KR820001277B1 - 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

5-치환 피코린산 유도체의 제조법

본 발명은 하기의 일반식(6)으로 표시되는 새로운 5-치환 피코린산 유도체의 제조법으로 이들을 유효성분으로 함유하는 혈압강하제에 관한 것이다.

본 발명의 화합물, 5-치환피코린산 에스텔 및 아미드는 일반식(1)

(식중에서, R₁는 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐 원자를 함유하는 C₂-C₆의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기 또는

(R₃, R₄는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기, 및 R₃, R₄가 환상인 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 치환페닐기, M은 수소원자 또는 금속 원자를 나타낸다.)으로 표시되는 5-치환피코린산 또는 그 금속염에 탄소수 1-5의 지방족알콜, 5-인다놀, 페놀, 치환 페놀 및 일반식 (2)

(식중, R₇, R₈는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기이다)로 표시되는 아민류를 산촉매 또는 축합제의 존재하에서 반응시키거나 또는 일반식 (3)

(식중, R₅는 수소 또는 메틸기 이며, R₆는 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기이고, X는 할로겐원자이다)으로 표시되는 아실옥시알킬 할라이드를 염기의 존재하에서 반응시키거나 또는 다른 방법으로 위식(1)의 5-치환 피코린산에 산 할로겐화 시액을 작용시켜 얻어진 일반식 (4)

(식중 R₁은 위의 식에서와 같고, X는 할로겐 원자이다)로 표시되는 5-치환피코린산의 산할로겐화물에 지방족알콜(탄소수 1-5), 5-인다놀, 페놀, 치환 페놀 및 일반식(2)으로 표시되는 아민류 또는 일반식 (5)

(식중 R₅,R₆은 위의 식과 같다.)로 표시되는 아실옥시 알카놀을 염기 존재하에서 반응시킴으로써 일반식 (6)

(식중 R₁은 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐 원자를 함유하는 C₂-C₆의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기 또는

(여기서 R₃, R₄는 동일 또는 상이 하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트레로, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 아실옥시기, 수산기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기 및 R₃, R₄가 환상인 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 치환페닐기, R₂는 탄소수 1-5의 저급알콕시기, 아미노알콕시기, 페녹시기, 치환페녹시기, 5-인다닐옥시기 또는

(여기서 R₅는 수소 또는 메틸기를 나타내며, R₆는 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기이다)로 표시되는 아실옥시알킬 옥시 또는

(여기서, R₇, R₈은 등일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기이다.)로 표시되는 아미노기 또는 치환아미노기이다)로 표시되는 5-치환피코린산 에스텔 및 아미드류를 얻음으로써 제조된다.

본 발명의 출발원료인 일반식(1)의 5-치환피코린산 또는 그 금속염은 본 발명자에 의해 합성된 새로운 물질이며, 의약(혈압 강하제)으로서 유용하다.

(일본국 특원소 51-116641호 명세서).

본 발명의 5-치환 피코린산에스텔 및 아미드유도체는 5-치환피코린산 또는 금속염과 같이 혈압강하 작용을 나타내며, 원료의 독성이 경감되어 고혈압중의 치료에 유용한 화합물이다.

본 발명의 제조법을 다시 상술하면, 본 발명의 목적화합물인 일반식(6)의 화합물중 메틸, 에틸, 프로필이소부틸등 저급알킬에스텔은 일반식(1)의 5-치환피코린산과 각각 상당하는 알콜을 염화수소, 황산, P-톨루엔설폰산 등의 산촉매의 존재하에서 40-100℃의 온도로 가열 반응함으로써 용이하게 얻을수 있다.

5-인다닐에스텔, 페닐에스텔및 치환페닐에스텔에 대해서는 일반식(1)의 5치환피코린산과 5-인다놀, 페놀 또는 P-에틸페놀, P-메틸페놀, O-메틸페놀등 치환페놀을 디사이클로헥실카보디이미드등 축합제의 존재하에서, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미, 드피리딘등 유기용매중에서 반응시키거나 또는 5-치환피코린산에 염화티오닐, 3염화인, 3취화인등 산 할로겐화시약을 작용시켜 얻어진 일반식(4)의 산할로겐화물을 피리딘중 또는 트리에틸아민, N,N-디메틸아니린등 염기 존재하에서 염화에틸렌, 에틸에텔, 디메틸포름아미드, 디옥산등 유기용매중에서 5-인다놀, 페놀및 치환페놀류와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

두 반응도 반응온도가 -10℃-50℃, 반응시간이 2-10시간이다.

다음으로, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸, α-피바로일옥시에틸, α-벤조일옥시에틸, α-(이소바레로일옥시)에틸, α-(3,4,5-트리메톡시벤조일옥시)에틸등 5-치환피코린산의 아실옥시알킬 에스텔류에 대해서는 일반식 (1)의 5-치환피코린산에 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 등 용매중에서, 피리딘, 트리에틸아민등 염기의 존재하에서 일반식(3)으로 표시하는 아실옥시알킬 할라이드를 작용시켜 얻을 수 있다.

이때 반응온도는 -20-80℃의 범위이며, 반응시간은 4-20시간이다.

또, 본 발명의 에스텔류는 일반식(4)로 표시되는 5-치환피코린산의 산할로겐화물을 피리딘중에 또는 트리에틸아민등 염기의 존재하에서 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드등 유기용매중에서 일반식(5)로 표시되는 아실옥시 알카놀류를 반응시켜도 얻을수 있다.

이때 반응온도는 1-10시간이다.

5-치환피코린산의 아미드유도체는 일반식(1)의 5-치환피코린산과 일반식(2)로 표시되는 아민류를 디사이클로헥실카보디이미드등 축합제의 존재하에서 유기용매중에 반응시키든가 또는 일반식(4)의 5-치환피코린산의 산할로겐화물과 일반식(2)의 아민류를 염화메틸렌, 에틸에틸, 클로로포름, 디옥산등 용매중에서 반응시킴으로써 얻을수 있다.

위의 5-치환 피코린산의 에스텔유도체에 일반식(2)의 아민류를 직접 또는 적당한 용매중에서 반응시켜도 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 어느 것이나 경구투여 내지 비경구투여로 혈압강하작용을 나타내며, 의약으로서 유용하다.

이와 같은 예를 다음의 참고예로서 예시한다.

[참고예]

자연발증(自然發症)고혈압래트(생후 17-23주령, 투여전혈압 170-190 mm Hg)를 1군 3마리로 사용하여 본 발명 화합물을 어느것이나 5%아라비아고무에 현탁하여 경구투여하고 혈압의 변동을 관혈법(觀血法)에 의해 측정하였다.

그 결과는 표 1에서와 같다.

[표 1]

본 발명의 화합물의 유리산의 경구투여로 독성 LD₅₀은 5-(4-클로로부톡시)-피코린산으로 900mg/kg 5-(P-클로로페녹시)-피코린산, 5-(0-클로로페녹시)-피코린산 및 5-(0-트리프루오로메틸페녹시-피코린산에서는 400-600mg/kg의 범위이다. 인다닐에스텔로 할 경우, 5-(4-클로로부톡시)-피코린산에서는 1600-1800mg /kg, 5-(P-클로로페녹시)-피코린산으로는 700-800mg/kg이며, 아실옥시알킬에스텔류에 있어서는 예컨대 5-(P-클로로페녹시)-피코린산α-바피로일옥시에텔 에스텔로 900-1000mg/kg, 또한 아미도유도체에 관하여서는 5-(4-클로로부톡시)-피코린산아미드 1500-1600mg/kg, 5-(0-트리프루오메틸페녹시)-피코린산아미드 950 mg/kg으로 어느것이나 독성은 경감되어 있다.

임상에서 경구투여할 경우 제형으로서는 본 발명의 화합물에 보통 사용되는 부형제를 첨가한 정제 또는 캅셀 또는 드라이시럽의 형태로 복용되나 피하주사와 같은 비경구적투여도 가능하다.

비경구투여의 경우 물에 대한 용해성이 큰 유도체, 예컨대 5-(4-클로로부톡시)-피코린산디메틸 아미노 에틸에스텔 염산염이 바람직하게 쓰여진다. 또, 다른 생리적인 활성약제, 특히 이뇨강압제와의 병용도 가능하다.

1일 사용량은 200-500mg으로 1일 1회 내지 2회로 나누어 복용한다.

이하 본 발명의 화합물의 제조법에 대해서 실시예를 예시한다.

[실시예 1]

5-(4-클로로부톡시)-피코린산 5g을 벤젠 30ml에 현탁하여, 여기에 염화티오닐 14ml를 가하여 3시간 가열 환류하였다.

반응액을 그대로 농축 건조하여 얻어진 잔사에 벤젠 20ml을 가하고, 다시 건고하여 부생하는 염화수소 및 아황산가스를 제거하고, 5-(4-클로로부톡시)-피코린산의 산 클로라이드(염산염)을 조제하였다.

다음으로 이 산클로라이드롤 벤젠 40ml에 용해하고 빙냉하에서 5-하이드록시 인단 2.81g 및 트리에틸아민 10.5ml를 함유하는 벤젠용액 40ml로 교반하면서 15분간에 걸쳐 적하하였다.

5-10℃에서 2시간, 또 실온에서 2시간 반응을 계속한 다음, 반응물을 건고하였다.

잔사를 클로로포름 200ml, pH3의 염산수, pH9의 알카리수및 증유수 각 50ml로 세척하였다.

클로로포름층은 무수황산소다로 탈수한 다음, 농축건고하여 에틸에텔과 헥산의 혼액에서 재결정하여 5-(4-클로로부톡시)-피코린산의 5-인다닐에스텔의 결정 5.6g을 얻었다. 융점 : 62-63℃

원소분석치 : C 65.28%, H 5.83%, N 3.97%, Cl 10.56%

분자식 : C₁₉H₂₀N₃Cl로서의 이론치 : C 65.99%, H 5.97%, N 4.05%, Cl 10.27%

[실시예 2]

5-(P-클로로페녹시)피코린산 1.5g을 건조에타놀 40ml에 용해하고, 여기에 농황산 0.15ml를 가하여 6시간 가열 환류 하였다.

반응액을 탄산수소나트륨으로 중화한후, 농축건고하였다.

잔사를 클로로포름 50ml에 용해하고, 물 30ml로 세정하였다.

클로로포름층을 소량의 탄분으로 탈색한후 그대로 건고하여 에틸에텔 15ml에 용해하고 저온에서 방치하면 결정이 석출하였다.

이것을 여별하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산 에틸에스텔의 백색결정 1.62g을 얻었다.

융 점 : 75-76℃

원소분석치 : C 60.42%, H 4.51%, N 5.13%, Cl 13.02%

분자식 : C₁₄H₁₂NO₃Cl로서의 이론치 C 60.54%, H 4.32%, N 5.05%, Cl 12.79%

[실시예 3]

5-(0-트리프루오토메틸페녹시)-피코린산의 산클로라이드(염산염( 2.37g을 클로로포름용액 30ml에 용해하여 빙냉하에서 28%암모니아수 14ml를 가하여 2시간 격열하게 교반하였다.

수층을 제거하고 클로로포름층을 다시 물 20ml로 2회 세척하여 망초로 탈수한 다음 농축건고하고 결정성 잔사를 얻었다.

에타놀-에틸에텔의 혼액으로 재결정하여 5-(0-트리프루오토메틸 페녹시)-피코린산 아미드의 백색결정 2.1g을 얻었다. 융점 : 137-138℃

원소분석치 : C 57.69%, H 3.92%, N 4.61%

분자식 : C₁₅H₁₂NO₃F₃로서의 이론치 : C 57.88%, H 3.86%, N 4.50%, F 18.33%

[실시예 4]

5-(P-클로로페녹시)피코린산 1g을 디메틸 포름아미드 20ml에 용해하여 여기에 α-피바로일 옥시에틸클로라이드 1.22g 및 트리에틸아민 1.12ml를 가하여 실온에서 20시간 교반하였다.

반응액에 빙수 3ml를 가하여 1시간 방치한 후 그대로 농축건고하였다.

잔사에 초산에틸 70ml를 가하고 pH3의 염산수, 5% 중조수및 물 각 40ml로 세척하였다.

초산에틸층을 망초로 탈수한 후 건고하여 에틸에텔 5ml로 용해하고 헥산 10ml를 가한 다음 저온에서 방치하여 결정이 석출하였다.

이것을 여취하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산의 α-피바로일옥시에틸에스텔의 백색결정 1.2g을 얻었다. 융 점 : 120-122℃

원소분석치 : C 59.02%, H 5.53%, N 3.78%, Cl 10.02%

분자식 : C₁₈H₂₀N₅Cl로서의 이론치 : C 59.10%, H 5.47%, N 3.83%, Cl 9.71%

[실시예 5]

5-(0-클로로페녹시)피코린산의 산클로라이드(염산염)0.97g을 함유하는 디클로로메탄용액 10ml를, 5하이드록시인단 0.43g 및 트리에틸아민 1.6ml를 함유하는 디클클메탄 용액 20ml에 빙냉, 교반하면서 5분간에 걸쳐 적하하였다.

0-5℃에서 1시간, 다음에 실온에서 2시간 반응을 계속한 다음 반응물을 건고하였다.

이하 실시예 1과 동일한 처리를 하여 5-(0-클로로페녹시)피코린산인다닐에스텔의 백색결정 1.32g을 얻었다. 융 점 : 100-102℃

원소분석치 : C 68.82%, H 4.41%, N 3.95%, Cl 9.86%

분자식 : C₂₁H₁₆N₃Cl로서의 이론치 : C 68.95%, H 4.83%, N 3.83%, Cl 9.71%

[실시예 6]

5-(P-클로로페녹시) 피코린산에틸에스텔 1.3g을 아세톤 6ml에 용해하고, 다음에 여기에 28%암모니아수 15ml를 가하여 실온에서 23시간 방치하였다.

반응액을 냉각하여 석출한 결정을 여취하고, 에타놀-에틸에텔의 혼액으로 재결정하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산아미드의 결정 1.1g을 얻었다. 융 점 : 173-174℃

원소분석치 : C 58.01%, H 3.71%, N 11.25%, Cl 14.18%

분자식 : C₁₂H₁₉N₂O₂Cl로서의 이론치 : C 57.95%, H 3.63%, N 11.27% Cl 14.29%

Claims (1)

1. 다음 일반식(1)의 화합물을 C₁-₅의 지방족알콜, 페놀, 치환페놀, 5-인다놀, 다음 일반식(2)의 아민 또는 다음일반식(3)의 아실옥시 알킬할라이드와 반응시킴을 특징으로하는 다음일반식(6)의 5-치피코린산 유도체의 제조법.

   

   위식에서, R₁은 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐원자를 포함하는 C₂~C₆의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기, 또는

   

   (R₃,R₄는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 아실옥시기, 수산기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기 및 R₃,R₄가 환상인 알킬기)로 표시되는 치환페닐기, R₂는 탄소수 1-5의 저급알콜시기, 아미노알콕시기, 페녹시기, 치환페녹시기, 5-인다닐옥시기, 또는

   

   로 표시되는 아실옥시알킬옥시기 또는

   

   의 아미노기 혹은 치환아미노기, R₅는 수소 또는 메틸기, R₆은 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기, R₇,R₈은 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기, M은 수소또는 금속원자, X는 할로겐원자이다.