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KR810000103B1 - 리파마이신 화합물의 제조방법 - Google Patents

리파마이신 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR810000103B1
KR810000103B1 KR7601227A KR760001227A KR810000103B1 KR 810000103 B1 KR810000103 B1 KR 810000103B1 KR 7601227 A KR7601227 A KR 7601227A KR 760001227 A KR760001227 A KR 760001227A KR 810000103 B1 KR810000103 B1 KR 810000103B1
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KR
South Korea
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formula
compound
zinc
filtered
carbon atoms
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Expired
Application number
KR7601227A
Other languages
English (en)
Inventor
마르시리 레오나르도
로세티 비토리오
파스 쿠아루시 카르민
Original Assignee
엔리코 센시아리니
아르카파르 인두스토리에 키미케 델 트렌티노 에스·피·에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔리코 센시아리니, 아르카파르 인두스토리에 키미케 델 트렌티노 에스·피·에이 filed Critical 엔리코 센시아리니
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신 화합물의 제조방법
본 발명은 높은 항균작용을 갖는 다음 구조식(Ⅰ)의 리파미이신 화합물, 이의 16,17,18,19-테트라하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29-헥사이드로 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
X는 수소, 카복실, 탄수소 10 이하인 알킬, 탄수소 7 이하인 사이클로알킬, 탄소수 4 이하인 알케닐, 탄소수 7 이하인 사이클로알케닐, 탄소수 13 이하인 아릴, 탄소수 14 이하인 아릴알킬, 탄소수 11 이하인 아릴알케닐, 질소, 산소 및 황의 헤테로원자를 5개 이하로 함유한 5각 및 6각인 헤테로사이클, 산소와 유황의 헤테로 원자를 3개 이하 함유한 헤테로 사이클의 방향족링과 축합한 5각 및 6각인 헤테로사이클이고 상기 기중 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, N-알킬아미노, 포밀, 카복시, 카브알콕시, 카복시알콕시, N,N'-디알킬 아미노알콕시, 아실옥시, 아세트아미드 또는 알킬렌디옥시 적어도 하나로 치환될 수 있으며
Y는 수소 또는 아세틸이다.
이외에 본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 상응하는 산화 생성물도 포함된다.
Figure kpo00002
여기에서 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 그람 양성 및 음성 박테리아에 대해 높은 항균력을 가지며 특히 결핵균에 대해 높은 항균력을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 노란 오렌지색에서 적자색인 분말상이며, 염소화된 용매, 알코올, 에스테르, 에테르 등의 대개의 유기용매에 가용이며 특히 방향족 탄화수소에 잘 녹는다. 구조식(Ⅰ) 화합물은 pH 7-7.8의 수용액에 일반적으로 가용이나 산화형은 물에 녹지 않는다.
본 발명에 따른 리파마이신 화합물은 다른 여러 방법으로 제조할 수 있는데 이는 본 발명 특허의 청구범위가 된다. 첫번째 방법으로는 다음 구조식(Ⅲ) 화합물, 이의 16,17,18,19-테트라 하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 아세트산 및 아연과 철과 같은 금속존재하에서 다음 구조식(Ⅴ)인 알데히드와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 리파마이신 화합물을 수득한다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
Y는 수소 또는 아세틸이고,
X는 상기에서 정의된 바와 같다.
구조식(Ⅲ) 화합물은 본 특허와 같은 출원인에 의해 특허 출원 중에 있다.
또 다른 방법으로는 다음 구조식(Ⅳ)인 3-아미노-리파마이신 S,16,17,18,19-테트라하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 에테르 또는 방향족 탄화수소 용매 중에서 암모니아 가스와 구조식(Ⅴ)인 알데히드를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 리파마이신 화합물을 수득한다.
Figure kpo00004
구조식(Ⅳ)인 화합물과 이의 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체는 독일 특허 제1,670,377호에 기술되어 있으며 동 화합물의 제법은 독일 공개명세서 제2548,148호에 밝혀져 있다.
마지막으로, 구조식(Ⅰ)인 리파마이신 화합물의 제법에 의하면 상기 정의한 바와 같은 구조식(Ⅲ) 화합물과 이의 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체를 아연과 아세트산 존재하에서 다음 구조(Ⅵ)인 할로겐 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅰ)인 리파마이신을 얻는다.
Figure kpo00005
여기에서 X ｜사이에서 정의된 바와 같다.
구조식(Ⅱ)인 산화형 생성물을 얻기 위해서는 구조식(Ⅰ)인 화합물, 이의 16,17,18,19 테트라하이드로유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체를 불활성 유기용매 중에서 페리시안 칼륨, 과황산칼륨, 이산화망간 또는 아질산과 같은 산화제로 산화시킨다.
다음 실시예는 본 발명의 특징을 더 명확히 이해하기 위해서 본 발명에 따른 화합물 및 그의 제법에 관해 상술한 것이며 이 실시예로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 벤즈알데히드와 25㎖의 아세트산에 녹인다. 1g의 아연을 가하고 용액을 10분 동안 교반한다. 미반응의 아연은 여과하고 반응용액을 300㎖의 물 중의 20g 아황산 나트륨 용액에 적가한다. 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다.
생성물은 클로로포름으로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X는 페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물 6.5g을 얻는다. 내부 비교용으로 테트라메틸실란을 사용하여 CDCl3로 실시한 N.M.R. 스펙트럼을 보면 가장 유의적 피크는 δ : 0.81, 0.92, 1.00, 1.9, 1.97, 2.14, 2.14, 2.26, 3.02, 3.33, 3.47, 3.59, 3.77, 4.65, 4.75, 4.82, 4.93, 5.06, 5.15, 5.27, 6.22, 6.42, 6.58와 7.31ppm이고, 7.47과 8.25ppm 사이에는 유의적이지 못한 시그날이 있다.
브롬화 칼륨에서 I.R 스펙트럼의 가장 유의적인 피크는 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150(sh), 1125, 1095, 1060, 1050(sh), 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780과 695㎝-1이다.
메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 435, 320와 265㎚에 피크가 있다.
[실시예 2]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 7㎖의 2-클로로-벤즈알데히드와 30㎖의 96％ 아세트산과 반응시킨다. 10분간 실온에서 교반해 준 후 과량의 아연을 여과하고 여액을 20g의 아황산 나트륨을 함유한 300㎖의 물에 적가해 준 다음 맹렬히 진탕시키며 방치한다. 용액을 여과하고 물로 세척하여 40℃의 오븐에서 건조한다. 생성물을 80℃에서 100㎖ 크실렌으로 다시 처리하여 뜨거운채로 여과하고 실온에서 3시간 방치 후 다시 여과한다. 여액을 용량이 반이 되게 농축하고 냉장고 내에서 결정이 되도록 방치한다.
여과하여 스토브로 건조한 후에 구조식(Ⅰ)의 생성물 6.1g을 얻는다. 이때 구조식(Ⅰ) 화합물은 Y가 아세틸이고 X는 2-클로로페닐이다. 메탄올 용액 중에서 전자흡수 스펙트럼은 435㎚(εmol=12900) ; 320(sh)㎚와 317㎚(εmol=41700)에 피크가 있다.
누졸(nujol)에서의 I.R. 스펙트럼은 3375, 3225, 1730(sh), 1715, 1685, 1640, 1605, 1750, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795, 780, 725와 685㎝-1에 피크가 있다.
[실시예 3]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S을 3g의 철, 9㎖의 2-티오펜카복스알데히드와 30㎖의 아세트산과 반응시킨다. 35℃에서 15분간 교반한 후 과량의 철을 여과하고 여액을 교반하며 20g 아황산나트륨을 함유한 300㎖의 물에 적가해 둔다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 건조하고 이소프로필 에테르로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X가 2-티에닐인 구조식(Ⅰ) 화합물 5.1g을 얻는다.
내부 비교용으로 테트라메틸실란을 사용한 CDCl3중의 N.M.R. 스펙트럼은 δ: 0.87, 1.00, 1.10, 1.20, 1.87, 1.98, 2.12, 2.27, 3.02, 6.22, 6.42, 6.61, 8.81, 12.50, 12.76과 13.95ppm에 유의적인 피크가 있다. 중수소화시킨 물 존재하에서는 마지막 4개의 피크가 없어진다.
브롬화칼륨 중의 I.R. 스펙트럼은 3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125(sh), 1100, 1050, 1018, 973, 942, 900, 875, 850, 830, 798, 755, 742, 722와 698㎝-1에 피크가 있다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 440과 322㎚에 피크가 있고 335㎚에 솔더(Shoulder : sh)가 있다.
유사한 방법으로 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-25-데아세틸-리파마이신 S를 반응시킴으로써 상기 실시예에서 정의한 바와 같은 상응하는 25-데아세틸 유도체를 얻는다.
[실시예 4]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 디옥산, 25㎖의 96％ 아세트산과 1.5g의 트리옥시메틸렌과 반응시킨다. 45℃에서 30분간 반응시킨 후 과량의 아연을 여과하고 여액을 15g의 황아산나트륨을 함유한 400㎖의 물에 가해주어 생성된 침전을 여과한다. 40℃에서 진공 건조한 후 생성물을 메틸 알콜로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X가 수소인 구조식(Ⅰ)인 생성물 3.6g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 410㎚(εmol=15400)과 300㎚(εmol=24400)에 피크가 있다.
[실시예 5]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 10㎖의 이소프로필 알콜과 25㎖의 아세트산에 용해된 6g의 헬리오르토핀과 실온에서 10분간 반응시킨다. 과량의 아연을 여과하여 여액을 18g의 아황산나트륨을 함유한 300㎖의 물에 가해 준다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 50℃에서 스토브로 건조한다. 클로로포름으로 생성물을 재결정하여 Y가 아세틸이고, X가 3,4-메틸렌디옥시페닐인 구조식(Ⅰ)인 생성물 4.9g을 얻는다.
메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 435㎚(εmol=12900), 320㎚(εmol=41900)과 225㎚(εmol=42400)에 피크가 있다.
유사한 방법으로 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로-25-데아세틸-리파마이신 S를 반응시켜 상기 실시예에서 정의한 생성물의 25-데아세틸-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 얻는다.
[실시예 6]
실시예 1에서 얻은 생성물 1.2g을 20㎖의 디클로로메탄에 녹인다. 용액에 0.5g의 이산화망간을 가하고 실온에서 30분간 교반해 준다. 이산화망간을 여과해 내고 용매를 증발한다. 0.8g의 Y가 아세틸이고 X가 페닐인 구조식(Ⅰ)인 생성물을 얻는다.
브롬화칼륨 중의 I.R. 스펙트럼은 3460, 3180, 2970, 2930, 2180, 1710, 1665, 1635, 1595, 1525, 1500, 1470, 1455, 1420, 1370, 1305, 1255, 1195, 1180, 1150(sh), 1120, 1075, 1060, 1035, 975, 950(sh), 905, 835, 795, 780, 760, 705, 690과 660㎝-1에 가장 유의적인 피크가 있다.
[실시에 7]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 30㎖의 아세트산과 5.3㎖의 헵탄알과 반응시킨다. 10분간 교반해 준 후 미반응의 아연을 여과하고 얻은 여액을 350㎖의 물 중 15g의 아황산 나트륨 용액에 적가해 준다. 40℃에서 진공 건조한 후 생성물을 에틸 에테르로 재결정하고 Y가 아세틸이고 X가 1-헥실인 구조식(Ⅰ) 화합물 3.5g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 228, 304와 415㎚에 피크가 있다.
[실시예 8]
8g의 2-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 5㎖의 사이클로헥산알데히드, 30㎖의 아세트산과 15㎖의 테트라하이드로푸란과 반응시킨다. 30분 동안 교반한 후에 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 600㎖의 물에 가한다.
생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조하고 100㎖의 에틸에테르에 현탁시킨다. 30분간 교반한 후 에틸 에테르를 여과하고 고체를 70㎖의 메틸 알콜에 용해한다.
0.5g의 나트륨 아스코르베이트를 가하고 pH를 1％ 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 맞추고 300㎖의 물에 침전시킨다. 생성물을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 수득량 : 6g(Y가 아세틸이고 X가 사이클로헥실인 구조식(Ⅰ)인 화합물), 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 415와 300㎚에 피크가 있다.
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 25㎖의 아세트산과 4.9g의 N-포밀-모르포린 디메틸-아세틸과 반응시킨다. 실온에서 1시간 교반한 후 용액되지 않은 아연을 여과해내고 여액을 600㎖의 물에 가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 반면에 수층을 클로로포름으로 추출하고 그 후에 유기층을 증발한다. 얻어진 잔사를 먼저 40℃에서 건조한 침전과 혼합하고 이어서 에틸 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 70㎖로 농축하고 방치하여 결정화시킨다. 수득량 : 0.800g(Y가 아세틸이고 X가 N-모르포릴인 구조식(Ⅰ) 화합물), 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 302와 412㎚에 피크가 있다.
[실시예 9]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 니코틴 알데히드와 30㎖의 아세트산과 반응시킨다. 10분간 교반한 후 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유소 500㎖의 물에 적가해 준다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 고체를 아세톤으로 처리하고 녹지 않은 고체는 제거하고, 용매는 증발한다. 얻어진 잔사를 가열하여 100㎖의 벤젠을 녹이고 다시 10℃에서 몇시간 방치한 후 여과한다. 벤젠을 거의 완전히 증발시킨 후 잔사를 석유 에테르로 희석한다. 몇분 후에 용액을 여과하고 Y가 아세틸이고, X가 3-피리딜인 구조식(Ⅰ) 화합물 2.5g을 얻는다.
[실시예 10]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 6.5g의 3,4,5-트리메톡시-벤즈알데히드와 30㎖의 아세트산과 반응시킨다.
반응은 50℃로 가온하여 20분 동안에 완결시킨다. 용액을 여과하고 여액을 400㎖의 물 중의 15g의 아황산 나트륨 용액을 적가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 증발 건조한다. 생성물을 최수량의 메틸 알콜에 녹이고 200㎖ 에틸 에테르로 희석하고 pH 7.5인 인산 완충용액으로 추출한다. 수층을 희염산으로 pH 4로 산성화하고 클로로포름으로 추출한 후 용매를 증발하고 크실렌으로 재결정한다. 수득량 : 2.7(Y가 아세틸이고, X가 3,4,5-트리메톡시-페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물)
[실시예 11]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5g의 2-포밀-티아나프렌과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 30분간 교반 후, 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 물에 적가해 준다. 생성된 침전을 여과하여 물로 세척하고 40℃에서 진공 건조한다.
그 후에 생성물을 에틸에테르에 녹이고 에테르용액을 pH 7.5인 인산 완충용액으로 추출한다. 다음에 수층을 pH 3으로 산성화하고 그 후에 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 탈수하여 용매를 증발한다. 잔사를 사이클로헥산으로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X가 2-티아나프틸인 구조식(Ⅰ) 화합물 3.2g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 330, 345와 44㎚에 피크가 있다.
[실시예 12]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 4.5g의 2-플루오로-6-클로로벤즈알데히드와 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 30분간 교반한 후 미반응의 아연을 여과하고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 수용액에 적가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 이어서 에틸 에테르로 추출하고 에텔용액을 pH 7.5인 인산 완충용액으로 세척한다. 수층을 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 물로 세척하여 황산나트륨으로 탈수하고 용매를 증발하여 Y가 아세틸이고 X가 2-플루오로-6-클로로페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물 3.5g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 312와 425㎚에 피크가 있다.
[실시예 13]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 2-포밀-페녹시아세트산과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 20분간 교반한 후 미반응의 아연을 여과해 내고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 물에 넣어 침전시킨다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 생성물을 150㎖의 아세톤에 녹이고, 미반응 부분을 여과하고 200㎖의 에틸에테르로 희석한다. 다시 여과한 후 용매혼합물을 증발하여 Y가 아세틸이고 X가 2-페녹시-아세트산인 구조식(Ⅰ)인 화합물 3g을 얻는다.
[실시예 14]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3.5g의 2-메틸-4-포밀티아졸과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다.
실온에서 30분간 교반한 후 용액을 여과하고 300㎖의 에틸 에테르 희석한다. 생성된 침전을 100㎖의 아세트산에 녹이고 다시 300㎖의 물로 침전시킨다. 여과한 후에 생성물을 물로 세척하고 건조한다. Y가 아세틸이고 X가 2-메틸-4-티아졸릴인 구조식(Ⅰ) 화합물 4.5g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 315와 435㎚에 피크가 있다.
[실시예 15]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 5㎖의 크로톤 알데히드와 35㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 10분간 교반한 후에 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 5g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 물에 가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척한다. 40℃에서 진공 건조한 후에 불순한 생성물을 메틸 알콜에 녹이고 pH 7.5인 인산 완충용액으로 희석하고 벤젠으로 추출한다. 수층을 희염산으로 pH 2.5로 산성화하고 생성된 침전을 여과하고 물로 세척한다. Y가 수소이고 X가 1-프로펜-1-일인 구조식(Ⅰ)의 생성물 3.7g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 307, 375와 425㎚에 피크가 있다.
[실시예 16]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3.5㎖의 사이클로헥센알데히드와 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 아연을 여과해내고 여액을 10g의 아황산 나트륨을 함유한 700㎖의 물에 가하고 생성된 침전을 여과하여 분리한다. 실시예 8과 같이 하여 Y가 아세틸이고 X가 3-사이클로헥세닐인 구조식(Ⅰ) 화합물 3.3g을 얻는다. 전자 흡수 스펙트럼은 307과 417㎚에 피크가 있다.
[실시예 17]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 살리실알데히드와 25㎖의 아세트산 반응시킨다. 실온에서 1시간 교반한 후에 반응 혼합물을 200㎖의 클로로포름으로 처리하고 미반응의 아연을 여과하여 클로로포름층을 아황산 나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 탈수한 후에 용매를 증발하여 Y가 아세틸이고 X가 2-하이드록시페닐인 구조식(Ⅱ) 화합물 3.6g을 얻는다.
메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 333과 435㎚에 피크가 있다.
[실시예 18]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 1-페닐-5-포밀-테트라졸과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 2시간 반응시킨 후 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 500㎖ 에틸에테르에 적가해 준다. 얻어진 고체물질을 500㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고 용액을 pH 7.5인 인산 완충용액으로 추출한다. 수층을 pH 3으로 산성화하고 그 후에 다시 클로로포름으로 추출한다. 물로 마지막 세척을 한 후 생성물을 황산 나트륨으로 탈수하고 용매를 증발하여 Y가 아세틸이고 X가 5(1-페닐) 테트라졸릴인 구조식(Ⅰ) 화합물 2.7g을 얻는다.
[실시예 19]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 8㎖의 신나믹 알데히드와 30㎖의 아세트산과 반응시킨다. 실온에서 10분간 교반한 후 미반응의 아연을 여과해내고 용액을 30g의 아황산나트륨을 함유한 500㎖의 물에 적가해 준다. 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 스토브로 건조한다. 잔사를 최소량의 메틸이소부틸 케톤에 녹이고 그 후에 석유에테르로 침전시킨다. 여과한 후에 Y가 아세틸이고 X가 β-스티릴인 구조식(Ⅰ) 화합물 9g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 325, 350과 437㎚에 피크가 있다.
[실시예 20]
7g의 3-아미노-4-리파마이신 S를 20㎖의 테트라하이드로푸린에 녹인 후 4㎖의 벤즈알데히드를 가하고 45분간 암모니아 가스를 넣어준다. 2㎖의 벤즈알데히드를 더 가하고 암모니아 가스를 60분간 더 가해준다. 반응혼합물을 50㎖의 클로로포름으로 희석하고 용액을 묽은 아세트산으로 세척한 후 포확나트륨 메타바이설파이트로 세척하고 마지막으로 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 탈수한 후 클로로포름 용액을 용량의 반으로 농축, 증발하고 5℃에 밤새 방치하여 결정확시킨다. 생성물을 여과하고 40℃에서 진공 건조하여 실시예 1에 기술한 것과 같은 화합물 5.5g을 얻는다.
[실시예 21]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 50㎖의 디메틸 설폭사이드, 3.5㎖의 벤질브로마이드와 20㎖의 아세트산과 반응시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하고 400㎖에틸에테르와 100㎖ 메틸알콜의 혼합액에 가해 준다. 혼합물을 물로 세척하고 그 후에 pH 7.5인 인산 완충용액으로 세척한다. 수층을 pH 3으로 산성화하고 에틸에테르로 다시 추출한다. 용매를 증발하고 잔사를 클로로포름으로 재결정한다. 실시예 1에서 얻은 화합물과 같은 생성물 1.2g을 얻는다.
[실시예 22]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3g의 모노하이드레이트 글리옥실산과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과해내고 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 물에 가하고 생성된 침전을 여과하고 40℃에서 진공 건조한다. 잔사를 에틸 에테르로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X가 카복실인 구조식(Ⅰ) 화합물 1.8g을 얻는다.
[실시예 23]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 25㎖의 디옥산, 5g의 P-니트로-벤즈-알데히드와 35㎖의 아세트산과 반응시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분간 반응시킨 후 미반응의 아연을 여과하고 여액을 15g의 아황산나트륨과 2g의 나트륨 아스코트 베이드를 함유한 200㎖의 물에 적가한다. 생성된 침전을 여과하고 40℃에서 진공 건조하고 코실렌으로 재결정한다. 수득량 : 3.9g(Y가 아세틸이고 X가 4-니트로페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물) 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 315, 370과 460㎚에 피코가 있다.
유사한 방법으로 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 16,17,18,19-테트라하이드로-리파마이신 S를 반응시켜 상기 실시예에서 정의된 생성물에 상응하는 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체를 얻는다.
[실시예 24]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3㎖의 5-메틸-2-푸릴알데히드와 25㎖의 아세트산과 40℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과하고 여액을 15g의 아황산 나트륨과 2g의 나트륨 아스코트베이드를 함유한 600㎖의 물에 기한다. 얻어진 침전을 여과하고 40℃에서 진공 건조하고 100㎖의 메틸 알콜에 녹게 한다. 400㎖의 에틸에테르로 희석한 후 반응 혼합물인 pH 7.5인 인산 완충 용액으로 추출하고 수층을 pH 3으로 산성화하고 다시 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 다시 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수하고 증발하여 용량을 줄인다. 석유에테르 침전하여 Y가 아세틸, X가 2(5-메틸) 푸릴인 구조식(Ⅰ) 화합물 4.8g을 얻는다.
[실시예 25]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3.2㎖의 2-메틸부탄알과 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후 미반응의 아연을 여과하고 여액을 400㎖의 에틸에테르에 가하고 pH 7.5인 인산 완충 용액으로 추출한다. 수층을 pH 3으로 산성화하고 클로로포름으로 추출한다.
물로 세척하고 황산 나트륨으로 클로로포름 용액을 건조한 후 증발하고 얻어진 잔사를 에틸에테르로 결정화한다. 수득량 : 3.3g(Y가 아세틸이고 X는 2-부틸인 구조식(Ⅰ)인 화합물)
[실시예 26]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 4.5㎖의 4-이소프로필-벤즈알데히드와 25㎖의 아세트산과 실온에서 30분간 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과하고 용액을 15g의 아황산 나트륨과 0.5g의 나트륨 아스코르베이트를 함유한 500㎖의 물에 가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 잔사를 코실렌-사이클로헥산(1 : 1)의 혼합액으로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X는 4-이소프로필페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물 2.9g을 얻는다.
[실시예 27]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3.5㎖의 2-플루오로벤젠알데히드와 25㎖의 아세트산과 반응시킨다. 10분간 교반한 후 미반응의 아연을 여과하고 여액을 15g의 아황산 나트륨과 1g의 나트륨 아스코르벤이트를 함유한 500㎖의 물에 가한다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 에틸 에테르로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X는 2-플루오로페닐인 구조식(Ⅰ)인 화합물 3.6g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 260, 315과 420㎚에 피코가 있다.
[실시예 28]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 4.3g의 3-카브에톡시 사이클로헥산 알데히드와 25㎖의 아세트산과 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과하여 여액을 15g의 아황산 나트륨을 함유한 500㎖의 물에 적가한다. 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 에틸에테르로 재결정하여 Y가 아세틸이고 X가 카브에톡시 사이클로헥실인 구조식(Ⅰ)인 화합물 5.8g을 얻는다. 메탄올 용액 중의 전자 흡수 스펙트럼은 410과 300㎚에 피코가 있다.
[실시예 29]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 4.6g의 7-하이드록시-시트로네랄과 25㎖의 아세트산과 1시간 동안 실온에서 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과하고 여액을 10g의 아황산 나트륨을 함유한 600㎖의 물에 적가해 주고 생성된 침전을 여과한다. 물로 세척 후 40℃에서 건조한 생성물로 30분간 에틸에테르에 넣고 교반해 준 후 여과하면 건조한다. 수득량 : 6.2g(Y가 아세틸이고 X가 2,6-디메틸-6-하이드록시-헵틸인 구조식(Ⅰ) 화합물)
[실시예 30]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 3.5㎖의 2-에틸-부탄알과 25㎖의 아세트산과 30분간 실온에서 반응시킨다. 아연을 여과해내고 여액을 아황산 나트륨 15과 1g의 아스코트빈산을 함유한 500㎖의 물에 가해준다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 잔사를 에틸 에테르로 재결정한다. 수득량 : 3.8g(Y가 아세틸이고 X는 3-펜틸인 구조식(Ⅰ) 화합물)
[실시예 31]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15㎖의 테트라하이드로푸란, 5g의 2-카복시벤즈알데히드와 30㎖의 아세산과 30분간 실온에서 반응시킨다. 미반응의 아연을 여과해 내고 여액을 300㎖의 클로로포름에 가해 준다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수한 후 용매를 증발한다. 잔사를 100㎖의 벤젠에 녹이고 0.500g의 이산화 망간을 가하고 실온에서 15분간 교반해 준다. 여과 후 벤젠층을 pH 7.5인 인산 완충 용액으로 추출하고 수층을 아스코트빈산과 처리하여 희염산으로 pH 3으로 산성화한다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 용매를 증발한다. 수득량 : 2.5g(Y가 아세틸이고 X가 2-카복시페닐인 구조식(Ⅰ) 화합물)

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅲ)의 화합물, 이의 16,17,18,19-테트라하이드로 유도체 또는 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 아연 또는 철과 같은 금속과 아세트산 존재하에 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나, 구조식(Ⅳ)의 화합물, 이의 16,17,18,19-테트라하이드로 유도체 또는 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체와 에틸 또는 방향족 탄화수소와 같은 용매 중에서 암모니아 가스와 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나 구조식(Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 16,17,18,19-테트라하이드로 유도체 또는 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 아연과 아세트산 존재하에 구조식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅰ) 및 이의 16,17,18,19-테트라하이드로 또는 16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 제조하고 필요에 따라 불활성 용매내에서 페리시안칼륨, 과인산칼륨, 이산화망간 또는 아질산과 같은 산화제로 산화시켜 구조식(Ⅰ)의 산화된 형태(구조식 Ⅱ)의 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서, X는 수소, 카복실, 탄소수 10 이하인 알킬, 탄소수 7 이하인 사이클로알킬, 탄소수 4 이하인 알케닐, 탄소수 7 이하인 사이클로알케닐, 탄소수 13 이하인 아릴, 탄소수 14 이하인 아릴알킬, 탄소수 11 이하인 아릴알케닐, 질소, 산소 및 황의 헤테로원자를 5개 이하로 함유한 5각 및 6각인 헤테로사이클, 산소와 유황의 헤테로 원자를 3개 이하 함유한 헤테로사이클의 방향족 링과 축합한 5각 및 6각인 헤테로사이클이고 상기 기중 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, N-알킬아미노, 포밀, 카복시, 카보알콕시, 카복시알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시, 아실옥시, 아세트아미도 또는 알킬렌 디옥시 적어도 하나로 치환될 수 있으며, Y는 수소 또는 아세틸이다.
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