KR810000817B1 - N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 - Google Patents
N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반구조식(I)의 치료적 활성화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 상기 구조식 화합물의 제조에 유용한 신규 반응 중간체들에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 구조식(I) 화합물의 신규 및 기술상 장점이 있는 제법을 제공하는 것이다.
최종 생성물 N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민은 스웨덴왕국 특허 제361,663호에 공지되어 있고 이 화합물은 치료제 특히 항우울증 또는 불안증 치료제로 유효하다고 생각된다.
상기 특허에는, 하기 구조식의 화합물을 농황산같은 탈수제로 탈수시켜 상술한 생성물의 제조방법을 공개하고 있다.
비록 상기 방법이 실험실에서 실시되고 적당한 수득율을 가져오지만, 상업적 제조에서 원하는 범위데로 잘 적용되는 것은 아니다. 그러므로 대규모에서는 이성체 순수생성물의 전체 수득율은 20%이하였다. 이것 및 다른 조건들 때문에 공지된 방법에 의하여 상기 화합물을 제조하는 것은 너무 비싸다. 미국화학회지 77,4636,(1955)에 그 반응을 하기 일반 도식표로 묘사하고 있다.
상기 시스템에서 반응 도중 하기 구조식의 활성 반응 중간체 형성은 전자 공여기 R1및 R2에 의해 이루어진다.
하기 구조식의 화합물의 대응하는 시스템에서, 유사한 활성 반응 중간체의 형성은 전자 공여기들이 없기 때문에 쉽지 않다.
그러나 본 발명자들은 참증에 제시된 조건하에 상술한 화합물과 아미노메틸화 반응을 실시하려고 했다. 상기 조건들을 다양하게 하여 시도했지만 성공하지 못했다. 그러나, 놀랍게도 본 발명에 따르면 어떤 조건하에 하기표에 따라, 반응을 매우 이롭게 실시할 수 있다.
본 발명을 전에 제시한 방법과 비교해볼때 수득율이 증가하고 생산의 경제상 많은 진보를 가져왔다. 생산 경제상의 진보는 수득율의 증가뿐만 아니라 사용된 출발물질이 싸고 반응되지 않은 출발물질을 쉽게 수집하여 재사용할 수 있기 때문이다. 반응을 성공적으로 실시하기 위해서는 반응조건들을 조심스럽게 조절해야 한다. 그러므로 포름알데히드에 대해 과량의 아민을 사용해야 함을 알았다. 상기 반응물질들의 적당한 몰비는 약 2 : 1이다.
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 및 포름알데히드의 상대적인 양은 대체로 포름알데히드를 과량 사용해야 한다. 바람직한 몰비는 약 1 : 2이지만 1 : 6까지 다양하게 사용할 수 있다. 이 반응은 용액중에서 실시하는 것이 적당하다. 바람직한 용매는 초산이다.
기타 가능한 용매로는 예를들어 저급 알코올류가 있다. 용매에서는 매우 높은 농도의 반응물질을 이용하는 것이 바람직함을 알았다. 초산을 사용할때, 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 : 용매의 몰비는 약 1 : 4-약 1 : 8이 되어야 하며 약 1 : 5가 바람직하다.
반응온도는 약 110°-120℃ 즉 바람직한 용매의 비접근처가 적당하다. 비록 반응속도가 감소되더라도 조금 더 낮은 온도를 사용할 수는 있다. 반응은 약 4-7시간동안 실시하는 것이 적당하다. 상기 반응시간에서 최고의 전환이 일어나고 불순물 및 부산물의 형성을 필수적으로 피할 수 있다. 반응은 산에 의해 촉진된다. 바람직한 촉매는 HCl이다. 산촉매의 효과는 단시 반응체 아민을 그의 산부가염 형태로 만드는 것이다. 그러므로 디메틸아민 하이드로클로라이드는 가장 바람직한 아민 반응체이다.
이 전환은 분자시브(3Å의 분말도는 갖는 것이 적당하다.)를 첨가하므로서 더욱 개선될 수 있다.
개량된 전환을 얻기 위한 방법은 용매부분을 증류하고 동량의 새로운 용매로 대치하는 것이다. 상기과정은 반응도중에 1회 또는 수회 실시하게 된다. 반응에 의해 생성된 물을 제거시킴으로써 전환을 이롭게 할 수 있다.
반응을 종결하고 용매를 제거한 후 목적하는 최종 생성물을 함유하는 조기름 및 출발물질의 불량이 일반적으로 얻어진다. 출발물질은 pH 1-4에서 염화메틸렌같은 용매로 추출하여 염산염 형태로 얻어진다.
회수된 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐-하이드로클로라이드는 직접 또는 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐으로 전환시킨 후 다시 사용된다. 회수된 출발물질의 정제는 일반적으로 필요없다.
잔존하는 혼합물로부터 목적 화합물이 결정화에 의해 얻어지는데, 가능하면 활성탄 또는 실리카겔 같은 흡착제로 탈색시킨 후 결정화한다.
목적 화합물은 IUPAC 명명법(유기화학지 35,2849-2867, 1970년 9월)에 따라서 다른 입체-이성체 형태 즉 Z-체 및 E-체로 존재하는데 이들은 분리될 수도 있다. 항우율제로서 치료상 유효한 Z-이성체를 분리하는 것이 바람직하다. 본 발명에 의해서 얻어진 Z-이성체 : E-이성체의 비율은 약 2.5 : 1이다.
최종 생성물을 여러가지 수화된 결정형태로 분리하는 것 뿐만 아니라 염기 또는 산(치료상 허용되는 산이 바람직함)의 염형태로 분리하는 것은 본 발명의 범위에 속한다.
상기 묘사된 과정에서 사용되는 출발물질은 본 발명의 넓은 범위에 속한다. 상기한 출발물질은 공지된 화합물로부터 하기 반응도식표에 따라서 제조된다.
디브로모 벤젠으로부터 제조된 그리냐르(Grignard) 화합물은 에테르성 용액에서 3-아세틸 피리딘과 반응하여 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올을 형성한다. 이 반응 중간체도 본 발명의 넓은 범위에 속한다.
그런다음 그 반응 중간체를 탈수시켜 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐을 형성한다. 이것은 초산 무수물중에서 가열하므로써 이루어진다. 에탄올 유도체 반응 중간물질은 공정도중에 반드시 분리되는 것은 아니다.
본 발명의 공정을 수정함에 따라서, 구조식(I)의 목적 생성물은, 대응하는 치환된 에텐을 분리하지 않고 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올로부터 제조된다. 이경우 치환된 에탄올은 초산 무수물 같은 탈수제에서 탈수된다. (가능하다면 소량의 황산을 첨가한다) 그런다음 과량의 탈수제를 적당량의 물로 파괴시킨다. 그런후 포름알데히드 및 디메틸아민을 첨가하고 본래 상기 요약한대로 반응을 계속시킨다.
임상 실험에서 본 발명의 화합물들은 제약상 허용되는 담체와 함께 약효물질을 유리염기 또는 제약상 허용되는 두독성 산부가염(예를들어, 염산염, 브롬산염, 젖산염, 초산염, 황산염, 또는 설팜산염) 형태로 포함하고 있는 제형으로 보통경구, 직장투여 또는 주사를 사용하여 투여된다.
따라서 상기 용어가 사용되는 전후문맥이(예를들어 특별한 실시예에서) 광범위의 개념과 일치한다면 본 발명의 신규 화합물에 관한 용어는 유리아민염기 및 유리염기의 산부가염을 모두 포함한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석제 또는 캡슐이다. 이런 제형들도 본 발명의 넓은 범위에 속한다. 보통 약효물질은 제형의 0.1-95%(중량%)를 이루고 있으며 특히 주사용의 제형에서는 0.5-20%(중량%)이고 경구투여용 제형에서는 2-50%(중량%)를 차지한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 경구용 투여단위의 제형을 만들기 위해서, 선택된 화합물을 고체분말 담체(예를들어 유당, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴 같은 전분류, 셀루로오즈 유도체 또는 젤라틴) 및 활탁제(예를들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글라이콜 왁스류)와 섞은 다음 압착하여 정제를 만든다. 만일 코우팅한 정제가 필요하다면, 상기 묘사된대로 제조된 덩어리를 예를들어 아라비아고무, 젤라틴, 탈쿰 또는 이산화티타늄을 함유하는 농축설탕 용액으로 코우팅한다. 또한 정제를 휘발성 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 녹인 래커로 코우팅할 수도 있다. 다른 약효물질 또는 약효물질을 다른 양 함유하는 정제를 쉽게 구별하기 위해서 이들 코우팅제에 염료를 첨가할 수 있다.
젤라틴 및 예를들어 글리세롤로 이루어진 연질 젤라틴 캡슐(진주형 캡슐) 또는 그와 유사한 캡슐을 제조하기 위해서 약효물질을 식물성 기름과 혼합한다. 경질 젤라틴 캡슐은 유당, 설탕, 소르비톨 만니톨, 전분류(예를들어 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 셀루로오즈 유도체 또는 젤라틴 같은 입상의 약효물질을 함유한다.
직장 적용을 위한 투여단위는 약효물질을 중성 지방염기와 섞은 좌제형태 또는 약효물질을 식물성 기름 또는 파라핀 기름과 섞은 직장용 젤라틴 캡슐제 형태로 만들 수 있다.
경구 적용을 위한 액체제형은 시럽제 또는 현탁제 형태인데 예를들어 약효물질을 약 0.2-20%(중량%) 함유하고 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌글라이콜의 혼합물과 설탕의 균형을 이룬 용액이다. 상기 액체 제형들은 색소, 향료, 사카린 및 희석제로서 카르복시메틸 셀루로오즈를 마음대로 함유한다.
주사에 의한 비경구용 액체는, 약효물질의 제약상 허용되는 수용성 염을 약 0.5-10%(중량%)의 농도로 함유하는 수용액 형태로 제조될 수 있다. 상기 액체들은 안정제 및 또는 완충제를 함유하기도 하고, 편리하게 여러용량 단위의 앰플로 만들 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료상 적당한 1일 용량은 경구투여에서 25-250㎎(50-150㎎이 바람직하다)이고 비경구투여에서는 5-50㎎(10-30㎎이 바람직하다)이다. 경구투여용 투여단위의 제형은 투여단위당 약효물질 10-50-㎎(10-20㎎이 바람직함)을 함유한다.
정제 또는 과립제 같은 경구 투여용 제형은 약효성분은 디하이드로콜로라이드 모노하이드레이트 형태로 함유하는 것이 적당하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명되며 거기에 한정되는 것은 아니다.
출발물질 및 출발물질을 위한 반응 중간체들의 제조.
[실시예 1]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올
1,4-디브로모벤젠 48.8g(0.206몰)을 에테르-석유에테르(40-60℃-톨루엔=7 : 2 : 1 200㎖에 용해시키고 적정 깔때기(dropping funnel)에 옮겼다. 마그네슘 4.88g(0.20몰)을 상기 용액 15㎖로 덮었다. 그리냐르를 점화시키기 위해서 요오드결정 및 요오드화메틸 3적을 가하고, 그 혼합물을 아르곤하에 교반했다.
정화한 후에 잔존하는 디브로모벤젠 용액을 신속한 환류속도로 첨가했다. 이 과정은 15분동안 진행되었고 반응온도는 36-38℃였다. 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 더욱 60분동안 교반하고 18-20℃로 냉각했다. 에테르 80㎖에 3-아세틸피리딘 18g(0.15몰)을 녹인것을 반응온도가 25-27℃를 저저넘지 않는 속도로 첨가했다.
그런다음 실온에서 1시간동안 반응을 진행시키고 15℃로 냉각했다. 25% 염화암모늄 25㎖를 적가하고 맑은 반응용액을 침전물로부터 분리했다. 침전물을, 25% 염화암모늄 10㎖를 함유한 뜨거운 MIBK 200㎖로 세척하고 여과한 다음 MIBK 50㎖로 더욱 세척했다. 합해진 유기용매들을 1N 염산 100㎖로 4회 추출하고, 수층을 30% 수산화나트륨으로 중화한 다음 염화메틸렌 100㎖로 4회 추출했다. 유기층을 증발시켰다. 조생성물 42g을 에탄올 60㎖에 용해하고 농염산 20㎖을 적가했다. 에테르 약 40-50㎖를 첨가한 다음 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올-하이드로클로라이드를 결정시켰다. 그 생성물을 여과하여 수집하고 건조했다. 수득량 25.4g(54%) 융점 191°-194℃ 소량의 시료를 에탄올로부터 더욱 결정화했더니 그 융점은 199°-200℃였다. 카르보네이트-염화메틸렌으로 추출하고 톨루엔-석유에테르로부터 결정화한 다음 유기염기를 90-95% 얻었다. 융점 104-105℃
다른 여러가지양의 3-아세틸-피리딘을 동량의 용액 및 시약들과 함께 상기 과정을 반복시켰다. 상기 양들 및 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올-하이드로클로라이드의 수득율은 다음과 같다.
[실시예 2]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐
초산 무수물 280㎖에 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올 하이드로클로라이드 101g(0.32몰)을 녹인 것을 130℃에서 환류 및 폐쇄계내의 아르곤하에 가열시켰다. 이 용액을 90℃로 냉각시키고 6N 염산 4㎖을 적가했다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 적가 에테르 400㎖를 교반하에 첨가하여 침전을 완결시켰다. 이 침전을 여과하고 에테르로 세척하여 건조했다. 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐-하이드로클로라이드 85g(89%)을 얻었다. 융점 230-233℃ 카르보네이트-염화메틸렌으로 추출한 다음 유기염기를 기름형태로 얻었다. 비점 115-120℃/0.1토르 결정화한 후 유리염기의 융점은 44.5°-46.5℃였다.
[실시예 3]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올
염화티오닐 187㎖를, 얼음 욕조상에서 반응온도가 40℃를 유지하는 정도로 니코틴산 50g(0.406몰)에 첨가했다. 이 혼합물을 40℃에서 반시간동안, 50℃에서 1시간동안 및 70℃의 욕조온도에서 1시간반동안 가열했다.
과량의 염화티오닐을 감압하에 증류하고 현탁액을 냉각시켰다. 에테르 100㎖를 첨가하고 결정들을 여과모집했다. 염화니코틴산 염산염 68g이 얻어졌다. 수득율 94%.
염화니코틴산-염산염 14.24g(0.08몰)을 브로모벤젠 70.65g(0.45몰)에 현탁시켰다. 알루미늄 트리클로라이드 26.7g(0.2몰)을 잘 교반하면서 반응온도가 35℃를 넘지않도록 첨가했다. 첨가의 마지막에 반응온도를 약 30℃로 떨어뜨렸다. 그런다음 그 혼합물을 80℃의 욕조온도에서 45분동안 가열했다. 염화수소가스방출이 70℃에서 시작하고 색깔은 암황색에서 암적갈색으로 변했다. 그 용액을 80℃의 욕조온도에서 17시간동안 교반했다.
따뜻한 혼합물은 16㎖의 농염산을 함유한 얼음 깨뜨린것 600g에 부었다. 유기층을 분리해내고 산성수층을 에테르로 3회 추출했다. 수용성부분을 50% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발시켜 조생성물 17g을 얻었다.
조생성물은 4-브로모페닐- 및 2-브로모페닐-3-피리딘케톤을 함유했다. 4-브로모페닐 화합물을 톨루엔-헥산으로부터 결정화했다. 10.5g의 결정 융점 120-125℃ 수득율 50%
4-수득브로모페닐-3-피리딜케톤 10.8g(41.2밀리몰)을 교반하에 메틸마그네슘 브로마이드 60밀리몰을 함유하는 에테르성 용액 60㎖에 반응온도가 5℃로 유지될 수 있도록 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. THF 20㎖를 첨가한 후 반응혼합물을 40-45℃로 4.5시간동안 가열했다. 이때까지는 거의 모든 케톤이 반응했다.
반응혼합물을 얼음위에 붓고 유기층을 분리했다. 수용액을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 포화소금물로 세척하고 황상 마그네슘상에서 건조한 다음 증발시켰다. 잔류물 12g을 톨루엔/석유 에테르로부터 결정화하였다. 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올 10.45g을 융점 104-106.5℃인 백색 결정형태로 얻었다. 수득율 91%
최종 생성물의 제조
[실시예 4]
Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 2.6g(10밀리몰), 디메틸아민-염산염 2.6g(31.9밀리몰) 파라포름알데히드 0.6g(20밀리몰) 및 초산 4.5㎖를 아르곤하에 115℃로 가열했다. 용액이 맑게 되었을때 초산을 감압 증류했다. 2시간동안 반응시킨 후 디메틸아민-염산염 1.3g(15.95밀리몰) 및 파라포름알데히드 0.4g(13.2밀리몰)을 더욱 첨가했다. 전체 5시간동안 반응시킨 후 가능한한 모든 초산을 제거하고 반응용액을 80℃로 냉각시켰다.
물 20㎖ 및 2N 염산 5㎖를 첨가하고 그 용액을 냉각시켰다. 이 수용액을 클로로포름 20㎖로 3회 추출하고 클로로포름층들은 중탄산염으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 그 잔류물을 40℃/100토르에서 건조하고 미반응의 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 1.15g(4.45밀리몰, 44.5%)을 회수했다. 상기 수층을 30% 수산화나트륨으로 염기성화하고 염화메틸렌 25㎖로 3회 추출했다. 유기층들을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발시켰다.
암갈색 잔류물을 40℃/100토르에서 건조하고 뜨거운 에탄올로 활성탄 2.5g상에서 여과했다. 에탄올을 증발시켜 조생성물 1.65g을 얻었다. 이 조기름을 에탄올-에테르(1 : 1) 용액 15㎖에 용해시키고 농염산 1㎖을 적가했다. 용액이 탁해지기 전까지 계속 교반하면서 에테르(약 3-5㎖)를 적가했다.
결정화는 쉽게 일어나고 현탁액은 실온에서 2-3시간동안 방치했다. 무색결정후 여과 및 건조하여 Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민-디하이드로클로라이드 1.15g을 얻었다. 융점 185℃-187℃ 반응 부가생성물의 계산상 50.5% 에탄올로부터 재결정하여 그 화합물 1.02g(44.7%)을 얻었다. 융점 193-196℃
[실시예 5]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딘)-에텐 80.0g(0.308몰) 파라포름알데히드 22.6g(0.745몰), 디메틸 아미노-염산염 123.0g(1.51몰), 하이드로키논 50㎎ 및 3A의 분자시브 8.0g을 초산 123㎖중에서 아르곤하에 115℃로 가열했다. 2시간 후에 35㎖의 초산을 제거했다.
반응을 총 6시간동안 진행시켰다. 초산을 모두 증류한 다음 0.5N 염산 400㎖를 첨가했다. 클로로포름으로 추출(200㎖로 5회)하여 미반응의 출발물질 62%인 49.5g을 회수했다. 수용액을 30% 수산화나트륨으로 중화하고 염화메틸렌으로 추출(200㎖로 5회)하여 조생성 34g물을 얻었다.
이 갈색기름을 뜨거운 에탄올로 활성탄 60g상에서 여과했다. 에탄올을 약 150㎖로 제거하고, 에테르 150㎖를 첨가한 다음 농염산 14㎖을 적가했다. 결정화하여 융점 187°-191℃인 Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민-디하이드로클로라이드 19.8g을 얻었다.
[실시예 6]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐-염산염 18.0g(60.7밀리몰), 포름알데히드 7.2g(240밀리몰), 디메틸아미노-염산염 40.0g(490밀리몰) 및 초산 19㎖을 아르곤하에 115℃로 가열했다. 초산나트륨 2.4g(30밀리몰)을 첨가하고 반응을 7시간동안 진행시켰다. 가능하면 모든 초산을 제거하고(약 8㎖) 반응용액의 온도가 80℃로 떨어졌을때 2N염산 140㎖를 첨가했다. 이 현탁액을 냉각시키고 일야 방치했다.
여과에 의해 미반응의 출발물질 7.55g(42%)을 회수했다. 여액을 물 30㎖로 더욱 희석하고 클로로포름 70㎖로 3회 추출했다. 클로로포름 중탄산염으로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 미반응의 출발물질 1.65g(10.4%)을 유리염기 형태로 더욱 회수했다.
상기 산성갈색 수용액 30%을 수산화나트륨으로 염기성화하고 염화메틸렌 50㎖로 4회 추출했다. 합해진 유기층들은 건조하고 증발하여 조생성물 9.6g을 얻었다. 조생성물을 에탄올에 용해하고 8g의 활성탄상에서 보온 여과했다. 에탄올을 제거하여 약 50㎖의 용액으로 만들고, 에테르 70㎖ 및 농염산 4.6㎖를 가했다. 6.0g의 침전물을 여과하고 건조하였다. 융점 185-187℃ 에탄올로부터 재결정하여 융점 195-198℃인 Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민-디하이드로클로라이드 5.15g을 얻었다.
[실시예 7]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐-염산염 50.0g, 파라포름알데히드 0.5g(0.349몰), 디메틸아미노-염산염 57.0g(0.349몰) 및 초산 50㎖을 아르곤하에 서서히 교반하면서 115℃로 가열했다. 초산나트륨 12.0g(0.147몰)을 5분간격으로 2g씩 첨가했다. 4시간 후에 파라포름알데히드 4.0g(0.133몰) 및 새로운 초산 25㎖을 더욱 가했다.
4.5시간 후에 모든 초산을 제거했다. 그 혼합물을 80℃로 냉각시키고 80㎖의 물 및 10㎖의 6N염산을 가했다. 냉각된 반응용액을 실시예 6에서와 같이 끝처리했다. 여과하여 미반응의 출발물질 17.6g(35.2%)을 회수했다. 클로로포름으로 추출하여 미반응의 출발물질 5.4g(12.3%)을 유리염기 형태로 얻었다. 결정화하여 융점 184°-187℃인 Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민-디하이드로클로라이드 14.9g을 얻었다.
[실시예 8]
1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올 11.12g(40밀리몰)을 농황산 0.65㎖을함유하는 초산 무수물 20㎖중에서 아르곤하에 1시간동안 130℃로 가열했다. (황산은 미리 0℃의 초산 무수물에 가했다.)
반응용액을 65℃로 냉각하고 미반응의 초산 무수물을 파괴하기 위해서 물 2.95g을 반응온도를 약 80-0℃로 유지할 수 있는 속도로 적가했다. 냉각시킨 후 디메틸아미노-염산염 13.04g(160밀리몰) 및 파라포름알데히드 2.4g(80밀리몰)을 가했다. 이 현탁액을 115℃로 가열하고 모든 초산을 제거했다. 3시간 후에 파라포름알데히드 1.0g(33밀리몰) 및 초산 25㎖을 가했다. 3.5시간 후에 초산을 다시 제거했다. 반응시간 총 6시간후동안 반응시킨 후 반응을 중지하고, 물 18㎖를 가하고 6N 염산을 적당히 가해서 pH를 1로 내렸다. 끝처리를 실시예 6과 동일하게 했다.
여과를 하여 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐-염산염 1.4g(12%)을 얻었고 클로로포름으로 추출하여 약간 불순한 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 1.345g(13%)을 회수했는데 그것을 그의 염산염 1.1g(72%)으로 전환시켰다. 총 2.5g(21.5%)의 염을 회수했다.
조생성물 8.74g을 에탄올에 용해하고 20g의 활성탄상에서 보온 여과했다. 이 맑은 조생성물을 에탄올-에테르(1 : 1) 60㎖에 용해시키고 염산 1.2g으로 처리한 다음 10㎖의 에탄올에 용해시켰다. 첫번째 결정화에서 융점 184°-187℃인 4.85g을 얻었다. 두번째 결정화에서 융점 193°-196℃인 4.55g을 얻었다.
[실시예 9]
실시예 8과 동일한 방법으로 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에탄올 5.56g을 반응시켰다. 미반응의 1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-에텐 2.22g(42.7%)을 회수했다. 조생물 3.015g으로부터 융점 189°-194℃인 Z-N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민-디하이드로클로라이드 1.785g(49%)을 얻었다.
Claims (1)
- 하기 일반구조식(II)의 화합물 또는 그의 염을 산촉매 분해하에 유기용매중에서 과량의 포름알데히드 및 디메틸아민 또는 포름알데히드보다 많은 양의 그들의 염과 반응시켜 형성된 생성물을, 필요하다면, 그의 기하이성체들중 하나로 전환 또는 분리시킴을 특징으로하는 하기 구조식(I)의 N,N-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR770001367A KR810000817B1 (ko) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR770001367A KR810000817B1 (ko) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR810000817B1 true KR810000817B1 (ko) | 1981-07-10 |
Family
ID=19204460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR770001367A Expired KR810000817B1 (ko) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR810000817B1 (ko) |
-
1977
- 1977-06-10 KR KR770001367A patent/KR810000817B1/ko not_active Expired
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19770610 |
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| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 19810403 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
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| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19810611 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19811005 |