질로 하여 하기 피페리딘 유도체를 제조한다.

[실시예 V]

4-(2-(4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드의 제조

테트라하이드로푸란(30ml)에 녹인 N-아세틸-4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘(1.0g), 4-하이드록시즈아미드(0.82g), 디에틸 아조디카복실레이트 및 (1.12g) 트 리페닐포스핀(1.68g)을 실온에서 66시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 모아서 건조하여 융점 154 내지 155℃인 4-[2-(N-아세틸-4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드(0.72g)을 수득한다.

C₆H₂₂N₂O₄에 대한 분석(%)

실측치 : C, 62.7; H, 7.1; N, 9.1

이론치 : C, 62.7; H, 7.2; N, 9.2

에탄올(60ml), 물(30ml) 및 2N 염산(10ml)에 녹인 4-[2-(N-아세틸-4-피페리딜옥시)에톡시] 벤즈아미드(3.3g)을 24시간 동안 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 녹여 클로로포름으로 3번 추출한다. 수층에 탄산나트륨용액을 가하여 pH12로 맞추고 클로로포름으로 3번 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 경사하고 수층을 염화나트륨으로 포화시킨 다음 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 Na₂SO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시켜 4-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드(0.36g)를 수득한다. 수층을 진공에서 농축시켜, 잔류하는 고체를 환류하는 초산에틸(200ml)로 추출한다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 증발시켜 상기 수득한 것과 동일한 4-[2-(4-피페리딜옥시에톡시]벤즈아미드(0.30g)을 추가 수득한다.

이 생성물의 소량을 클로로포름/메탄올에 녹이고 에테르성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시키고 초산에틸/이소프로판올에서 재결정시키면 융점이 244°내지 246℃이다.

[실시예 W]

3-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드의 제조

무수 테트라하이드로푸란(100ml)에 녹인 N-아세틸-4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘(5.0g), 3-하이드록시 벤즈아미드(4.4g), 디에틸 아조디카복실레이트(5.6g) 및 트리페닐포스핀(8.4g)을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 64시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 환류하는 에테르(3×100ml)로 처리한 다음 모액을 경사시킨다. 잔류하는 유상물질을 클로로포름에 녹이고 묽은 수산화나트륨 용액(40ml) 및 물(40ml)로 세척한다.

클로로포름층을 MgSO₄로 탈수하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류하는 유상물질을 에테르(50ml)로 처리하고 냉장고에서 방치한다. 생성된 고체를 모아서 에테르(30ml)에 슬러리화하고 여과한 다음 생성된 고체를 에테르(30ml)로 세척하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 약간(n.m.r에 의하면 약 25%) 함유하는 4-[2-(N-아세틸-4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드(3.7g)을 수득한다. 에탄올(48ml), 물(24ml) 및 2N 염산(8ml)에 생성물을 녹인 다음 24시간 동안 환류가열하고 에탄올을 진공에서 증발시킨다. 수용성 잔류물을 에테르(2×100ml)로, 그 다음에는 클로로포름(100ml)으로 추출한 다음 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 12로 맞추고 클로로포름(2×100ml)으로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 탈수시키고 용매를 진공에서 증발시켜 3-[2-(4-피페리딜옥시)-에톡시]벤즈아미드(0.55g)을 수득한다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 클로로포름(3×100ml)으로 추출하고 클로로포름 추출물을 모아서 MgSO₄로 탈수시키고, 용매를 진공에서 증발시켜, 상기 수득한 것과 동일한 3-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]벤즈아미드(0.26g)를 2차 수득한다. 이 생성물의 소량을 에탄올에 녹인 다음 에테르성 염화수소로 처리하여 융점 144°내지 146℃인 염산염을 생성한다.

C₁₄H₂₀N₂O₃·HCl에 대한 분석(%)

실측치 : C, 56.0; H, 7.2; N, 9.2

이론치 : C, 55.9; H, 7.1; N, 9.3

Claims (1)

1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 피페리딘과 반응시키고, 생성된 일반식(I)의 화합물을 무독한 산과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 일반식에서 R은 저급알킬이고; X는 일반식-0-alk-OR¹의 기이고 (여기서 alk는 하나 또는 2개의 저급알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고, R¹은 수소, 저급알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 일반식

   

   의 기인데, 단, R²및 R³는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, CF₃, -CONR⁴R⁵또는 -SO₂NR⁴R⁵이며, 이때 R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 저급알킬이다),

   Q는 클로로, 브로모, 요오드, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 저급알킬설포닐과 같이 쉽게 이탈되는 기이다.