KR800001176B1 - 아세트 아마이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아세트 아마이드 유도체의 제조방법

본 발명은 아세트 아마이드유도체와 본 발명에 의하여 얻어진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따라, 섭씨 80°-130°의 온도에서, 묽은산 2-2.5g/나이트릴g의 비율로 80%의 황산수용액중에서 디-n-프로필아세토나이트릴을 가수분해하여 다음식의 디-n-프로필 아세트아마이드를 얻는다.

본 발명에 의하여 제조된 디-n-프로필 아세트아마이드는 특히 간질 치료제 및 사이코로틱제(Psychor-thotic Agents)로 사용할 수 있다. 본 발명은 일반적으로, 아세트 아마이드유도체 및 본 발명에 따라 얻어지는 유도체의 새로운 제조방법에 관계가 있다. 본 발명은 특히 전술한 식의 디-n-프로필아세트아마이드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

디-n-프로필아세트아마이드는 B.S.M No. 2442M(프랑스의약 특허 제2442M호)으로 증명된 바와 같이 약리학적성질, 특히 주목할만한 항경련성을 가진 알려진 생성물이다. 게다가 이 물질은 새로운 종류의 향신경정신약, 사아코로틱제 또는 뇌기능안정제를 낳게하였다. 이러한 이유로 디-n-프로필아세트아마이드는, 행태(行態) 및 심리에 대하여, 혼란된 정신기능을 조절하고 자극이나 진정시킬 필요없이 요란된 정신기능을 안정화시킬수 있다.

디-n-프로필아세트아마이드를 제조하기 위한 가장 고전적이고 또 가장 널리 이용된 방법은 압력하에 메타놀중에서, 먼저 메틸산나트륨으로 다음에는 염화아릴로 디에틸말론산염을 처리하는 것이다. 그리고 이때의 두 조작은 두가지 다른 사용법에 따라 실시된다.

다음, 디에틸디아릴말론산염을 수산화나트륨으로, 검화(

)하고 형성된 염은 디아릴말론산으로 하기위하여 산성화되며, 가열에 의하여 디아릴초산으로 탈카복실화한 다음, palladie 탄소상에서 디-n-프로필초산으로 수소 첨가한다.

이 최종의 산은 그의 염화물로 바꾼후, 이 염화물은 최종적으로 디-n-프로필아세트 아마이드를 얻기 위하여 암모니아로 처리된다. 이 방법은 처음 두단계를 포함한 7단계로, 말론산에스테르를 출발물질로 하여 실시하는 주요한 제단계를 거치는 것을 특징으로 하고 있다. 다른 한편, 준수되는 제조작 조건들은 이를테면, 첫단계에서 압력하에 가열하고, 촉매상에서 수소첨가하며, 일반적으로 독성인 염화아실의 제조로 흔히 제조인의 안전문제를 제기하는 것과 같은 여러 가지 어려운 기술적인 문제를 야기한다.

한편 2차반응은 불순물의 생성, 예를들면, 디아릴말론산과 같이 제거할 필요가 있는 불순물인 아릴-2-발레로락톤의 생성을 유발할 수 있다. 이러한 결점들은 모두 최종생성물의 수율과 원가에 불리하게 영향을 미친다. 전기한 바 제불리한 점을 고칠 수 있는 디-n-프로필 아세트 아마이드의 제조방법에 관한 연구가 따라서 제일의 관심의 대상이 된다.

지금까지, 대응하는 나이트릴을 출발물질로 하여 두 그룹의 프로필에 의하여 α위치에 치환된 아세트아마이드의 합성법은 두 그룹의 프로필이 각각 한 그룹의 이소프로필인 경우 밖에 실제로 연구되지 않았다.

디이소프로필 아세토나이트릴을 출발물질로 하여 디이소프로필아세트 아마이드를 얻기위한 시도는 SAREL 등에 의하여, 1956년도 J.Am.Chem. Soc.,(미국화합협회지) 78권, 페이지 5416-5420에 그리고 TSAI 등에 의하여, 1957년도 J.Am.Chem.Soc.79권, 페이지 2530-2533에 기술되어 있다.

그들의 방법에 따라서, SAREL등은 섭씨 145°-155°의 온도에서 30분동안 황산(묽은산 2.1g/나이트릴g)96%의 수용액중에서, 디이소프로필아세토나이트릴을 가수분해하여 디이소프로필 아세트 아마이드를 제조하고 있다.

한편 TSAI 등은 섭씨 140°의 온도에서 30분동안 75%의 황산수용액(묽은산 1.7g/나이트릴 g)중에서 디이소프로필 아세토나이트릴을 가수분해하여 마찬가지로 디이소프로필 아세트 아마이드를 제조하고 있다. 디이소프로필 아세트 아마이드와 디-n-프로필 아세트 아마이드 사이의 화학구조는 매우 유사하기 때문에 디이소프로필 아세트 아마이드의 제조를 위한 앞의 방법을 후자의 화합물을 제조하는데 적용코자 하였다.

TSAI 등이 권유한 제조작 조건을 정확히 이용하여, 81.3%의 순수한 생성물로 측정된 수율 86.1%의 디-n-프로필 아세트 아마이드를 제조하였다. 이것은 순수한 디-n-프로필 아세트 아마이드 69.9%와 같은 조작의 최종수율을 나타내는 것이다. 한편 생성물은 불순물로써 18.5%까지의 디-n-프로필 초산을 나타낸다. 반대로, 전술한 것을 참고로 하여 SAREL 등이 언급한 제조작 조건에 따른 바, 디-n-프로필아세트 아마이드를 얻지 못하였다. 가수분해반응 생성물은 합성하는 동안, 황산무수물의 강한 냄새와 함께 카라멜이 되었다.

현재, 아주 놀랄만한 방법을 발견하였는데 이 방법에 의하면 황산수용액으로 디-n-프로필 아세토 나이트릴의 가수분해에 의하여 기술보고서에 암시된 방법에 따라 얻은것보다는 훨씬 높은 수율의 디-n-프로필 아세트 아마이드를 얻을 수 있으며, 이 수율은 순수한 생성물로 90%에 가까우며 재처리후 거의 96%에 가깝다.

또 본 발명의 방법에 따라, 묽은산 2-2.5g/나이트릴 g의 비율로, 섭씨 80°-130°의 온도에서 80%황산수용액으로 디-n-프로필아세토 나이트릴을 가수분해하여 디-n-프로필아세트아마이드를 제조한다.

디-n-프로필 아세트 아마이드의 90%의 수율을 이르게 하는 가수분해 반응을 위하여 특히 섭씨 80°-85°의 온도를 이용한다. 마찬가지로, 묽은산 2.5g/나이트릴 g의 비율을 이용하며 60-90분동안 반응을 실시한다. 출발물질인 디-n-프로필 아세토 나이트릴은 특히 1947년도 Z. Physiol, Chem 282권 137-142페이지에 인용되어 있는 알려진 생성물이다. 이것은 예를들면, 메틸산 또는 에스테르와 같은 시안화 초산에스테르를 출발물질로 하여 섭씨 45°-55°의 온도에서 문제의 시안화초산 에스테르와 브롬화 또는 요드화 n-프로필을 함유하는 반응매질중에 n-프로파놀의 n-프로필산 나트륨염을 도입하고, 약 3시간동안 환류(還流)로 온도를 유지한 다음 형성된 디-n-프로필시안화초산에스테르를 섭씨 60-70°의 온도에서 3시간동안 10-20%의 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 용액으로 검화한다. 그리고 얻어진 염을 예를들면, 섭씨 40°보다 약간 낮은 온도에서 36%의 염산과 같은 강산으로 산성화하여 디-n-프로필시안화초산을 얻고, 섭씨 140°-190°의 온도에서 가열에 의하여 탈카복실화하여 제조할 수 있다.

검화(

)단계는 실제로 예를들면, 브롬화 트리메틸 세틸암모니움과 같은 4급 암모니움의 존재하에 실시할 수 있다. 이러한 실시방법은 에스테르작용의 가수분해 시간을 감소케하며, 디-n-프로필시안화초산에스테르의 나이트릴 작용의 가수분해를 최대로 피하게 한다. 이 방법에 따라, 시안화초산에스테르의 출발물질로 계산한, 적어도 85%의 수율로 순수한 디-n-프로필 아세토 나이트릴을 얻을 수 있다.

출발물질인 디-n-프로필아세토 나이트릴의 제조를 위한 앞의 방법은 마찬가지로, 특히 장애가 되고, 제거할 필요가 있는 발레로나이트릴과 에틸프로필아세토 나이트릴을 최소량 함유하는 생성물을 얻게한다 출발물질인 시안화초산에스테르는 1921년도 J.Am.Chem.Soc., 43권 205-208페이지에 공표된 바있는 알려진 생성물이다.

본 발명의 방법에 따른 디-n-프로필아세트 아마이드의 유리한 획득은, 전술한 기술보고서의 최소한의 조작조건을 유지하면서 실시한 시험에서는 복 발명의 방법에 따라 얻은것과 비슷한 결과를 재현할 수 없을 만큼, 놀라울 정도이다.

또한 황산에 의한 디-n-프로필아세토 나이트릴의 가수분해는 다음의 반응도식에 따라 실시하였으며, 여기에서 제 파라리터는 변화하도록 하였다.

-황산/나이트릴의 molar비, -사용한 황산의 농도, -가수분해시의 조건, -나이트릴의 가수분해온도

500ml의 구형(求刑)플라스코속에, 시험에 소요되는 농도의(묽게한)황산량을 투입한다. 교반하면서, 약 15분동안 섭씨 40°또는 그 이하의 온도에서 디-n-프로필 아세토 나이트릴 125.2g을 첨가한다. 그리고 나서 다음과 같은 시험조건아래 가수분해를 실시하였다.

-온도상승시간, -가수분해온도, -온도유지시간, 플라스코를 주위온도 정도로 냉각하고, 약 16%의 황산을 얻을 수 있도록, 차겁게 정제한 충분한 양의 물이 담겨있는 2000ml의 구형 플라스코속에 반응매질을 교반하고 냉각시키면서 점차 붓는다. 이 조작을 실시하는 동안 혼합물의 온도를 섭씨 25°로 제한시킨다. 혼합물을 냉각하고 그 결정(結晶)을 섭씨 0°에서 영하 5°정도에서 1시간동안 유지한 다음 물기를 뺀다. 이 결정을 각 125g 단위로 차겁게 정제한 물에 의하여 부흐너 누두(Buchner funnel)상에서 씻는다.

축축한 생성물질을 톨루엔 620g이 담긴 1000ml의 구형플라스코속에 다시 넣은 후 교반하에 완전히 용해할 때까지 톨루엔/물 공비(共비)(비등점 : 섭씨 84°)의 환류로써 혼합물을 처리한다. 하층의 수용액상을 기울이고 유기층을 교반하에 환류로써 15-30분동안 씻고 중탄산나트륨 6.25g과 정제된 물 125g을 계속해서 기울이는데 이때 정제한 물 125g은 배출물 속의 황산염이온을 소멸하는데 필요하다.

다음에는, Dean-Stark 방법에 따라 물을 제거하면서 활성탄 4.4g으로 30분동안 환류에 의하여 톨루엔 용액을 처리한다. 여과한후 톨루엔 62g으로 가열하면서 씻는다. 여과물과 씻은 액체를 두번째의 1000ml의 구형플라스크속에 합치고 교반 및 냉각화하면서 결정화(結晶化)하며 섭씨 영하 5°-영하 10°정도의 온도에서 약 2시간동안 유지하여 물기를 뺀다. 물기를 빼는 작업은 부흐너누드(Buchner funnel)에서 여과되고 냉각된 톨루엔 각 62g의 두부분에 의하여 실시된다. 최대한도로 물기를 빼고 섭씨 50°의 통풍건조기에서 일정한 무게가 될 때까지 건조한다. 이에 따라 최초의 디-n-프로필 아세트 아마이드를 얻는다. 최종적으로 물기를 빼거나 씻는 과정에서 생긴 톨루엔-물 모액(母液)을 감압(減壓)(섭씨 50°, 20mmHg)하에서 건조하여 디-n-프로필아세트 아마이드의 건조한 추출물을 얻는다. 다음 도표는 기술보고서에서 권유한 조작조건에 따라 얻은 제 결과를 본 발명의 방법으로 실시하여 얻은 결과를 비교한 것이다.

[표]

위에서 보인 여러 실험결과는 기술보고서의 방법보다도 본 발명에 의한 방법이 우수함을 보여주고 있다.

본 발명의 범위내에서 생각하고 있는 온도는 공업화에 이용하고 또 매우 접근할 수 있는 조건의 것이다.

실제로 섭씨 120°-130°정도의 가열은 3kg/cm²의 압력으로 수증기에 의하여 쉽게 실현할 수 있다. 그러나 섭씨 145°-155°의 온도는 그와 같은 증기압으로는 이룰 수 없고 10kg/cm²압력의 수증기에 의하여 가능하므로 확실히 많은 비용이 소요된다. 결국, 본 발명의 방법은 전술한 고전적방법보다는 우수하다.

예를들면, 본 발명의 방법은 각 단계마다 단 한 번의 사용으로 실시되기 때문에 5단계만이 포함된다.

한편, 본 발명의 방법은 다른 곳에서 제거하기 쉬운 최소한의 불순물만 생성케 한다.

더우기 본 발명의 방법은 특히 소요비용이 저렴한 바, 본 발명의 방법으로 제조한 디-n-프로필아세트아마이드의 원가는 고전적 방법보다 2-2배반 정도 더 적게든다.

실시예를 통하여 본 발명의 방법을 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

[디-n-프로필아세트아마이드의 제법]

(가) 디-n-프로필시안화초산

우선, 나트륨 7.42g(0.322몰)과 무수 n-프로파놀 180ml로, 나트륨이 완전히 용해할 때까지 가벼운 환류로 가열하면서 n-프로필산나트륨염용액을 만든다.

투입앰플, 기계적 교반기, 온도계와 염화칼슘트랩(trap)이 달려있는 냉각기가 장치되어 있는 500ml의 구형플라스크속에서 에틸시안아세테이트 16.95g(0.141몰)과 브롬화 n-프로필 40.69g(0.33몰)을 투입한다. 이 혼합물을 섭씨 45°로 가열한 다음, 교반하면서 천천히 앞에서 만든 n-프로필산나트륨염용액을 여기에 첨가한다.

이때 반응매질의 온도는 외부의 가벼운 냉각으로 섭씨 50°-55°를 유지한다. 투입이 끝난 후 혼합물의 온도를 환류하에 30분동안 유지한 후, 3시간동안 이 상태로 유지시킨다. 다음에, n-프로파놀을 증류하고 남은 물질의 온도가 섭씨 115°에 이를 때 증류를 멈춘다.

이 방법으로 얻은 에스테르는 물 67.5ml에 비늘모양의 수산화나트륨 7.5g은 넣은 용액으로 처리한다.

이 혼합물을 냉각기가 장치된 250ml의 구형플라스크속에 투입하고 천천히 반응매질을 섭씨 60°-70°로 이르도록 한다. 이 온도를 3시간동안 유지한 다음 섭씨 50°쯤으로 냉각하고 70mmHg의 압력하에 형성된 에타놀과 n-프로파놀의 나머지를 제거한다. 그리고 얻어진 용액을 섭씨 20°로 냉각하고, 교반하에 36%의 염산 26.25g을 첨가하여 산성화한다. 이 조작동안에 반응매질의 온도는 냉각에 의하여 섭씨 40°이하로 유지한다. 30분동안 교반한 다음 정지한 상태로 30분동안 방치한다.

디-n-프로필시안화초산의 유질층(油質層)을 기울이고, 액상을 톨루엔 35ml로 추출한다. 톨루엔 추출물을 기울인 디-n-프로필시안화초산에 첨가한후, 톨루엔 용액을 기울인 앰플속에서 물 14ml에 염화나트륨 1.5g을 넣은 용액으로 씻는다. 톨루엔 상(相)을 기울인 다음 대기압하에서 톨루엔을 증류한다. 이 방법으로, 디-n-프로필시안화초산 25g을 얻는다.

(나) 디-n-프로필아세토나이트릴

온도계와 냉각기가 장치된 100ml의 구형플라스코 속에, 전술한 방법에 의하여 얻은 디-n-프로필시안화초산 25g을 넣는다. 이 혼합물을 유욕(油浴)으로 가열한다.

탈카복실화는 섭씨 140°에 가까운 온도에서 시작한다.

다음에, 이 혼합물을 환류온도, 즉 섭씨 160°정도로 유지하고 섭씨 190°에서 2시간동안 유지시킨다. 가스배출이 끝날때까지 이 온도를 유지하는 바, 이것에는 약 2시간이 소요된다. 다음에, 형성된 디-n-프로필 아세토 나이트릴을 천천히 증류하고 섭씨 165°-175°사이에서 걸려진 분류물(分류物)을 모은후 2차증류로 실시한다.

이 방법으로 디-n-프로필아세토나이트릴 14.7g을 얻었다.

비등점 : 섭씨 170℃ 수율 : 사용한 에틸시안아세테이프에 비교하여 83%

(다) 디-n-프로필아세트 아마이드

기계적 교반기, 냉각기 및 온도계를 장치한 100ml의 구형플라스코속에 전술한 방법에 따라 얻은 디-n-프로필아세토 나이트릴 10g(0.08몰)과 80%의 황산 25g을 혼합한다.

이 혼합물을 섭씨 80°-82°로 가열하고 이 온도에서 2시간동안 유지한다. 반응매질을 섭씨 15°정도로 냉각하고, 매질의 온도가 섭씨 25°를 초과하지 않는 속도로 이것을 100ml의 물속에 붓는다. 섭씨 0°-2°정도로 냉각하고, 이 온도에서 혼합물을 1시간동안 정지한채로 내버려둔다. 다음, 형성된 디-n-프로필아세트 아마이드의 결정(結晶)에서 물기를 뺀다. 그리고 물 20ml로 씻는다. 결정을 건조하여 디-n-프로필아세트아마이드 10.98g을 얻는다. 이것은 96%의 수율을 나타내고 있다.

또한 얻은 디-n-프로필 아세트 아마이드를, 액상의 PH기 7가까이 될 때까지 중탄산나트륨의 수용액중에서, 톨루엔의 더운 용액과 물세척으로 정제하고, 황산염이온을 완전히 제거할 때까지 물로 정제한다. 다음, 톨루엔상을 섭씨 60°냉각하고, 활성탄을 첨가하여 탈색한다. 1시간동안 환류로 가열하고, 톨루엔 용액을 물의 공비증류(共비蒸류)에 의하여 건조한다.

활성탄을 여과하고, 여과물을 섭씨 영하 10°로 냉각한다. 형성된 침전물의 물기를 빼고, 건조한다. 황산염이온을 제거하기 위하여 염화메틸렌속에서 유사한 방법으로 디-n-프로필 아세트 아마이드의 정제를 실시할 수 있다. 다음, 이 용매를 제거하고 잔류물을 가열하에 디클로로 에탄으로 추출하여 용액을 활성탄으로 탈색한다.

이 방법으로 즉, 정제방법의 어느쪽이건 이용하므로써, 디-n-프로필 아세트 아마이드를 10.1-8.92g 얻는다. 이것은 각각 91.5%와 90.5%의 수율로 나타내고 있다. 가수분해의 수율은 사용한 디-n-프로필아세토 나이트릴에 비교하여 87-88%이었다.

[실시예 2]

[디-n-프로필 아마이드의 제법]

교반기, 온도계, 환류 냉각기 및 투입앰플을 장치한 500ml의 구형 플라스코속에 80% 황산(산 2.5g/나이트릴g)312g을 투입하고 교반하에 15분동안 약 섭씨 40°의 온도에서 디-n-프로필 아세토 나이트릴 125.2g을 첨가한다. 반응매질의 온도를 섭씨 80°-85°까지 30분동안 올리고 이 온도를 90분동안 유지한다. 주위온도로 냉각하고, 차겁게 정제한 물 1250g이 담긴 2000ml의 구형플라스코속에 냉각하면서 점차 투입한다. 그리고 약 16%의 묽은산을 얻도록 교반하면서 유지한다.

이 조작동안에는 혼합물의 온도를 섭씨 25°로 한정한다. 다음에는 냉각하고 섭씨 0°에서 영하 5°로 1시간동안 유지한 후 형성된 결정(結晶)의 물기를 뺀다. 물기를 빼는 작업은 부흐너누두(Buchner funnel)상에서, 2부분의 차겁게 정제한 물 각 125g에 의하여 실시한다.

축축한 생성물질을 톨루엔 620g이 담긴 1000ml의 구형플라스코에 넣는다. 혼합물을 교반하면서 완전히 용해할 때까지 톨루엔/물의 공비환류(共沸還流)로 처리한다. (비등점 : 섭씨 84°)

하층의 수용액상(水溶液相)을 기울이고, 유기층을 교반하면서 환류로 15-30분 동안 씻는다.

정제한 물 125g, 중탄산나트륨 6.25g으로 계속해서 기울인다. 정제한 물 125g은 배출물 속의 황산염이온을 소멸하는데 필요하다. 다음에, Dean-Starke방법에 따라 물을 제거하면서 활성탄 4.4g으로 30분동안 환류에 의하여 톨루엔용액을 처리한다. 여과하고 톨루엔 62g으로 가열하여 씻는다.

여과물과 씻은 액체를 두번째의 1000ml의 원형플라스코속에 넣는다. 교반하면서 차겁게하여 결정화(結晶化)시키고 2시간동안 섭씨 5°-영하 10°로 유지한 후 물기를 뺀다. 물기를 빼는 작업은 부흐너 누두(Buchner funnel)상에서 여과된 차거운 톨루엔 62g으로 된 각각의 2부분에 의하여 실시된다. 최대한도로 물기를 빼고 섭씨 50°의 통풍건조실에서 일정한 무게가 될 때까지 건조한다. 이렇게 하여 디-n-프로필아세트아미드의 일차분을 얻는다. 이것은 이용한 디-n-프로필아세토나이트릴에 비교하여 88.0%의 수율을 나타내고 있다. 물기를 빼거나 씻는데 사용한 톨루엔-물 모액(母液)을 감압하에(섭씨 50°,20mmHg)건조한다.

역시 결정형태로 디-n-프로필아세트 아마이드로 된 건조한 추출물 4g을 얻는다.

이것은 2.8%의 추가수율을 나타낸다.

이러한 방법으로 사용한 디-n-프로필아세토 나이트릴에 비교하여 90.8%의 전체수율로써 디-n-프로필아세트 아마이드를 얻는다.

톨루엔-물 모액의 재처리로 수율 96%의 디-n-프로필아세트 아마이드를 얻을 수 있다.

Claims (1)

1. 아세트아마이드 유도체를 얻기 위하여 섭씨 80°-130°의 온도에서 묽은산 2∼2.5g/나이트릴 g의 비율로, 80%의 황산수용액중에서 디-n-프로필아세토 나이트릴를 가수분해하는 것을 특징으로 하는 다음 식의 디-n-프로필아세트 아마이드의 제조 방법.