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KR810000632B1 - 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 - Google Patents

히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 Download PDF

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KR810000632B1
KR810000632B1 KR7801821A KR780001821A KR810000632B1 KR 810000632 B1 KR810000632 B1 KR 810000632B1 KR 7801821 A KR7801821 A KR 7801821A KR 780001821 A KR780001821 A KR 780001821A KR 810000632 B1 KR810000632 B1 KR 810000632B1
Authority
KR
South Korea
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cyano
methyl
methylthio
guanidine
ethyl
Prior art date
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Expired
Application number
KR7801821A
Other languages
English (en)
Inventor
레이 크렌샤우 로니
미카엘 룩크 죠지
Original Assignee
도미니크 엠. 메저페일
브리스톨-마이어즈 컴패니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도미니크 엠. 메저페일, 브리스톨-마이어즈 컴패니 filed Critical 도미니크 엠. 메저페일
Priority to KR7801821A priority Critical patent/KR810000632B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR810000632B1 publication Critical patent/KR810000632B1/ko
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Abstract

내용없음.

Description

히스타민 H2수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법.
본 발명은 동물에 있어서, 위산 불배를 억제하고 소화기관 궤양의 치료에 효과적인 하기 구조식 1의 히스타민 H2수용기 길항제, 그의 약조제 가능한 산 첨가염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R'은 3-9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알키닐기이다.
본 발명 화합물의 바람직한 예로는 R4가 수소 혹은 메틸인 하기 구조식의 화합물 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염을 들 수 있다.
Figure kpo00002
본 발명의 다른 바람직한 예는 R4가 수소 혹은 메틸, n은 1-6까지의 정수인 하기 구조식의 화합물 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
Figure kpo00003
본 발명의 또 다른 바람직한 예는 R4가 수소 혹은 메틸인 하기 구조식의 화합물 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
Figure kpo00004
본 발명의 보다 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-아미타졸릴)메틸티오]에틸}-N''-(2-부틴-1-일)-구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오]-에틸}-N''-(3-부틴-1-일) 구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오]-에틸}-N''-(4-펩틴-1-일) 구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오]-에틸}-N''-(2-메틸-3-부틴-1-일) 구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-2-일) 구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명의 가장 바람직한 예는 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오]에틸}-N''-프로파르길 구아니딘 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염이다.
본 발명은 또한 하기 구조식(II)의 화합물 혹은 그의 산 첨가염을
Figure kpo00005
구조식 II의 R6NHR1(여기서 R1은 상기 정의대로이며 R5및 R6은 서로 같지 않는 H 혹은 R이 어떠한 치환체이어서 -SR이 적당한 이탈기인
Figure kpo00006
기이다)과 반응시켜 하기 구조식 I의 화합물 혹은 비독성인 그의 산 첨가염을 생성하고, 필요에 따라, 염기 형태의 구조식 I 화합물
Figure kpo00007
(여기서 R1은 3-9개의 탄소원자를 갖는 적쇄 혹은 측쇄 알키닐기이다) 혹은 그의 산 첨가염을 대응하는 비독성의 약조재 가능한 산 첨가염 혹은 유리 염기 형태로 전환시키는 방법을 제공한다.
상기 반응은 실온 이상의 온도인 비-반응 용매에서 진행한다. 바람직한 실시예에서, 구조식II 및 III의 화합물을 동몰량 사용한다.
본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 상기 공정은 하기 반도표 I 및 II에 포시되어 있다.
Figure kpo00008
상기 반응은 실온 이상의 비 반응 용매에서 진행한다. 본 공정에 숙련된 사람들에게 알려진 바와 같이, R은 어떠한 치환체로서 -SR은 적당한 이탈기이다. 그러므로, R은 (저급) 알킬, 아틸, 치환된 아릴(예, p-니트로페닐), 아랄킬, -CH2CN, -CH2COOH-CH2COOR'등이 있다. N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오] 에틸}-S-R 이소티오유레아 출발물질은 벨기에왕국 특허제804,144호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 알키닐아민 출발물질은 이미 상업적으로 이용하고 있거나 혹은 Bull. Soc. Chim. Fr., 490(1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 592(1967) 및 Annales de Chemie (Paris),3, 656 (1958)에 기재된 방법으로 제조 할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 반응은 실온 이상의 비-반응 용매에서 반응한다. 치환체 R은 상기 도표 I에서 언급한 대로이다. 2-[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오] 에틸아민 출발 물질은 미합중국 특허 제3,950,353호의 방법으로 제조할 수 있다.
N-시아노-N'-프로파트길-SR 이소티오유레아를 제조할때 (실시예 2의 b참조) 출발물질로 사용되는 이치환의 시아노 디티오이미노카르보네이트는 제이, 유기화학,32, 1566(1967)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
반응 도표 I의 방법으로, N-시아노-N'-{2[(4-메틸-5-이미다졸릴) 메틸티오] 에틸}-N''프로파르길구아니딘을 제조할때, 최종 단계에서 선택된 반응 조건을 사용하여 고수율의 생성물 및 불순물을 보다 적게 함유하는 생성물을 얻을 수 있다.
상기와 같은 반응 조건은 결정성 고체물로 분리되는 조기(조) 생성물을 간단히 재결정하여 고도로 정제 할 수 있으며, 다른 반응 조건을 사용할때 지금까지 필요한 단계로 여겨지던 초기 조생성물의 크로마토그타피 정제 단계를 거치지 않아도 되는 잇점을 갖는다.
상기에서 언급된 선택 반응 조건이란 메탄올을 용매로 사용하고, 반응에 보다 농축된 용액(메탄올 5ml당 치환된 이소티오유레아 약 1g정도)을 활용하여 반응도중, 질소 소입 반응 장치를 사용하고, 반응에 새로이 증류된 프로파르길아민을 사용하는 것을 의미한다.
반응 도중, 질소 소입 장치를 사용할 경우, 질소 소입 장치를 사용하지 않을 때 생성되는 미확인 부산물로서 두 가지 물질이 소량 생성되는 것을 막을 수 있다. 상기 부산물은, 일단 생성될 경우, 컬럼 크로마토그라피 및 재결정 방법으로 제거되지 않는다. 상기 질소 소입장소는 메틸 메르캅탄 개스가 생성되는 대로 제거하여 상기 부산물의 생성을 막는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 하기 구조식 V의 화합물을 구조식 S=C=NR1의 화합물(R1은 상기 정의 대로임)과 반응시켜 얻은
Figure kpo00010
하기 구조식 VI의 화합물을 메틸요오다이드 및 신니미드와
Figure kpo00011
반응시켜 염기 형태의 하기 구조식 I 화합물 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염을 제조하며, 필요에 따라, 공지된 방법에 따라 대응하는 비독성의 약조제 가능한 산 첨가염으로 전환하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00012
여기서 R1은 3-9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄알키닐기이다.
본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 상기 공정은 하기 반응도표 III에 도시되어 있다.
Figure kpo00013
본 출원의 발명은 또한, 하기 구조식 Ⅶ의 화합물(X는 수산기 혹은 공지의 이탈기)혹은 그의 산 첨가염을 하기 구조식 Ⅷ의 화합물(R1은 상기 정의대로임)과 반응시켜
Figure kpo00014
하기 구조식 I 의 화합물 (R1은 3-9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알키닐기) 혹은 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염을 제조하고
Figure kpo00015
필요에 따라, 염기 형태의 구조식 I 화합물 혹은 그의 산 첨가염을 대응하는 비독성의 약조제 가능한 산 첨가염 혹은 유리 염기 형태로 전환하는 방법을 제공한다.
상기 반응은 비활성 유기 용매에서 진행한다.
바람직한 실시예에서, 구조식 Ⅶ 및 Ⅷ화합물을 동몰량 사용하며, 상기 반응은 염기의 존재하에서 진행한다.
본 발명에 사용되는 적당한 이탈기 ＂X＂는 본 분야에 숙달된 사람에게 공지된 것이다. 그 예로는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O3SR2(R2는(저급)알킬:예, 메탄설포네이트), -O3SR3(R3는 아릴 혹은 치환 아릴 : 예, 벤젠설포네이트, p-브로모벤젠설포네이트 혹은 p-톨루엔설포네이트), -O3SF, 아세토옥시 및 2,4-디니트로펜옥시등이 있다. 편리하고 경제적인 이유로, X가 클로로인 구조식 II의 화합물을 사용하는 것이 바람직한다.
본 발명의 공정에 있어서 구조식 Ⅶ의 화합물은 산 첨가염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 유리염기 형태의 구조식 Ⅶ 화합물은 상당히 부적당하므로 산 첨가염의 형태로 제조, 저장하는 것이 바람직하다. 유리 염기 형태의 구조식 II 화합물은 반응에 앞서 재생될 수 있느아, 그 경우 어떠한 잇점도 얻을 수 없다. 모든 무기산 혹은 유기산은 예를 들어, 염산염, 설파민산염, 설푸린산 염, 옥살린산 염, 벤조인산 염, 석시닌산 염, 초산 염, 질산 염, 시트린산 염 등과 같은 구조식 VII 화합물의 산 첨가염을 생성하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 구조식 II의 화합물은 그의 염산염 형태로 사용하는 것이 편리하며 경제적이다.
화합물 I을 생성하는 화합물 Ⅶ및 Ⅷ의 반응은 알칸올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤등과 같은 비활성 유기 용매내에서 진행한다. 상기 반응을 에탄올 혹은 2-프로판올과 같은 알칸올에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 임계적이 아니며, 보통 0℃ 내지 200℃사이의 온도에서 실시한다. 저온의 경우, 반응이 느리게 일어나며, 고온의 경우, 부산물의 분해 및 형성으로 잘 정제되지 않은 생성물을 얻게 된다. 일반적으로, 반응은 실온에서 진행하는 것이 유리하다.
화합물 I을 생성하는 화합물 Ⅶ 및 Ⅷ의 반응은 산 수용기로 작용하여 반응을 용이하게 하는 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 사용하는 적당한 염기로는 NaOH, KOH, LiOH, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 나트륨 에톡사이드 등의 유기염기 및 무기염기가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 상기 공정의 반응도표 Ⅳ는 하기에 도시되어 있다.
Figure kpo00016
본 발명은 또한, 구조식 I의 히스타민 H2수용기 질항제를 제조할 때 사용하는 상기 구조식 Ⅷ의 신규 중간 물질 및 그의 산 첨가염에 관한 것이다.
Figure kpo00017
여기서 R1은 3-9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알키닐기이다.
바람직한 실시예에서, 구조식 Ⅷ 화합물의 R1은 R4가 수소 혹은 메틸인
Figure kpo00018
이며 다른 바람직한 실시예에서, R1은 n이 1-6까지의 정수, R4가 수소 혹은 메틸인
Figure kpo00019
이고, 또 다른 바람직한 실시예에서 R1은 R4가 수소 혹은 메틸인
Figure kpo00020
이다.
보다 바람직한 실시예에서 구조식 Ⅷ 화합물의 R1은 2-부틴-1-일기, 다른 보다 바람직한 실시예에서, R1은 3-부틴-1-일기, 다른 보다 바람직한 실시예에서 , R1은 4-펜틴-1-일기, 다른 보다 바람직한 실시예에서 R12-메틸-3-부틴 2-2-일기, 또 다른 보다 바람직한 실시예에서, Z1은 3-부틴-2-일기 이다. 가장바람직한 실시예에서 구조식 Ⅷ 화합물의 R1은 프로파르길기이다.
본 발명은 또한, 하기 구조식 Ⅸ의 화합물 (여기서 p는 적당한 설프하이드릴보호기중)을 구조식 X의
Figure kpo00021
화합물과 반응시킨 다음 중간 물질인 Ⅷ 화합물을 제조하기 위하여 최종 화합물의 설프하이드릴 보존기를 제거하는 하기구조식 Ⅷ의 신규 중간 물질 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00022
상기 공정은 하기도표 Ⅴ에 도시되어 있다.
Figure kpo00023
N-시아노-N'-알키닐-S-메틸이소티오유레아를 제조하는 출발물질로 사용되는 디메틸 시아노디티오이미노카르보데이트는 제이, 유기화학, 32, 1566(1967)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 알키닐아민 출발 물질은 이미 상업적으로 이용되고 있거나, 혹은 Bull. Soc. Chim. Fr., 490(1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592(1967) 및 Annsles de Chimie (Paris),3, 656, (1958)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
시스테아민 하이트로클로타이드를 N-시아노-N'-알키닐-S-메틸이소티오유레아와 반응시켜 구조식 Ⅷ의 N-시아노-N'-알키닐-N''-(2-메르캄토에틸) 구아니딘을 제조할 경우, 상기 반응을 소량의 하이드로퀴논 존재하에서 진행하고 상기 반응 혼합물에 질소를 통과시켜 거품을 일으키는 것이 보다 유리한 것으로 밝혀졌다. (실시예 14의 단계 B참조). 상기 반응 조건으로 고 수율 및 고순도의 구조식 Ⅷ화합물을 제조할 수 있다. 질소 소입 단계는 반응시 생성되는 메틸 메르캅탄을 제거함으로서 탄소-탄소 3중 결합에 메틸메르캅탄을 첨가하여 일어나는 2차적인 반응을 피할 수 있게 한다.
상기에서 사용되는 하이트로퀴논은 유리기의 형성을 방해하며, 상기기의 존재로 발생하는 2차적인 반응을 방지한다.
본 장에서 사용되는 용어 ＂비독성의 약조제 가능한 산 첨가염＂은 비독성의 약조제 가능한 유기 혹은 무기산을 참가하여 얻은 본 발명의 모노-혹은 디-염 화합물을 의마한다. 상기 산의 종류는 이미 공지된 것으로 염산, 취화수소산, 설푸린산, 설파민산, 포스포린산, 질산, 말레인산, 설시닌산, 옥살린산, 벤조인산, 메탈설폰산, 메탈디셀폰산, 벤젠설폰산, 초산, 프로피온산, 주석산, 구연산, 캠포르설폰산등이 있다. 상기 염은 공지된 방법으로 제조한다.
본 장에서 사용한느 용어 ＂(저급) 알킬＂은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알킬기를 말한다.
치료를 목적으로, 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물은 약조제 가능한 캐리어와 함께 염기 형태의 상기 화합물 혹은 비독성의 약조제 가능한 산 첨가염을 주요 활성 성분으로 함유하는 약조제 조성물로 투여한다.
약조제 조성물은 경구적, 비경구적 혹은 직장 삽입등의 방법으로 투여한다. 여러가지로 다양한 약조제 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고체 캐리어를 사용할 경우, 내용물을 정제화하거나, 분말 혹은 작은 환약 형태로 경성 젤라틴 캡슐에 넣거나 혹은 정제 혹은 함당정제 형태로 만들 수 있다. 액체 캐리어를 사용할 경우 시럽, 유탁액, 연성젤라틴 캡슐, 무균 주사액 혹은 수성 혹은 비수성 액체 현탁액의 형태로 제조한다. 약조제 조성물은 필요한 형태에 따라 공지된 기술로 제조한다.
일반적으로, 각 투약량 단위는 약 50mg 내지 250mg정도의 활성 성분을 함유하며 100내지 200mg 정도의 활성 성분을 함유하는 것이 가장 바람직하다. 활성 성분은 일당 2번내지 4번에 나워 동량 투여하는 것이 바람직하다. 일일 규정식이 튜여량은 250내지 1000mg 정도가 바람직하며 500 내지 750mg 정도가 가장 바람직하다.
히스타민 H2수용기 길항제는 동물 및 사람에 있어 위산 분비를 효과적으로 억제한다는 사실이 밝혀졌다. (Brimblecombe et al., j Int. Mcd Res., 3, 86 (1975)) 히스타민 H2-수용기 길항제의 임상학적 가치는 상기 물질이 소화기관 웨양의 치요에 효과적인 치료제라는 사실을 나타낸다. (Gray et al., Lan-cet, 1 (8001), 4 (1977)). 여러가지 테스트에서 하기 실시예 1 및 2에서 제조한 화합물(지금부터 BL-5641-5641로 언급함)을 시메티딘과 비교한 결과, 상기 화합물은, 분리된 기니아픽 심방의 히스타민 H2-수용기 길항체로서, 또 쥐 및 개에 있어서 위산 분비의 억제제로서 시메티딘보다 훨씬 효과적으로 작용한다는 결과를 얻었다. 뿐만 아니라, 개의 위산 분배에 대한 연구 결과, BL-5641은 동일 투여량을 사용하더라도 시메티딘보다 활성이 오래 지속한다는 사실이 밝혀졌다.
히스타민 H2-수용기 길항체-분리된 기니아픽 심방에 대한 분석
맥박이 뛰는 분리된 기니아 픽 우축심방의 수축율은 히스타민의 농도에 따라 증가된다. 수용기의 대항 길항제인 부리다미드의 특성을 보고한 블랙의 공동 연구자 저술의 자연지,236, 385 (1972)에는, 상기 히스타민 효과에서 수용기를 히스타민 H2-수용기 형태로 포함한다는 사실이 기재되어 있다.
휴즈 및 코테(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 148, 127 (1975)) 및 베즈마 및 맥닐(J, Pharmacol. Exp. Ther200, 352, 1977))의 연속 연구 결과는 분리된 기니아 픽 우측 심방에 대한 히스타민의 정의 주기변동 효과가 히스타민 H2-수용기에 의하여 조절된다는 블랙 및 공동 연구자의 결론을 뒷받침한다. 블랙 및 공동연구자(Agents and Actions,3, 133(1973) 참조) 및 브림블레코메 및 연공 연구자(Fed. Proc.,35, 1931(1976) 참조)는 히스타민 H2-수용기 길항제의 활성을 비교하기 위하여 분리된 기니아픽 우측심방을 사용하였다.
상기 비교연구는 라인하르트 및 공동연구자(Reinhardt et al)의 방법(Agents and Actions,4,217(1974)을 수정하여 실시하였다.
메일 하틀리 스트레인 (Male Hartley strain)기니아 픽(350-450gm)의 머리를 때려 실험 재료로 삼는다. 심장을 절채한 다음 산소 포화된(95% 02, 5% CO2) 수정크렙용액(g/liter:NaCl : 6.6, KCI 0.35, MgSO47H2O 0.295, KH2PO40.162, CaCl20.238, NaHCO32.1 및 택스트로즈 2.09)이 든 페트리 접시에 담가놓는다. 분리된 상태에서 맥박이 뛰는 우측 심방을 다른 조직으로부터 분리하고 명주실(4-0)로 양쪽 끝을 연결한다. 32℃의 온도로 유지되는 산소포화의 수정 크렙용액을 함유하는 심장 근육 20ml에 상기 심방을 담근다. 심방의 작동은 그래스 에프티(Grass FT) 0.03역 변위 변환기를 동작성으로 기록하며, 수축력 및 수축율의 기록은 베크만 알피 다이노 그래프(Beckman RP Dynograph)로 한다.
심방에 1g의 휴지 장력을 가하고 1시간 방치해 둔다. 상기 접시에 최저 농도의 히스타민 디하이드로클로라이드(3×10-6M)를 첨가하고 우선 조직을 세척한다. 1/2log 10 간격을 갖는 중복 첨가 방법으로 히스타민을 첨가하여 1×10-7내지 3×10-5몰 농도로 만든다.
심방의 히스타민-유입 증가율은 차기 연속 농도를 첨가할 때까지 플라토(plateau)상태로 방치한다. 최대 반응은 항상 3×10-5M농도에서 일어난다. 테스트 화합물 1×10-5M)을 첨가하고 30분간 보온한 다음 필요에 따라 보다 높은 농도를 첨가하여 히스타민 농도-반응을 되풀이 한다.
히스타민 ED50값(수축율을 최대치의 50%정도 증가시키는 히스타민 농도) 및 테스트 화합물 전후의 95%신뢰한계는 핀네이, 프로비트 분석, 제3판, 케임브리지(Finney, Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge)(1971)에 기재된 희귀 분석으로 얻는다. 농도-반응커브 변위수는 하기와 같이 계산한다.;
Figure kpo00024
BL-5641로 얻은 인수는 시메티딘으로 얻은 인수와의 비율로 표시된다.
Figure kpo00025
상기 연구로 얻은 결과는 하기 도표 1에 요약되어 있다.
시메티딘 및 BL-5641은 각각 6.6 및 32.7의 ㅇ니수에 의하여 히스타민 농도-반응커브를 오른쪽으로 변위 시킨다. 농도-반응 커브변위 인수에 따라, BL-5641은 분리된 기니아 픽 우측 심방의 히스타민 H2-수용기 길항제로서 시메티딘보다 5.7배나 더 활성적이다.
[표 1]
Figure kpo00026
N : 실험횟수
2시간 동안 유문 결찰된(Ligated)쥐의 위산분항비 활성도 측정 천공 위궤양을 연구하기 위하여 쉐이 및 공동 연구자(Shay et al)는 쥐의 유문을 결찰하는 방법(Gastroenterology, 5, 53(1945))을 고안하였다. 그러나, 상기 방법이 공지되자, 상기 방법은 또한 쥐의 위산분배를 연구하는 방법으로도 사용되어 왔다.
(Shay et al., Gastroenterology,26, 906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dis.,11, 231 (1666))
현재, 상기 방법은 화합물의 위산 항분비 활성도를 측정하기 위하여 사용된다.
280-300gm의 메일 롱 에반스( Male Long Evans)쥐를 사용한다. 상기 동물을 각 케이지(cage)에 가두고 물만 공급해 주는 상태로 24시간 굶긴다. 에테르로 마취한 상태에서, 복부 절개로 위를 드러낸 다음 무명실로 유문을 결찰한다. 상처를 막은 다음, 에테르 투여를 멈추고 1mg/kg양의 BL-5641, 시메티딘 혹은 부형제를 복강내로 투여한다. BL-5641 및 시메티딘을 동랸의 HCl에 용해하고 적당량의 물과 혼합한다. 상기 동물을 물 공급이 중단된 케이지에 다시 가두고 2시간 후 에테르로 마취한다. 위를 제거하고, 2시간 동안 수집된 위산분비량을 측정하기 위하여 눈금을 새긴 테스트 튜브에 배농한다. 오토뷰 렛 및 전위pH (Radiometer)로 1ml의 샘플에 0.02N NaOH를 첨가하여 pH7.0척정함으로서 적정 산도를 측정한다.
적정산 박출량은 리터당 밀리당량의 산농도를 첨가함으로써 밀리리터 단위의 부피를 증가시켜 마이크로당량 단위로 계산한다. 산박출량의 % 억제도는 하기와 같이 계산한다.
Figure kpo00027
BL-5641 및 시메티딘으로 얻은 결과는 하기 도표 2에 기재되어 있다.
2시간 동안 유문 결찰된 쥐에 대한 실험결과 BL-5641은 위상박출량을 억제하는데 있어서, 적어도 시메티딘만큼 효과적으로 작용한다는 사실이 밝혀졌다.
[표 2]
Figure kpo00028
a : 각 투약량을 적어도 5마리의 동물에 사용하였다.
위루된 개의 위산 항분비 활성도에 대한 측정
토마스 형태의 (Thomas, J. E., Proc. Soc.exp. Biol. Med,46260 (1941)) 스텐레스 스틸 배관을 비글 개(10-12kg 체중)의 입쪽에서 위의 대만곡에 가까운 유둔선 쪽으로 삽입하여 탄성 위로 현상을 일으킨다. 실험을 실시하기 전에 동물이 회복할 수 있도록 적어도 2달간 방치해 둔다. 실험에 앞서, 개를 하룻밤(약18시간) 굶기고 물만 임의량 공급해 준다. 개를 삼각전에 눕히고 약물을 투여하기 위하여 2인치의 17게이거 침을 갖는 8인치의 내측 침 카테테르(catheter)를 다리정맥에 삽입해 넣는다. 매 15분 마다 충력 배액법을 사용하여 열린 배관으로부터 위의 분비물을 수집한다. 주 분비물을 15분 간격으로 연속 2번 모은 다음 그양 및 pH가 과량일 경우, (＞4ml/15분; pH＜5.0)) 상기 동물은 사용하지 않는다. 그로스만 및 콤투렉이 설명한 방법(Gastroenterplogy, 66, 517(1974))을 수정하여 실시한다. 2번째 주 분비물을 모은 다음, 곧 6ml/hr. 부피의 하버드 주입 펌프를 사용하여 90분간 히스타민(100g/kg/ha)을 주입한다. 이때 0.1mg/kg 부피의 BL-5641 시메티딘(1당량의 HCl에 용해하여 적당량의 일반 식영형태로 사용) 혹은 일반 식염을 재빨리 주입한 다음 (30초 이내에) 히스타민을 150분간 더 주입한다.(총 4시간동안 주입) 각 15분마다 0.5ml정도의 위액 샘플을 즉정하고, 오토뷰렛 및 pH미터(Radiometer)를 사용하여 0.02 N NaOH(단점 : pH7.0)에 대한 적정 산도를 측정한다. 산 박출량의 %억제도는 유문 결찰된 쥐의 경우 연급된 방법으로 계산한다.
5마리의 개에게 각각 동물량의 BL-5641 및 시메티딘을 투약하여 하기 도ㅍ3의 결과를 얻는다. BL-5641 및 시메티딘은 즉각 위산 박출량의 억제효과를 나타낸다. 그러나, 동물 사용할 경우, BL-5641이 시메티딘보다 항상 우세한 억제도를 나타내며 활성도 또한 오래 지속된다. 개의 히스타민-유도위산 박출량의 억제제에 관한 상기 결과는 BL-5641이 시메티딘보다 효과적이며 보다 활성적임을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 자세히 설명되며 하기 실시예에만 국한 되는 것은 아니다.
[표 3]
Figure kpo00029
[실시예]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-프로파길구아니딘
Figure kpo00030
N-시아노-N'-{2[(4-메틸-5-이미다조릴)-메틸티오] 에틸} S-메틸 이소티오우레아(3.00g0.0111몰)과 아세토니트릴(60ml)에 용해된 프로파길아민 (2.50g, 0.045몰)의 혼합물을 65시간 동안 환류하며 교반한 후 스테인레스 스틸압력 용기에서 120-130℃때 38시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 타르르부터 분리 따라낸 후 증발시켜 수지를 생성하였다. 이 물질을 실라카겔(100-200메쉬)상에 놓고 염화메틸렌(97부) 및 메탄올(3부)의 혼합물로 세정하였다. 중간 분류물로 수득한 생성물을 아세토니트릴 하에 분쇄하여 결정화한 후 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제화합물(0.0236g7.7%)을 수득하였다. 융점 : 146-149.5℃ 분석 C12H16N6S의
계산치 : C, 52.15, H 5.83, N, 30.41,
실험치 : C,5.86, H, 5.81, N, 30.70
[실시예 2]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오] 에틸}-N''-프로파길구아니딘
Figure kpo00031
a) N-시아노-N'-프로파길-S-메틸이소티오우레아
(A)
디메틸 시아노디티오 이미노카보에이트(16.00g, 0.109몰) 및 아세토니트릴(320ml)에 용해된 프로파길아딘(6.03g, 0.109몰)의 용액을 4시간동안 환류하여 교반한 후 25℃에서 12시간동안 방치하였다. 이 결과 표제화합물 A(13.58g, 81%) 융점 160-164℃가 생성되었다.
b) N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-프로파길구아니딘
A (11.71g, 0.0765몰)과 메탄올(250ml)에 용해된 2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오[에틸아민(13.10g 0.0765몰)의 용액을 64시간동안 환류하며 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔(100-200메쉬)상에 놓고 염화메틸렌/메탄올을 사용한 성분 유출로 크로마토그라피하여 4.0g의 표제화합물을 스득하였다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 실시예 1에서 제조한 생성물과 동일한(IR.NMR,TLC) 융점 150-152.5℃의 정화된 생성물을 수득하였다.
[실시예 3]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)디틸티오]에틸}-N''-(2-부틴-1-일)구아니딘
Figure kpo00032
a) N-(2-부틴-1-일)-N'-시아노-S-메틸이소티오우레아(B)
디메틸 시아노디티오이미노카보네이트(10.00g, 0.0684몰)과 2-부틴-1-아민(4.73g, 0.0684몰)을 아세토니트릴(200ml)에 용해시킨 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 각반한 후 2.5시간동안 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후 여과하여 표제화합물 B, 융점 180-183℃을 수득하였다.
b) N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(2-부틴-1-일)구아니딘
B (6.82g, 0.0407몰)과 2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸아민 (6.98g, 0.0407몰)을 메탄올 (140ml)에 융해시킨 용액을 40시간동안 환류하며 가열하였다. 상기 실시예 2에서 처럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 실시예 1의 방법으로 제조하면 융점은 128-130℃가 된다.
[실시예 4]
N-시아노-N'-{2-[(3-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-1-일)구아니딘
실시예 1중 프로파길아민을 동몰량의 3-부틴-1-아민으로 대체한 것을 제외한 실시예1의 방법을 반복하여 표제 화합물을 생성하였다.
[실시예 5]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴) 메틸티오]에틸}-N''-(4-펜틴-1-일)구아니딘
실시예 1중 프로파길아민을 동몰량의 4-펜틴-1-아민으로 대체한 것을 제외한 실시예 1의 방법을 반복하여 표제화합물을 생성하였다. 융점 99-103℃
[실시예 6]
N-시아노-N'-{2[(2-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(2-메틸-3-부틴-2-일)구아니딘
실시예 3중 2-부틴-1-아민을 동몰량의 1.1-디메틸프로파길아민으로 대체한 것을 제외한 실시예 3의 방법을 반복하여 표제생성물을 수득하였다.
[실시예 7]
N-시아노-N''-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-2-일 구아니딘
실시예 3중 2-부틴-1-아민을 동몰량의 1-메틸 프로파길아민으로 대체한 것을 제외한 실시예 3의 방법을 반복하여 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 8]
N-시아노-N'-{2-[(4-5-이미다조릴) 메틸티오] 에틸}-N''-(2-부틸-부틸-(일)구아니딘
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)-메틸티오]에틸}-S--메틸이소티오우레아(3.00g, 0.0111몰)과 2-부텐-1-아민(3.07g, 0.445몰)의 혼합물을 60ml의 프로피오니트릴 중에서 40시간 동안 환류하며 교반하였다. 반응혼합물을 TLC분석하면, 이소티오우레아가 시작물질로 나타나며 따라서 혼합물을 6시간동안 추가 환류한 후 실온에서 64시간동안 교반하였다. 용매를(과량의 아민과 함께)감압하에 제거하고 잔류수지를 실리카겔(100-200메쉬)놓고 염화메틸렌(97부)와 메탄올(3부)의 혼합물로 세정하였다. 중간 분류물을 결합하고 증발하여 1.81g의 황색수지를 얻었다. 수지를 20ml의 에틸아세테이트에 용해시키고-15℃에서 결정화하였다. 생성된 연한황색 고체물(1.2g)뜨거운 아세토니트릴 11ml에 용해시키고 -15℃에서 재결정하였다. 수율 1.072g, 융점 128-130℃분석 C13H18N6S의
계산치 : C, 55.77 H, 6.25 N, 28.94 S, 11.08
실험치 : C, 53.72 H, 6.29 N 29.62 S, 11.34
[실시예 9]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-1-일)구아니딘
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸} 3-S-메틸이소티오우레아-(3.00g, 0.011몰)과 3-부틴-1-아민(3.13g, 0.0453몰)의 혼합물을 60ml의 프로피오니트릴에서 40시간동안 환류하여 교반하였다. 용매를 증발하여 70g의 100-200메쉬 실리카겔에 놓인 5.40g의 시럽을 생성하고 염화메틸렌/메탄올을 사용하여 성분을 용리하여 크로마토그라피하였다.
Figure kpo00033
TLC(실리카겔, 90CH2Cl2/10MeOH)결과 9-12는 순수하며 결합되어야 한다는 것을 보여준다. 1-8은 속변하는 불순물을 보여준다. 13과 14는 몇몇 잡다한 불순물을 보여준다. 9-12는 결합한 후, 증발하여 1.72g의 황색수지를 얻었다. 수지를 11ml의 니트로메탄에 용해시키고 -15℃(연황색고체 1.18g)결정화하고 9ml의 니트로메탄에서 재결정하여 0.987g; 융점 86-89℃(85℃에서 연화됨)을 수득하였다. 적외선 및 NMR(100MH2)는 깨끗하며 바람직한 구조를 나타냈다.
NMR은 생성물이 약 0.08몰의 니트로메탄과 용매화되었음을 보여준다.
분 석 : CH13H18N6S 0.08(CH3NO2)의
계산치 : C, 53.21 H, 6.22 N, 28.84 S, 10.86
실험치 :C, 52.68, 52.87, H, 6.28 6.02 N, 29.39, 29.50, S, 11.22
[실시예 10]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴) 메틸티오]에틸}-N''-(4-펜틴-1-일)구아니딘
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-S-메틸이소티오우레아 (3.00g, 0.0111몰)과 4-펜틴-1-아민 (3.69g, 0.445몰)의 혼합물을 60ml의 아세토니트릴에서 24시간 동안 환류하며 교반한 후 96시간 동안 실온상태로 유지하였다.
용매와 과량의 아민을 감압하에 제거하고 잔류 황색수지를 염화메틸렌/메탄올(99:1-96:4)으로 성분 용출하여 50g의 100-200메쉬 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정화하였다. TLC에 의해 지시된 중간 분류물을 결합하고 증발하여 18ml의 에틸아세테이트에서 -15℃때 결정화되는 1.91g 황색수지를 수득하였다. 생성된 백색고체(1.25g)를 10㎖의 아세토니트릴로부터 -15℃에서 제결정하여 1.063g의 생성물 융점 99-103℃를 수득하였다.
분 석 : C14H20N6S
계산치 : C, 55.24 H, 6.52 N, 27.61 S, 10.53
실험치 : C, 55.43 H, 6.58 N, 28.26 S, 10.97
[실시예 11]
N-시아노-N'-{2[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-프로파길 구아니딘
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴) 메틸티오] 에틸}-S-메틸이소티오우레아(10.0g; 0.0371몰)과 증류된 프로파길아민 (20g; 0.325몰)의 혼합물을 메탄올(50ml)에서 질소대기하에 20.5시간동안 환류하며 교반하였다. 용매와 과량의 아민을 증발 제거하여 쉽게 결정화되는 황갈색 유분을 수득하였다.
이소프로판올(30ml)하에 조생성물을 분쇄하여 부서지기 운백색 고체(8.11g 79%로서 표제화합물을 수득하였다. 융점 146-148.5℃
[실시예 12]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-프로파길구아니딘
N-시아노-N'-{2-4-메틸-5-이미다조릴)-메틸티오]에틸}-S-메틸이소티오우레아(100g; 0.371몰)과 증류된 프로파길아민(150ml ; 2.44몰)의 혼합물을 메탄올(500ml)에서 질소대기하에 22시간동안 환류하며 교반하였다.
반응 생성물질을 냉각하고, 용매와 과량의 아민을 증발 제거하여 쉽게 결정화되는 호박 및 유분을 수득하였다. 조생성물을 이소프로판올(250ml)하에 분쇄하여 0℃에서 2시간동안 냉각하고 여과하여 집적하였다.
여과된 잔사를 냉이소프로판올로 세척하고 P2O5상에서 진공하에 16시간동안 건조하였다. 건조된 표제생성물은 근백색고체이다. 수율 73.5g(71.7%) 융점 147-149℃
[실시예 13]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)-메틸티오]에틸}-N''프로파길구아니딘의 재결정화 실시예 11과 12에서 얻어진 최종생성물을 결합하고(전체81.3g)뜨거운 이소프로판올(1000ml)에 용해시키고 ＂수퍼-셀＂로 여과하고 실온에서 68시간 동안 냉각하였다. 생성된 결정생성물을 여과 회수하고 차거운 이소프로판올로 세척하고 분쇄한 후 감압하에 45시간동안 가열 건조기에서 건조하였다. 수율 72.4g(89% 수득) 융점 149-151℃ HPLC검사로 순도가 99.5%로 나타났고 NMR(100MH2)스펙트럼은 깨끗하고 일관되었다.
분 석 : C12H16N6의 계산치 : C, 52.15, H, 5.83, N, 30.41; S, 11,60
실험치 : C, 52.42; H, 5.94; N, 30,51; S, 11.35
[실시예 14]
N-시아노-N'-{2[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-프로파길구아니딘
A.N-시아노-N'-프로파길-S-메틸이소티오우레아
아세톤(320ml)에 용해된 디메틸시아노티오이미노 카보네이트(16.00g, 0.109몰)과 프로파길아민(6.03g,0.109몰)의 용액을 4시간동안 환류하여 교반한후 12시간동안 25℃에서 방치하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하여 표제혼합물(13.58g, 81%) 융점 160-164℃를 수득하였다.
B. N-시아노-N'-프로파길-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘
1.136g(10m몰)의 시스테아민 하이드로클로라이드, 1.53g(10ml몰)단계 A의 생성몰 0.055g의 하이드로 퀴논의 혼합물을 10ml의 DMF에서 약간 가열하여 용해시켰다. 상기 용액에 10ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 질소를 용액에서 제거하였다. 실온에서 17시간동안 방치한 후에, 반응혼합물을 증발 건조하여 포제 화합물과 염화나트륨의 혼합물을 수득하였다. 표제화합물을 상기 혼합물에서 10ml의 에탄올로 추출하고 하기 반응에 사용하였다.
C. N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N'-프로파길구아니딘
상기 반응 B의 생성물의 에탄올 용액을 4℃질소하에의 10ml에 탄올에 용해된 0.46g 나트륨 (0.02g-원자융액에 첨가하였다. 5분후에 14ml에탄올에 용해된 1.67g(10ml몰)의 4-메틸-크로로메틸-이미다졸 HCl 용액을 가하고 혼합물을 질소하에 70분간 신온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 세릿드 여과기 배드로 여과하여 무기염을 제거한후 세릿트르르 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발 건조하고 생성물을 실리카겔주(20g 실리카 3.2×4.5cm배드)상에서 용매로 에탄올-크로로포름 혼합물로서 크로마토그라피하여 정화하였다. 에탄올 함량은 2에서 15%로 점차 증가하였다. 용축액을 증발 건조하여 1.906g의 결정생성물을 수득하였다. 2-프로판올에서 재결정하여 1.49g(54)의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 144-145℃
[실시예 15]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(2-부틴-1-일)구아니딘
A. N-N'-시아노-(2-부틴-1-일)-S-메틸 이소티오우레아
아세토니트릴(200ml)에 용해된 디메틸 시나오 디티오 이미노카보네이트(10.00g, 0.0684몰)과 2-부틴-1-아민(4.73g, 0.0684몰)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 2.5시간동안 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후 여과하여 표제화합물을 수득하였다. 융점 180-183℃ B. N-시아노-N'-(2-부틸-1-일)N''-2(2-메트캅토에틸)-구아니딘
실시예 14B중 N-시아노-N'-프로파길-S-메틸이소티오우레아 대신에 동몰량의 N-시아노-N'-(2-부틴-1-일)-S-메틸이소티오우레아를 사용한 것을 제외한실시예 14B의 방법을 반복하여 표제 생성물을 수득하였다.
C1N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]-에틸}-N''-(2-부틴-1-일)구아니딘
N-시아노-N'-프로파길-N''-(2-메그캅토에틸)구아니딘 대신에 동몰량의 N-시아노-N'-(2-부틴-1-일)-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘을 사용한 것을 제외한 실시예 14C의 방법을 반복하여 표제 생성물을 생성하였다.
[실시예 16]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-1-일)구아니딘
A.N-시아노-N'-(3-부틴-1-일)-N''-(2-메프캅토에틸)-구아니딘
단계 A에서 프로파길아민 대신에 동몰량의 3-부틴-1-아민을 사용한 것을 제외한 실시예 14중 단계 A와 B의 방법을 반복하여 표제 생성몰을 생성하였다.
B,N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]-에틸}-N''-(3-부틸-1-일)구아니딘
N-시아노-N'-프로카길-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘 대신에 동몰량의, N-시아노-N'-(3-부틴-1-일-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘을 사용한 것을 제외한 실시예 14C의 방법을 반복하여 표계화합물을 생성하였다.
[실시예 17]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(4-펜틸-1-일)구아니딘 A.N-시아노-N'-(4-펜틴-1-일)-N''-(2-메르캅토에틸)-구아니딘
단계 A에서 프로파길아민대신에 동몰량의 3-펜틴-1-아민을 사용한 것을 제외한 실시에 14중 단계 A와 B의 방법을 반복하여 표제 생성물을 제조하였다.
B,N-시아노-N''-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]-에틸}-N''-(3-부틸-1-일)구아니딘
N-시아노-N'-프로카길-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘 대신에 동몰량의 N-시아노-N'-(3-부틸-1-일)구아니딘-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘을 사용한 것을 제외한 실시예 14C의 방법을 반복하여 표제생성몰을 제조하였다.
[실시예 18]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(2-메틸--3-부틴-2-일)구아니딘 A.N-시아노-N'-(2-메틸-3-부틴-2-일)-N''-(2-메르캅토에틸구아니딘)
단계 A에서 프로파길아민 대신에 동몰량의 1,1-디메틸르로파길 아민을 사용한 것을 제외한 실시예 14중 A,B의 방법을 반복하여 표제생 성물을 제조하였다.
B,N-시아노-N''-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]-에틸}-N''-(2-메틸-3-부틴-2-일)구아니딘
N-시아노-N'-프로파길-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘 대신에 동몰량의 N-시아노-N'-(2-메틸--3-부틴-2-일)-N''(2-메트캅토에틸) 구아니딘을 사용한 것을 제외한 실시예 14C의 방법을 반복하여 표제 생성물을 제조하였다.
[실시예 19]
N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]에틸}-N''-(3-부틴-2-일)구아니딘
A.N-시아노-N'-(3-부틴-2-일)-N''-(2-메트캅토에틸)구아니딘
단계 A에서 프로파길아민대신에 동몰량의 1-메틸-프로파길아민을 사용한 것을 제외한 실시예 14중 단계 A와 B의 방법을 반복하여 표제 생성물을 제조하였다.
B.N-시아노-N'-{2-[(4-메틸-5-이미다조릴)메틸티오]-에틸}-N''-(3-부틴-2-일)구아니딘.
N-시아노-N'-프로파길-N''-(2-메르캅토에틸)구아니딘 대신에 동몰량의 -N-시아노-N'-(3-부틴-2-일)-N'-(2-메르캅토에틸) 구아니딘을 사용한 것을 제외한 실시예 14의 방법을 반복하여 표제 화합물을 제조하였다.

Claims (1)

  1. 실온이상의 비반응성 용매에서 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의산 첨가염을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 구조식(I)의 화합물 또는 약조제 가능한 산 첨가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기구조식에서,
    R1은 탄소수 3내지 9를 포함하는 직쇄 또는 알킨일그룹
    R5와 R6은 서로 다른것이고 각기 H 또는 그룹
    Figure kpo00035
    R은 적합한 이탈그룹인 -SR같은 어떠한 치환체이다.
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