KR820001127B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 항생체인 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

n은 0 또는 1을 뜻하고,

x는 수소, 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카복시메틸, 알킬부위가 탄소수 1 내지 4인 임의로 치환된 알콕시카보닐-메틸, 임의로 치환된 아미노카보닐 메틸, 임의로 치환된 시아노 메틸을 뜻하고,

Y는 메틸, 할로겐을 뜻하고,

A는 수소 또는 쉽게 분리될 수 있는 에스테르기이거나 생리적으로 무독한 양이온을 뜻한다.

만약 X가 탄소수 1 내지 4의 알킬을 뜻할 때에는 그 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이 있으며 바람직하기로는 메틸이 좋다. 그런데, 이들은 할로겐(특히, 브롬, 염소), 하이드록시, 아미노기로 치환될 수 있으며, 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있다.

알킬부위가 탄소수 1 내지 4인 알콜시카보닐기를 뜻할 때에는, 그 예로, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐 메틸이 있다.

상기의 카복시메틸을 뜻하는 X는 이의 약학적으로 무독한 염의 형태로도 표시될 수 있는데, 알콕시 카보닐메틸, 아미노카보닐메틸 및 시아노 메틸은 메틸렌 그룹에 탄소수 1 내지 4의 알킬 특히 바람직하기로는 메틸로 1치환 또는 2치환될 수 있으며, 2개의 알킬 치환체가 인접하여 3원소 내지 6원소의 카보사이클릭환을 형성할 수도 있다.

상세히 설명하면 X는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 카복시메틸, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 아미노카보닐메틸 및 시아노메틸이 있다.

Y의 예로는 메틸, 브롬, 염소, 불소 등이 바람직하며, 특히 염소와 불소가 바람직하다.

A의 정의에서 에스테르류로는 3급-부틸 에스테르 및 트리메틸실릴 에스테르벤질, 벤즈히드릴, 트리클로로에틸, 벤조일메틸, 메톡시메틸, P-메톡시 벤질 에스테르 등이 있으며, 이들은 쉽게 분열될 수 있다.

생리학적으로 무독한 양이온 A의 예로는 알칼리금속 이온(특히 나트륨이온 및 칼륨이온) 알칼리토금속이온(특히 칼륨이온 및 마그네슘이온), 암모늄이온 및 트리에틸 암모늄, 디에메암모늄, 디메틸암모늄, 모르폴리늄, 벤질 암모늄, 프로카인늄, L-알기니늄, L-리신늄 등의 치환된 알킬화된 암모늄이온이 있으며, 특히 나트륨 이온이 좋다, X가 카복시메틸 그룹의 염의 형태로 존재할 때는 상응하는 생리적으로 무독한 양이온도 가능하다.

구조식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)화합물에 있어서 하이드록스이미노 그룹은 신(syn) 형태 및 안티(anti) 형태로 존재할 수 있는데, 신(syn) 형태가 특히 바람직하다. 신(syn)과 안티(anti)의 정의는 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 있어서는 카복스이미드그룹에 연결된 공간위치를 나타내주면, 구조식(Ⅲ)의 화합물에 있어서는 카복실그룹에 연결된 공간위치를, 구조식(Ⅴ)의 화합물에 있어서는 알콕시카보닐그룹에 연결된 공간위치를 나타내주는데, 신(syn) 위치는 카복스아마이드, 카복실, 알콕시 카보닐 그룹에서와 같이 ox 그룹이 C=N 이중결합과 같은 쪽에 있는 것을 뜻하다.

구조식(Ⅰ), (III), (Ⅳ), (Ⅴ)의 2-아미노티아졸류는 2개의 호변이성체가 존재하는데, 이는 평형상태에서 함께 존재할 수 있다.

본 명세서에서, 편리를 기할 목적으로 호변 이성체들의 구조식은 모든 경우에 주어지지 않고, 아미노-티아졸 호변이성체는 다음의 구조식으로 나타낸다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 락탐류를 다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이들의 활성 유도체와 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻고,

a) 얻어진 생성물의 세펨 환에 있는 유황을 산화시켜 R-또는 S-설폭사이드를 얻고, 및/또는

b) 보호그룹인 R'기를 분열시키고, 및/또는

c) x'가 x를 뜻하지 않을 때는 x로 전환시키는 조작을 포함하는 구조식(Ⅰ)의 세펨화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

구조식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서, R'은 수소, 또는 펩타이드 화학에서 널리 알려진 아미노-보호 그룹으로, 예를 들면 3급-부틸, 3급 아밀, 벤질 p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 페닐에틸 등의 임의로 치환된 알킬그룹 및 포밀, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 트리클로로 아세틸, 트리플루오로아세틸 등의 임의로 치환된 지방족 아실그룹 및 트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시 카보닐 등의 임의로 치환된 알콘시카보닐이 있다. x'는 x를 뜻하거나, 또는 쉽게 분열될 수 있는 그룹으로, 예를 들면, 포밀, 트리플루오로아세틸, 클로로 아세틸, 브로모아세틸, 트리틸, 3급-아밀, 3급-부틸, 벤즈히드릴, 테트라하이드로 피란일 등이 있으며, 3급-부틸, 트리틸, 테트라하이드로 피란일 등의 그룹이 특히 바람직하다. 또한 구조식-CH₂CO₂R³의 그룹도 바람직한데, 여기서 R³는 순한 조건하에서도 분열될 수 있는 그룹, 예를 들어, 트리클로로에틸, 3급-부틸, 벤질, p-메톡시페닐, 벤즈히드릴, 트리틸 등을 뜻한다.

구조식(Ⅲ)의 카복실산의 적합한 활성 유도체로는 할로겐화물, 특히 염화물 및 브롬화물이 바람직하며, 무수물, 혼합 무수물, 아라이드, p-니트로 페놀, 2,4-디니트로페놀, 메틸렌-시아노히드린, N-하이드록석신이미드, N-하이드록시프탈리미드와의 활성 에스테르류, 특히 1-하이드록시 벤조트리아졸 및 6-클로로-1-H-하이드록시벤조트리아졸과의 활성 에스테르가 좋다. 혼합 무수물로는 초산등의 저급 알칸산과의 혼합무수물, 특히 트리클로로아세트산, 피발산, 시아노아세트산 등의 치환된 초산과의 혼합무수물이 적합하다. 그러나, 구조식(Ⅲ)의 카복실산(R¹은 수소가 아님)을 벤질, p-니트로벤질, 이소-부틸, 에틸, 알릴 클로로포메이트와 반응시켜 얻어지는 카복실산 반(半) 에스테르류와의 혼합 무수물이 특히 적합하며, 활성화된 유도체는 분리된 상태로 반응하든가 또는 저절로 반응할 수 있다.

일반적으로, 구조식(Ⅱ)의 세펨 유도체는 불활성용매 중에서 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이는의 활성유도체와 반응시킨다. 적합한 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 염소화 탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 부탄올 등의 케톤류, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드 등의 아마이드류; 물이 있으며 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것도 좋다.

구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 구조식(Ⅲ)의 카복실산의 활성 유도체와 반응시킬 때에는 저절로 반응된다.

구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물과 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이들의 활성 유도체와의 반응은 -50° 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 -20° 내지 50℃의 온도, 특히 -20℃ 내지 실온의 온도에서 수행하는 것이 좋다.

반응시간은 반응물질, 반응온도, 용매 또는 용매혼합물의 종류에 따라 좌우되며, 보통 1/4 내지 72시간이 좋다.

각각의 경우에, 구조식(Ⅲ)의 유리 카복실산을 A가 쉽게 분열될 수 있는 에스테르(예 : 3급-부틸, 트리메틸 실릴)기이고, n이 0 또는 1인 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 동몰량의 수(水)계합체를 가한 중에서 반응시키는 것이 편리하다. 수(水) 결합체의 예로는 카보디이미드류, 특히 디사이클로헥실카보디이미드가 좋다. 이 반응은 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아마이드, 테트라하이드로 푸란, 디옥산 또는 이들의 혼합물 등의 불활성 용매중에서 수행한다.

구조식(Ⅲ)의 카복실산의 활성 유도체와 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물과의 반응은 pH 7 이상의 알카리매질 중에서 수행하는 것이 좋으며, 이러한 목적으로, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소 나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 피리딘, 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민), 메틸포르 폴린, 에틸디이소 프로필아민, 칼륨 3급-부틸레이트 등의 염기를 반응 혼합물중에 가한다.

구조식(Ⅳ)의 화합물에서 R'이 수소를 뜻하지 않을 경우에는 R'기를 분열시키고 , 및(또는), x'가 x를 뜻하지 않을 경우에는 x로 전환시켜 구조식(Ⅰ)의 세펨 화합물을 제조할 수도 있다.

R'기는 β-락탐 화학 및 펩타이드 화학에서 일반적으로 사용하는 완화한 방법을 이용하여, 예를 들어, 포름산, 트리플루오로아세트산 등의 산중에서의 가수분해법, 귀금속촉매 존재하에서의 수첨분해법에 의해 R'기를 분리시킬 수 있다. 그러나, 보호그룹의 종류에 따라 분열에 사용되는 시약을 선택할 수 있다. 예를 들면, α-할로게노아실 그룹을 제거시키는데는 임의로 치환된 티오우레아를 사용한다.

x'가 x를 뜻하지 않을 경우에는 β-락탐 화학 및 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 방법인 가수 분해법 또는 수첨분해법을 사용하여 x로 전화시키며, 트리플루오로아세트산, 또는 희포름산 등의 무기 또는 유기산중에서 가수분해시키는 것이 좋다.

본 발명에 따른 반응에 따라 수득된 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅳ)의 에스테르(A가 쉽게 분열될 수 있는 기를 뜻할 때)는 공지 문헌에 서술된 바와 같은 가수분해 또는 수첨 분해시켜 A가 수소 또는 생리학적으로 무독한 양이온인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

유산한 방법으로 x'가 -CH₂CO₂R³을 뜻할 경우에는 x' 그룹으로 부터 R³를 분리시킬 수도 있다.

n=0인 구조식(Ⅱ)의 락탐은 산화시켜 유리산 또는 에스테르류 및 염의 형태로 할 수도 있다.

우선 7-아미노그룹을 펩타이드 화학에서 널리 알려져 있는 쉽게 분리될 수 있는 아미노-보호그룹으로 보호시킬 수 있는데, 산성 조건하에서 쉽게 분리될 수 있는 보호그룹의 예로는 3급-부틸, 벤즈히드릴, 3급-부톡시카보닐, 트리틸, 벤질옥시 카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시 카보닐, 트리메틸실릴이 있다.

또는 벤즈알데하이드, 살리실알테하이드, p-니트로 벤즈알데하이드, 풀푸롤, 5-니트로풀푸롤, 아세틸 아세톤, 에틸아세토 아세테이트 등의 활성 카보닐 화합물과 반응시켜 산조건하에서 분리 가능한 쉬프스 염기의 형태로 아미노 그룹을 보호시킬 수도 있는데, 쉬프스 염기는 하이드라진 도는 페닐 하이드라진과 반응시켜, 특히 기리냐드 시약 또는 2,4-디니트로페닐 하이드라진과 반응시켜 쉽게 제거할 수 있다.

n=0인 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 산화시키는 방법은 공지의 방법으로 설파이드류를 산화시켜 설폭사이드를 형성시킨다. (참조 : Methodicum Chimicum, volume 7(1976), pag(693-698)

산화제로는 과산화물, 과산화수소류, 과산, 중산화수소(hydogen superoxide)류 및 이들의 유기 또는 무기 황산화산(예 : 인산, 포름산, 초산, 트리플루오로 아세트산)과의 혼합물이 적합하며, 과산은 과산화수소를 혼합하면 저절로 얻어진다. 3-클로로벤조산이 가장 적합하다.

산화반응에 있어, 적합한 용매는 반응조건하에서 안정한 것이라야 하며, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 초산, 포름산, 트리플루오로 아세트산, 벤젠, 테트라메틸우레아, 디메틸포름 아마이드, 디메틸 아세트아마이드가 있다. 산화제의 양은 적어도 2산화등량(1활성산소 원자에 상응하는 값)이 적당하나, 약간 과량은 사용할 수도 있다.

반응온도는 -20°내지 80℃의 범위, 바람직하기로는 -20℃ 내지 실온의 범위가 적합하다.

n이 1인 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 황위에 산화시키면 설폭사이드가 얻어지는데, 이는 R배열 또는 S배열로 존재할 수 있다. (참조 : Angew Chemie 78(1966), page 413)

n=0인 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물은 아미노 그룹이 쉬프스 염기의 형태로 보호되면 대체로 R배열을 취한다.

7-아미노 그룹위에 아실아미노-보호그룹은 주로 S배열을 갖는 1-설폭사이드를 제공해주며, 이 두종류의 이성질체는 크로마토 그라피에 의해 구별, 분리시킬 수 있다. R-설폭사이드와 S-설폭사이드를 구별하는 데는 NMR 분광분석법을 사용할 수도 있다. (참조 : E.H. Flynn, cephalosporzns and Peniillins, chemistry and Biologs Academic Press, 1972)

n=1인 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들은 상기에서 언급된 반응단계, 즉, 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 산화시켜 설폭사이드를 얻고, 이어서 구조식(Ⅲ) 또는 이들의 활성유도체로 아실화시키는 조작의 순서를 바꾸어서도 제조할 수 있다.

따라서, n=0이고, A가 상기에서 언급된 바와 같은 구조식(Ⅱ)의 세펨 화합물을 우선 R', X' 및 Y가 상기에서 언급된 바와 같은 구조식(Ⅲ)의 카복실산, 또는 이들의 활성유도체와 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻고(여기서 R' X', Y' 및 A는 전술한 바와 같고 n=0이다), 계속하여 n=0인 구조식(Ⅱ)의 락탐을 산화시킬 때와 같은 조건하에서 산화시켜 설폭사이드를 얻는다. 이때 먼저 구조식(Ⅲ)의 카복실산을 아실화시키면 7-아미노 그룹이 산화제에 의한 공격으로 피해를 받지 않으므로 7-아미노 그룹을 보호할 필요성이 없어진다.

구조식(Ⅰ) 및(Ⅵ)의 화합물을 산화시키면 주로 S배열을 가진 설폭사이드가 R배열을 가진 소량의 설폭사이드와 함께 얻어지는데, 이는 전술한 방법으로 분리시킬 수 있다.

아실화 반응에 사용되는 구조식(Ⅲ)의 카복실산은 여러가지 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들어, 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 할로겐화제와 함께 반응시키고 R¹및(또는) X'기를 다음 반응에 가장 적합한 형태로 전환시킨 후, 및(또는) 수득된 구조식(Ⅴ)의 에스테르를 구조식(Ⅲ)의 카복실산으로 전환시켜서 Y가 할로겐을 뜻하는 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

R¹X'는 상기에서 언급된 바와 같고,

R²는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 벤질, 페닐에틸등의 아르알킬기를 뜻한다.

적합한 할로겐화제로는 브롬, 염소등의 할로겐원소, 트리클로로이소 시안우르산등의 트리할로게노-이소시안우르산류, 클로라민-T,N-클로로아세트아마이드, N-브로모아세트 아마이드등의 N-할로게노아마이드류, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모 프탈이미드등의 N-할로게노이미드류, 3급-부틸 차아염소산염 등의 알킬 치아염소산염류가 있다. 본 반응은 대체로 반응에 영향을 미치지 않고 정방향으로 반응을 진행시킬 수 있는 용매중에서 수행하는데, 포름산, 빙초산 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알칸올류 같은 하이드록실 그룹을 지니는 극성 용매는 양성 할로겐이온의 형성을 촉진시켜 주기 때문에 알킬 차아염소산염류, N-할로겐아마이드류, N-할로게노이미드류의 경우에 바람직하다. 또한 무엇보다도 할로겐 원소가 사용될 때에는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물, 또는 상기에서 언급된 하이드록실 그룹을 지니는 용매와의 혼합물이 바람직하다.

반응온도는 임계적은 아니나, -20℃ 내지 실온의 범위가 적당하다.

Y가 할로겐은 뜻하는 구조식(Ⅲ)의 화합물은, 다음 구조식(Ⅶ)의 옥심을 티오우레아와 반응시키고, 계속하여, 아미노-보호그룹중에 R'기를 도입시킨후 및(또는)수득된 구조식(Ⅴ)의 에스테르를 검화시켜 구조식(Ⅲ)의 카복실산을 제조할 수도 있다.

상기 구조식에서

Z¹및 Z²는 동일하거나 상이한 기로서, 브롬, 염소, 불소를 뜻하며,

X¹및 R²는 상기에서 언급된 바와 같다.

본 반응은 에탄올, 아세톤등의 수(水)결합성 용매중에서 화학당량의 티오우레아와 함께 진행시키며, 실온에서 최고 2 내지 3시간동안 지속시킨다.

Y가 메틸인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 티오우레아와 반응시키고, 계속하여 아미노 보호그룹 중에 R'기를 도입시킨후 및(또는) 수득된 에스테르를 검화시켜 구조식(Ⅲ)의 카복실산을 제조한다.

상기 구조식에서

Hal은 브롬 또는 염소를 뜻하고

X' 및 R²는 상기에서 언급된 바와 같다.

본 반응은 아세톤, 에탄올등의 수(水)결합성 용매중에서 화학당량의 티오우레아와 함께 실온에서 최고 3 내지 3시간동안 반응시킨다. 출발물질인 구조식(Ⅴ)의 화합물은 공지의 물질로서 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

만약 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서 이펩타이드 화학 분야에서 아미노보호그룹으로 널리 알려진 그룹이면, 펩타이드 화학분야에서 널리 알려진 방법에 따라 아미노그룹중에 도입시킬 수 있다. 예를 들어, R¹이 트리틸그룹을 뜻할 때에는 할로겐탄화수소등의 유기용 매중에서 트리에틸아민등의 염기존재하에 트리페닐클로로메탄을 사용하여 도입시킬 수 있다.

만약 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)에서, X'가 쉽게 분리될 수 있는 그룹을 뜻할 경우에는 하이드록실 그룹을 보호할 목적으로 통상적인 방법으로 도입시킬 수 있다.

신(syn) 위치에

를 지니는 출발물질인 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 제법에서 뿐만 아니라, 모든 중간물질의 제법 및 구조식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물을 제조하는 반응에 있어서 신(syn) 화합물과의 반응에서 가능한한 완화한 조건, 즉 저온 짧은 반응시간, 산반응물의 과량 사용하지 않는 등의 반응조건을 채택하여 전환 가능한 옥심그룹이 안티(anti)형태로 전환되는 것을 막는 것이 좋다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)화합물을 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대하여 놀랄 만한 항박테리아 효능을 지니고 있다.

또한 이들은 페니실린 분해효소 및 세팔로스포린 분해효소를 생성하는 균에 대해서도 효능을 지니기 때문에, 독물학적, 약물학적 성질을 지니며, 화학요법제로도 유효하다.

본 발명은 또한 미생물로 감염된 환자를 치료하는데 사용되는 약제에 관한 것이기도 하다.

본 발명에 따른 생성물은 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드게 항생물과 함께 혼합하여 사용할 수도 있으며, 경구, 근육주사 또는 피하주사로 투여할 수 있다.

유효화합물로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 하나 또는 그 이상 함유하는 약제는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 하나 또는 그 이상의 생리적으로 무독한 희석제나 부형제, 예를 들어, 충진제, 유화제, 활탁제, 향료, 착색제, 완충제 및 적합한 제형(예 : 정제, 당의정, 캅셀제, 액제, 형탁제)으로 만드는데 필요한 물질과 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 언급된 부형제 및 희석제의 예로는 트라가칸타, 유당, 탈크, 한천, 폴리글리콜류, 에탄올 및 물이 있으며, 수성 현탁제 및 수용액제는 비경구 투여용으로 적합하다. 유효화합물은 부형제나 희석제를 가하지 않고 캅셀제의 형태로도 투여할 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물의 적합한 일일투여량은 체중 60kg의 성인에게 0.5 내지 20g/일 바람직하게는 0.5 내지 4g/일이다. 활성성분 50 내지 1000mg 바람직하게는 100 내지 500mg을 함유하는 것이 좋다.

실시예에 언급된 화합물외에도 다음의 화합물들도 본 발명에 따라 제조할 수 있다.

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산)의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산)의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α신-n-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-이소프로폭시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-이소-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-이소-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-카복시메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-카복시메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시-카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-카복시메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-시아노메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-시아노메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-시아노메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-아미노카보닐메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-아미노카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-아미노카보닐메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-에톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-v이소-프로폭시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-카복시메톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

7-[α-신-에톡시-카보닐메톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드 및

7-[α-신-시아노메톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)아세트아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-5-옥사이드 및

7-[α-신-아미노카보닐메톡시미노-α-(2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산 및 이의 1-s-옥사이드,

다음의 실시예들은 본 발명을 설명해준다.

실시예에 기록된 Rf치는 60F254판 (MessrsMerk Darmstadt)상에 실리카겔을 입힌 박층 크로마토그라피에 의해 측정한 값이다.

[실시예 1]

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-세팔로스포란산)

제1단계

22.8g(0.3mole)의 아질산 나트륨을 함유하는 45ml의 수용액을 43g (0.3mole)의 에틸프로피오닐 아세테으트를 함유하는 빙초산 용액중에 20 내지 25℃에서 교반 냉각시키면서, 가하고 이 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반한후, 90ml의 물을 가하여 실온에서 1시간동안 더 교반하고 매번 75ml의 에테르로 4회 추출한다. 에테르 추출물을 모아 이 용액이 중성을 띌 때까지 NaHCO₃용액과 함께 진탕하고, 황산 마그네슘상에서 건조, 증발건조시킨다.

55g의 에틸 α-하이드록시미드-프로피오닐 아세테이트가 황색오일로 얻어지며 이는 저온에서 걸정화한다. 오일의

이 오일은 더 정제할 필요없이 사용할 수 있다.

제2단계

1단계에서 수득된 오일을 250ml의 아세톤중에 용해시키고, 60g의 K₂CO₃를 가한 다음 38.5g(0.3ml)의 디메틸 설페이트를 30분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이를 200g의 얼음중에 쏟아 500ml의 물과 함께 교반하고, 150ml의 에테르로 한번 CH₂Cl₂로 3번 추출한다. Na₂SO₄상에서 건조시키고, 유기 추출물을 모아 용매를 제거시키면, 45g의 에틸 α-메톡시미노-프로피오닐아세테이트가 오일로 얻어진다.

생성물은 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

제3단계

2단계에서 수득된 45g의 오일을 300ml의 CH₂Cl₂중에 용해시키고, 이 용액을 20℃로 냉각시킨 후 39g(0.24mole)의 브롬을 함유하는 50ml의 CH₂Cl₂용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 더 교반하고 매번 300ml의 물로 추출한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거한다. 60g의 에틸 α-메톡시미노-6-브로모-프로피오닐-아세테이트가-연한 갈색오일로 얻어진다.

Rf=0.38(CHCl₃).

이 생성물은 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

제4단계

제3단계에서 수득된 13.3g의 오일을 13ml의 에탄올중에 용해시키고, 이 용액을 3.8g(0.5mole)의 티오우레아를 함유하는 13ml의 에탄올 및 27ml의 물의 혼합용액중에 16 내지 18℃에서 가한다. 13ml의 에탄올을 추가로 더 가하고, 실온에서 1시간동안 교반한, 포화 KHCO₃용액을 가하여 pH5로 조정한다. 여과하면 4.6g(56%)의 에틸 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-메틸-타아졸-4-일)-아세테이트가 얻어진다. 융점 : 135 내지 136℃

제5단계

4단계에서 수득된 12.2g(0.05mole)의 에스테르를 23.7ml의 디메틸포름아마드중에 용해시키고, 47.5ml의 CH₂Cl₂를 가한후 이 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 7.35ml의 트리에틸아민을 가한 후 이 혼합물을 -35℃로 냉각시키고 교반하면서 16.5g의 트리틸클로라이드를 조금씩 가한다. 이 용액을 2.5시간동안 교반하고 100ml의 CH₂Cl₂로 희석한 후 50ml의 1N HCl로 2번, 100ml의 H₂O로 3번 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 용매를 한거한다. 얻어진 오일은 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

제6단계

5단계에서 얻어진 오일을 240ml의 에탄올중에 용해시키고 10ml의 10N NaOH를 가한다음, 이 혼합물를 실온에서 5시간동안 교반하고, 생성물을 여과한다. 10.3g의 α-신-메톡시미노-α-(2-트리틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산의 나트륨염이 얻어지는데, 이는 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

제7단계

23ml의 2N HCl을 6단계에서 수득된 9.6g(20mmole)의 나트륨염을 함유하는 80ml의 CH₂Cl₂및 10ml의 에테르 용액중에, 얼음으로 냉각시키면서가한다. CH₂Cl_2를분리시켜 제거하고, 수층을 10ml의 CH₂Cl₂로 다시 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 용매를 제거하면 포말상의 물질이 남는다. α-신-메톡시미노-α-(2-트리틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산이 얻어지는데, 이는 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

제8단계

7단계에서 수득된 생성물을 30ml CH₂Cl₂중에 용해시키고, 이 용액을 빙욕중에서 질소대기를 통하면서, 냉각시킨 다음 2.35g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간, 실온에서 1시간동안 교반한 후 생성된 디사이클로로헥실우레아를 여과한 후, 여액을 -20℃로 냉각하고, 2.72g의 7-아미노세팔로스포란산 및 3.3ml의 트리에틸아민을 함유하는 40ml의 CH₂Cl₂용액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고 1N HCl을 사용하여 pH 2.75로 조정한다.

CH₂Cl₂층을 70ml의 H₂O로 두번 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발 건조시킨다.

잔유물을 50ml의 디옥산 및 50ml의 에테르혼합물중에서 가한 다음, 2.1ml (20mmole)의 디메틸아민을 가하고 혼탁이 나타날 때까지 에테르를 가한다. -5℃에서 48시간동안 방지한 후 여과하면 2.6g의 α-신-메톡시미노-α-(2-트리틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산의 디에틸암모늄이 얻어진다.

α-신-메톡시미노-α-(2-트리틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 및 7-[α-신-메톡시미노-α-(2-트리틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산의 디에틸 암모늄염이 얻어진다.

제9단계

8단계에서 수득된 7.0g의 디메틸 암모늄염 혼합물을 30ml의 98% 포름산 및 20ml의 H₂O 혼액중에 용해시키고 이 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 형성된 트리페닐카비놀을 여과하여 제거하고, 여액을 H₂O로 희석하여 250ml로 한 후 다시 한번 여과하여 여액을 회전증발기상에서 농축시켜 30ml로 한다.

생성물이 들어 있는 층에 포화 NaHCO₃용액을 가하여 pH8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 50ml의 에틸아세테이트를 가한 다음, 2N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 수층을 5번 추출하고, 추출물을 모아 황산마그네슘상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다.

형성된 오일에 20ml의 에테르를 가하고 1시간동안 교반하면 고체가 형성되는데, 이를 여과하면 1.5g의 7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다.

Rf치 : 0.53(에틸 아세테이트 : 이소프로판올 : 물=6 : 4 : 3) 융점 : 125 내지 135℃(분해)

[실시예 2]

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산

제1단계

6.39g의 브롬을 함유하는 20ml의 빙초산용액을 9.15g(40mmole)의 에틸 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세테이트를 용해시킨 50ml의 빙초산중에 15℃에서 적가하고, 15분간 교반한 후 150g의 얼음중에 가한다. 침전을 여과하여 물로 세척하면 10.9g의 에틸 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세테이트가 얻어진다. 융점 : 149 내지 151℃

에탄올로부터 재결정시키면 융점은 157 내지 158℃이다.

제2단계

1단계에서 얻어진 3g의 에스테르를 8ml의 메탄올중에 용해시키고, 20ml의 80% 하이드라진 하이드레이트를 50℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 생성된 침전을 여과한다.

2.5g의 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트하이드라지드가 얻어진다. 융점 : 200℃(분해점).

이들 결정은 매우 빠르게 분해하므로 곧 다음 과정에 사용해야 한다.

제3단계

단계 2에서 수득된 1.5g의 하이드라지드 2.5ml를 의디메틸포름아마이드중에 용해시키고, 이 용액을 -20℃로 냉각시킨 후 3.3ml의 4.51N 염산-디옥산 용액을 가하고, 0.6ml의 3급-부틸 나이트릿트를 함유하는 4ml의 디옥산용액을 서서히 가한다.

이 담황색 용액을 -20℃에서 0.5시간동안 교반하고 1.5g의 트리에틸아민을 함유하는 10ml의 디옥산용액을 가한다. 1.36g의 7-아미노세팔로스포란산을 함유하는 10ml의 디메틸포름아미드의 용액 및 1.0g의 트리에틸아민을 적가하고 0.5g의 트리에틸아민을 함유하는 6ml의 디옥산용액을 3번에 나누어 가한다. 생성물이 함유된 층을 100ml의 물중에 가하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출한 후 pH를 4.0으로 조정한다음불용성 물질을 여과하여 버리고, 여액에 2N HCl을 가하여 pH 1.5로 조정한다.

이 혼합물을 에틸아세테이트로 5 : 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조한 후 에틸아세테이트 추출물을 모아 농축시킨다. 오일이 얻어지면, 이를 에테르로 처리하여 고화시킨다. 650mg의 7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다. 융점 : 135 내지 145℃(분해점)

[실시예 3]

7-[α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트아미도-세팔로스포란산

제1단계

실시예 2의 1단계와 비슷한 방법으로 11g의 이틸 α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 및 6.4g의 브롬을 사용하여 11.7g의 에틸 α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-4-티아졸-4-일)-아세테이트를 제조한다. 융점-130℃ 내지 140℃(에탄올중에서)

제2단계

실시예 2의 2단계와 비슷한 방법으로, 상기 1단계에서 얻어진 3.2g의 에스테르로부터 2.8g의 α-신-n-부톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세토하이드라지드를 제조한다. 융점=-190℃(분해점)

본 생성물을 불안정하기 때문에 다음 조작에 곧 사용하여야 한다.

제3단계

실시예 2의 3단계와 비슷한 방법으로, 2단계에서 얻어진 1.68g의 하이드라지드로부터 520mg의 7-[α-신-n-메톡시미노-α-(2-아미노-5-브로모-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산을 제조한다. 융점 : 140 내지 150℃(분해점)

[실시예 4]

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]세팔로스포란산

제1단계

50g의 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산을 300ml의 CHCl₃및 150ml의 빙초산의 혼핵중에 분산시키고, 17.5g의 Cl₂를 함유하는 200ml의 빙초산 용액을 0°내지 10℃에서 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하고 생성된 침전을 여과한다. 침전을 CHCl₃중에 한번 더 분산시킨 후 여과한다. 여과 잔유물을 190ml의 테트라하이드로푸란중에서 15분간 환류시킨 후 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 30.3g의 α- 신- 메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산, 1HCl, 1H₂O이 테트라하이드로푸란이 얻어진다. 융점 : 150°내지 153℃

제2단계

1단계에서 얻어진 산 29g을 100ml의 메탄올중에 용해시키고, 4.85g의 나트륨메틸레이트를 가한다. 실온에서 15분간 교반하고 이 혼합물을 진공중에서 증발건조시킨 후, 잔유물을 매번 75ml의 무수 테트라하이드로푸란 모액을 증발시키고, 잔유물을 소량의 메탄올로부터 재결정시키면 13.5g의 α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산×1메탄올이 얻어진다. 융점 129 내지 130℃(분해점)

제3단계

2단계에서 수득된 8.0g의 카복실산을 100ml의 디메틸아세트아마이드 중에 용해시키고, 100ml의 사염화탄소를 가한 후 2단계에서 함유된 메탄올을 제거하기 위하여 회전증발기 상에서 증발시켜 사염화탄소를 제거한다. 이 잔유물을 -20℃로 냉각시키고, 3.4g의 클로로아세틸 클로라이드를 함유하는 10ml의 디메틸 아세트아마이드 용액을 가한다. -20℃에서 1/4시간 방치하고, 0℃에서 1/2시간, 10℃에서 1/4시간 방치한다.

이 혼합물을 얼음중에 가하여 에틸아세테이트로 3번 추출한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하면, 8.2g의 α-신-메톡시미노-α-(2-클로로아세틸아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산이 담황색 오일로 얻어진다.

Rf치 : 0.54(에틸 아세테이트 : 이소-프로판올 : 물=6 : 4 : 3).

제4단계

3단계에서 얻어진 카복실산 3.1g을 15ml의 CH₂Cl₂중에 용해시킨 후 1.45㎕의 트리에틸아민을 가한다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.5ml의 티오닐 클로라이드를 함유하는 5ml의 메틸렌 클로라이드용액을 적가한다.

이 혼합물을 0℃에서 1/4시간 교반하고, 1.3ml의 트리에틸아민을 가한 후 2.5g의 7-아미노 세팔로스포란산을 함유하는 20ml의 메틸렌 클로라이드 용액 및 2.8ml의 트리에틸아민을 가한다.

이 혼합물을 1시간동안 교반한 후 진공중에서 용매를 제거하여 잔유물을 40ml의 물중에 가한다. pH를 7.0으로 조정한 후, 이 용액을 20ml의 에틸아세테이트로 2번 추출하고 pH를 4.0으로 조정한 다음 이 혼합물로부터 침전으로 떨어진 7-아미노세팔로스포란을 제거하여 pH를 2.0으로 조정한다. 1.5g의 7-[α-신-메톡시미노-α-(2-클로로아세틸-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다.

Rf치 : 0.49(에틸 아세테이트 : 이소-프로판올 : 물=6 : 4 : 3)

제5단계

400mg의 티오우레아를 4단계에서 제조한 생성물 2.9g을 함유하는 50ml의 에탄올 및 테트라하이드로푸란(1 : 1)의 혼액중에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한다. 이를 진공중에서 건조 농축시킨 후 잔유물을 20ml의 물중에 가한다. 고체를 여과하여 10ml의 물/에탄올(1 : 1) 혼액중에 다시 한번 교반한후 여과한다.

0.92g의7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다.

융점 : 135 내지 145℃(분해점)

ㅍㅍ

[실시예 5]

7-[α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산

제1단계

실시예 4의 1단계와 비슷한 방법으로 1.54g의 α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산을 사용하여 32.1g의 α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산 1ml. 1테트라하이드로푸란을 제조한다.

융점 : 106° 내지 108℃(분해점)

제2단계

실시예 4의 2단계와 비슷한 방법으로 30.7g의 α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산. 1메탄올을 제조한다.

제3단계

실시예 4의 3단계와 비슷한 방법으로 2단계에서 언급된 카복실산 8.4g로부터 7.4g의 α-신-에톡시미노-α-(2-클로로-아세틸-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산을 제조한다. (담황색 오일)

Rf치 : 0.56(에틸 아세테이트 : 이소-프로판올 : 물=6 : 4 :3)

제4단계

실시예 4의 4단계와 비슷한 방법으로 3단계에서 얻어진 카복실산 3.25g으로부터1.9g의 7-[α-신-에톡시미노-α-(2-클로로아세틸아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산을 제조한다.

Rf치 : 0.51(에틸 아세테이트 : 이소-프로판올 : 물=6 : 4 :3)

제5단계

실시예 4의 5단계와 비슷한 방법으로 4단계에서 수득된 생성물 2.8g으로부터 860mg의 7-[α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산을 제조한다.

융점 : 140 내지 150℃(분해점)

[실시예 6]

7-[α-신-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산의 1-S-옥사이드

실시예 4의 5단계에서의 생성물 980mg을 8ml의 98% 포름산 및 2ml의 메탄올 혼액중에 용해시키고, 이 용액을 얼음으로 냉각하면서 410mg의 85% m-클로로페벤조산을 함유하는 3ml의 테트라하이드로푸란 용액을 가한다. 실온에서 1시간 교반하고, 이 용액을 100ml의 에테르중에 적가한 후 이 혼합물을 1시간동안 교반한 후 생성된 고체를 여과한다. 잔유물을 10ml의 에테르중에 가하고 이 혼합물을 1/4시간 동안 교반한다. 850mg의 표제화합물이 얻어진다.

융점 : 300℃ 이상

[실시예 7]

7-[α-신-에톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산의 1-S-옥사이드

실시예 6에서와 유사한 방법으로 실시예 5의 5단계에서 제조한 생성물 1.06g으로부터 910mg의 표제화합물을 제조한다.

융점 : ＞300℃

[실시예 8]

7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산

제1단계

10g의 α-신-트리틸옥시미노-α-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산을 200ml의 클로로포름중에 분산시키고 0℃로 냉각한다. Cl₂를 함유하는 1몰의 빙초산용액 15ml를 적가하고 2시간 동안 교반한다. 이를 수층이 중성으로 될 때까지, 물로 여러번 추출한후, 유기층을 건조시키고, 진공중에서 건조 농축시킨다. 10.8g의 α-신-트리틸옥시미노-α-(2-트리틸아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산이 얻어진다.

제2단계

1단계에서 얻어진 산 3.5g을 40ml의 톨루엔중에 분산시키고, 315mg의 디메틸포름아마이드를 가하면 투명한 용액이 얻어진다. 2몰의 포스겐을 함유하는 3.25ml의 톨루엔 용액을 -10℃에서 가하고 이 온도에서 하룻밤 교반한다. 1.36g의 7-아미노세팔로스포란산을 함유하는 30ml의 CH₂Cl₂/2.0g의 트리에틸아민용액을 상기 현탁액중에 가한다. 이 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이를 20ml의 물로 희석한 후 pH 2.0으로 조정한다. 침전으로 떨어진 7-아미노세팔로스포란산을 여과한 후 층을 분리시켜 유기층을 물로 세척한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔유물을 아세톤중에 가하여 150mg의 디에틸아민을 가한 다음 이 혼합물을 증발 농축시킨다. 잔유물을 20ml의 에테르와 함께 교반하고, 얻어지는 고체를 20ml의 80% 포름산중에서 50°의 온도로 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 20ml의 톨루엔으로 2번 추출한 후 증발시킨다. 잔유물을 20ml의 에탄올중, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하고 에탄올중에 가하여 다시 여과한다. 잔유물을 에테르로 세척한 후 진공중에서 건조시키면, 950mg의 7-[α-신-하이드록시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다.

[실시예 9]

7-[α-신-에톡시카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산

제1단계

17.18g의 α-신-하이드록시미노-α-(2-트리틸 아미노-티시졸-4-일)-아세트산을 함유하는 400ml의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액을 9.52g의 칼륨 3급-부틸레이트를 함유하는 80ml의 무수 테트라하이드로푸란 용액중에 가한다. 20ml의 4M 테트라하이드로푸란중의 수용액을 가한 후, 실온에서 1시간동안 교반한다. 6.68g의 에틸 브로모 아세테이트를 함유하는 50ml의 테트라하이드로푸란용액을 상기 용액에 1시간에 걸쳐 적가한 후 0.95g의 칼륨 3급-부틸레이트를 더 가한 다음 이 용액을 하룻밤 교반한다. 이를 건조 농축시키고, 잔유물을 80ml의 물중에 가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 pH 7.4로 1번, pH 1.5로 3번 조정한다. 건조 농축시키면, 에틸 아세테이드 추출물로부터 17.9g의 α-신-에톡시카보닐 메톡시미노-α- (2-아미노-5- 클로로 -티아졸-4-일)-아세트산이 얻어진다.

Rf치 : 0.52(빙초산/아세톤=1/10)

제2단계

1단계에서 얻어진 화합물 2.06g을 50ml의 클로로포름중에 용해시키고, Cl₂를 함유하는 4.5ml의 1M-빙초산 용액을 0°에서 가한다. 0°에서 0.5시간동안 교반하고 클로로포름을 제거한 후 잔유물을 100ml의 빙수중에 교반하면서 서서히 가한다. 이 혼합물을 0.5시간동안 교반하면 1.4g의 α-신-에톡시카보닐 메톡시미노-α-(2-트리틸-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산이 얻어진다.

융점 : 90° 내지 100℃(분해점)

Rf치 : 0.66(부틸 아세테이트/CHCl₃/85% HCO₂H=6/4/2)

제3단계

2단계에서 수득된 산 2.75g을 0.675g의 1-하이드록시벤조트리아졸과 함께 150ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고 1.08g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0.83g의 디사이클로헥실우레아를 여과한다. 1.36g의 7-아미노세팔로스포란산 및 1.52g의 트리에틸아민을 함유하는 30ml의 아세톤/5ml의 물의 혼액을 고반하면서 모액중에 가하고 하룻밤 교반한후, 농축시키고 잔유물을 50ml의 에틸 아세테이트중에 가하여, pH 1.8에서 물로 추출한다. 에틸아세테이트층을 증발시키면 4.4g의 갈색 잔유물이 남는다. 이 잔유물을 12ml의 75% 포름산중에서 50℃로 1시간동안 교반하고, 톨루엔으로 2번 추출한후, 1g의 활성탄을 가하여 탈색시킨다. 이 담색의 포름산 용액을 26g의 (NH₄)₂SO₄를 함유하는 56ml의 수용액에 교반하면서 적가한다. 0.8g의 7- [α-신-에톡시카보닐-메톡시미노-α-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트아미도]-세팔로스포란산이 얻어진다.

융점 : 175°내지 180℃(분해점)

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 락탐류를 다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 이 생성물을 세펨환의 유황위에 산화시키거나 보호그룹중의 R'기를 분리시키거나 X'를 X로 전환시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   n은 0 또는 1이고,

   X는 수소, 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 임의로 치환된 카복시메틸, 알킬부위가 탄소수 1 내지 4인 임의로 치환된 알콕시카보닐메틸, 임의로 치환된 아미노 카보닐메틸, 또는 임의로 치환된 시아노메틸을 뜻하고,

   Y는 메틸 또는 할로겐을 뜻하고,

   A는 수소 또는 쉽게 분리되는 에스테르기나 생리학적으로 무독한 양이온을 뜻하며,

   R'은 수소 또는 펩타이드 화학분야에서 널리 알려진 아미노-보호그룹을 뜻하고,

   X'는 X를 뜻하거나, -CH₂CO₂R³를 뜻한다. (단, R³는 순한 조건하에서도 분리될 수 있는 기이다.)