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KR810001136B1 - 3-아실옥시메틸-2-세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

3-아실옥시메틸-2-세펨 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR810001136B1
KR810001136B1 KR7700080A KR770000080A KR810001136B1 KR 810001136 B1 KR810001136 B1 KR 810001136B1 KR 7700080 A KR7700080 A KR 7700080A KR 770000080 A KR770000080 A KR 770000080A KR 810001136 B1 KR810001136 B1 KR 810001136B1
Authority
KR
South Korea
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carboxylate
oxide
methylenecepam
nitrobenzyl
formula
Prior art date
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Expired
Application number
KR7700080A
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English (en)
Inventor
알렌 코펠 가리
초우 타-센
Original Assignee
에베르트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에베르트 에프. 스미스, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 에베르트 에프. 스미스
Priority to KR7700080A priority Critical patent/KR810001136B1/ko
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Publication of KR810001136B1 publication Critical patent/KR810001136B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

3-아실옥시메틸-2-세펨 화합물의 제조방법
본 발은 항생제 세팔로스포린의 제조에 중간물질로서 유용한 다음 구조식(I)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨의 제조방법에 관한것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1은 카복실산 보호기이고,
R4는 C1-C4알킬이고,
R은 (1) 다음 구조식의 이미도기,
Figure kpo00002
(여기서 R2는 C2-C4알케닐렌 또는 1,2-페닐렌이다.
(2) 다음 구조식의 아미도기,
Figure kpo00003
(여기서 R3는
(a) 수소, C1-C3알킬, 할로메틸, 벤질옥시, 4-니트로 벤질옥시, 2,2,2-트리클로로 에톡시, 4-메톡시-벤질옥시, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일,
(b) R'기(여기서 R'는 페닐 또는 1내지 2개의 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환된 페닐임),
(c) 구조식 R'-CH2-의 기(여기서 R'는 전술한 바와 같고 m은 0 또는 1임),
(d) 구조식R＂-
Figure kpo00004
-의 기(여기서 R＂는 전술한 R', 2-티에닐, 또는 3-티에닐이고 R'은 전술한 바와 같다), 또는
(e) 구조식 R＂'-CH2-의 기
(여기서 R＂'는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴-2-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 1-테트라졸릴 또는 4-이속사졸릴임)이다), 또는
(3) 다음 구조식의 이미다졸리디닐 기이다.
Figure kpo00005
여기서
R'는 전술한 바와 같고
U는 니트로소 또는 아세틸이다.
세펨핵의 C3탄소원자에 아실옥시메틸 그룹을 갖는 세팔로스포린 항생제는 분야에서 공지의 물질이다. [참조 : 미합중국 특허 제3,270,009호, 제3,278,531,제5,5 32,694호, 제3,705,897호, 제3,728,342호, 제3,795,672호].
이러한 세팔로스포린을 제조하는 새로운 방법은 끊임없이 연구되고 있다. 본 발명은 3-아실옥시메틸△2-세펨화합물의 제조방법에 관한 것으로 이 화합물은 기지의 기술을 이용하여 전술한 3-아실옥시메틸 세팔로스포린 항생물질로 쉽게 변환시킬수 있다.
최근, 다음 구조식의 3-엑소메틸렌세팜 에스테르는 다음 문헌에 기술되어 있다. 〔참조 : Chauvette등의 J. Ory. Chem., 38 2994(1973) 및 미합중국 특허제3,792,995호〕
Figure kpo00006
후술할 구조식(Ⅱ)의 상응하는 설폭사이드는 본 발명에 출발물질로 사용되며 공지의 방법으로 상응하는 3-엑소메틸렌 세팜 에스테르로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면 3-엑소메틸렌 세팜산 또는 에스테르를 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 등과 같은 과산과 반응시켜 상응하는 설폭사이드를 제조할 수 있다. 출발물질의 3-엑소 이중결합은 설폭사이드 형성 조건하에서는 불활성이며 따라서 에 설폭사이드는 황화물을 선택적산화시켜 제조한다.
설폭사이트 에스. 테르 출발물질은 다음 문헌에 기술된 방법으로 제조하는 것이 바람직하다〔참조: S.Kukolza의 계류중인 미합중국 특허원 제536,273호 및 제536,280호 (1974. 12. 24출원)〕 이 기술된 방법에 따르면, 페니실란산 에스테르 설폭사이드를 무수 불활성 용매하 약 70내지 100°C에서 N-클로로할로겐화 제와반응시켜 아제티디는 설피닐 클로라이드를 얻고 이를 무수불활성 유기용매내에서 루이스산 프리델-크리프트형 촉매와 반응시킴으로써 폐환시켜 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 제조한다.
상술한 바와 같이, 3-엑소 메틸렌 세팜설폭사이트 에스테르는, 본 발명의 출발물질이며 이 설폭사이드 에스테르는, 전술한 3-아실옥시메틸 세팔로스포린(3-아실옥시메틸-△3-세펨 화합물)의 제조에 중간체로 유용한 상응하는 3-아실옥시메틸 -△23-세펨으로 전환될 수 있다.
본 발명 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드를 70°내지 130℃에서 다음 구조식(Ⅲ)아실화물 및 이의 상응하는 무수물(다음 구조식(Ⅳ))의 혼합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서
R, R1및 R4는 전술한 바와 같고,
X는 클로로 또는 하이드록시이다.
구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 R1은 카복실산 보호기로, 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 기가 바람직하다.바람직한 카복실 보호기는 2,2,2-트리할로메틸, 벤질, P-니트로벤질, 석신이미도메틸, 프탈이미도메틸, P-메톡시벤질 C2-C6알카노일옥시메틸, 디메틸알릴, 펜아실, 또는 P-할로펜아실(여기서 할로는 염소, 브롬 또는 요드이다)이다.
바람직한 카복실산 보호기의 특별한 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 벤질, P-니트로벤질, 석신이미도 메틸, 프탈이미도메틸, P-메톡시벤질, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오녹시메틸, 펜아실, P-클로로펜아실 및 P-브로모 펜아실이다.
더욱 바람직한 카복시산 보호기는 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜아실, P-클로로 펜아실 및 P-브로모펜아실이다.
가장 바람직한 카복실산 보호기는 P-니트로벤질 및 2,2,2-트리클로로에틸이다.
출발물질인 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드와 구조식(Ⅰ)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨 생성물의 7-위치에 있는 R기는 R3-
Figure kpo00008
-NH로 정의된다.
R3기의 특수한 예는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 클로로메틸, 브로모메틸, 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 4-메톡시벤질옥시, 페닐 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-n-프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-이소프로필옥시페닐, 4-이소부틸옥시페닐, 벤질, 3-브로모벤질, 2,5-디클로로벤질, 4-클로로 아세톡시벤질, 2-니트로벤질, 3-시아노벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-n-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-이소프로폭시벤질, 페녹시메틸, 3-요도 페녹시메틸, 4-플루오로페녹시메틸, 3-클로로-4플루오로페녹시메틸, 2,5-디클로로페녹시메틸, 3-이소프로폭시 페녹시메틸, 4-에틸페녹시메틸, 4-클로로페녹시메틸, 3-니트로페녹시메틸, 4-시아노페녹시메틸, 2-트리플루오로메틸 페녹시메틸, 3-메틸페녹시메틸, 4-n-프로필페녹시메틸, 4-n-부틸페녹시메틸, 3-메톡시페녹시메틸, 4-에톡시페녹시메틸, α-(벤질옥시카보닐)-티엔-2-일 메틸, α-(4-니트로벤질옥시 카보닐)-티엔-2-일메틸, α-(벤질옥시카보닐)-티엔-3-일메틸, α-(아세톡시메톡시카보닐)-티엔-2-일메틸, α-(벤질옥시카보닐)벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐)벤질, α-(4-메톡시벤질옥시카보닐)벤질, α-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)벤질, α-(P-클로로펜아실옥시카보닐)-4-브로모벤질, α-(벤질옥시카보닐)-3-클로로벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐)4-플루오르벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-메톡시벤질, α-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-4-이소프로폭시벤질, α-벤질옥시카보닐-3-니트로벤질, α(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-시아노벤질, (Pα브로모펜아실옥시카보닐)-4-트리플루오로메틸벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐)-4-메틸벤질, α-벤질옥시카보닐-3-n-부틸벤질, α-(벤질옥시카보닐)-4-메톡시벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-이소프로폭시벤질, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸, 푸르-3-일메틸, 푸르-3-일메틸, 티아졸-2-일메틸, 테트라졸-5-일메틸, 테트라졸-1-일메틸, 이속사졸-4-일메틸 및 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일 등이다.
본 발명에 따른 화합물의 기의 정의에서 -COOR1기가 나타나는데 이는 ＂보호된 카복시기＂를 의미한다.
＂보호된 카복시＂란 화합물의 다른 작용기를 포함하는 반응 또는 일련의 반응이 수행되는 동안 화합물의 카복실산 작용성을 보호하거나 차단하기 위하여 일반적으로 사용하는 카복실산 보호기의 하나로 보호되는 카복실기를 말한다. 이와 같이 보호된 카복실기는 수첨분해 방법으로 상응하는 카복실산을 쉽게 분리시킬 수 있다. 카복실산 보호기에는 벤질, 4-메톡시벤질 C2-C6알카노일 옥시메틸, 4-니트로벤질, 펜아실, 할로펜아실, 디메틸알릴, 2,2,2-트리클로로에틸 및 석신이미도메틸이 있다. 이와 같은 에스테르 형성기의 성질은 형성된 에스테르가 본 발명의 방법의 반응 조건하에서 안정한 한 문제가 되지 않는다. 더욱이, 다른 알려진 카복시 보호기는 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : E. Haslem 의 Protective groups inorganic chemistry, 5장].
＂보호된 카복시＂의 대략적 정의에서의 바람직한 R1기는 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜아실, 및 P-할로펜아실이다.
물론 카복시 보호기를 완전히 기술할 수는 없다.
이 기의 작용은 원하는 생성물의 제조과정 동안 반응성 작용기를 보호하는 것이다. 후에 이것들은 부자의 나머지를 붕괴시키지 않고 제거할 수 있다.
보호기의 대부분은 이 분야에서 잘 알려져 있고 이의 사용은 본 발명의 방법에 똑같이 적응된다.
또한 본 발명의 방법은 R이 다음 구조식의 환상이미도기인 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드를 사람하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00009
이 환상 이미도기는 R2가 이것이 결합되어 있는 질소-카보닐 결합과 함께 형성한 것으로서 7-아미도-3-엑소메틸렌세팜 에스테르의 7-아미노기를 디카복실산 또는 이의 무수물 또는 이의 반응변체와 반응시키고 이어서 생성된 유도체를 유기염기 존재하에 에틸클로로포르메이트와 같은 C1-C4의 알킬할로 포르메이트와 반응시킴으로써 형성된다. R2는 C2-C4알케닐렌 또는 1,2-페닐렌이고 디카복실산의 잔기로 생각할 수 있으며 따라서 환상이미드는 디카복실산, 이의 무수물, 또는 이의 적당한 반응변체로부터 제조할 수 있다.
예를 들어 환상이미드는 말레산, 메틸말레산, 프탈산 또는 이의 무수물 및 유사한 화합물이나 관련 화합물로부터 제조된다.
이런형의 환상 무수물의 추가적인 예는 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : Journol of Organic Chemistry 26권, pp 3365-1961.9월].
덧붙여 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 R기는 다음 구조식의 이미다졸리디닐기일 수 있다.
Figure kpo00010
상기 식에서
U는 니트로소 또는 아세틸이고
R'는 페닐, 또는 1내지 2개의 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐이다.
이와 같은 기에는 2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4- (치환-이미다졸리딘-1-일 또는 2,2-디메틸-3-아세틸-5-옥소-4-(치환)-이미다졸리딘-1-일기가 있고 전형적으로 이미다졸리디닐 구조식에서 4-치환체(R')에는 페닐, 3-브로모페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-요도페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-n-프로폭시페닐, 3-이소프로폭시페닐 또는 4-이소부톡시페닐이 있다.
출발물질로 사용된 R이 전술한 이미다졸리디닐기인 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드는 다음 구조식(Ⅴ)의 엑소메틸렌 세팜 또는 이의 상응하는 유리산을 적당한 염기성 조건하에 아세톤과 반응시켜 다음 구조식(Ⅵ)의 불안정한 중간물질을 얻고 이를 산성 조건하에 냉각시키면서 아질산 나트륨 또는 아세트산 무수물로 처리하여 R이 상술한 바의 이미다졸리디닐기인 안정한 N-니트로소 또는 N- 아세틸 유도체를 얻은 후 이를 공지의 방법으로 산화시켜 상응하는 구조식(Ⅱ)의 설폭사이드를 수득한다.
Figure kpo00011
[참조 : 고트쉬타인의 J.Org.Chem, 37(1972) 2765와 호이슬러의 Helvetica Chimica Acta 55(1972) 388].
페니실린과 세팔로스포린 분야에서는 공지의 사실이듯이, 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 3-엑소-메틸렌세팜 설폭사이드는 어느것도 천연적으로 생성되는 페니실린 G 및/또는 페니실린 Ⅴ과 같은 페니실린원(源)으로부터 쉽게 제조될 수 있다.
6-아미노 페니실린산(6-APA)은 상기 천연 생성된 페니실린중 하나에서 통상의 기술을 사용하여 아실작용기를 분리시켜 제조할 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 출발물질중 어느것도 통상의 기술에 의해 및 6-APA로부터 제조할 수 있다. 예를들어 6-APA를, 몇 가지의 전형적인 에스테르화 방법을 사용하여 3-카복실작용기를 에스테르화시킴으로써 원하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
더욱이, 6-APA의 아미노기를 아실화시켜 R에서 정의된 기중 어느것도 제조할 수 있다. 이는 6-APA를 의도한 아실기의 산의 활성화 형태와 반응시켜 성취할 수 있다. 이런 활성화된 형태는 상응하는 산할라이드, 이의 무수물 또는 펜타클로로페닐 에스테르와 같은 활성화된 에스테르를 포함한다.
마찬가지로, 페니실린을, 예를 들어 m-클로로터벤조산 또는 나트륨 퍼요오데이트으로 처리하는 등의 여러 가지의 기지의 조건하에 산화시켜 설폭사이드로 전환시킬 수 있다.
이런 전환 반응, 6-APA로부터 분리, 에스테르화 및 산화반응은 구조변형과 함께 일련의 연속성을 가족 수행된다. 어떤 경우, 모든 전환반응은 기지의 기술, 조건 및 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
일단 다음 구조식(Ⅶ)의 페니실린 설폭사이드 에스테르가 수득되면 이를 1, 1,2-트리클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 무수 불활성용매 존재하에 75°내지 130℃에서 N-클로로 할로겐화제(예 : N-클로로-석신이미드 또는 N-클로로프탈이미드)로 처리하여 다음 구조식(Ⅶ)의 아제티디는 설피닐 클로라이드를 얻은 후 이를 페환 반응에 유효한 무수불활성 유기 용매 존재하에 프리델 크래프트형 촉매와 반응시켜 본 발명의 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 수득한다.
Figure kpo00012
아제티디논 설피닐 클로라이드의 페환 반응에 유용한 루이스산 프리델 크래프트 촉매에는 염화제2주석, 염화아연, 브롬화아연, 사염화티타늄 및 염화지르코늄 등이 있으며 염화 제이주석이 특히 바람직하다. 이 페환 반응은 약 20°내지 85℃에서 불활성 용매 바람직하기로는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 또는 염화메틸렌 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 할로겐 치환된 지방족 탄화수소와 같은 아프로틱 유기용매 존재하에서 수행한다.
본 발명에 유용한 출발물질의 제법에서, 무수톨루엔에 녹인 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라메이트 설폭사이드 용액을 N-클로로석신이미드 1.1몰 당량으로 처리하고 반응 혼합물을 약 90분간 환류시킨다. 클로라이드 중간체)를 함유한 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고 무수 염화 제2주석 1.1몰당량을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 약 90분간 교반한 다음 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리시킨다. 생성물을 함유한 유기층을 회산, 회중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척하고 세척된 유기층을 탈수한 후 증발시켜 P-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 수득한다.
본 발명의 제조에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 3-엑소 메틸렌세팜설폭사이드 에스테르중 바람직한 것은 다음 구조식의 화합물이다.
Figure kpo00013
상기 구조식에서
m은 0또는 1이고
R1은 카복실산 보호기이다.
이와 상응하게, 본 발명에 따라 수득된 구조식(Ⅰ)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨에스테르 생성물중 바람직한 것은 다음 구조식의 화합물이다.
Figure kpo00014
상기 구조식에서,
m은 0 또는 1이고
R1은 카복실산 보호기이고,
R4는 C1-C4알킬, 바람직하기로는 메틸이다.
본 발명의 제조에 사용된 구조식(Ⅱ)의 3-엑소 메틸렌 세펨설폭사이드 에스테르중 또 다른 바람직한 것은 다음 구조식의 화합물이다.
Figure kpo00015
상기 구조식에서
R1은 카복실산 보호기이다.
이와 상응하게, 전술한 바람직한 화합물에서 생성된 구조식(Ⅰ)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨에스테르는 다음 구조식을 갖는다.
Figure kpo00016
상기구조 식에서,
R1은 카복실산 보호기이고,
R4는 C1-C4의 알킬, 바람직하기로는 메틸이다.
3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드를 상응하는 3-아실옥시메틸-△2-세펨으로 전환시키는 것은 3-엑소 메틸렌 세팜 설폭사이드를 다음 구조식(Ⅲ)아실 화합물 및 상응하는 다음 구조식(Ⅲ) 무수물의 혼합물과 반응시켜 이루어질 수 있다.
Figure kpo00017
상기 구조식에서
X는 클로로, 또는 하이드록시이고,
R4는 C1-C4알킬이다.
사용되는 아실 화합물에는 아세틸 클로라이드, 플로피오닐 클로라이드, n-부티릴클로라이드, 이소부티릴클로라이드, 발레릴클로라이드, 트리메틸아세틸클로라이드, α-메틸부티릴 클로라이드, β-메틸부티릴 클로라이드, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 트리메틸아세트산, α-메틸부티르산 및 β-메틸부티르산이 있다.
상기에서 기술한 바와 같이, 각각의 아실 화합물은 이의 상응하는 대칭적 산무수물과 혼합하여 사용한다.
예를 들면 생성물로서 3-프로피오녹시메틸-△2-세펨에스테르를 수득코자할 경우 프로피오닐 클로라이드와 프로피온산 무수물의 혼합물 또는 프로피온산과 프로피온산 무수물의 혼합물을 사용한다.
본 발명의 제법에서 아세틸 클로라이드와 아세트산 무수물의 혼합물, 또는 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직한데 이때는 생성물로써 3-아세톡시 메틸-△2-세펨 에스테르가 생성된다.
X가 염소인 아실화합물을 사용하여 본 발명을 수행할 경우 구조식(Ⅲ)의 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 선택된 구조식(Ⅲ)의 아실 클로라이드와 이에 상응하는 구조식(Ⅳ)의 무수물의 혼합물과 혼합한다.
일반적으로 아실 클로라이드 : 3-엑소메틸렌 세팜설폭사이드의 몰비는 약 1 : 30 내지 약 3 : 2 이며 바람직하기로는 약 1 : 20 내지 약 1 : 1이다.
X가 염소인 아실화합물을 사용하여 본 발명을 수행할 경우 구조식(Ⅲ)의 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 선택된 구조식(Ⅲ)의 아실 클로라이드와 이에 상응하는 구조식(Ⅳ)의 무수물의 혼합물과 혼합한다.
일반적으로 아실 클로라이드 : 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드의 몰비는 약 1:30내지 약 3:2이며 바람직하기로는 약 1:20 내지 약 1:1이다.
덧붙여, 사용된 상응하는 무수물은 3-엑소메틸렌 세팜서록사이드의 양에 상대적으로 1모 당량이상, 바람직하기로는 약 10배의 몰과량을 사용한다. 더 많은 량도 손해없이 사용할 수 있지만 본 발명에 별 이점이 없다.
X가 하이드록시인 아실화합물을 사용하여 본 발명을 수행할 경우 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 선택된 카복실산과 이의 무상응하는 무수물의 혼합물과 혼합한다.
일반적으로 카복시산 : 무수물의 물비율은 약 1:12내지 약 35: 1, 바람직하기로는 약 2:5 내지 7:1 이다. 일반적으로 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드 각 밀리몰당 약 1내지 40밀리몰의 무수물과 약 2내지 65밀리몰의 산을 사용한다.
아실화 혼합물을 더 과량으로 손해없이 사용할 수 있지만 별 이점이 없다.
따라서, 산-무수물의 혼합물에는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드의 각 밀리몰당 무수물이 약 2내지 250밀리몰, 산이 약 4내지 400밀리몰로 존재하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 준비된 아실 화합물 및 이의 상응하는 무수물의 혼합물에 가한 다음 생성된 혼합물을 약 70℃내지 130℃에서 충분한 시간동안 가열하여 원하는 구조식(Ⅰ)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨 화합물을 얻는다.
반응을 성취하기에 필요한 시간은 광범위하나 전형적으로 약 2내지 80시간, 바람직하기로는 약 4내지 6시간 소요된다.
아실 혼합물 이외에, 특히 아실 클로라이드가 사용될 때 아실화혼합물과 더불어 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다.
그러나 이것은 필수적인 것은 아니고 어떠한 방법으로도 반응성취에 기여하지 못한다.
불활성 유기용매로는 벤젠, 톨루엔 및 에틸렌벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 사염화탄소 및 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 염화 탄화수소:
에틸 아세테이트, 부틸 아세테이드 및 에틸 프로피오네이트와 같은 에스테르를 사용할 수 있다.
생성된 3-아실옥시메틸-△3-세펨 생성물은 과량의 물질을 증발시키고 생성된 잔류물을 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그라피 분리, 여과, 결정화 재결정 및 기타 공지 방법으로 정제시켜 회수한다.
본 발명 방법에 따라 할 수 있는 전환의 예는 다음과 같다.
P-니트로벤질 7-말레이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-말레이미도-3-아세톡시-메틸-2-세펨-4-카복실레이트로트,
2,2,2-리클로로에틸 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 2,2,2-트리클로로에틸 7-프탈이미도-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질-7-포롬아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 벤질 7-포름아미도-3-부티로옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
2,2,2-트리클로에틸 7-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2,-트리클로로에틸 7-아세트 아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-부티르아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-부티르아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-메톡시벤질 7-클로로 아세트아미도-3-메틸렘세팜 4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-클로로아세트아미도-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(4'-니트로벤질옥시카복스아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(4'-니트로벤질옥시카복스아미도)-3-이소부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-클로로펜아실-7-벤질옥시카복시아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-클로로펜아실 7-벤질옥시카복스아미도-3-발레르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
석신이미도메틸 7-(벤질옥시카복스아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 석신이미도메틸 7-(벤질옥시 카복스아미도)-3아세톡시메틸-2-세펨 -4-카복실레이트로,
2,2,2-트리클로로에틸 7-(2',2',2'-트리클로로에톡시-카복스아미도)-3-메티렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2-트리클로로에틸 7-(2',2',2'-트리클로로에톡시카복스아미도)-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트,
아세톡시메틸 7-(4'-메톡시벤질옥시카복스아미도) 3-메틸렌세팜 4-카복실레이트-1-옥사이드를 아세톡시메틸 7-(4'-메톡시벤질옥시카복스아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸 2-세펨-4-카복시레이트로,
프탈이미도메틸 7-벤즈아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 프탈이미도메틸 7-벤즈아미도-3-α-메틸부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트;
펜아실 7-(4'-클로로벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 펜아실 7-(4'-클로로벤즈아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-클로로펜아실 7-(3'-브로모벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 -1-옥사이드를 P-클로로펜아실 7-(3'-브로모벤즈아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
피발로일옥시메틸 7-(4'-니트로벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 피발로일옥시메틸 7-(4'-니트로벤즈아미도)-3-프로피오녹시메틸 -2-세펨-4-카복실레이트로,
아세톡시메틸 7-(2'-시아노벤즈아미노)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 아세톡시메틸 7-(2'-시아노벤즈아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
석신이미도메틸 7-(4'-트리플루오로메틸벤즈아미도) 3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 석신이미도메틸 7-(4'-트리플루오메틸벤즈아미도)-3-β-메틸부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
프탈이미도메틸 7-(3'-메틸벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를-프탈아미도메틸-7-(3'-메틸벤즈아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로트.
2,2,2-리브로모에틸 7-(2'-메톡시벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2-트리모로모에틸 7-(2'-메톡시벤즈아미도)-3-발레르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로;
프로피오녹시메틸 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 프로피오녹시메틸 7-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(2'-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 -1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(2'-티에닐아세트아미도)-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-페닐 아세트아미도-3-부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡셰틸-2-세펨-4-카복시레이트로,
P-니트로벤질 7-(2',5'-디클로로페닐아세트아미도)-3-메틸렘세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(2',4',-디클로로페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 7-(3'-브브로페녹시아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-(3'-브로모아세트아미도)-3-이소부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로;
P-브로모펜아실 7-(4'-클로로페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-브로모펜아실 7-(4'-클로로페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복시레이트로,
피발로일옥시메틸 7-(3'-클로로페녹시아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 피발로 일옥시메틸 7-(3'-클로로페녹시아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(4'-니트로페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질-7(4'-니트로페닐아세트아미도)-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-메톡시벤질 7-(4'-니트로페녹시아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-(4'-니트로페녹시아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(3'-시아노페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(3'-시아노페닐아세트아미도)-3-부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-브로모펜아실 7-(2'-시아노페녹시아세트아미도)-3-메틸렌 세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드를 P-브로모펜아실 7-(2'-시아노페녹시아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세팜-4-카복실레이트,
프르피오녹시메틸 7-(4'-트리플루오로메틸페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드를 프로피오녹시메틸 7-(4'-트리플루오르메틸페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
2,2,2-트리브로모테릴 7-(3'-트리플루오르메틸페녹시 아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2-트리브로모메틸 7-(3'-트리플루오로메틸녹시세트아미도)-3-프로피온녹시메틸-4-세팜카복실레이트로,
2,2,2-트리클로로에틸 7-(2'-에틸페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2-트리클로로에틸 7-(2'-에틸페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
아세톡시메틸 7-(4'-이소프로필페녹시아세트아미도)-3-메티렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 아세톡시메틸 7-(4'-이소프로필페녹시아세트아미도)-3-부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 7-(3'-에톡시페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-(3'-에톡시페닐 아세트아미도)-3-이소부티르옥시메틸-2-세 펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(4'-이소프로폭시페녹시아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(4'-이소프로폭시페녹시아세트아미도)-3-발레르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트,
P-니트로벤질 7-(α-2,2,2-트리클로로에톡시카보 닐페닐 아세트 아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 P-를니트로벤질 7-(α-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐페닐 아세트 아미도)-3-α-메틸부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트.
P-메톡시벤질 7-(α-펜아실옥시카보닐페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-(α-펜아실옥시카보닐페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 7-(2-티에닐-α-벤질옥시카보닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-(2-티에닐-α-벤질옥시카보닐아세트아미도)-3- β-메틸 부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
2,2,2-트리클로로에틸 7-(α-P-니트로벤질옥시카보닐 페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 2,2,2-트리클로로에틸 7-(α P-니트로벤질옥시카보닐 페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(α-벤질옥시카보닐페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(α-벤질옥시카보닐페닐 아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복시레이트로,
P-메톡시벤질 7-(α-4-메톡시벤질옥시카보닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-(α-4-메톡시벤질옥시카보닐페닐아세트아미도)-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트.
P-니트로벤질 7-(2'-티에닐-α-P-니트로벤질옥시카보닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질-7-(2'-티에닐-α-P-니트로벤질옥시카보닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로 벤질 7-(2'-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(2'-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 7-(3'-디에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-(3'-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-메톡시벤질 7-(2'-푸틸아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이드 1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-(2'-푸릴아세트아미도)-3-프로피오녹시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-클로로펜아실7-(3'-푸릴아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드를 P-클로로펜아실 7-(3'-푸릴아세트아미도)-3-부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
석신이미도메틸 7-(2'-티아졸일아세트아미도)-3-세틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 석신이미드메틸 7-(2'-티아졸일아세트아미도)-3-발레르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(5'-테트라졸일아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(5'-테트라졸일아세트아미도)-3-α-메틸부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로
P-니트로벤질 7-(1'-테트라졸일아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(1'-테트라졸일아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-메톡시벤질 7-(4'-이속사졸일아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-메톡시벤질 7-(4'-이속사졸일아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로 전환시킴.
벤질-7-[3-(2＂-클로로페닐)-5'-메틸이속사졸-4'-일카복스아미도]-3메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-[3'-(2＂-클로로페닐)-5'-메틸이속사졸-4'-일]카복스아미도-3-β-메틸부티르옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
P-니트로벤질 7-(2',2'-디메틸-3'-아세틸-5'-옥소-4'-페닐이미다졸리딘-1'-일)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 P-니트로벤질 7-(2',2'-디메틸 -3'-아세틸-5'-옥소-4'-페닐이미다졸리딘-1'-일)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로,
벤질 6-[2',2'-디메틸-3'-니트로소-5'-옥소-4'-(4＂-클로로페닐)-이미다졸리딘-1'-일]-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-[2',2'-디메틸-3'-니트로소-5'-옥소-4'-(4'-클로로페닐)-이미다졸리딘-1'-일]-3'-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트로 전환시킴.
구조식(Ⅰ)의 3-아실옥시메틸-△2-세펨에스테르는 항생적으로 활성이 있는 세팔로스포린의 제조에 중간체로 유용하다. △2-세펨생성물을 미합중국특허 제3,705,897호에 기술된 방법으로 처리하면 상응하는 △3-세펨에스테르가 생성된다. 기술된 방법은 특수하게 직접 3-할로메틸-△2-세펨화합물을 제조하는 방법이지만 3-아실옥시메틸-△2-세펨에스테르의 제조에도 충분히 적용된다.
상기 미합중국 특허에 기술된 방법에는 산화제를 사용하여 △2-세펨화합물을 산화시켜 세펨설폭사이드를 생성하는 것이 포함되어 있다.
산화된 생성물 적어도 일부에 대하여 △2위치에서 △3위치로 이중결합의 이성화가 일어난다. 설폭사이드의 이중결합의 이성하는 생성물을 3급 아민으로 처리함으로써 완결된다. 생성된 △3-세펨설폭사이드를 여러 가지의 정해진 환원제로 처리하면 상응하는 설파이트로 환원된다. 이 방법을 본 발명에서 제조된 구조식(Ⅰ)의 생성물에 적용시킬 때 3-아실옥시메틸-△3-세펨에스테르가 수득된다.
이점에서, 본 발명에서 수득된 구조식(Ⅰ)의 △2-세펨생성물 이외에 일반적으로 미량의 상응하는 △3-세펨화합물이 생성된다는 것을 알 수 있다. 물론 두 개의 생성물은 상술한 바와 같은 통상의 기술로 쉽게 분리할 수 있다. 그러나 △2-세펨화합물을 생성시키고자 하는 목적은 △3-세펨항생활성 화합물로의 최종 전환을 포함하기 때문에 분리시킬 필요는 없다.
본 발명에서 제조된 △2-세펨과 △3-세펨의 혼합물을 상술한 조건하에서 처리하면 원하는 △3-세펨화합물이 수득된다. 출발물질에 불순물로써 존재하는 △3-세펨을 간단히 산화시키면 설폭사이드로 되고 이를 환원시키면 설파이드가 되어 요구된 생성물로 회수된다.
상응하는 △3-세펨산은 항균작용을 나타낸다. 이와 같은 화합물을 에스테르 작용기를 분리시켜 얻는다. 탈에스테르화는 보호기의 성질에 따라 다음과 같은 여러 가지 방법으로 성취될 수 있다 : (1) 트리플루오르아세트산, 포름산 또는 염산과 같은 산으로 처리하는 방법, (2) 아연과 산 (예 : 포름산, 아세트산, 염산)으로 처리하는 방법, (3) 팔라듐, 백금, 로듐, 또는 이의 화합물 조재하에 현탁액 또는 황산바륨, 탄소 또는 알루미나같은 담체상에서 수소 첨가시키는 방법. 더욱이, 생성된 3-아실옥시메틸-△3-세펨산은 7위치의 아미도기나 이미도기를 분리시켜 유리 7-아미노기를 얻고 이어서 재아실화시켜 여러 가지의 공지의 화성 세팜로스포린 항생물질을 얻을 수 있다. 분리와 재아실화 방법은 세팔로스포린 분야에서 잘 알려져 있다.
따라서 본 발명 방법에 의해 다음에 기술하는 여러 가지의 공지의 세팔로스포린 항생물질이 유용하게 된다 :
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(세팔로틴)의 나트륨염 ; 7-(α-아미노페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산)세팔로글리신); 및 7-시아노아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(세프아세트릴)의 나트륨염.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5ml의 순수한 아세트산 무수물에 500mg(1밀리몰)의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트--옥사이드를 가한다음 생성된 혼합물에 1적의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 130내지 140℃에서 2.75시간동안 환류하고 냉각시킨다음 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척한다. 생성된 유기층을 분리하고 증발시켜 거품상의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
nmro(CDCL3) : 2.00(S,3H, 아세톡시); 4.53(S, 2H, -OCH2NH-); 4.70(d,1H,J=4.5Hz, C6-H); 5.73(d,2H,J=4.5Hz,C7-H); 5.13(bs,1H, C4-H); 6.50(bs1H,C2H); 5.20, 5.33(2S, 1H+1H, -CH2O); 6.75-7.30(m,5H, 페녹시); 7.50, 8.13(2d, 2H+2H, AB, J=9Hz, 니트로벤질카복실레이트)
[실시예 2]
10ml의 벤젠에 500ml(1밀리몰)의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 생성된 슬러리에 2ml의 아세트산 무수물과 2적의 아세틸클로라이드를 가한 다음 생성된 혼합물을 85℃에서 15시간 환류시키고 실시예 1과 같이 처리하여 P-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미드-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복시레이트를 수득한다.
[실시예 3]
10ml의 무수톨루엔에 500ml의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드를 가하고 생성된 슬러리에 2ml의 아세트산 무수물과 2적의 아세틸클로라이드를 가한다음 110°내지 112℃에서 18시간 환류시키고 생성된 반응혼합물을 실시예 1과 같이 처리하여 P-니트로벤질-7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트 및 미량의 상용하는 △3이성체를 수득한다.
[실시예 4]
10ml의 무수톨루엔에 500ml의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-페닐렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 생성된 혼합물에 2ml의 아세트산 무수물과 0.0071ml(세팜설폭사이드에 대해 1당량)의 아세틸클로라이드를 가한다음 생성된 혼합물을 111℃에서 5시간 환류시키면 메틸렌세팜설폭사이드가 거의 완전히 전환되어 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트 및 소량의 상응하는 △3이성체를 수득하게 된다.
[실시예 5]
33ml의 아세트산과 66ml의 아세트산 무수물의 혼합물에 6g(12밀리몰)의 P-니트로벤질-7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 혼합물을 저속의 질소 대기하에 유지시키고 약 126℃에서 환류시킨 다음 벤젠과 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용한 실리카겔플레이트상에서 박층 크로마토그라피하여 적응도를 측정한다. 반응은 약 2.5시간 내에 완결하여 이후 생성된 적색용액을 증발시키면 흑색 타르로 된다. 생성된 잔류물을 약 50ml의 에틸아세테이트에 녹이고 에틸아세테이트 용액을 매회 50ml의 포화중탄산나트륨용액으로 3회 세척하고 50ml의 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘에서 탈수시키고 활성탄으로 처리한 후 실리카겔을 통해 여과하고 여액을 증발시켜 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트와 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 혼합물(3:1) 5.8g(89%)을 담황색 거품상으로 수득한다.
nmr(△2와 △3의 3:1 혼합물)
σ(CDCL3) 6.5(broad S, 0.75 △2-CH2), 5.8(dd,1,C7-H), 4.6(S,2,C7-메틸렌), 3.6(broad S,0.5, △3-C2), 2.1-2.2(ss,3,△3-C3, 아세톡시).
[실시예 6내지 10]
실시예 5의 반응을 다음과 같은 여러 조건하에서 반복 수행하였다.
Figure kpo00018
[실시예 11]
5ml의 아세트산 무수물과 20ml의 아세트산의 혼합물에 600mg의 2,2,2-트리클로로에틸 7-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 생성된 혼합물을 110℃에서 6시간 교반한다음 반응혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 에틸아세테이트 용액을 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 2,2,2-트리클로로에틸 7-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트와 2,2,2-트리클로로에틸 7-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펩-4-카복실레이트의 6:1 혼합물 100mg을 수득한다.
nmr(Δ2와 Δ3의 6:1혼합물)
σ(CDCL3): 6.45(broad S, 0.83, △2-C2), 4.75(S,2, 트리클로로에틸), 4.65(broad S,1.66, △2-C3),3.5(broad S, 0.34, △3-C2), 2.10-2.15(broad S,3,△2와 △3C3'-아세톡시).
[실시예 12]
5ml의 아세트산 무수물과 20ml의 아세트산의 혼합물에 600mg의 P-니트로벤질-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간동안 교반한 다음 혼합물을 냉각, 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인다. 에틸아세테이트 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 110mg의 P-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
nmrσ(CDCL3):6.4(broad S,1,△2-C2), 5.6(dd,1,C7-H); 4.6(broad S,2,C3'-메틸렌), 3.8(S,2,C7-메틸렌), 2.05(S,3,C3'-아세톡시).
[실시예 13]
5ml의 프로피온산 무수물과 20ml의 프로피온산의 혼합물에 600mg의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트-1-옥사이드를 가하고 130℃에서 6시간 교반한 후 생성된 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔류물을 150ml의 에틸아세테레이트에 녹이고 에틸아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 에틸아세테이트층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 용매를 증발시키고 잔류물을 실카겔상에서 크로마토그라피하여 166mg의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-프로피오닐옥시메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
nmrσ(CDCL3):6.45(broad S,1,△2-C2), 5.7(dd,1,C7-H),2.3(p,2,프로피오녹시의 메틸렌) 1.1(t,3,프로피오녹시의 메틸)
[실시예 14]
아세트산 무수물과 아세트산의 혼합물에 P-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세펨-4-카복시레이트-1-옥사이드를 한번에 가한다. 혼합물을 가열하고 얼마동안 교반한 후 냉각시키고 증발, 건조한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 생성물을 전술한 실시예와 같이 정제하여 P-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
제법1
170ml의 메틸렌클로라이드에 5.65g의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복시레이트와 20ml의 이소프로필 알콜을 가하고 혼합물을 약 0℃까지 냉각시킨다. 55ml의 메틸렌클로라이드에 85% 공업용 P-클로로퍼벤조산 2.12g을 녹인 용액을 빨리 적가한 다음 박층크로마토그라피로 반응정도를 측정한다. 45분 후 메틸렌클로라이드 혼합물을 100ml의 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 메틸렌클로라이드층을 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 활성탄으로 처리한다. 메틸렌클로라이드 용액을 빙욕내에서 냉각시키고 석유에테르를 서서히 가하고 결정화시켜 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-라세톡시메틸-3-세펩-4-카복실레이트-1-옥사이드 4.39g(76%)를 수득한다. 융접:187내지 188℃
분석: C25H23N3O10S
이론치: C 53.83% H 4.16 N 7.54 O 28.70 S 5.75
실측치: 53.67 3.89 7.29 28.45 5.38
제법 2
75ml의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 2.70g의 제법 1에서 얻은 생성물을 가하여 생성된 혼합물을 -80℃까지 냉각시키고 1.6ml의 삼염화인을 한번에 가한다. 생성된 혼합물을 -80℃에서 10분만 교반하고 빙수욕을 사용하여 -0℃까지 가온한다. 25분간 고반한 후 생성된 오렌지색 용액을 얼음에 붓고 형성된 침전을 여과한 다음 물로 세척하고 건조시켜 2.35(89.5%)의 P-니트로 벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
nmrσ(CDCL3-DMSO 1:1) : 2.03(S,3H, 아세톡시), 3.50(6S,2H, -S-CH2-), 4.53(S, 2H,-O-CH2-NH-), 4.90(d,1H,J=4.5Hz, C7-H) 5.90(d, 1H, J=4.5Hz, C7-H), 5.20,5.30(2S,1H+1H, 아세톡시메틸), 5.33(S, 2H, 니트로벤질), 6.77-7.40(m,5H,페녹시), 7.53,8.17,(2d,2H+2H,AB,J-9Hz, 니트로벤질카복실레이트).

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드를 다음 구조식(Ⅲ)의 아실화합물 및 이의 상응하는 무수물(구조식(Ⅳ))과 약 70내지 130℃에서 반응시킴을 특징으로하여다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00019
    상기 구조식에서
    X는 클로로 또는 하이드록시이고
    R4는 C1-C4알킬이고
    R1은 카복실산 보호기이고
    R은 (1) 다음 구조식의 이미도기,
    Figure kpo00020
    (여기서, R2는 C2-C4알케닐렌 또는 1,2-페닐렌임)
    (2) 다음 구조식의 아미도기,
    Figure kpo00021
    (여기서 R3은 (a) 수소, C1-C3알킬, 할로메틸벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시,-4-메톡시벤질옥시, 또는 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일,
    (b) R'기 (여기서 R'는 페닐 또는 1내지 2개의 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시로 치환된 페닐임)
    (c) 구조식 R'-(o)m-CH2-의 기
    (여기서 R'는 전술한 바와 같고 m은 0또는 1임)
    (d) 구조식 R''-
    Figure kpo00022
    --의 기)
    (여기서 R''는 전술한 R', 2-티에닐 또는 3-티에닐이고 R1은 전술한 바와 같음),
    (e) 구조식 R'＂-CH2-의 기(여기서 R'＂는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴,3-푸릴 2-티아졸릴,5-테트라졸릴,1-테트라졸릴 또는 4-이속사졸릴임)이다, 또는
    (3) 다음 구조식의 이미다졸리디닐기
    Figure kpo00023
    (상기식에서 R'는 전술한 바와 같고 U는 니트로소 또는 아세틸이다.)
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