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KR810001324B1 - 티아졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810001324B1
KR810001324B1 KR7803132A KR780003132A KR810001324B1 KR 810001324 B1 KR810001324 B1 KR 810001324B1 KR 7803132 A KR7803132 A KR 7803132A KR 780003132 A KR780003132 A KR 780003132A KR 810001324 B1 KR810001324 B1 KR 810001324B1
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KR
South Korea
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thione
methylpyrid
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mmhg
hours
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Expired
Application number
KR7803132A
Other languages
English (en)
Inventor
부우르자트 잔-도미니크
화아제 다니엘
레이저 안드레이
폰시네 제라아
Original Assignee
로베르 고오몬
로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로베르 고오몬, 로오느-푸우랜크 인더스트리이즈 filed Critical 로베르 고오몬
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸린 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규하며 치료적으로 유용한 티아졸린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, (a) R1은 수소원자 또는 C1~C2의 알킬기 또는 메톡시메틸기이고 R2는 4-,5-,6-위치에 있는 C1~C2의 알킬기이고 R3는 메틸기이며, 또는 (b) R3는 수소원자이고, R1이 수소원자, C1~C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄에 C1~C4의 알킬분을 함유하는 알콕시메틸기이고 R2는 4-,5-,6-위치에 있는 C1~C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나 또는 R1은 사이클로프로필기이고 R2는 수소원자이다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈수시키는 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 티아졸린 유도체가 제조된다.
Figure kpo00002
상기 식에서 R1,R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(ⅡA)는 결정상태이며, R1,R2및 R3는 상기 (a)에서 정의한 바와 같거나 또는 R3는 수소원자를 나타내고, R1은 수소원자 C1~C4의 알킬기(그 탄소원자는 1급 또는 2급), 또는 직쇄 또는 분지쇄에 C1~C4의 알킬부분을 함유하는 알콕시메틸기이며, R2는 4-, 5-, 또는 6ㅡ위치에 있는 C1~C4의 알킬기이거나 또는 R1은 사이클로프로필기이고 R2는 수소원자인 화합물이 지배적이다.
일반식(ⅡB)는 결정상태로서 R1이 tert-부틸기, R2가 4-, 5-, 6-위치에 있는 C1~C4의 알킬기이고, R3가 수소원자인 화합물이 지배적인 형태의 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 탈수는 60℃와 반응물의 환류 온도사이의 온도에서 강산 매제내에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 톨루엔 같은 유기용매중의 P-톨루엔설폰산 존재하에 또는 염산의 에탄올성용액 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 α-할로케노-케톤 또는 -알데히드를 일반식(Ⅳ)의 디티오카르바메이트와 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00003
상기 식에서 R1,R3는 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐 바람직하게는 브롬 또는 염소를 나타낸다.
Figure kpo00004
상기 식에서 R2는 앞서 정의한 바와 같으며 R4는(동일 또는 상이함) 각기 C1~C4알킬기이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물의 일반식(Ⅳ)의 디티오 카르바메이트와의 반응은 일반적으로 유기용매(예 : 디메틸포름 아미드 또는 아세토니트린, 물, 수성유기매제(예 : 물과 아세토니트릴의 혼합물)중에서 -10~+50℃의 온도에서 수행된다.
결과 생긴 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈수시키기 위해 반응혼합물로부터 분리시킬 필요는 없다.
일반식(Ⅳ)의 디티오카르바메이트는 일반식(Ⅴ)의 2+아미노피리딘에 3급아민 존재하에 이산화유황을 작용시키는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서 R2는 상기 정의한 바와 같다.
결과 생성된 일반식(Ⅰ)의 티아졸린유도체는 결정화 또는 크로마토그라피와 같은 물리적 방법으로 임의로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 티아졸린 유도체는 항궤양제로서 사용하기 적합한 약리적 성질을 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 possi 등의 방법(C.R. SOC. Biol., 150 2124)을 사용하여 5~100mg/kg을 쥐에 경구투여한 결과 항궤양제로서 활성이 있는 것으로 나타났으며 이들중 몇몇은 shay 등의 방법(Gastroenterology 5, 43(1945))을 사용하였을 때 동일용량에서 활성이 있는 것으로 나타났다.
이들중 몇몇은 Anderson 및 watt의 방법(physiol. (London)) 147, 52P(1959)을 사용하여 5~100mg/kg을 몰모트에 경구투여했을 때 항궤양 활성이 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 급성독성 즉 LD50치는 생쥐의 경우 100이며 경구투여시 동물체중 kg당 900 이상이다. 특히 흥미로운 화합물은 R1이 C1~C4알킬기이거나 메톡시메틸기이고 R2가 4-, 5-또는 6-위치에 있는 C1~C4알킬기이고, R3가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 티아졸릴 유도체이며 이중에서도 특히 R1이 C1~C2알킬기 또는 메톡시메틸기이고 R2가 4-, 5-, 6 위치에 있는 C1~C4알킬기이고 R3가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
그들의 탁원한 항궤양활성 때문에 특히 흥미로운 화합물은 4-메틸-3-(4-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸릴-2-치논, 4-메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸릴-2-치온, 3-(6-에틸피리드-2-일)-4-메틸-Δ4-티아졸릴-2-티온, 4-에틸-3-16-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온, 4-메톡시 메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온 및 4-메틸-3-(6-프로필피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것으로 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-클로로-1-사이클로프로필에탄-1-온(22.5g)을 15~20℃에서 트리에틸암모니움피리드-2-일디티오카르바메이트(51.5g)의 무수아세토니트릴(500cc)중 현탁액에 가한다.반응은 20~25℃에서 3시간 동안한다. 반응혼합물을 감압(20mmHg)하 40℃에서 증발 건조시킨다. 증발잔사를 초산에틸(1000cc)과 증류수(1000cc)의 혼합물에 용해시킨다. 교반하고 경사한 후 유기상을 증류수로 2회 세척하고(총 250cc), 황산나트륨상에서 건조시키고 감압(20mmHg)하 40℃에서 증발시킨다.
얻어진 생성물(46.1g)을 디이소프로필에테르(1200cc)와 아세토 니트릴(230cc)의 비등혼합물에 용해시킨다. 활성탄(2g)을 비등액에 가하고 혼합물을 비점에서 여과하고 여액을 2시간 동안 2℃로 냉각시킨다. 생성된 결정을 여별하고 디이소프로필에테르(총 150cc)로 2회 세척하고 감압(0.2mmHg)하 40℃에서 건조시킨다. 4-사이클로프로필-4-하이드록시-3-(피리드-2-일)-티아졸리딘-2-온(30.8g) 융점 95℃를 얻었다.
4-사이클로프로필-4-하이드록시-3-(피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(18.4g), 메탄올(200cc) 및 12N 염산수용액(2cc)의 혼합물을 환류하에서 30분간 가열한다. 반응혼합물을 40℃로 냉각하고 감압(20mmHg)하 40℃에서 증발건조한다. 증발잔사를 10%중탄산나트륨용액(100cc)으로 처리한다. 불용성물질을 클로로포름(총 200cc)으로 3회 추출하고 유기추출물을 모아 증류수(총 100cc)로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 감압(20mmHg)하 40℃에서 증발시킨다.
얻어진 생성물(24.1g)을 디이소프로필에테르(350cc)와 아세토니트릴(20cc)의 비등혼합물에 용해시킨다.
활성탄(1g)을 비등액에 가하고 혼합물을 비점에서 여과한 후 여액을 2시간 동안 2℃로 냉각한다. 생성된 결정을 여별하고 디이소프로필에테르(총 100cc)로 2회 세척하고 40℃에서 감압(0.2mmHg)건조한다.
4-사이클로프로필-3-(피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(11.3g), 융점 93℃을 얻었다.
2-클로로-1-사이클로프로필에탄-1-온(비점 67℃/20mmHg) E.M. kosower등의 방법(J. Org. Chem 28, 630-3, 1963)에 따라 제조한다. 트리에틸암모니움피리드-2-일디티오카르바메이트를 E.B.knott의 방법(J.Chem. Soc. 1644-9(1956))에 따라 제조한다.
[실시예 2]
클로로아세트알데히드(28.4g)의 50% 수용액을 20~30℃에서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트(51.5g)의 증류수(225cc)용액에 가한다. 반응혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한다.
조제의 생성물을 여별하고 증류수(총 125cc)로 5회 세척한 다음 공기 건조한다. 얻어진 생성물(37.0g,m.p 128℃)을 비등 에탄올(250cc)에 용해시킨다. 비등액을 여과하고 여액을 2℃에서 2시간 냉각한 후 생성된 결점을 여별하고 빙냉에탄올(총 30cc)로 세척하고 40℃에서 감압 건조한다(0.2mmHg, 4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(29.8g) 융점 128℃을 얻었다.
4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(21.0g)의 메탄올(210cc)용액을 환류하 12N 염산용액(8.0cc) 존재하에 5시간 동안 가열했다. 메탄올을 증발시키고 반응생성물을 N-수산화나트륨 수용액(100cc)으로 처리한다. 불용성오일을 염화메틸렌(300cc)으로 추출하고 이어 디에틸에테르(150cc)로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 증류수(총 200cc)로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 활성탄(1.0g)으로 처리하고 증발시킨다. 얻어진 생성물(17.5g)을 비등에탄올(40cc)에 용해시킨다. 2℃에서 2시간 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여별하고 빙냉 에탄올(총 10cc)로 2회 세척하고 디이소프로필(10cc)로 2회 세척한 다음, 감압하(0.2mmHg) 40℃에서 건조한다. 3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(10.1g), 융점 85℃을 얻었다.
트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트는 E.B. knott의 방법(J.chem SOC 1644-9(1956))에 따라 제조한다.
[실시예 3]
클로로 아세톤(32.3g)을 20℃에서 트리에틸 암모니움 4-메틸피리드-2-일디티오-카르바메이트(100g)의 디메틸포름알데히드(450cc)용액에 가한다. 반응혼합물을 20℃에서 1시간 교반한다.
생성된 트리에틸 암모니움 클로라이드를 반응혼합물을 여과하여 제거하고 디메틸포름아미드(60cc)로 세척한다. 디메틸포름아미드를 감압(0.1mmHg)하 50℃에서 증발 제거하고 잔류오일을 염화메틸렌(700cc)에 흡수시킨 다음 얻어진 용액을 증류수(총 300cc)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하(20mmHg) 20℃에서 증발건조한다. 오일잔사를 비등에탄올(250cc) 및 디이소프로필 에테르(250cc) 혼합물에 용해시킨다. 2℃에서 2시간 냉각시킨 후 생성된 결정을 여별하고 에탄올(10cc)과 디이소프로필에테르(10cc)의 빙냉혼합물(총 20cc)로 세척한 다음 감압(20mmHg)하 45℃에서 건조한다. 4-하이드록시-4-메틸 3-(4-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(49.0g) 융점 119℃를 얻었다.
4-하이드록시-4-메틸-3-(4-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(25g), 톨루엔(500cc), P-톨루엔설폰산 1 수화물(2.5g)의 혼합물을 환류하에 5시간 가열한다. 반응혼합물을 20℃로 냉각하고 10% 중탄산나트륨(200cc)으로 처리한다. 유기상을 경사하고 증류수(200cc)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg)하 40℃에서 증발 건조한다.
얻어진 생성물(28g,m.p 120℃)을 비등 에탄올에 용해하고 활성탄(1g)을 가한다. 비등액을 여과하고 여액을 2℃에서 2시간 동안 냉각하고 생성된 결정을 여별한 후 빙냉에탄올(총 20cc)로 2회 세척한 다음 감압(0.1mmHg)하 45℃에서 건조한다.
4-메틸-3-(4-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(23.1g), 융점 129℃를 얻었다.
트리에틸암모니움 4-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트를 E.B.knott의 방법(J. chem. SOC. 1644-9(1956))에 따라 제조한다.
[실시예 4]
트리에틸 암모니움 5-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트(75g)의 디메틸포름아미드(340cc)중 용액을 20℃에서 클로로아세톤(20.9cc)과 반응시킨다. 반응혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 트리에틸암모니움클로라이드를 여과하여 제거하고 디메틸포름아미드(50cc)로 세척한다. 디메틸포름아미드를 감압(0.1mmHg)하 50℃에서 증발 제거하고 잔류오일을 염화메틸렌(700cc)에 용해시킨 다음 생성된 용액을 증류수(총 200cc)로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg)하 20℃에서 증발건조시킨다.
오일잔사를 에탄올(100cc)와 디이소프로필에테르(150cc) 혼합물에 용해시킨 다음 활성탄(1g)으로 처리하고 비점까지 가열한다.
비등액을 여과한 후, 여액을 2℃에서 2시간 동안 냉각한다. 생성된 결정을 여별하고 에탄올(20cc)과 디이소프로필에테르(30cc)의 빙냉혼합물(총 50cc)로 2회 세척하고 감압(0.1mmHg)하 20℃에서 건조시킨다.
4-하이드록시-4-메틸-3-(5-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(45.1g), 융점 113℃를 얻었다.
출발물질로서 4-하이드록시-4-메틸-3-(5-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(15g)과 P-톨루엔설포산, 1수화물(1.5g)의 톨루엔(300cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 3의 방법을 따른다.
에탄올로부터 생성물을 재결정한 후 4-메틸-3-(5-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(10.0g), 융점 108℃를 얻었다.
트리에틸암모니움-5-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트를 공지된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 5]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트(43g)와 클로로아세톤(13.9cc)의 디메틸포름아미드(250cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 4의 방법을 따라 4-하이드록시-4-메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(24.9g)을 얻는다.
에탄올로부터 재결정한 후의 융점은 156℃이다.
출발물질로서 4-하이드록시-4-메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(15g)과 P-톨루엔설포산, 1수화물(1.5g)의 톨루엔(300cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 3의 방법을 따른다.
에탄올로부터 생성물을 재결정하여 융점 125℃의 4-메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(9.1g)을 얻는다.
[실시예 6]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-에틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(43.5g)와 1-클로로프로판-2-온(13.4g)의 증류수(220cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 2의 방법에 따른다. 에탄올(210cc)로 부터 재결정하여 융점 122℃의 3-(6-에틸피리드-2-일)-4-하이드록시-4-메틸티아졸리딘-2-티온(25.5g)을 얻었다.
3-(6-에틸피리드-2-일)-4-하이드록시-4-메틸티아졸리딘-2-티온(12.8g)의 메탄올(125cc) 용액을 12N 염산수용액(510cc) 존재하 15분 동안 환류하에 가열한다. 20℃에서 2시간 더 교반한 후 실시예 2의 방법을 따르고 에탄올(33cc)로부터 재결정하여 융점 91℃의 3-(6-에틸피리드-2-일)-4-메틸-Δ4-티아졸린-2-티온(9.8g)을 얻었다.
트리에틸암모니움 6-에틸피리드-2-일디티오 카르바메이트는 해 1의 방법으로 제조할 수 있다.
이황화탄소(17.5cc)의 무수아세토니트릴(19.5cc)중 용액, 25℃에서 2-아미노-6-에틸피리딘(27.0g)의 무수트리에틸아민(60cc) 용액에 가한다. 20℃에서 20시간 교반한 후 무수디에틸에테르(250cc)를 가한다. 2℃에서 1시간 냉각한 후 생성된 결정은 여별하고 무수디에틸에테르(총 240cc)로 3회 세척하고 감압(20mmHg)하 20℃에서 건조시킨다. 융점 75℃의 트리에틸 암모니움 6-에틸피리드-2-일디티오카르바메이트(42.0g)를 얻었다.
2-아미노-6-에틸피리딘을 S.J. childreo 및 J.V. Scusi(J.Org chem. 23, 681(1958))의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 7]
트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(71.0g)과 1-클로로부탄-2-온(26.6g)의 증류수(71.0g) 용액을 출발물질로서 사용하는 것외엔 실시예 2의 방법을 따르고 에탄올(250cc)로부터 재결정하여 융점 118℃의 4-에틸-4-하이드록시-3-(6-메틸-피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(45.0g)을 얻는다.
4-에틸-4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(25.4g)의 메탄올(250cc)용액을 12N 염산수용액(5.0cc) 존재하, 환류하에 15분간 가열한다.
실시예 2의 방법을 따르고 에탄올(250cc)로부터 재결정하여 융점 148℃의 4-에틸-3-(6-메틸-피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(21.6g)을 얻는다.
P.J.Ashworth 등의 방법(J.chem. SOC 4633(1957))에 따라 1-클로로부탄-2-온을 제조한다.
[실시예 8]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-에틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(72.0g)과1-클로로부탄-2-온(25.5g)의 무수아세토니트릴(400cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법을 따른다.
반응은 20~25℃ 온도에서 시작하며 20℃에서 16시간동안 반응시킨다.
얻어진 조제의 생성물(57.0g)을 에탄올(120cc)로부터 재결정하여 정제하여 담갈색 고체(47g)을 얻은 후 클로로포름(300cc)에 용해시키고 용액을 직경 5.5cm컬럼에 함유된 실리카(0.02~0.063mm:470g)를 통해 여과한다. 클로로포름(5.0ℓ)으로 용출시킨다. 용매를 감압하(20mmHg) 40℃에서 증발시키고 생성된 생성물(43.0g)을 에탄올(120cc)로 재결정한다. 융점 84℃의 4-에틸-3-(6-에틸피리드-2-일)-4-하이드록시티아졸리딘-2-티온(37.2g)을 얻었다.
출발물질로서 4-에틸-3-(6-에틸피리드-2-일)-4-하이드록시티아졸리딘-2-티온(21.6g), 메탄올(240cc) 및 12N 염산수용액(3cc)를 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법에 따라 탈수를 수행한다. 반응은 메탄올의 환류온도에서 1시간 동안 수행한다. 생성물을 에탄올(70cc)로부터 재결정하여 융점 105℃의 4-에틸-3-(6-에틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(19.5)을 얻는다.
1-클로로부탄-2-온(b.p 119-122℃ 170mmHg)는 P.J Ashworth등의 방법(J.chem.SOC.4633(1957))에 따라 제조된다.
[실시예 9]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(28.5g) 및 1-클로로펜탄-2-온(12.1g)의 무수아세토니트릴(200cc)중 용액을 사용하는 것외엔 실시예 1의 방법을 따르고 반응은 15~25℃에서 개시한다. 반응은 20~25℃에서 2시간동안 수행한다. 사이클로헥산(500cc)으로부터 재결정하여 융점 83℃의 4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-4-프로필티아졸리딘-2-티온(21.6g)을 얻는다.
출발물질로서 4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-4-프로필티아졸리딘-2-티온(17.9g), 메탄올(180cc), 12N 염산 수용액(3cc)를 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법에 따라 탈수를 수행한다.
반응은 메탄올의 환류온도에서 1시간동안 수행한다. 생성물을 디이소프로필에테르(600cc)로부터 재결정하여 융점 98℃의 3-(6-메틸피리드-2-일)-4-프로필-Δ4-티아졸린-2-티온(13.5g)을 얻는다.
트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트는 E.B. knott의 방법(J. chem SOC.1644-9(1956)) 따라 제조한다.
1-클로로펜탄-2-온(b.p 65-67℃/30mmHg)은 R.D. Haworth 등의 방법(J.chem soc. 3617(1954))에 따라 제조한다.
[실시예 10]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(34.2g)과 1-클로로헥산-2-온(16.1g)의 무수아세토니트릴(300cc)중 용액을 사용하는 것외엔 실시예 1의 방법을 따르고 반응은 20~25℃의 온도에서 개시한다. 반응은 20℃에서 2시간동안 수행한다. 사이클로헥산(600cc)로부터 재결정하여 융점 80℃의 4-부틸-4-하이드록시-3-(6-메틸 피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(28.3g)을 얻는다.
출발물질로서 4-부틸-4-하이드록시-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(13.0g), 메탄올(150cc), 12N 염산 수용액(3cc)를 사용하는 것 외엔 실시예 1에서와 같이 탈수를 수행한다. 반응은 메탄올의 환류온도에서 1시간 동안 수행한다. 생성물을 디이소프로필 에테르(300cc) 및 아세토니트릴(30cc)의 혼합물로부터 재결정하여 융점 93℃의 4-부틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(10.5g)을 얻는다.
1-클로로헥산-2-온(b.p 80-81℃/25mmHg)는 H.Erlenmeyer 및 J.P Jong의 방법(Helv. chim. Acta 32,35(1949))에 따라 제조한다.
[실시예 11]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트(28.5g)와 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온(13.4g)의 무수아세토니트릴(200cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법에 따르고 20~25℃에서 반응을 개시한다. 반응은 20℃에서 2시간 수행한다. 디이소프로필에테르(300cc)로부터 2번 재결정하여 융점 95℃의 4-하이드록시-4-이소부틸-3-(6-메틸 피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(16.8g)을 얻는다.
출발물질로서 4-하이드록시-4-이소부틸-3-(6-메틸 피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(14.0g), 메탄올(200cc) 및 12N 염산 수용액(3cc)를 사용하여 탈수를 수행한다. 반응은 메탄올 환류온도에서 3시간 수행한다. 생성물을 사이클로헥산(250cc)로부터 재결정하여 융점 90℃의 4-이소부틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(10.3g)를 얻는다.
1-클로로-1-메틸펜탄-2-온(b.p 72-73℃/25mmHg)은 F.Asinger etal의 방법(Amc hen. 672, 156(1964))에 따라 제조한다.
[실시예 12]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트(46.5g)과 3-클로로-1-메톡시프로판-2-온(20.0g)의 무수아세토니트릴(350cc)중 용액을 사용하는 것외엔 실시예 1의 방법을 따르고 반응은 15~20℃에서 수행한다. 반응은 20℃에서 3시간동안 수행한다. 에탄올(250cc)로부터 재결정하여 융점 128℃의 4-하이드록시-4-메톡시메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(39.0g)을 얻는다.
출발물질로서 4-하이드록시-4-메톡시메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(20.0g), 메탄올(150cc) 및 12N 염산 수용액(30cc)를 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법을 따른다. 반응은 메탄올의 환류온도에서 5시간 동안 수행한다. 에탄올(100cc)로부터 재결정하여 융점 113℃의 4-메톡시메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(13.0g)을 얻는다.
3-클로로-1-메톡시프로판-2-온(b.p 84-85℃/25mmHg)은 B.G. chnstensen등의 방법에 따라 제조한다.
트리암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오 카르바메이트는 E.B. Knott의 방법(J. chem. Soc 1644-9(1956))에 따라 제조한다.
[실시예 13]
3-예클로로부탄-2-온(16.8g)을 15~20℃온도에서 트리에틸암모니움 6-메틸피리드-2-일디티오카르바메이트(47.0g)의 증류수(250cc)용액에 가한다. 반응은 20-25℃에서 16시간동안 수행하고, 생성된 결정을 여과한 후 증류수(총 100cc)로 2번 세척하고 대기중에서 건조한다.
얻어진 생성물(49.0g)을 비등에탄올(210cc)에 용해시킨다. 활성탄(2g)을 비등액에 가하고 혼합물을 비점에서 여과하고 여액을 2℃에서 2시간동안 냉각한다. 결정을 여과하고 빙냉에탄올(총 50cc)로 2번 세척하고 감압(0.2mmHg)하 55℃에서 건조한다. 융점 129℃의 4-하이드록시-4,5-디메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(24.6g)을 얻는다.
4-하이드록시-4,5-디메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(10.0g)과 메탄올(200cc) 및 12N 염산수용액(1cc)을 20-25℃에서 16시간 동안 교반한다.
메탄올을 감압(20mmHg)하 45℃에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름(200cc)에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 10% 중탄산나트륨 수용액(70cc)로 세척하고 증류수(70cc)로 세척한 다음 무수황산나트륨 상에서 건조하고 증발시킨다. 얻은 생성물(9.8g)을 비등에탄올(160cc)에 용해시키고 비등용액을 여과한다. 여액을 2℃에서 2시간 냉각후 생성된 결정을 여과하고 빙냉 에탄올(20cc)로 세척하고 감압(0.2mmHg)하 45℃에서 건조한다.
융점 166℃의 4,5-디메틸-3-(6-메틸피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(7.8g)을 얻었다.
[실시예 14]
출발물질로서 트리에틸암모니움 6-프로필피리드-2-일디티오 카르바메이트(50.0g)과 클로로아세톤(15.3g)의 아세토니트릴(500cc)중 용액을 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법을 따르고 반응은 20-28℃에서 개시한다. 반응은 20-25℃에서 2시간 동안 수행한다. 디이소프로필에테르(80cc)로부터 재결정하여 융점 68℃의 4-하이드록시-4-메틸-3-(6-프로필피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(32.2g)을 얻는다.
출발물질로서 4-하이드록시-4-메틸-3-(6-프로필피리드-2-일)-티아졸리딘-2-티온(15.0), 메탄올(150cc) 및 12N 염산수용액(2.2cc)를 사용하는 것외엔 실시예 1에서와 같이 탈수를 수행한다. 반응은 메탄올 환류온도에서 2시간동안 수행한다. 감압(20mmHg)하 최고 40℃에서 용매를 증발시키고 잔류오일을 초산에틸(300cc)로 처리한다. 유기용액을 3% 중탄산나트륨 수용액(100cc) 및 증류수(500cc)로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시킨다.
생성된 오일을 감압(0.1mmHg)하 40℃에서 건조하여 4-메틸-3-(6-프로필피리드-2-일)-Δ4-티아졸린-2-티온(13.1g)을 얻는다.
10% 중수소클로로포름 용액으로부터의 NMR스펙트럼(60MHz)은 다음과 같다.
1.0ppm : 3중선(3H) J=7.5-CH3(쇄)
1.8ppm : 6중선(2H) J=7.5-CH2-(쇄)
2.05ppm : 2중선(3H) J=1-CH3(복소환상환)
2.88ppm : 3중선(2H) J=7.5-CH2-(복소환상환)
6.4ppm : 4중선(1H) J=1-H (복소환상환)
7.32ppm : DD(1H) J=7.5 및 0.5-H (5-위치)
7.35ppm : DD(1H) J =7.5 및 0.5-H (3-위치)
7.90ppm : 3중선(1H) J=7.5-H (4-위치)
트리에틸암모니움 6-프로필피리드-2-일디티오카르바메이트는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
이황화탄소(20cc)의 무수아세토니트릴(2cc) 중 용액을 20℃에서 2-아미노-6-프로필피리딘의 무수트리에틸아민(69cc)중에 가한다. 20℃에서 20시간 동안 혼합물을 교반한 후, 무수에틸에테르(800cc)를 가한다. 1시간 동안 2℃에서 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 무수디에틸에테르(총 300cc)로 3회 세척한 후 감압(20mmHg)하 20℃에서 건조한다.
트리에틸암모니움 6-프로필피리드-2-일디티오카르바메이트(50.3g), 융점 98℃을 얻는다.
2-아미노-6-프로필피리딘은 C.A.Salemink의 방법(Rec, Trav. chim 80, 552(1961))에 따라 제조한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 60℃ 내지 반응혼합물 사이의 온도에서 강산(유기 또는 무기산)매제중에서 탈수시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 티아졸린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식들에서 R1은 수소원자 또는 C1~C2의 알킬기 또는 메톡시메틸기이고, R2는 4-, 5-, 6-위치에 있는 C1~C2의 알킬기이고 R3는 메틸기이며, 또는 R3가 수소원자이고 R1이 수소원자, C1~C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄에 C1~C4의 알킬분을 함유하는 알콕시메틸기이고, R2가 4-, 5-, 6-위치에 있는 C1~C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며 또는 R1은 사이클로 프로필기이고 R2는 수소원자이다.
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