KR800001703B1

KR800001703B1 - 호모프탈이미드류의 제조방법

Info

Publication number: KR800001703B1
Application number: KR1019800000825A
Authority: KR
Inventors: 쿠터 에베르하르트; 아우스텔 플크하르트; 에베르라인 볼프강; 하이더 요아힘; 코빙거 발터; 리리에 크리스티안; 카다쯔 루돌프
Original assignee: 닥터, 칼 토매 지엠비에이치; 쿠터, 좀머
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1980-02-28
Publication date: 1980-12-31

Abstract

내용 없음.

Description

호모프탈이미드류의 제조방법

본 발명은 부정맥 치료에 유효한 작용을 갖는 다음 구조식(Ⅰ)화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

A와 B는 메틸 또는 페닐그룹으로 임의로 치환된 탄소수 2 내지 4인 직쇄인 포화 알킬렌그룹이며, 같거나 다를 수 있고

R₁, R₂, R₃와 R₄는 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 하이드록시, 아미노, 니트로 포는 아세틸아미노, 알킬부분의 탄소수가 1 내지 3인 알킬, 알콕시 또는 알킬티오그룹이며 같거나 다를 수 있고,

R₅, R₆R₇과 R₈는 수소, 페닐 또는 메톡시페닐그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4인 알킬이며 같거나 다를 수 있고 R₅는 R₆과 함께, R₇은 R₈과 함께 탄소수 2 내지 5인 직쇄인 포화 알킬렌그룹이고,

R₉은 수소 또는 페닐로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물에는 R₁및／또는 R₃가 수소 또는 메톡시그룹인 화합물류, R₂및／또는 R₄가 수소, 불수 또는 브롬, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 메틸티오, 니트로, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹인 화합물류, R₅,R₆,R₇및／또는 R₈이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 벤질 P-메톡시벤질 또는 페닐프로필그룹인 화합물류와 R₅가 R₆와 함께 또는 R₇이 R₈과 함께 에틸렌, 부틸렌 또는 펜틸렌그룹인 화합물류, A및／또는 B가 에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-페닐-에틸렌, 프로필렌, 1-또는 3-메틸-프로필렌 또는 부틸렌그룹인 화합물류와 R₉은 수소, 메틸 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-헥실, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필 그룹인 화합물류이다.

구조식(Ⅰ)화합물과 그의 산부 가염류는 약학적 활성을 지니고 있으며 특히 부정맥 치료작용을 갖는다.

구조식(Ⅰ)인 새로운 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)인 카보닐화합물을 다음 구조식(Ⅲ)인 아민과 환원제 존재하에 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서

R₁, R₂, R₅와 R₆는 상기에서와 같고

D는 메틸그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3인 직쇄인 포화 알킬렌그룹이고

R₁₀은 수소, 메틸 또는 페닐그룹이며

R₉은 상기에서와 같고

E는 수소 또는 다음 구조식의 그룹이다.

여기에서

R₃, R₄, R₇, R₈과 B는 상기에서와 같다.

환원을 포함한 이 반응은 에탄올, 메탄올／암모니아, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 디옥산과 같은 용매 존재하에서 0 내지 100℃ 온도에서 그러나 바람직하기로는 40 내지 80℃온도에서 진행시킨다. 환원은 예를 들어 5기압의 수소압에서 팔라듐／목탄 존재하에서 수소 또는 나트륩 브로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 착염과 같은 수소화 촉매존재하에 수소로서 수행된다.

적어도 R₅-R₉그룹중의 하나가 수소이거나 또는 R-R₄가 하이드록시그룹인 구조식(Ⅰ)화합물은 본 발명에 따라 얻으면 이 화합물을 알킬화에 의해 알킬화된 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있으며 R₁-R₄중의 적어도 하나가 수소인 구조식(Ⅰ)화합물을 얻으면 이 화합물을 니트로화에 의해 구조식(Ⅰ)인 니트로화합물로 전환시킬 수 있으며 니트화된 화합물은 환원에 의해 아미노화합물로 전환시킬 수 있으며 이어서 아세틸화하여 상응하는 아세틸아미노 아미노 화합물로 전환시킬 수 있다.

알킬화는 상응하는 알킬할라이드 또는 디알킬설페이트로 실시하는 것이 바람직하며 에탄올, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸-인산 트리아마이드와 같은 용매중에서, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 나트륨에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기 존재하가 바람직하며 온도는 20 내지 200℃이나 바람직한 온도는 60 내지 160℃이다.

R₉이 수소인 메틸화될 수 있는 구조식(Ⅰ)화합물은 반응혼합물의 비점하에서 포름알데히드／포름산으로 반응하여 또한 메틸화할 수 있다.

더욱이 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)화합물은 필요에 따라 무기 또는 유기산으로 약학적 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산으로서 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 말레인산 또는 푸마르산이 적합하다.

출발물질로 사용 사용된 화합물은 문헌에 알려진 기지의 방법 또는 실시예에 기술된 방법에 따라 얻는다. 상기에서 언급된 바와 같이, 구조식(Ⅰ)화합물과 그의 산부 가염은 약학적으로 유효한 작용을 가졌으며 특히 부정맥치료작용을 갖는다.

부정맥 치료작용을 시험한 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

A＝비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

B＝비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로핀]―아민,

C＝비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-비스]―에틸아민,

D＝[2-(3,4-디하이드로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,34-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민,

E＝[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴]-[3-(3,4-에틸디하이드로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민,

F＝비스-[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―메틸아민,

G＝[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민,

H＝[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―〔4-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-부틸]―아민,

I＝비스-[2-(8,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―아민,

J＝[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―[4-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-부틸]―아민,

1. 모르모트의 분리해낸, 전기적으로 자극을 준 심장의 왼쪽심이(心耳)의 유효 불용기에 대한 작용

[방법]

성별의 구별없이 모르모트를 목에 일격을 가하여 죽인다. 흉부를 절개한 후 심장을 재빨리 제거하여 37℃의 티로이드용액(Tyrode)속에 옮겨 놓는다. 심이를 절개하여 왼쪽심이만을 사용한다. 전기적 자극은 그라스 자극기 S4G로 10^-3초 동안의 구(矩)형과 자극과 12V의 자극으로 행해진다. 심이를 NaCl 136.8 ; KCl 2.68 ; ㎎Cl₂0.2625 ; NaH₂PO₄0.417 ; NaHCO₃11.9 ; CaCl₂1.8(mval/ℓ) ; 포도당 3g을 함유한 37℃의 티로이드 용액중에 현탁시킨다. 용액은 98％의 산소와 2％ 탄산가스로 끊임없이 산화시킨다. 수축현상을 힘전환장치로 측정하여 그라스-풀리그라프(P5)에 기록한다.

심이는 0.5헤르쯔로 수축을 한다. 최고 박동수를 매 10초마다 자극율을 1헤르쯔씩 증가시켜 측정한다. 측정은 시험 약물을 가하기전 매 5분마다 3회 행하고 가한 후 5분과 10분에 측정한다. 측정시간 간격동안의 자극율을 0.5헤르쯔이다. 약물의 효과는 약물을 가한 후 5분과 10분의 최고 박동수의 변화를 계산하여서 한다. 약물은 농도를 증가시켜가며 시험하여 용량-반응곡선을 작성하여 EC₅₀을 계산해낸다.

[원리]

최고 박동수는 자극율을 증가시켜가며 측정한다. 두 번의 자극사이의 기간이 짧을 때 매초마다의 자극으로 앞의 자극에 대한 수축후의 불응기에 해당되어 다음의 자극에 대해서는 반응이 나타나지 않는다. 그래서 최고 박동수는 유효한 불응기에 대한 측정하며 최고 박동수를 감소시키는 화합물은 불응기를 길게 연장시키는 화합물이다.

[결과]

용량-반응 곡선으로부터 다음의 농도는 최고 박동수를 50％ 감소시키는 용량이며 이는 그래프로 처리하여 얻은 것이다.

2. 쥐의 클로로포름으로 유도시킨 심실 세동에 대한 부정맥 치료효과

[방법]

쥐를 클로로포름 기체로 포화된 곳에 놓은 후 40초후에 쥐는 마취되어지며 동시에 호흡기관이 멈추고 다시 20초후에는 헐떡거리는 것을 볼 수 있다. 호흡이 완전히 억제되었을 때 쥐를 클로로포름 기체가 있는 곳에서 꺼내서 흉부를 절개하고 재빨리 심장을 절당해내어 심장운동을 조사한다. 흉부를 절개한 후의 1분간은 거의 모든 동물에서 심실세동현상을 볼 수 있거나 이러한 현상이 없는 것일지라도 심장을 건드려서 이 현상을 유발시킬 수 있다.

부정맥 치료작용을 갖는 화합물로의 전처리는 용량에 따라 심실세동을 보이는 동물의 수를 감소시킨다. 심실 세동을 보이는 동물의 수를 50％ 감소시키는 용량은 용량-반응-곡선으로 계산하며 표준오차를 졔산한다. [참조 : Miller. L. C. 와 Tainter, M.L., ProC. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261(1944)]

실험은 체중이 20 내지 25g인 숫컷쥐를 사용한다. 각용량을 10마리 쥐에 대해 시험한다.

약물은 심실 세동을 유발시키기 1분전에 정맥주사한다.

3. 급성 톡성 시험

문제시 되는 화합물의 급성 독성은 경구 또는 정맥주사후 쥐를 사용하여 결정할 수 있다. (관찰시간 : 14일)

LD₅₀은 관찰시간내의 여러 용량 투여후의 치사율로부터 계산해낸다. (참조 : J.Pharmacol. ExP. Therap. 96, 99(1949)).

그러므로 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)화합물과 그의 약학적 무독염은 특히 심장의 부정맥 치료에 적합하며 약학적 투여는 통상의 약학적 제제인 정제, 코팅정, 현탁액, 좌제 또는 안정제로 다른 활성물질과 임의로 혼합하여 제조된 제제로 할 수 있다. 어른의 일회 복용량은 25 내지 50㎎이다.

다음 실시예는 본 발명을 상술한다.

[실시예 1]

[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔4-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴]―부틸〕―아민

a) 4.4-디메틸-2-(4-아미노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온

2.56g의 4,4-디메틸-2-(3-시아노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온 (4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온과 4-클로로부틸 산 니트릴로부터 제조됨)을 50㎖의 메탄을 성 암모니아 용액에 녹이고 50℃, 5기압에서 1g의 라니-니켈존재하에서, 2시간동안 환원시킨다.

반응혼합물을 물로 희석하고 산성화한 후 클로로포름으로 추출한다. 수층을 알카리화하고 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 증발시킨다. 잔사를 정제하지 않은 채 다음 반응에 사용한다.

b) [2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]- [4-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-부틸]―아민

1.5g의 4,4-디메틸-2-(4-아미노부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온과 1.35g의 : 81 내지 82℃ 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온과 클로로아세트알레히드-디에틸아세탈을 산성비누화하여 제조함)을 100㎖에 에탄올에 녹이고 50℃, 5기압에서 10시간 동안 0.3g의 10％ 팔라듐／목탄 존재하에서 수소화시킨다.

생성물은 실리카겔로 컬럼 크로마토그라피하여 정제하고(용출제 : 클로로포롬／아세톤＝19 : 1)푸마르산염으로 전환시킨다. 수율 : 41％(1.4g)

융점(푸마르산염) : 181 내지 182℃

[실시예 2]

비스-[4-(3,4-다하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴-2-부틸]―아민

5.2g의 메틸-[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1A)-이소퀴놀릴)-에틸]―케톤을 100㎖의 메탄올과 5㎖의 메탄올성 암모니아로 70℃, 5기압에서 5시간동안 팔라듐／목탄 존재하에서 수소화시킨다. 생성물을 실리카겔로 정제하고(용출제 : 처음엔 클로로포름, 그후에 클로로포름／아세톤의 비율이 19 : 1에 이를 때까지 점차 아세톤의 양을 증가시킴). 푸마르산염을 아세톤으로 침전시킨다.

수율 : 18％(11g)

융점(푸마르산염) : 188 내지 189℃

[실시예 3]

[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-1-페닐-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

실시예 1b)와 유사한 방법으로 0.7g의 1,2,3,4-테트라하이드로-4,4-디메틸-2-(2-아미노-2-페닐-에틸)-이소퀴놀린-디온-1,3과 0.6g의 3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로피온알데히드로부터 제조된다. 생성물은 무색 기름상 물질이다. 수율 :22％(0.3g)

분석 :

계산치 : C 73.71, H 6.55, N 7.82

실측치 : C 72.90, H 6.94, N 7.61

실시예 1 내지 3의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-메틸티오-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

융점(염산염) : 116℃

비스-[3-(3,4-디하이드로-4-메틸-4n-부틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

용점(푸마르산염) : 141 내지 143℃

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]-메틸아민

융점 : 156 내지 158℃

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

융점(염산염) : 170 내지 172℃

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―에틸아민

융점(푸마르산염) : 141 내지 142℃

[2-(3,4-디하이드로-7-에톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴-프로필]―메틸아민

융점 : 103 내지 105℃

[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

융점 : 158℃

비스-[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―메틸아민

융점 : 106 내지 107℃

[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

융점(푸마르산염) : 205 내지 206℃

[3-(3,4-디하이드로-4,4-로디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―〔4-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-부틸]―아민

융점(푸마르산염) : 90 내지 95℃

비스-[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―아민

융점(푸마르산염) : 207 내지 203℃

[실시예 4]

[2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―(2-페닐에틸)-아민

5.8g의 [2-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-에틸]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―암모늄―푸마르산염을 100㎖의 디메틸포름아마이드에 녹이고 2.8g의 탄산칼륨과 1.85g의 2-페틸-에틸브로마이드와 혼합하고 4시간동안 환류시킨다. 디메틸포름아마이드를 증발시킨 후에 nfdm 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 실리카겔로 정제한다.(응출제 : 클로로포름／아세톤＝19 : 1) 무색인 기름상 물질을 얻는다.

수율 : 55％(3.1g)

분석 :

계산치 : C 74.31, H 6.95, N 7.43

실측치 : C 74.10, H 7.06, N 7.41

[실시예 5]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디에틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

2.35g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-1,3-디옥소-2(1H)-이소쾨놀릴)-프로필]―메틸아민―염산염과 5.42g의 에틸 요다이드를 100㎖에 탄올중에서 가열 환류시키고 10㎖ 물에 녹인 1.08g의 수산화나트륨용액을 적가해준다. 혼액을 60℃에서 1.5시간 더 교반해준 후 용매를 증발 제거하고 물을 가한다. 혼약을 에틸아세테이트로 추출한다. 실리카겔을 충진한 컬럼으로 정제한 후(용출제 : 클로로포름／에탄올＝19 : 1) 염산염을 에테르성 염산으로 아세톤중에서 침전시킨다.

수율 : 5.8％(0.17g)

융점(염산염) : 135 내지 140℃ (70℃부터 반응상태)

[실시예 6]

[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-에톡시-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

1.3g의 [3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7,-하이드록시-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―〔3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민을 10㎖의 무수 에탄올에 녹여서 10㎖무수 에탄올에 녹인 0.06g의 나트륨용액에 가하고 0.42g의 에틸 요다이드와 혼합한다. 혼합물을 0.5시간동안 환유시키고 동량의 에틸요다이드를 가하고 다시 0.5시간동안 환류시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고(용출제 : 클로로포름／에탄올＝25 : 1) 염산염을 에테르성 염산으로 아세톤중에서 침전시킨다.

수율 : 35％(0.5g)

응융점(염산염) : 45℃이상

[실시예 7]

비스-[3-(3,4,-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴-프로필]―n-헥실-아민

실시예 4와 유사한 방법으로 2.6g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민과 1g의 n-헥실브로마이드로부터 제조된다.

수율 : 50％(1.7g)

융점(푸마르산염) : 137 내지 138℃

[실시예 8]

비스-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-이소퀴놀린-4-스피로사이클로헥신-2-일)-프로필]―메틸아민

실시예 5와 유사한 방법으로 3.6g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민과 4.0g의 1,5-디브로모펜탄으로부터 제조된다.

수율 : 2.6％(0.12g)

융점(염산염) : 183 내지 185℃

[실시예 9]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4-이소프로필-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

실시예 5와 유사한 방법으로 4.7g의 비스-[3-3,4-디하이드로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴-프로필]―메틸아민과 3.05g의 이소프로필 브로마이드로부터 제조된다.

수율 : 2.2％(0.12g)

융점(염산염) : 204 내지 206℃

[실시예 10]

비스-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-이소퀴놀린-4-스피로사이클로프로판-2-일)-프로필]―메틸아민

실시예 5와 유사한 방법으로 3.6g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민3.3g의 1,2-디브로모에탄이 제조된다.

수율 : 1.3％(0.05g)

융점(염산염) : 192 내지 196℃

[실시예 11]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―(3-페닐프로필)-아민

1.8g의 3-페닐 브로모프로판과 20㎖ 물에 녹인 0.96g의 수산화나트륨용액을 소량씩 70℃에서 2.56의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민의 염산염용액을 가해준다. 16시간후 혼액을 물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 증발시키고 얻어진 잔사를 실리카겔로 정제한다.(용출액 : 클로로포름／에탄올＝19 : 1)

염산염을 에테르성 염산으로 에틸 아세티이트중에서 침전시킨다.

수율 : 4.2％(0.13g)

융점(염산염) : 135℃

[실시예 12]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-아세트아미노-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

3.25g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-아미노-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민―트리하이드라이드를 70㎖의 무수 아세트산중에 현탁시키고 실온에서 2시간동안 교반해준다. 혼약을 얼음에 가하고 암노니아성으로 해준 후 틀로로포름으로 추출하고 증발한 후 얻어진 잔사를 실리카겔을 사용한 컬럼크로마토그라피로 정제한다.(용출제 : 클로로포름／메탄올＝9 : 1)

염산염은 에테르성 염산으로 에탄올중에서 침전시키며 이소프로판을로 재결정한다.

수율 : 54％(1.8g)

융점(염산염) : 175℃

[실시예 13]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-아미노-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

5.3g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-니트로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸암모늄―나이트레이트를 100㎖의 메탄올에 녹이고 10㎖의 메탄올성 염산과 0.6g의 10％ 팔라듐／목탄을 가하고 혼합물을 5기압 수소압, 실온에서 환원시킨다. 촉매를 흡인여과하고 용매를 제거하고 잔사를 물로 처리한다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 암모니아성으로 해준 후 다시 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 증발하고 잔사를 에탄올에 녹이고 3염산염을 에테르성 염산으로 침전시킨다.

수율 : 63％(3.25g)

융점(3염산염) : 225℃

[실시예 14]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-니트로-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸아민

5g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―메틸암모늄―푸마르산염을 50㎖의 발연질산에 -20 내지 -30℃에서 가해주고 -25℃에서 40분간 교반해준다.

용액을 얻음에 가하고 침전된 질산염을 흡인 여과한다.

수율 : 100％(5.3g)

융점(질산염) : 135℃

[실시예 15]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-나이트로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

실시예 14와 유사한 방법으로 10g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민의 염산염으로부터 제조된다.

수율 : 83％(10.2g)

융점(질산염) : 197℃

[실시예 16]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-아미노-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민

실시예 13과 유사한 방법으로 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-7-나이트로-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―암모늄―나이트레이트로부터 제조된다.

수율 : 41％(1g)(염산염)

융점(염산염) : 300℃이상(285℃부터 반응상태)

[실시예 17]

비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―벤질아민

실시예 11과 유사한 방법으로 5.12g의 비스-[3-(3,4-디하이드로-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)-프로필]―아민의 염산염과 1.7g의 벤질브로마이드로부터 염기인 나트륨에톡사이드를 사용하여 제조된다.

수율 : 65％(3.7g)

융점 : 108℃

Claims

다음 구조식Ⅱ)의 카보닐 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 환원제 존재하에 반응시킴을 특징으로하고 필요에 따라 R₅-R₉그룹중의 적어도 하나가 수소 또는 R₁-R₄중의 적어도 하나가 하이드록시그룹인 생성물을 알킬화시켜 상응하는 알킬화된 화합물을 만들거나, R₁-R₄중의 적어도 하나가 수소인 생성물을 니트로화시킨 뒤, 이 니트로 화합물을 환원시켜 상응하는 아미노 화합물로 전환하고 이 아미노화합물을 아세틸화하여 상응하는 아세틸아미노화합물로 전환시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법.

상기 구조식에서, A와 B는 임의로 메틸 또는 페닐그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 4인 직쇄 포화 알킬렌그룹이며 같거나 서로 다를 수 있고, R₁, R₂, R₃와 R₄는 수소, 불소, 염소, 또는 브롬, 하이드록시, 아미노, 니트로 또는 아세틸아미노그룹탄소수 1 내지 3인 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹이며, 같거나 서로 다를 수 있고, R₅, R₆, R₇과 R₈는 수소, 임의로 페닐 또는 메톡시페닐로 치환된 탄소수 1 내지 4인 알킬이며 같거나 서로 다를 수 있고, R₅는 R₆와 함께, R₇은 R₈와 함께 탄소수 2 내지 5인 직쇄 포화 알킬렌이며, R₉은 수소 또는 임의로 페닐로 치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이고, D는 임의로 메틸그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 3인 직쇄 포화 알킬렌이고, R₁₀은 수소, 메틸 또는 페닐그룹이고, E는 수소 또는 다음 구조식의 그룹이다.