KR800001133B1 - 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 복소환치환기를 가진 5-설파모일벤조산유도체 및 생리적으로 무독한 염기 또는 산과의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R1및 R2는 같거나 다르게 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R1이 수소일 경우 R2는 알킬기의 탄소수가 2내지 5인 알콕시메틸, 페녹시메틸 또는 페닐티오메틸이기도하며,
R3는 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 탄소수 5내지 6의 사이클로알킬(이중 탄소 한개는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있다), 페닐 또는 벤질(여기서 페닐핵은 니트로그룹, 탄소수 1내지 3의 알킬그룹, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있다), 벤즈하이드릴 또는 탄소수 5내지 5의 알카노일옥시메틸이고,
X는 할로겐, CF3,CCl3, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 알킬 또는 알콕시, 벤질(여기서 벤질은 하이드록시, 아미노, 저급알킬 또는 저급알콕시로 치환될 수도 있다)이거나 O-R4, S-R4, SO-R4, SO2-R4, 및 NR4R5(여기서 R4는 Hal, OH, NH2, CF3, NO2, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시 또는 SO2NH2그룹으로 치환된 페닐이거나 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐로 치환된 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고, R5는 수소, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, NR4R5는 O-, N- 또는 S-원자에 의해 차단되는 5내지 6원자의 포화 복소환 고리이다)이고,
Y는 단일결합이거나, 또는 O-, N- 또는 S-원자로 차단되거나 할로겐원자 및/또는 알킬, 아르알킬, 측쇄 아릴그룹 또는 단일핵 복소방향족 환으로 치환된 탄소수 3이하의 알킬렌이고 또한 오르토-페닐렌기 또는
의 그룹(여기서 Y는 단일결합/또는 탄소수 1내지 4의 알킬렌그룹이고 R6및 R7은 같거나 다르게 수소, 할로겐 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이다)이다.
본 발명의 바람직한 구조식(Ⅰ)화합물은 R1및 R2가 수소이거나, R1이 수소일 경우 R2가 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R3가 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 벤질이고, X가 벤질, -OR4, SR4, -SO-R4(여기서 R4는 Cl, OH, CF3, 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 탄소수 1내지 2의 알콕시 또는 NH2로 한번 또는 여러번 치환된 페닐이다)이고 A가 단일결합 또는 할로겐원자, 페닐 또는 저급알킬로 한번 또는 여러번 치환된 탄소수 2이하의 불포화 알킬렌의 화합물이며 그중에서도 특히 X가 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐 및 벤질인 화합물이 중요하다.
본 발명의 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ)의 3-치환된 설파모일벤조산 유도체를 루이스산의 존재하에서 붕수소화물 또는 붕화수소의 착화합물로 환원시킴을 특징으로 한다.
상기 구조식에서
R1, R2, R3, A 및 X는 상술한 바와 같고, 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토기는 통상의 보호 그룹에 의해 보호시키며,
Z는 2개의 수소원자 또는 한개의 산소원자이다.
상기에서 수득된 구조식(Ⅰ)화합물에서는 필요한 경우 이중결합에 수소첨가시키거나 제거반응에 의해 이중결합을 도입하고 및/또는 R3가 수소인 구조식(Ⅰ)의 유리카복실산을 에스테르화하고 및/또는 R3가 상술한 R3인 구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르를 가수분해 또는 제거반응에 의해 카복실산(R3는 수소이다)으로 전환시키고 및/또는 보호그룹을 분리하여 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토그룹을 유리시키고 및/또는 R3가 수소인 구조식(Ⅰ)의 카복실산을 염기 또는 산으로 처리하여 생리적으로 무독한 이의 염으로 변형시킨다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 구조식(Ⅱ)의 설파모일벤조산유도체를, 루이스산의 존재하에서 분자내의 다른 그룹에는 영향을 미치지 않으면서 환원시키는 것이 가능하다는 것은 놀라운 것이며 최종생성물도 우수한 수율로 얻을 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 설파모일벤조산 유도체는 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 구조식(Ⅱ)(Z=산소)의 3-이미도-5-설파모일벤조 산유도체는 문헌·공지되어 있는 구조식(ⅩⅤ)(여기서 R1, R2, R3및 X는 상술한 바와 같다)의 3-아미노-5-설파모일벤조산 유도체를 이미드를 형성시킬 수 있는 구조식(ⅩⅥ)(여기서 A는 상술한 바와 같고 Z는 산소이고 L은 이탈그룹, 바람직하기로는 할로겐원자, 트리알킬암모늄그룹 또는 활성화된 에스테르의 OR′ 기이다)의 디카복실산유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 아실화반응을 위해 분자의 다른 위치에 있는 하이드록실, 아미노및/또는 메르캅토그룹은 통상의 보호그룹에 의해 보호되어야 한다.
디카복실산 할라이드로 전환될 수 있는 디카복실산의 예로는 석신산, 메틸석신산, 2,3-디메틸석신산, 글루타르산, 2-메틸글루타르산, 프탈산, 시스-사이클로 프로판디카복실산, 사이클로부탄 1,2-시스-디카복실산, 사이클로헥산-1,2-시스-디카복실산, 브로모석신산 또는 디글리콜산이 있다. 이들 디카복실산 유도체를 구조식(ⅩⅤ)의 아미노 화합물과 반응시키는 것은 공지의 쇼튼-바우만(Schootten-Baumann)반응조건하에서 수행된다.
또한 이를 디카복실산의 무수물을 사용하는 것도 가능하다. 많은 경우에 우선적으로 형성되는 구조식(ⅩⅦ)의 카복실산 유도체는 물을 제거하여 직접 구조식(Ⅱ)의 이미도 화합물로 전환된다.
상기 반응후 쉽게 박층 크로마토그라피할 수 있으며 선택된 반응조건에 따라, 특히 반응혼액을 150내지 250℃의 온도로 가열할 경우 환상 생성물이 고수율로 얻어진다.
무수물은 예를 들면 약 2내지 3배정도의 과량을 사용하는 것이 좋고, 반응은 용매의 존재없이 수행된다. 불포화디카복실산무수물, 예를 들면 말레산무수물을 사용할 경우, 150내지 200℃의 온도에서 구조식(ⅩⅤ)의 아미노 화합물과 반응시키면 점성유가 용융상태로 형성되고 이 오일은 얼마후 물을 제거하여 다음 구조식(ⅩⅧ)의 불포화 이미도 화합물로 전환시킨다.
상기 구조식에서
R1, R2, R3, R6, R7및 X는 상술한 바와 같다. 이 이미도 화합물의 이중결합은 많은 반응이 일어날 수 있도록 해주며, 예를 들면 수소첨가시킬 경우, Z가 산소이고 A가 에틸렌그룹인 구조식(Ⅱ)의 이미도 화합물이 생성된다.
Z가 2개의 수소원자인 구조식(Ⅲ)의 출발물질은 여러 가지 방법, 예를 들면 쇼튼-바우만 반응조건하에서 구조식(ⅩⅤ)의 아미노 화합물을 Z가 두 개의 수소원자인 구조식(ⅩⅥ)의 ω-치환된 카복실산 유도체와 반응시킨후, 생성된 구조식(ⅩⅨ)의 아미도화합물에서 H-L을 제거하여 폐환시켜 제조할 수 있다.
구조식(ⅩⅥ)의 카복실산 유도체의 예로는 ω-클로로프로피온산 클로라이드, ω-클로로프로피온산 브로마이드, ω-클로로부티르산 클로라이드, ω-브로모부티르산 클로라이드, ω-브로모부티르산 페닐에스테르 및 트리메틸암모늄 부티르산클로라이드 등이 있다.
H-L을 제거하는데 필요한 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 또는 N, N-디메틸아닐린등의 3급 유기염기가 바람직하고 화학량 또는 실질적인 과량을 사용하며, 동시에 용매로서도 사용된다.
아미도 또는 이미도 유도체는 본발명에 따른 환원반응에서 유리산 또는 환원을 방해하지 않는 염, 예를 들면 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 형태로 사용된다.
특히 순수한 반응생성물을 고수율로 얻기 위해서는 환원에 5-설파모일벤조산 에스테르를 사용하는 것이 유리하다.
이 에스테르는 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 산으로부터 제조한다. 적절한 에스테르에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 n-펜틸에스테르와 같은 탄소수 1내지 5의 저급알킬에스테르, 벤질에스테르 또는 p-메톡시벤질 에스테르 및 t-부틸에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르 및 아실옥시메틸 에스테르(여기서 아실기는 아세틸 또는 3급-부티릴기와 같은 저급지방족 카복실산이다)등이 있다.
적절한 환원제는 루이스산 존재하의 붕화수소의 착화합물 또는 디보란등이다.
구조식(Ⅱ)(Z=2H)의 락탐의 환원반응에서는 루이스산의 존재하에서 디보란을 사용하여 수행하는 것이 가능하며 이와는 달리 높은 수율을 얻기 위해서 이미드(Z=산소)가 루이스산의 존재하에서 붕화수소의 착화합물의 시용을 필요로 하기도 한다. 환원제는, 불활성기체로서 질소를 사용하는 등의 적절한 보호방법에 의해 반응혼합물에 도입될 수 있다. 디보란을 사용하는 경우, 반응을 용매중에서 수행하고 환원반응을 위해 용액상태로 사용하는 것이 보다 간단하다. 적절한 용매로는 특히 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌 글리콜디메틸에테르 등이 있다.
이 환원 반응에서 사용되는 붕화수소의 착화합물로는 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨 또는 붕수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 보라네이트 또는 붕수소화칼슘과 같은 알칼리 토금속 보라네이트, 또한 붕수소화아연 또는 붕수소화알루미늄등이 있다. 루이스산을 가하면 이들 붕화수소는 놀랍게도 카복실산 에스테르의 작용기를 공격하지 않으면서 사용되는 화합물에 존재하는 아미드 또는 이미드그룹을 환원시킨다.
본 발명의 방법에 사용되는 적절한 루이스산으로는 특히 염화알루미늄, 사염화티타늄, 사염화 주석, 염화 제2철, 삼불화붕소 및 이의 부가생성물, 예를 들면 삼불화붕소 에테레이트등이 있다. 이 경우 삼불화붕소 에테레이트를 붕수소화나트륨과 반응시키면 동일반응계내에서 디보란이 형성될 가능성이 있다.〔참조 : 피저, 피저 ″Reagents for organic Syntheris(유기합성의 시약)″, 존 월리와 선즈, Inc. 뉴욕, Vol 1, p.199〕.
특히 고수율이고 특히 순수한 최종생성물을 얻기 위해서는 우선 루이산을 구조식(Ⅱ)화합물과 함께 도입시킨후 붕화수소의 착화합물을 가하는 것이 유리하며 루이스산은 환원시킬 아미드에 비해 과량으로 사용하고 붕화수소의 착화합물은 적어도 화학향 사용하는 것이 유리하다.
따라서 예를 들어 사염화티타늄의 경우는 NaBH4를 환원시킬 아미드그룹의 수에 따라 화학량의 3배로 하여 가하고 삼불화붕소 에테레이트를 사용할 경우는 붕화수소의 착화합물을 화학량 사용하여 유리한 결과를 얻을 수 있다.
환원반응을 수행하는데 있어서 환원시킬 물질이 구조식(Ⅱ)(Z=0)의 이미도 화합물로 도입되거나 또는 아미도화합물(Z=2H)로서 도입되거나 하는 것은 중요하지 않다. 놀랍게도 이미도 화합물은 하나의 반응용기내에서 직접 구조식(Ⅰ)의 설파모일벤조산 유도체로 전환된다. 환원반응은 용매중에서 수행되며 적절한 용매는 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르(디글라임)와 같은 에테르류이다. 반응용매는 붕수소화물이 용해될 수 있는 용매와 동일하지만 이와 다를 수도 있다.
환원반응의 온도 범위는 넓으며 실온 또는 약간 상승된 온도에서 수행된다. 이급아민과 디보란과의 반응 및 락탐과 디보란 및 루이스산과의 반응이 약간 상승된 온도(40내지 60℃)에서 바람직하게 수행되는 반면, 붕화수소의 착화합물 및 루이소산, 특히 이미드를 사용하여 환원시키는 반응은 0내지 20℃의 온도에서 매우 유리하게 진행된다. 약간 긴 반응시간을 필요로 하는 경우는 냉각시킨 상태에서 환원반응을 수행할 수도 있다. 환원에 소요되는 시간은 사용하는 반응성분 및 선택된 온도에 따른다.
본 발명의 바람직한 제조방법에서는 우선 구조식(Ⅱ)의 5-설파모일벤조산 유도체를 불활성 용매중에서 루이스산과 함꼐 도입시킨후 붕화수소의 착화합물용액이나, 또는 상기와 동일하거나 다른 용매에 붕화수소의 착화합물을 현탁시킨 용액을 실온에서 가하고 잠시동안 교반한다. 붕화수소의 착화합물을 직접 고체형태로 가할 수도 있다. 반응을 촉진시키기 위하여 환원제를 가한 후 반응온도를 약간 올리거나 반응혼합물을 약 1시간동안 50내지 80℃로 가열하기도 한다.
또 다른 제조방법에서는 먼저 환원시킬 물질을 붕화수소의 착화합물과 함께 도입한후 실온에서 루이스산을 가한다. 붕화수소의 착화합물로는 특히 붕수소화 나트륨이 적절하다. 또한 반응을 보다 빨리 진행시키기 위하여 루이스산을 가한 후 약 1시간동안 40내지 70℃로 가열하는 거시 유리할 수도 있다. 박층 크로마토그라피에 의해 366nm에서 구조식(Ⅰ)의 최종생성물의 강력한 담청색 형광을 발하는 것으로서 반응의 진행정도를 알 수 있다. 본 발명에 따른 환원반응에서는 A그룹에 존재하기도 하는 이중결합을 동시에 환원시킬 수 있다.
최종생성물은 몇가지 방법으로 분리시킬 수 있다. 바라직한 처리방법은 물 및 소량의 산을 가하여 아직 남아 있을지도 모르는 환원제로부터 반응생성물의 용액을 유리시키고 비용매를 가하여 5-설파모일벤조산 에스테를를 침전시키는 것이다. 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 사용하였을 경우 비용매로는 특히 물이 적절하다. 생성된 구조식(Ⅰ)의 5-설파모일벤조산 에스테르는 일반적으로 고도의 순도를 가지면서 거의 정량적으로 결정화된다.
임의로, 구조식(Ⅰ)의 설파모일벤조산 유도체의 기에 존재하고 보호그룹에 의해 보호되는 치환체를 유리시키는 것이 실질적으로 필요할 경우도 있다. 예를들어 p-하이드록실그룹은 상응하는 아세테이트를 검화시켜 얻는다.
또한 과량의 환원제를 분해시킨 후 반응혼합물을 부분적으로 농축시키고 묽은 염기를 가한 다음 적절히 잠시동안 가열하여 직접 구조식(Ⅰ)의 5-설파모일벤조산 유도체를 얻을 수 있다. 염기로는 수산화나트륨용액을 사용하기도 하며 이 경우에 구조식(Ⅰ)의 5-설파모일벤조산은 이의 염의 형태로 직접 분리될 수 있다. 유리산은 산성화에 의해 수득된다. 구조식(Ⅰ) 5-설파모일벤조산 유도체는, 구조식(Ⅱ)의 3-이미도 또는 3-아미도-5-설파모일벤조산 유도체를 생성하는 과정이 원활히 진행되므로 고순도 및 높은 공시(空時)수율로 얻을 수 있다. C-C 사슬이, 탄소-탄소의 이중결합이 형성될 때 쉽게 제거되는 치환체를 함유할 경우, 환원반응은 이미드 또는 아미드를 사용하여 성공적으로 수행될 수 있다. 따라서 예를 들면 A가
인 구조식(Ⅰ)의 3-피롤린 유도체는 출발물질로서 2-브로모 석신산을 사용하여 제조한다.
3-피롤린 유도체는 공지의 방법에 따라 화학적으로 변형시킬 수 있다. 예를 들면 촉매적으로 수소첨가시켜 A가 에틸렌그룹이고 3-위치에 복소환상 치환체를 갖는 구조식(Ⅰ)의 설파모일벤조산 유도체를 제조하거나 통상의 부가반응에 적용시킬 수도 있다.
상기의 반응후 본 발명의 구조식(Ⅰ)화합물에 존재하는 이중결합은 통상의 방법에 의해 촉매적으로 수소첨가하여 포화시킬 수 있으며 이와 반대로 제거반응, 예를 들면 할로겐화된 화합물로부터 활로겐화 수소를 분리시키거나 수산화물로부터 물을 분리시키거나 기타의 통상적인 제거반응등에 의해 이중결합을 도입시킬 수도 있다. 적절한 출발물질을 사용하여 우선적으로 구조식(Ⅰ)의 유리 카복실산이 수득될 경우, 통상의 방법에 의해 에스테르로 전환시킬 수 있으며 이를 위해서는 구조식(Ⅰ) R3OH의 알코올 또는 그 반응성 유도체를 사용하거나 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 에스테르화한다. 이와 반대로 처음에 구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르가 수득될 경우는 상응하는 유리 카복실산으로 전환시킬 수 있으며 이를 위해 특히 가수분해시키거나 적절한 경우에는 수첨분해 또는 기타의 제거반응을 사용하기도 한다. 따라서 알칼리성 가수분해에 의해 알킬에스테르를, 수첨분해에 의해 아르알킬에스테르, 특히 p-니트로벤질 에스테르를, 또는 트리풀루오로 아세트산으로 처리하여 이소부틸렌을 제거함으로써 3-급부틸에스테르를 제거할 수 있다.
유리 카복실산은 알칼리토금속, 또는수산화암모늄 또는 탄산암모늄등의 적절한 염기와 반응시켜 생리적으로 무독한 이의 염으로 전환될 수 있다. 아실화된 하이드록실그룹을 통상의 방법으로 가수분해하는 것과 같은 반응에 의해 최종반응단계에서 하이드록실, 아미노, 메르캅토그룹과 같은 통상의 보호그룹중 하나를 분리시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 얻을 수 있다. 이들 보호기들은 특히 구조식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하는데 있어서 구조식(ⅩⅡ)의 카복실산 유도체에 의해 목적하지 않은 위치에서 아실화되는 것을 막기 위해 필요하다. 이 경우 본 발명에 따른 환원반응은 보호된 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토화합물을 사용하여 수행되며 보호그룹은 상술한 바와 같이 환원시킨 후에만 분리된다. 그러나 기타의 방법에 있어서도 최종반응단계에서 제거되는 반응성 치환체를 보호하는 것이 적절할 수도 있다.
고도로 활성이 있는 많은 약학적 제제, 특히 이후에 명시될 이뇨제 및 배염제가 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 유효한 화합물은 상용하는 벤조산 메틸-, 에틸-, 벤젠- 및 3급-부틸에스테르는 물론 상응하는 5-N-메틸, 5-N-메톡시메틸- 및 5-N-부톡시메틸 설파모일벤조산 등도 포함한다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 설파모일벤조산 유도체 및 생리학적으로 무독한 이의 염은, 약학적 제제로서 인체 및 가축용 약제로 사용되는 높은 활성의 이뇨제 및 배염제이다. 본 발명에 따른 화합물은, 0.5내지 100mg의 용량을 여러가지 부가제와 함께 캅셀제, 당의정, 정제 또는 액체의 형태로 장내, 경구 또는 비경구(순환계에 주사, 예를들면 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하주사 등) 투여한다. 이 제제들은 심장, 신장, 간장의 비정상에서 오는 부종 및 수분과 전해질 대사의 불균형에서 오는 이와 비슷한 증상 등의 부종을 치료하는데 적절하다. 환자에게 투여하는 평균 일일 복용량은 2내지 10mg, 즉 체중 kg당 0.025내지 0.15mg이다. 본 화합물은 특히 인체에게, 단독으로 또는 배염 및 이뇨작용 또는 다른 작용을 가진 물질과 혼합하여 투여되거나 또는 여러가지 기타 약제와 함께, 이들 약제로부터 분리시켜서, 한번씩 교대로 또는 함께 혼합하여 투여되기도 한다. 이러한 것들에는 스파이로놀락톤, 트리암테렌, 아믿로리드 및 기타의 유지화합물 등이 있으며 클로르탈리든 또는 기타 형태의 장시간 유효한 배염이뇨제와 교대로, 또는 배염이뇨시 관찰되는 K+의 손실을 보충해 주는 칼륨함유화합물(염등)과 함께 또는 이로부터 분리시켜 사용한다.
[실시예 1]
3-니트로-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
34g(약 0.1몰)의 3-니트로-4-페녹시-5-설파모일벤조산을 150ml의 메탄올에 녹이고 가열하여 비등시킨다. 5.4ml의 농황산을 서서히 적가한 후 혼합물을 환류온도에서 10시간동안 가열한다. 냉각시켜 3-니트로-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 결정으로 떨어뜨린다. 메탄올/아세톤으로 재결정할 수 있다. 응점 : 181내지 182℃
[실시예 2]
3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
35g(약 0.1몰)의 3-니트로-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 메탄올에 현탁시키고 40내지 50℃ 및 100기압의 오토클레이브내에서 래니니켈(5내지 10%)로 수소첨가시킨다. 침전으로 떨어진 아미노화합물을, 증기욕상에서 아세톤을 가하여 용해시키고 여과하여 래니니켈을 제거한다. 냉각시켜 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산메틸에스테르를 깨끗한 결정으로 떨어뜨린다. 융점 : 179℃
[실시예 3]
3-N-석신이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16.1g(0.05몰)의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 무수 디옥산에 녹이고 용액을 가열하여 비등시킨다. 50ml의 무수아세톤에 11.6g(0.075몰)의 석신산 디클로라이드를 녹인 용액과 50ml의 무수아세톤에 8ml의 피리딘을 가한 용액을 교반하면서 동일한 속도로 각각 적가하고 혼합물을 환류시키며 가열한다. 약 2시간후 반응을 종료시킨다음 혼합물을 농축시키고 오일상의 잔사를 소량의 메탄올에 녹인다. 잠시후 3-N-석신이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르가 결정으로 석출된다. 메탄올/아세톤으로 재결정한다. 융점 : 270℃
[실시예 3]
3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 160내지 180℃의 온도에서 2내지 3배 몰량의 석신산 무수물과 함께 약 2시간동안 용융시킨다. 냉각하고 메탄올을 가하면 3-N-석신이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르가 결정으로 석출된다.
[실시예 4]
3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
12.3g(0.03몰)의 3-N-석신이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 100ml의 무수 디글라임에 녹이거나 현탁시킨다. 이 용액에 9g의 3불화붕소 에테레이트를 직접 가하고 80ml의 디글라임에 2.4g(약 0.063몰)의 NaBH4를 녹인 용액을 실온에서 잘 교반하면서 적가한다. 이 반응은 발열반응이므로 얼음물로 냉각하는 것이 필요하다. 반응은, 보통 적가하고 잠시동안 교반한 후 종료시킨다. 다음에 과량의 환원제를, 소량의 물을 가하여 분해시킨 후(발포), 용액을 여과하고 약 300ml의 물을 교반하며 가한다. 석출된 3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 메탄올로 재결정한다. 무색결정, 융점 191내지 192℃
NMR 데이타(ppm) : (CoCl3, 60MHZ, 내부표준액 TMS)
δ=1.7(m; 4H), δ=3.26(m; 4H), δ=3.91(S; 3H), δ=5.0(S; 2H), δ=6.6내지8.0(m; 7H)
[실시예 5]
3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산
61g의 3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산메틸 에스테르 350ml의 1N 수산화나트륨에 현탁시키고 그 현탁액을 수욕상에서 1시간동안 가열한다. 맑은 용액에 2N-염산을 잘 교반하며 가하여 3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산을 침전으로 떨어뜨린다. 거의 순수한 조생성물을 메탄올/물로 재결정시켜 담황색 판상 결정을 수득한다. 융점 : 225내지 227℃(분해)
NMR데이타(ppm) : (D6-OMSO, 60MHZ, TMS)
δ=1.67(쿠아시-S : 4H), δ=3.21(쿠아시-S; 4H), δ=6.6내지 8.0(m; 9H).
[실시예 6]
3-N-글루타르이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16.1g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 무수 디옥산에 녹이고 용액을 가열하여 비등시킨다. 50ml의 무수아세톤에 16.8g의 글루타르산 디클로라이드를 녹인 용액과 50ml의 무수 아세톤에 8ml의 피리딘을 가한 용액을 잘 교반하며 같은 속도로 적가한 후 혼합물을 가열 환류시킨다. 3시간후 반응을 종료시키고 혼합물을 농축한 뒤 잔사를 소량의 메탄올에 녹인다. 잠시후 3-N-글루타르이미도-4-페녹시-5-설파모일 벤조산 메틸 에스테르가 석출된다. 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정하여 융점이 312내지 314℃(분해)인 무색 결정을 수득한다.
[실시예 7]
3-N-피페리돈-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
15g의 3-N-글루타르이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 200ml의 디글라임(디에틸렌글리콜 디메틸에테르)에 현탁시키고 10ml의 3불화 붕소 에테레이트를 가한다. 150ml의 디글라임에 3g의 NaBH4를 녹인 용액을 잘 교반하며 실온에서 서서히 가한다. 과량의 환원제는 소량의 물로 분해시키고 용액을 여과한 후 교반하며 500ml의 물을 가한다. 석출된 3-N-피페리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 알코올로 재결정할 수 있다.
백색결정, 융점 198내지 199℃
NMR데이타(ppm) : (D6-DMSO, 60MHZ, TMS)
δ=1.1(쿠아시-S; 6H), δ=2.86(쿠아시-S; 4H), δ=3.92(S; 3H), δ=6.7내지 8.1(m; 9H)
[실시예 8]
3-N-피페리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산
8g의 3-N-피페리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산메틸 에스테르를 50ml의 1N수산화나트륨에 현탁시킨 후 맑은 용액이 될 때까지 증기욕상에서 가열한다. 생성된 3-N-피페리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산을 2N-염산으로 침전시키고 메탄올/물로 재결정시킨다.
백색결정, 융점 258내지 260℃
NMR데이타(ppm); (D6-DMSO, 60MHZ, TMS)
δ=1.08(쿠아시-S; 6H) δ=2.9(쿠아시-S; 4H), δ=6.65 내지 8.2(m; 9H)
[실시예 9]
3-N-프탈이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 200ml의 무수디옥산에 녹이고 용액을 가열하여 비등시킨다. 50ml의 아세톤에 14ml의 프탈산 디클로라이드를 가한 용액과 50ml의 아세톤에 9ml의 피리딘을 가한 용액을 잘 교반하며 같은 속도로 적가한다. 3시간후 반응을 종료시키고 용액을 농축한 뒤 잔사를 소량의 아세톤에 녹이고 잘 교반하며 2N-염산과 얼음물의 혼합물에 적가하여 담갈색 침전상의 3-N-프탈이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 얻는다.
메탄올/아세톤/물로 재결정하여 융점이 237내지 238℃인 무색결정을 얻는다.
[실시예 10]
3-N-이소인돌리닐-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16g의 3-N-프탈이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산메틸 에스테르를 150ml의 디글라임에 녹이거나 현탁시킨 후 12ml의 3불화 붕소 에테레이트를 가한다. 100ml의 디글라임에 3.6g의 NaBH4를 녹인 용액을 실온에서 적가하고 혼합물을 60℃에서 반시간동안 더욱 교반한다. 400ml의 물을 가하여 양털같은 혼합물을 분리한 후 메탄올을 가하여 비등시킨다. 그동안 3-N-이소인돌리닐-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르는 용해되지 않으며 여과한 후 n-부탄올/DMF로 재결정시킨다. 백색 침상 결정, 융점 268내지 272℃(분해)
NMR데이타(ppm); (D6-DMSO, 60MHZ, TMS)
δ=3.92(S; 3H), δ=4.66(S; 4H) δ=6.6내지 8.1(m; 13H)
[실시예 11]
3-N-이소인돌리닐-4-페녹시-5-설파모일벤조산
2.5g의 3-N-이소인돌리닐-4-페녹시-5-설파모일 벤조산 메틸 에스테르를 50ml의 1N 수산화나트륨에 현탁시킨 후 맑은 용액이 될 때까지 증가욕상으로 가열한다. 2N염산으로 처리하여 3-N-이소인돌리닐-4-페녹시-5-설파모일 벤조산을 침전시키고 빙초산으로 재결정한다.
담황색 결정, 융점 259내지 261℃(분해)
NMR데이타(ppm); (D6-DMSO, 60MHZ, TMS)
δ=4.68(S; 4H), δ=6.6내지 8.0(m; 13H)
[실시예 12]
3-N-(2,4-디옥소-3-아자비사이클로-〔3.2.0〕-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
8.1g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 6.g의 시스-사이클로부탄-1,2-디카복실산 무수물 및 5ml의 디글라임과 혼합한 후 180℃로 가열한다. 그동안 디글라임이 증발되며 1시간후 융해물이 고체로 된다. 따뜻할 때 메탄올을 가하고 고체덩어리를 무색의 결정으로 분해시킨다. 결정성 분말을 여과하고 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정시킨다. 융점 : 284내지 285℃
[실시예 13]
3-N-(3-아자비사이클로-〔3.2.0〕-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
7.3g의 3-N-(2,4-디옥소-3-아자비사이클로-〔3.2.0〕-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 70ml의 디글라임에 현탁시킨 후 6ml의 3불화 붕소 에테레이트를 가한다. 70ml의 디글라임에 1.5g의 NaOH4를 녹인 용액을 빙냉시키며 서서히 적가한다. 혼합물을 15분이상 교반하고 물을 가하여 3-N-(3-아자비사이클로-〔3.2.0〕-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 침전시킨다. 메탄올 또는 아세토니트릴로 재결정시킨다. 백색결정, 융점 176내지 177℃
[실시예 14]
3-N-(3-아자비사이클로-〔3.2.0)-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산
6.2g의 3-N(3-아자드사이클로-〔3.2.0〕-헵타노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 60ml의 1N-수산화나트륨에 현탁시킨 후 맑은 용액이 될 때까지 수욕상에서 가열한다. 잘 교반하며 2N-염산을 가하여 침전시킨 후 빙초산으로 재결정시킨다. 담황색 판상결정, 융점 254내지 255℃(분해)
[실시예 15]
3-N-(시스-1,2-사이클로헥산디카복스이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
8g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르를, 디글라임 몇방울을 가하면서 7.5g의 시스-사이클로헥산-1,2-디카복실산 무수물과 함께 용융시킨다. 온도는 180내지 200℃로 유지시키며 덩어리가 고체로 될 때까지 교반한다. 메탄올을 주의하며 가하고 석출된 무색물질을 여과한다. 글리콜 모노 메틸 에테르로 재결정하여 융점이 268내지 269℃인 백색 결정을 얻는다.
[실시예 16]
3-N-(3,5-디옥소-모르폴리노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르
16g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르를 15g의 디글리콜산 무수물 및 10ml의 디글라임과 함께 혼합하고 혼합물을 뚜껑이 열린 플라스크내에서 180℃로 가열한다. 1내지 2시간후 메탄올을주의하며 가하고 냉각시켜 이미드를 석출한다. 디글라임으로부터 백색결정을 얻는다. 융점 295내지 297℃
[실시예 17]
3-N-모르폴리노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
9.4g의 3-N-(3,5-디옥소-모르폴리노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 100ml의 디글라임에 현탁시킨 후 6ml의 3불화 붕소 에테레이트를 가한다. 100ml의 디글라임에 1.9g의 NaBH4를 녹인 용액을 빙냉하에서 잘 교반시키며 서서히 적가한 후 물을 가하여 생성된 3-N-모르폴리노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르를 침전시킨다. 메탄올로 재결정하여 융점이 221내지 222℃인 결정을 수득한다.
[실시예 18]
3-N-모르폴리노-4-페녹시-5-설파모일벤조산
상응하는 메틸 에스테르(실시예 17)를 맑은 용액이 될 때까지 수욕상에서 1N-수산화나트륨과 함께 가열한 후 2N-염산을 가하여 3-N-모르폴리노-4-페녹시-5-설파모일 벤조산을 침전시키고 메탄올로 재결정하여 융점이 194내지 197℃(분해)인 갈색을 띤 백색 결정을 수득한다.
[실시예 19]
3-N-(4-메틸글루타르이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16g의 3-아미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르 및 15g의 4-메틸 글루타르산 무수물을 소량의 디글라임과 함께 혼합한 후 160내지 180℃에서 2내지 3시간 가열하여 슬러리를 만든다. 여기에 메탄올을 가하여 3-N-(4-메틸-글루타르이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르를 침전시킨다. 글리콜 모노메틸 에테르에서 결정화하여 융점이 315℃인 백색 결정을 얻는다.
[실시예 20]
3-N-(4-메틸피페리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에소테르
10.3g의 3-N-(4-메틸구루타르이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 100ml의 디글라임에 현탁시키고 6.5ml의 삼불화붕소에테레이트를 가한다. 100ml의 디글라임에 1.9g의 NaBH4를 녹인 용액을 실온에서 적가한다. 적가반응이 끝난후 혼합물을 15분간 더욱 교반하고 물을 가하여 3-N-(4-메틸피페리디노))-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 침전시킨다.
메탄올에서 재결정하여 융점이 143내지 144℃인 무색 결정을 얻는다.
[실시예 21]
3-N-(4-메틸피페리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산
상응하는 메틸 에소테르(실시예 20)를, 액이 투명해질 때까지 수욕상에서 1N수산화나트륨과 함께 가열한 후 2N염산을 가하여 3-N-(4-메틸피페리디노)-4-페녹시-5-설파모일 벤조산을 침전시키고 메탄올/물에서 재결정하여 백색결정을 수득한다. 융점 243 내지 244℃
[실시예 22]
3-N-(3-메틸석신이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸에스테르
16g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르 및 15g의 3-메틸석신산 무수물을 소량의 디글라임과 함께 마개가 열린 플라스크내에서 용융시킨후 약 180℃에서 2.5시간 동안 유지시킨다. 여기에 메탄올을 가하에 3-N-(3-메틸석신이미도)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 결정으로 석출시키고 글리콜 모노메틸 에테르에서 재결정하여 백색결정을 수득한다. 융점 272℃
[실시예 23]
3-N-(3-메틸피롤리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
17g의 3-N-(3-메틸석신이미도)-4-페녹시-5-설파모일 벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 디글라임에 현탁시킨 후 11ml의 삼불화붕소 에테레이트를 가하고 얼음으로 냉각시키면서 150ml의 디글라임에 3g의 NaBH4를 녹인 용액을 적가한다. 물을 가하여 3-N-(3-메틸피롤리디노)-4-피녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 침전시키고 메탄올에서 결정화하여 융점이 145℃인 백색결정을 얻는다.
[실시예 24]
3-N-(3-메틸피롤리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산
9g의 3-N-(3-메틸피롤리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 액이 투명하게 될때까지 수욕상에서 1N 수산화나트륨과 함께 가열한다. 실온에서 2N 염산을 가하여 3-N-(3-메틸피페리디노)-4-페녹시-5-설파모일벤조산을 침전시키고 메탄올/물로 재결정하여 황백색의 결정을 얻는다.
융점 206 내지 208℃
[실시예 25]
3-N-말레이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
16g의 3-아미노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르 및 15g의 말레산 무수물을 마개없는 플라스크에서 소량의 디글라임과 함께 약 180℃로 가열하고 3시간 후에 그 혼합물을 냉각시킨 뒤 메탄올과 소량의 물을 가한다.
한참동안 방치하면 3-N-말레이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르가 침전되고 메탄올로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. 융점 197 내지 198℃
[실시예 26]
3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
방법 B
4.1g의 3-N-석신이미도-4-페녹시-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 40ml의 디글라임에 녹이고 여기에 2.5ml의 사염화티타늄을 가한 다음 30ml의 디글라임에 1.1g의 NaBH4를 녹인 용액을 실온에서 천천히 적가하고 약 1시간 동안 교반한다. 물을 가하여 3-N-피롤리디노-4-페녹시-5-설파모일 벤조산 메틸 에스테르를 침전시키고 물과 메탄올로 재결정한다. 융점 191℃
[실시예 27]
4-클로로-3-석신이미도-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
25.4g의 4-클로로-3-아미노-5-설파모일벤조산 메틸에스테르(융점 195 내지 196℃)를 25g의 석신산 무수물과 철저히 혼합하여 180℃에서 6시간동안 녹인 다음 서서히 냉각시키고 메탄올을 주의하며 가하여 생성물을 결정으로 석출시킨다. 소량의 물을 가하여 결정 생성물을 완료시키고 글리콜 모노메틸에테르로 재결정한다. 융점 267 내지 269℃
[실시예 28]
4-클로로-3-피롤리디노-5-설파모일벤조산
20g의 이미드(실시예 27)를 200ml의 디글라임에 현탁시키고 17ml의 삼불화붕소 에테레이트를 가한다.
200ml의 디글라임에 4g의 NaBH4를 녹인 용액을 얼음으로 냉각시키면서 상기 현탁액에 적가하고 30분동안 교반을 계속한 후 소량의 물을 가하여 조심스럽게 가수분해한다. 용액을 여과한 후 물을 사용하여 4-클로로-3-피롤리디노-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 침전시키고 메탄올에서 재결정한다.
융점 189 내지 191℃
상기 에스테르를 맑은액이 형성될 때까지 증기욕상에서 1N-수산화나트륨으로 검화시키고 pH4에서 산성화시키면 유리산이 침전된다. 메탄올/물에서 재결정하여 담황색 결정을 수득한다. 융점 259 내지261℃
[실시예 29]
3-N-석신이미도-4-페닐티오-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
5.8g의 3-아미노-4-페닐티오-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 5.9g의 석신산 무수물과 혼합한후 170℃에서 용해시킨다. 5시간후 냉각시키면서 메탄올을 조심스럽게 가하여 결정을 석출시킨후 글리콜모노메틸 에테르로 재결정한다. 융점 250 내지 251℃
[실시예 30]
3-N-피롤리디노-4-페닐티오-5-설파모일벤조산
14.7g의 이미드(실시예 29)를 100ml의 디글라임에 현탁시키고 10ml의 삼불화 붕소 에테레이트를 가한다. 100ml의 디글라임에 2.8g의 NaBH4를 녹인 용액을 얼음으로 냉각시키면서 서서히 적가하고 실온에서 30분 동안 교반을 계속한 후 소량의 물을 가하여 과잉의 환원제를 분해시킨다. 물을 가하여 3-N-피롤리디노-4-페닐티오-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 침전시키고 메탄올에서 재결정하여 융점이 139 내지 140℃인 황색의 결정을 수득한다. 이 에스테르를, 액이 맑아질 때까지 증기욕상에서 1N-수산화나트륨과 함께 가열한 후 1N염산을 사용하여 pH 3 내지 4에서 생성된 산을 침전시킨다.
메탄올/물로 재결정하면 황색 결정이 수득된다. 융점 238 내지 239℃
[실시예 31]
4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-디메틸설파모일 벤조산
7.2g(0.02몰)의 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 100ml의 1N 수산화나트륨에 녹이고 10ml의 디메틸설페이트와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 잘 교반하고 약 30분 후 양털모양의 백색 물질이 침전된다. 이 용액을 흡인 여과하고 증기욕상에서 2N 수산화나트륨과 함께 가열한 후 맑은 용액이 형성될 때 총 반응액을 냉각시키고 여기에 2N 염산을 가하에 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-디메틸설파모일벤조산을 침전시킨다. 이 물질을 메탄올/물에서 재결정하에 융점이 214 내지 215℃인 황색 섬유상 물질을 수득한다.
[실시예 32]
4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-메틸설파모일벤조산
a. 4-페녹시-3-N-석신이미도-5-메틸설파모일벤조산 메틸에스테르
71g의 3-아미노-4-페녹시-5-메틸-설파모일벤조산 메틸 에스테르(융점 188℃)를 180 내지 190℃의 온도에서 87g의 석신산 무수물과 함께 용융시킨다. 5시간후 융해물질을 메탄올과 조심스럽게 혼합하고 다시 동량의 물과 혼합하면 이미드가 석출된다. 메탄올에서 재결정하에 4-페녹시-3-N-석신이미도-5-메틸설파모일벤조산 메틸 에스테르를 수득한다. 융점 249 내지 250℃
b. 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-메틸설파모일벤조산 메틸 에스테르
67g의 4-페녹시-3-N-석신이미도-5-메틸설파모일 벤조산 메틸 에스테르를 300ml의 무수 디글라임에 현탁시킨 후 40ml의 삼불화붕소 에테레이트와 혼합한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 후 300ml의 디글라임에 12.2g의 NaBH4를 녹인 용액을 잘 교반하면서 적가한다. 그동안 온도는 10℃ 이상이 되지 않도록 해야 한다. 적가후 총액을 10분간 더욱 교반하고 혼합물을 조심스럽게 물과 혼합한다(발포).
물을 더욱 가하면 반응생성물이 침전되며 메탄올에서 재결정하여 융점이 138 내지 139℃인 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-메틸설파모일벤조산 메틸 에스테르를 수득한다.
c. 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-메틸 설파모일 벤조산
54g의 메틸 에스테르(b에 따라 수득된 것)를 증기욕상에서 교반하며 50ml의 1N 수산화나트륨에 현탁시킨 후 가열한다. 맑은 용액이 형성될 때 총액을 냉각시키고 1N 염산을 가하여 유리산을 침전시킨다.
메탄올/물에서 재결정하며 융점이 245 내지 248℃(분해)인 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-메틸설파모일벤조산을 수득한다.
[실시예 33]
4-(4′-메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3-니트로-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산
124g(0.9몰)의 탄산칼륨을 800ml의 물에 녹인 후 1.6몰의 P-크레졸, 이어서 112g(0.4몰)의 2-클로로-3-니트로-5-카복시-벤젠설폰아미드를 소량씩 가하고 85℃로 가열한다. 반응 혼액을 이 온도에서16시간동안 교반한 후 25 내지 30℃로 냉각시키고 농염산을 가하며 pH 1로 산성화한다. 분리된 오일을 수성상으로 부터 분리시킨 후 증기증류시킨다. 이와 달리 pH치를 8 내지 9로 하고 에틸 아세테이트로 과량의 페놀을 추출한 후 수성상을 산성화하는 것도 가능하다. 이러한 방법으로 과잉의 ρ-크레졸을 분리시킨후 냉각하여 생성물을 석출한다. 아세톤/물에서 재결정하여 융점이 236℃인 3-니트로-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산을 수득한다.
b. 3-니트로-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
상기 a에 따라 수득된 조생성물을 메탄올에 녹이고 가열하여 비등시킨다. 이 용액에 5 내지 10%(사용되는 벤조산에 관계됨)의 농황산을 가하고 총액을 8시간 동안 환류시키며 비등시킨다. 용액을 1/3까지 농축한 후 5 내지 10℃로 냉각시켜 융점이 161 내지 162℃인 메틸 에스테르를 석출한다.
d. 3-아미노-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
45g의 3-니트로-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 에틸아세테이트에 현탁시킨 후 50℃ 및 100기압의 수소압하에서 5시간 동안 래니니켈로 수소첨가한다. 냉각시킨후 래니 니켈을 분리하고 용액을 농축하여 건조시킨다. 메탄올/H2O에서 재결정하여 융점이 183 내지 185℃인 3-아미노-4-(4′-메틸페녹시)-4-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 수득한다.
d. 3-N-석신아미도-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
27g(약 0.08몰)의 3-아미노-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 170 내지 190℃에서 24g(약 0.24몰)의 석신산 무수물과 함께 4시간 동안 용융시킨다. 융해물을 냉각시킨후 조심스럽게 메탄올 및 소량의 물을 가한다. 아미드를 침전시키고 CH3OH/H2O에서 재결정하여 융점이 240 내지 241℃인 결정을 수득한다.
e. 4-(4′-메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일 벤조산 메틸 에스테르
25.6g의 3-N-석신이미도-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 150ml의 무수디글라임에 현탁시킨 후 16ml의 삼불화붕소에테레이트를 가한다. 200ml의 무슨 디글라임에 4.6g의 NaBH4를 녹인 용액을 얼음으로 냉각 및 잘 교반하면서 서서히 적가한다. 그 동안 온도는 20℃ 이상이 되지 않도록 하여야 한다. 15분간 더욱 교반한 후 물을 가하여 생성물을 점차로 침전시킨다. 메탄올에서 재결정하여 융점이 156 내지 157℃인 결정을 얻는다.
f. 상기 e에 따타 수득된 메틸 에스테르를 1N 수산화나트륨에 현탁시킨 후 액이 맑아질 때까지 증기욕상에서 가열한다. 총액을 여과하고 pH 3으로 산성화한 후 침전된 4-(4′-메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 메탄올에서 재결정하여 융점이 230내지 233℃(분해)인 담황색결정을 수득한다.
[실시예 34]
4-(4′-메특시페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3-니트로-4-(4′-메톡시메녹시)-5-설파모일 벤조산
ρ-메톡시페놀을 사용하여 실시예 33a에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 수행한다.
생성물을 아세톤/물에서 재결정하여 융점이 233 내지 234℃인 결정을 수득한다.
b. 3-니트로-4-(4′-메톡시페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33b와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 용점 150 내지 152℃
c. 3-아미노-4-(4′-메톡시페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33c와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 176 내지 177℃
d. 3-N-석신아미노-4-(4′-메톡시페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33d와 유사한 방법을 사용한다. 융점 226 내지 227℃
e. 4-(4′-메톡시페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33e와 유사한 방법을 사용한다. 융점 190 내지 191℃
f. 4-(4′-메톡시페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
실시예 33f와 유사한 방법을 사용하여 메탄올/물에서 재결정한다.
담황색 결정, 융점 228 내지 229℃
[실시예 35]
4-(3′.5′-디메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3-니트로-4-(3′,5′-디메틸페녹시)-5-설파모일벤조산
3,5-디메틸페놀을 사용하여 실시예 33a와 유사한 방법에 따라 반응을 수행한다. 생성된 조생성물을 직접 에스테르화 한다.
b. 3-니트로-4-(3′,5′-디메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33b와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 197 내지 198℃
c. 3-아미노-4-(3′,5′-디메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33c와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점195 내지 196℃
d. 3-N-석신이미도-4-(3′,5′-디메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33d와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 220℃(반융상태)
e. 4-(3′,5′-디메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33e와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 208 내지 209℃
f. 4-(3′,5′-디메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
실시예 33f와 유사한 방법을 사용하여 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 246 내지 248℃(분해)
[실시예 36]
4-(4′-클로로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3-니트로-4-(4′-클로로페녹시)-5-설파모일벤조산
ρ-클로로페놀을 사용하여 실시예 33a와 유사한 방법에 따라 아세톤/물에서 재결정하여 제조된다. 융점 248℃
b. 3-니트로-4-(4′-클로로페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33b와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 171 내지 172℃
c. 3-아미노-4-(4′-클로로페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33C와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 198 내지 199℃
d. 3-N-석신이미도-4-(4′-클로로페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33d와 유사한 방법으로 사용하여 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 266 내지 267℃
e. 4-(4′-클로로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33e와 유사한 방법을 사용하여 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 200℃
f. 4-(4′-클로로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
실시예 33f와 유사한 방법으로 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 253 내지 254℃
[실시예 37]
4-(3′-트리플루오로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3-니트로-4-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-5-설파모일벤조산
3-트리플루오로메틸페놀을 사용하여 실시예 33a와 유사한 방법에 따라 아세톤/물에서 재결정한다. 융점 210℃
b. 3-니트로-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33b와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 141 내지 143℃
c. 3-아미노-4-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33C와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 186 내지 187℃
d. 3-N-석신이미도-4-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33d와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 227 내지 228℃
e. 4-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
실시예 33e와 유사한 방법을 사용하여 메탄올에서 재결정한다. 융점 170 내지 171℃
f. 4-(3′-트리플루오로메틸페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
실시예 33f와 유사한 방법으로 빙초산에서 재결정한다. 융점 230 내지 234℃
[실시예 38]
4-(4′-메틸페녹시)-3N-(3-메틸피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
a. 3N-(3-메틸석신이미도)-4-(4′메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
20g의 3-아미노-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산메틸 에스테르(실시예 33c)를 180℃에서 3시간동안 18g의 메틸석신산 무수물과 함께 용융시킨다. 융해물을 냉각시키면서 메탄올을 가하여 생성물을 석출하고 아세톤/물에서 재결정한다. 융점 229 내지 230℃
b. 4-(4′-메틸페녹시)-3N-(3-메틸피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르
22g의 3N-(3-메탈석신이미도)-4-(4′-메틸페녹시)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르를 200ml의 무수 디글라임에 현탁시킨 후 13ml의 삼불화붕소 에테레이트와 혼합한다. 200ml의 디글라임에 3.3g의 NaBH4를 녹인 용액을-5내지 0℃에서 잘 교반하면서 서서히 적가하고 다시 1시간동안 교반한 후 물을 가하여 생성물을 첨전시킨다. 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 177 내지 178℃
c. 4-(4′-메틸페녹시)-3N-(3-메틸피롤리디닐)-5-설파모일 벤조산
14g의 메틸 에스테르(46b)를 150ml의 1N수산화나트륨에 현탁시킨 후 잘 교반하면서 증기욕상에서 가열한다. 맑은 용액이 형성될 때 1시간동안 교반한 후 혼합물을, 얼음으로 냉각시키면서 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 첨전된 생성물을 흡인 여과하고 물로 완전히 세척한 후 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 220 내지 221℃
[실시예 39]
4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일-벤조산 메틸 에스테르
36.2g의 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 200ml의 메탄올 및 7ml의 농황산에 녹인 후 4 내지 6시간동안 가열환류시킨다. 냉각시킨 후 에스테르를 석출하고 메탄올에서 재결정한다. 융점 191℃
[실시예 40]
4-페녹시설폭시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
130ml의 빙초산 및 20ml의 30% 과산화수소에 7.8g의 4-페닐메르캅토-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 녹인 용액을 실온에서 교반한 후 박층크로마토그라피에 통과시킨다. 20시간후 용액을 800ml의 빙수에 붓고 첨전을 흡인여과한 후 건조시킨다. 메탄올/물에서 재결정하여 융점이 142 내지 144℃(분해)인 황색결정성 생성물 4-페닐설폭시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 수득한다.
[실시예 41]
4-(4′-아미노페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산
18.5g의 4-(4′-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 디메틸포름 아미드에 녹인후 실온 및 상압하에서 8시간동안 래니 니켈로 수소첨가한다. 여과한 후 4-(4′-아미노페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일 벤조산을 물로 첨전시키고 DMF 및 H2O의 혼합물에서 결정화시켜 융점이 234 내지 240℃(분해)인 갈색결정을 수득한 후 1/2몰의 디메틸포름아미드로 다시 결정화한다(디메틸포름아미드는 120 내지 150℃의 감압하에서 장시간동안 건조시켜도 제거될 수 없다).
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 3-치환된 설파모일벤조산 유도체를, 루이스산의 존재하에서 붕수소화물 또는 붕화수소의 착화합물을 사용하여 환원시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 얻고, 필요한 경우 이 화합물을 이중결합에 수소첨가시키거나 제거반응에 의해 이중결합을 도입하고 및/또는 R3가 수소인 구조식(Ⅰ)의 유리카복실산을 에스테르화하고 및/또는 R3가 상술한 R3인 구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르를 가수분해 또는 제거반응에 의해 R3가 수소인 카복실산으로 전환시키고 및/또는 보호그룹을 분리하여 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토그룹을 유리시키고 및/또는 R3가 수소인 구조식(Ⅰ)의 카복실산을 염기 또는 산으로 처리하여 생리적으로 무독한 이의 염으로 변형시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)화합물 및 생리적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.상기 구조식에서 R1및 R2는 같거나 다르게 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R1이 수소일 경우 R2는 알킬기의 탄소수가 2 내지 5인 알콕시메틸, 페녹시메틸, 또는 페닐티오메틸이기도하며 R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬(이중 탄소 한개는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있다), 페닐 또는 벤질(여기서 페닐핵은 니트로그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있다), 벤즈하이드릴 또는 탄소수 3 내지 5의 알카노일옥시메틸이고 X는 할로겐, CF3, CCl3, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 알킬 또는 알콕시, 벤질(여기서 벤질은 하이드록시, 아미노, 저급알킬 또는 저급알콕시로 치환될 수도 있다)이거나 O-R4, S-R4, SO-R4, SO2-R4, 및 NR4R5(여기서 R4는 Hal, OH, NH2, CF3, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시, 또는 SO2NH2그룹으로 치환된 페닐이거나 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고, R5는 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬이며, NR4R5는 0-, N-또는 S-원자에 의해 차단되는 5 내지 6원자의 포화복소환 고리이다)이고 A는 단일결합이거나, 또는 O-, N- 또는 S-원자로 차단되거나 할로겐원자 및/또는 알킬, 아르알킬, 측쇄아릴그룹 또는 단일핵 복소 방향족 환으로 치환된 탄소수 3이하의 알킬렌이고 또한 오르토-페닐렌기 또는의 그룹(여기서 Y는 단일결합/또는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌그룹이고 R6및 R7은 같거나 다르게 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이며 여기서 하이드록시아미노 또는 메르캅토그룹은 통상의 보호그룹에 의해 보호되고 Z는 2개의 수소원자 또는 한개의 산소원자이다.
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| KR7403720A KR800001133B1 (ko) | 1974-09-28 | 1974-09-28 | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 |
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Publications (1)
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Country Status (1)
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-
1974
- 1974-09-28 KR KR7403720A patent/KR800001133B1/ko not_active Expired
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19790323 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19800503 Patent event code: PE09021S01D |
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Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19800911 |
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Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19801219 |