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KR810000909B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810000909B1
KR810000909B1 KR1019800002386A KR800002386A KR810000909B1 KR 810000909 B1 KR810000909 B1 KR 810000909B1 KR 1019800002386 A KR1019800002386 A KR 1019800002386A KR 800002386 A KR800002386 A KR 800002386A KR 810000909 B1 KR810000909 B1 KR 810000909B1
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South Korea
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cephaloridine
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acid
water
dimethyl acetamide
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KR1019800002386A
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English (en)
Inventor
김여수
이흥찬
Original Assignee
제일제당 주식회사
경주현
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서 Z는 수소 또는 3'-또는 4'-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일기이다.
일반식(I)의 세팔로스포린 유도체중 특히 중요시되고 있는 것은 세팔로리딘이며, 이는 항생물질로서 많은 연구의 대상이 되어 왔으며 전구물질인 세팔로스포린 C보다 그람양성 및 그람음성균에 대하여 강력한 항균작용을 갖는다 하는 것이 밝혀졌다.
종래 세팔로리딘을 포함하는 세팔로스포린 유도체 제조방법으로는 미국특허 3,270,012 문헌 J, Am, Chem, Soc, 32 500-501 (1967) 등이 있는데 미국특허 제3,270,012는 세팔로리딘을 포함한 7-아실아미도-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실산의 개량된 제조방법에 관한 것으로 그 개량점은 치오시안산이온 또는 요드이온을 갖는 수성매질 속에서 7-α-아실아미도 세파로스포란산을 피리딘과 반응시켜 그 반응혼합물에 산을 첨가하므로서 7-아실아미도-3-피리디노 메틸-3-세펨-4-카르복실산의 치오시안산 또는 요드화수소산 부가염을 침전시키는 세팔로스포린 CA계 항생물질의 제조방법에 관한 것이다.
또 문헌 J, Am, Chem, Soc, 32, 500-501(1967)의 산부가염을 얻는 공정은 미국특허 3,270,012와 같으나 산부가염을 떼어내는 공정이 미국특허 3,270,012가 물과 아세토니트릴의 혼합 용매에서 메타놀을 가하여 침전시킴에 반하여 문헌 J, Am, Chem, Soc, 32,500-501(1967)의 방법은 물속에서 이온 교환수지를 사용하여 석출시키는 점이 다르다.
그러나 상기 미국특허 3,270,012의 방법에 의하여 제조한 세팔로리딘은 약간의 문제를 내포하고 있다.
첫째 : 세팔로리딘의 결정이 급속히 형성됨으로 인하여 대단히 미세한 결정이 얻어져 여과에 의한 생성물의 분리가 어려운 점.
둘째 : 석출시에 착색으로 인하여 백색의 결정의 얻을 수 없는 점.
셋째 : 물에 대한 재용해도가 낮아 주사제로서 사용하기 불편한 점.
넷째 : 침전제로서 메타놀을 사용했을 때 분리된 결정이 공기중에서 흡습하는 등 불안정한 점이다.
또 상기 문헌 J, Am, Chem, Soc, 32, 500-501(1967)의 방법은 수율이 낮아 공업화하는데 역시 문제점이 있었다.
본 발명자들은 이러한 문제점들을 해결하고자 여러가지 연구를 한 결과 세팔로리딘을 포함하는 세팔로스포린 유도체의 제조시 중간물질로 세팔로리딘을 포함하는 세팔로스포린 유도체의 제조시 중간물질로 세팔로리딘을 포함하는 세팔로스포린 유도체의 N,N-디메틸 아세트아미드 부가물을 생성분리시키므로서 이러한 종래방법의 문제점들이 해결되고 또 고수율로 목적물을 얻을 수 있다는 것을 알아냈다.
세팔로스포린 유도체의 제조방법에서 N,N-디메틸아세트아미드를 용매로 사용한 예는 이미 미국특허 제3502665 및 미국특허 제3,954,745호에 알려져 있으나 미국특허 제3,502,665는 7-아미노세팔로스포린 또는 3-위치의 아세톡시기가 다른 친핵기로 치환된 7-아미노 세팔로스포린 유도체와 아실할라이드의 아실화 반응에, 미국특허 제3954745는 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 염산염과 N,N-디메틸포름 아미드의 솔베이트와 1H-테트라졸-1-아세틸클로리드의 아실화시에 사용한 것으로 이는 본 발명에서 세팔로틴의 3-위치의 아세톡시기 대신 피리딘을 친핵치환할때 세팔로리딘의 N,N-디메틸 아세트 아미드 부가물 생성분리하는 방법과는 다름을 알수 있다.
본원 발명을 좀더 상세하게 설명하면 다음과 같다.
우선 제1공정에서 세팔로틴 또는 그 염과 피리딘 또는 3-또는 4-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일피리딘을 수용액 속에서 비교적 온화한 조건에서 반응시키므로서 세팔로틴의 3-아세톡시 메틸기가 3-피리디노메틸 또는 3'- 또는 4'-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일피리디노 메틸기로 치환된다.
이때 피리딘 또는 3- 또는 4-N-(히드록시저급알킬)-카바모일-피리딘과 함께 과량의 N,N-디메틸 아세트아미드를 가해 주므로 일반식(II)로 표시되는 N,N-디메틸 아세트아미드 부가물이 형성된다. 그리고 생성된 부가물은 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세톤과 물의 혼합용매 속에서 결정화시킴으로서 분리된다.
Figure kpo00002
상기식에서 Z는 수소 또는 3'- 또는 4'-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일기이다.
그러나 반응조건에 따라 반응혼합물중에서 (II)물질의 분해, 아세톡시기가 떨어진 카보니움이온에 대한 물분자의 공격등의 부반응 현상이 일어나기도 하나 이는 각각 25℃-37℃로 반응온도를 유지해주거나 피리딘 또는 3- 또는 4-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일피리딘의 량을 과량 사용함으로서 막을 수 있었다.
제2공정에서는 일반식(II)로 표시되는 화합물을 아세토니트릴과 물의 혼합용매 속에서 온화한 조건으로 용이하게 N,N-디메틸아세트 아미드를 떼어내고 일반식(I)로 표시되는 목적물을 얻을 수 있다.
상기와 같이 본 발명에서 최종목적물로 세팔로리딘이 포함되는 세팔로스포린유도체(일반식 I)를 제조함에 있어서 중간단계로 N,N-디메틸아세트 아미드부가물(일반식 II)을 생성시킨 후 분리하므로 종래방법보다 최종목적물(일반식 I)의 수율, 순도, 수용해도, 착색도, 흡습성 등의 측면에서 양호한 결과를 얻을 수 있다.
그리고 주지하는 바와 같이 이러한 세팔로스포린유도체(일반식 I)중 항생물질로 가장 중요한 용도를 가지고 있는 것은 세팔로리딘인 바 이에 대한 본원방법의 효과를 실험치로 종래방법과 비교 고찰하면 표 1과 같이 본 발명의 세팔로리딘이 착색도, UV, 순도, 재용해도, 수분함량 등의 측면에서 훨씬더 양호한 것으로 나타났고 전체공정상 수율도 월등이 높은 것으로 판명됐다.
[표 1]
Figure kpo00003
본원 발명을 실시예에 의하여 좀더 상세하게 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
(1) 7-α-치에닐아세트아미도-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실산의 N,N-디메틸아세트아미드 부가물의 제조
7-α-치에닐아세트아미도 세팔로스포란산 나트리움염 4.19%을 물 3.2ml에 가하여 현탁시킨후 피리딘 3.2ml를 N,N-디메틸 아세트아미드 30ml에 희석시킨 용액을 실온에서 적가한다.
85% 인산 0.2ml를 가하고 가온하여 37℃에서 16시간 교반한다. 감압하에 약 15ml까지 농축한 후 아세톤과 물(V/V 10 : 90) 혼합용매 30ml를 가하여 결정화한다.
침전을 여과 분리하여 N,N-디메틸 아세트 아미드와 물(V/V 40 : 60)의 혼합용매로 세척 후 감압하에 40℃ 이하에서 12시간 건조시키면 목적물로 상기 부가물 4.13g(수율 : 82.2%)을 얻는다.
목적물 C23H26O5N4S2에 대한 원소분석
계산치(%) : C54.96, H5.21, N11.15, S12.76
실측치(%) : C54.98, H5.17, N11.27, S13.02
(2) 7-α-치에닐아세트아미도-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실산(세팔로리딘)의 제조.
(1)의 생성물 4.0g을 아세토니트릴 10ml과 물 5ml의 혼합용매에 가한다. 현탁액에 중탄산소다 0.5g을 가하여 용해시킨다.
0℃로 냉각후 용액의 PH를 6N 염산으로 PH 6.0으로 맞춘 후 1시간 교반하면 백색의 침전이 석출한다.
침전을 분리하여 감압하여 35℃ 이하에서 건조하면 목적물 세팔로리딘 2.97g(수율 89.7%)을 얻는다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
(1) 7-α-치에닐아세트아미도-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실산의 N,N-디메틸아세트아미드 부가물의 제조, 7-α-치에닐아세트아미도 세팔로스포란산 3.97g을 포스페이트 완충용액(PH 6.4) 40ml에 가하여 현탁시킨후 다시 피리딘 3.2ml를 N,N-디메틸아세트아미드 30ml에 희석시킨 용액을 적가한다.
가온하여 37℃에서 16시간 교반시키고 감압하에 20ml까지 농축한후 아세톤과 물(V/V 10 : 90) 혼합용매 40ml를 가하여 결정화시킨다.
침전을 분리하여 N,N-디메틸아세트아미드와 물(V/V 40 : 60)의 혼합용매로 세척한 후 감압하에 40℃ 이하에서 12시간 건조하면 목적물로 상기 부가물 3.99g(수율 79.3%)을 얻는다.
목적물 C23H26O5N4S2에 대한 원소분석
계산치(%) : C54.96, H5.21, N11.15, S12.76
실측치(%) : C55.08, H5.15, N11.25, S13.11
(2) 7-α-치에닐아세트아미도-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실산(세팔로리딘)의 제조.
(1)의 생성물 3.0g을 이용하여 (실시예 1)의 (2)와 같은 방법으로 처리하면 목적물 세팔로리딘 2.15g(수율 86.7%)을 얻는다.
Figure kpo00005
[실시예 3]
7-α-치에닐아세트아미드 세팔로스포란산 나트리움염 4.19g을 출발물질로 하여 피리딘 대신 3-또는 4-N-(히드록시 메틸)-카바모일피리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 처리하면 다음 물질이 얻어진다.
즉 일반식(I)화합물의 하나로 7-α-치에닐아세트아미도-3-(3'-N-히드록시메틸카바모일)-피리디노 메틸카르복실산 1.09g(수율 22.3%) 또는 7-α-치에닐 아세트아미도-3-(4'-N-히드록시 메틸카바모일)-피리디노메틸 카르복실산 0.95g(수율 19.4%)이 생성된다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(III)화합물과 다음 일반식(IV)화합물을 과량의 N,N-디메틸 아세트아미드 존재하에 반응시켜 다음 일반식(II)인 N,N-디메틸 아세트아미드 부가물을 중간물질로 생성분리시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기 일반식(I), (II), (IV)에서의 Z는 수소원자 또는 3'- 또는 4'-N-(히드록시 저급알킬)-카바모일기이고, 상기 일반식(III)에서 M은 Na 및 K의 알칼리 금속, 또는 수소원자이다.
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