KR800000735B1 - N^2-아릴술포닐-l-아르기닐아미드류 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

N2-아릴술포닐-L-아르기닐아미드류 유도체의 제조방법

또, 본원은 1976년 제3069호의 분할로서 본 발명은 신규한 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류 및 약학적으로 무독한 그들의 염을 함유하는 제제는 항혈액응고제에 사용된다.

종래부터 혈전증의 우수한 치료약을 얻으려고 많은 시험이 행해져 왔었지만, 그 중 하나로서 N²-(p-톨릴술포닐)-L-아르기닌에스테르류가 혈전을 용해하는 작용을 갖는 것이 알려져 있다(미국특허 제 3,622,615 참조).

또, 본 발명자등은 이미 N²-단실-L-아르기닌에스테르 또는 아미드류가 선택성이 높은 항트롬빈 작용을 갖고 혈전증의 치료약으로서, 유용한 화합물인 것을 발견하였다. 그러나, 보다 독성이 낮고, 선택성이 높은 항트롬빈제의 개발이 요망되어 왔다.

본 발명자 등은 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류 및 약제로서 허용되는 이들의 염이 강력한 항트롬빈작용을 가지며, 또한 N²-단실-L-아르기닌에스테르 또는 아미드류와 비교해서 독성이 낮은 것을 발견하였다.

본 발명의 화합물인 N²-아릴술포닐-L-아기닌아미드류 및 약제로서 허용되는 이들의 염은 하기의 일반식(Ⅰ)으로 표시된다.

상기 식에서, R은 다음의 기들을 나타낸다.

R₁은 C₂∼C₁₀의 알킬기, C₃∼C₁₀의 알케닐기, C₃∼C₁₀의 알키닐기, C₂∼C₁₀의 알콕시알킬기, C₂∼C₁₀의 알킬티오알킬기, C₂∼C₁₀의 알킬술피닐알킬기, C₁∼C₁₀의 하이드록시알킬기, C₂∼C₁₀의 카르복시알킬기, C₃∼C₁₀의 알콕시카르보닐알킬기, C₁∼C₁₀의 할로알킬기, C₇∼C₁₅의 아르알킬기, C₈∼C₁₅의 α-카르복시아르알킬기, C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, C₄∼C₁₀의 시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸틸메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내고, R₂는 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, n은 1,2 또는 3의 정수를 나타내며,

상기 식에서, R₃는 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₃∼C₁₀의 알케닐기, C₃∼C₁₀의 알키닐기, C₂∼C₁₀의 알콕시알킬기, C₂∼C₁₀의 알킬티오알킬기, C₂∼C₁₀의 알킬술피닐알킬기, C₁∼C₁₀의 히드록시알킬기, C₂∼C₁₀의 카르복시알킬기, C₃∼C₁₀의 알콕시카르보닐알킬기, C₇∼C₁₀의 할로알킬기, C₇∼C₁₅의 아르알킬기, C₈∼C₁₅의 α-카르복시아르알킬기, C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, C₄∼C₁₀의 시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내고, R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기, 카르복시기, C₂∼C₁₀의 알콕시카르보닐기, 페닐기, C₇∼C₁₂의 아랄킬기 또는 환이 C₁∼C₅의 아르알킬기 혹은 C₁∼C₅의 알콕시기로 치환될 벤질기를 나타내고, R₅는 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₀의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, m는 0,1 또는 2의 정수를 나타내며,

상기 식에서, R₆는 -COOR₈(R₈은 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 기타냄)을 나타내고, R₇은 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐기 또는 카르복시기를 나타내고, R₆의 치환위치는 2- 또는 -3위치이고, R₇의 치환위치는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치 중 어느 것이라도 좋다.

(상기 식에서, R₉은 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, r는 1,2,3 또는 4의정수를 나타내며,

상기 식에서, R₁₀은 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, Z는 옥시기, 티오기 또는 술피닐기를 나타내고, q는 0 또는 1의 정수를 나타내며,

상기 식에서, R₁₁은 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₆∼C₁₀의 아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, i는 0,1 또는 2의 정수를 나타내고, j는 0,1 또는 2의 정수를 나타냄, 단 i＋j는 1 또는 2의 정수임)을 나타내고, Ar는 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기 및 C₁∼C₂₀의 디알킬아미노기로 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 나프틸기, 페닐기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C₁∼C₁₀의 알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기 및 C₂∼C₂₀의 디알킬아미노기로중서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기.

또는

(식중, R₁₂는 수소원자, C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 C₁∼C₁₀의 알콕시기를 나타낸다.)

약학적으로 무독한 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. R의 구체적인 예는 하기와 같다.

상기 식에서, R₁은 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₂-C₁₀의 알킬기, 아릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 등의 C₃∼C₁₀(바람직하기로는 C₃∼C₆)의 알케닐기, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등의 C₃∼C₁₀(바람직하기로는 C₃∼C₆)의 알키닐기, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-프로폭시프로필, 4-메톡시부틸, 4-에톡시부틸, 4-부톡시부틸, 5-부톡시펜틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알콕시알킬기, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오메틸, 2-프로필티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-메틸티오프로필, 3-에틸티오프로필, 3-프로필티오프로필, 4-메틸티오부틸, 4-에틸티오부틸, 4-부틸티오부틸, 5-부틸티오펜틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알킬티오알킬기, 메틸술피닐메틸, 메틸술피닐메틸, 프로필술피닐메틸, 2-메틸술피닐에틸, 2-에틸술피닐에틸, 2-프로필술피닐에틸, 3-메틸술피닐프로필, 3-에틸술피닐프로필 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알킬술피닐알킬기, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₆)의 히드록시알킬기, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 2-카르복시부틸, 4-카르복시부틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₇)의 카르복시알킬기, 메톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐프로필, 3-메톡시카르보닐프로필, 1-에톡시카르보닐부틸, 2-에톡시카르보닐부틸, 4-메톡시카르보닐부틸 등의 C₃∼C₁₀(바람직하기로는 C₃∼C₈)의 알콕시카르보닐알킬기, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2-브르모에틸, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로부틸, 4-클로로부틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 할로알킬기, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 6-페닐헥실, 1-페닐에틸, 2-페닐프로필 등의 C₇∼C₁₅(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기, α-카르복시벤질, α-카르복시펜에틸 등의 C₈∼C₁₅(바람직하기로는 C₈∼C₁₂)의 α-카르복시아르알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실의 C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로옥틸메틸 등의 C₄∼C₁₀의 시클로알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내고, R₂는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아랄킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, n은 1,2 또는 3의 정수를 나타내고,

상기 식에서, R₃는 수소원자,메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 옥실, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 아릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 등의 C₃∼C₁₂(바람직하기로는 C₃∼C₆)의 알케닐기, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등의 C₃∼C₁₀(바람직하기로는 C₃∼C₆)의 알키닐기, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-프로폭시프로필, 4-메톡시부틸, 4-에톡시부틸, 4-부톡시부틸, 5-부톡시펜틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알콕시알킬기, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 2-프로필티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-메틸티오프로필, 3-에틸티오프로필, 3-프로필티오프로필, 4-메틸티오부틸, 4-에틸티오부틸, 4-부틸티오부틸, 5-부틸티오펜틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알킬티오알킬기, 메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 프로틸술피닐메틸, 2-메틸술피닐에틸, 2-에틸술피닐에틸, 2-프로필술피닐에틸, 3-메틸술피닐프로필, 3-에틸술피닐프로필 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₆)의 알킬술피닐알킬기, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₆)의 히드록시알킬기, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 2-카르복시부틸, 4-카르복시부틸 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₇의 카르복시알킬기, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐프로필, 3-메톡시카르보닐프로필, 1-메톡시카르보닐부틸, 2-에톡시카르보닐부틸, 4-메톡시카르보닐부틸 등의 C₃∼C₁₀(바람직하기로는 C₃∼C₈)의 알콕시카르보닐알킬기, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로부틸, 4-클로로부틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 할로알킬기, 벤질, 페네틸, 3-페닐, 프로필, 4-페닐부틸, 6-페닐헥실, 1-페닐에틸, 2-페닐프로필 등의 C₇∼C₁₅(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기, α-카르복시벤질, α-카르복시페네틸 등의 C₈∼C₁₅(바람직하기로는 C₈∼C₁₂)의 α-카르복시아랄킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실의 C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로옥틸메틸 등의 C₄∼C₁₀의 시클로알킬알킬기, 푸로푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내고, R₄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알킬기, 카르복시기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등의 C₂∼C₁₀(바람직하기로는 C₂∼C₅)의 알콕시카르보닐기, 페닐기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기 또는 환이 메틸, 에틸, 프로필 혹은 이소프로필 등의 C₁∼C₅(바람직하기로는 C₁∼C₃)의 알킬기 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등의 C₁∼C₅(바람직하기로는 C₁∼C₃)의 알콕시기로 치환된 벤질기를 나타내고, R₅는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, m은 0,1 또는 2의 정수를 나타내고,

상기 식에서, R₆는 -COOR₈(식중, R₈는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m, 톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇-C₁₀의 아랄킬기 또는 5-인다닐기를 나타냄)을 나타내고, R₇은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₆)의 알킬기, 페닐기 또는 카르복실기를 나타내고, R₆의 치환위치는 2- 또는 3-위치이며, R₇의 치환위치는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치중 어느 것이라도 좋으며,

상기 식에서, R₉은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₀(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아랄킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, r는 1,2,3 또는 4의 정수를 나타내고,

상기 식에서, R₁₀은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, Z은 옥시기(-O-), 티오기(-S-) 또는 술피닐기(-SO-)를 나타내고, q는 0 또는 1의 정수를 나타내며,

R₁₁은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴, 나프틸 등의 C₆∼C₁₀의 아릴기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, i는 0,1 또는 2의 정수를 나타내고, j는 0,1 또는 2의 정수를 나타낸다. 단, i＋j는 1 또는 2의 정수이다.

Ar의 구체적인 예로서는, 1-나프틸 및 2-나프틸의 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸의 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드의 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알콕시기 혹은 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 등의 C₂∼C₂₀(바람직하기로는 C₂∼C₁₀)의 디알킬아미노기에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 나프틸기, 페네틸기, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드의 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알킬기, 매톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알콕시기 혹은 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 등의 C₂∼C₂₀(바람직하기로는 C₂∼C₁₀)의 디알킬아미노기에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₂(바람직하기로는 C₇∼C₁₀)의 아르알킬기, 즉

상기 식에서, R₁₂는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알킬기 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 C₁∼C₁₀(바람직하기로는 C₁∼C₅)의 알콕시기를 나타낸다.

또, R₁의 바람직한 예로는 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 C₂∼C₁₀의 알킬기, 아릴 등의 C₃∼C₆의 알케닐기, 2-프로피닐 등의 C₃∼C₆의 알키닐기, 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필 등의 C₂∼C₆의 알콕시알킬기, 2-에틸티오에티, 2-메틸티오에틸 등의 C₂∼C₆의 알킬티오알킬기, 2-메틸술피닐에틸 등의 C₂∼C₆의 알킬술피닐알킬기, 2-히드록시에틸, 3-히드록시부틸 등의 C₁∼C₆의 히드록시알킬기, 1-카르복시부틸 등의 C₂∼C₇의 카르복시알킬기, 2-에톡시카르보닐 에틸 등의 C₃∼C₈의 알콜시카르보닐알킬기, 벤질, 페넬틸 등의 C₇∼C₁₀의 아르알킬기, α-카르복시페네틸 등의 C₈∼C₁₂의 α-카르복시아랄킬기, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, 시클로헥실메틸 등의 C₄∼C₁₀의 시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 및 테트라히드로-3-테닐기를 들 수가 있다.

R₃의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 C₁∼C₁₀의 알킬기, 아릴 등의 C₃∼C₆의 알케닐기, 2-프로피닐 등의 C₃∼C₆의 알키닐기, 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필 등의 C₂∼C₆의 알콕시알킬기, 2-에틸티오에틸, 2-메틸티오에틸 등의 C₂∼C₆의 알킬티오알킬기, 2-메틸술피닐에틸 등의 C₂∼C₆의 알킬술피닐알킬기, 2-히드록시에틸, 3-히드록시부틸 등의 C₁∼C₆의 히드록시알킬기, 1-카르복시부틸 등의 C₂∼C₇의 카르복시알킬기, 2-에톡시카르보닐에틸 등의 C₃∼C₈의 알콕시카르보닐알킬기, 벤질, 페네틸 등의 C₇∼C₁₀의 아르알킬기, α-카르복시페네틸 등의 C₈∼C₁₂의 α-카르복시아르알킬기, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 C₃∼C₁₀의 시클로알킬기, 시클로헥실메틸 등의 C₄∼C₁₀의 시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 및 테트라히드로-3-테닐기를 들 수가 있다.

R₄의 바람직한 예로서는, 메틸, 프로필 등의 C₁∼C₅의 알킬기, 카르복시기, 에톡시카르보닐 등의 C₂∼C₅의 알콕시카르보닐기, 벤질 등의 C₇∼C₁₀의 아르알킬기 및 4-메톡시벤질 등의 환이 C₁∼C₅알콕시기로 치환된 벤질기를 들 수 있다.

R₇의 바람직한 예로서는, 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C₁∼C₆의 알킬기, 페닐기 및 카르복시기를 들 수 있는데, R₇의 바람직한 치환위치는 2-, 4- 또는 6- 위치이다.

바람직한

기로서는 3-카르복시-4-모르폴리노기, 3-카르복시-4-티오모르폴리노기, 1-옥소-3-카르복시-4-티오모르폴리노기 및 4-카르복시-3-티아졸디닐기를 들 수 있다.

바람직한

기로서는, 2-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴기, 3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴기, 1-카르복시-1-인돌릴기 및 1-카르복시-2-이소인돌릴기를 들수가 있다.

R₂,R₅,R₈,R₉,R₁₀및 R₁₁의 바람직한 예로서는 각각 수소원자, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 옥틸 등의 C₁-C₁₀의 알킬기, 페닐, m-톨릴 등의 C₆-C₁₀의 아릴기, 벤질 등의 C₇-C₁₀의 아르알킬기 및 5-인다닐기를 들 수 있다.

또, Ar의 바람직한 예로서는, 1-나프틸 및 2-나프틸의 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸의 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기, 클로로, 브로모 등의 할로기, 히드록시기, 메틸, 에틸, 이소프로필 등의 C₁-C₅의 알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 C₁-C₅, 알콕시기 및 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 C₂-C₁₀의 디알킬아미노기에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 나프틸기, 페닐기, 클로로 등의 할로기, 메틸, 에틸, 이소프로필 등의 C₁-C₅의 알킬기 및 메톡시 등의 C₁-C₅의 알콕시기에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 페네틸 등의 C₇-C₁₀의 아랄킬기,

를 들 수 있다.

또, Ar의 보다 바람직한 예로서는, 1-나프틸, 2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5-클로로-1-나프틸, 6-클로로-2-나프틸, 6-브로모-1-나프틸, 5-히드록시-1-나프틸, 7-히드록시-2-나프틸, 6-메틸-2-나프틸, 6-메틸-2-나프틸, 6-메틸-1-나프틸, 7-메틸-1-나프틸, 7-메틸-2-나프틸, 6-에틸-2-나프틸, 6,7-디메틸-1-나프틸, 6,7-디메틸-2-나프틸, 6-이소프로필-2-나프틸, 5-메톡시-1-나프틸, 6-메톡시-2-나프틸, 7-메톡시-2-나프틸, 4,6-디메톡시-2-나프틸, 6,7-디메톡시-2-나프틸, 6,7-디에톡시-2-나프틸, 5-디메틸아미노-1-나프틸, 5-디메틸아미노-2-나프틸, 5-디에틸아미노-1-나프틸, 6-디메틸아미노-1-나프틸, 6-디메틸아미노-2-나프틸, 4-클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, p-톨릴, 아니실, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐,

를 들 수 있다.

이하에 열거하는 화합물은 강한 항트롬빈작용을 가지고 또한 저독성이고, 바람직한 화합물이다.

또, 상기 화합물의 약제로서 허용되는 염도 또 본 발명의 범위 내에 포함된다.

N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류의 카르복실기 또는 그의 에스테르가 결합해 있는 탄소원자가 부제탄소원자인 경우는, 2종의 광학활성이성체, 즉 D- 및 L-디아스테레오마 및 라세미체, 즉 DL-혼합물이 존재한다.

이와 같은 부제탄소원자를 갖는 본 발명의 화합물의 항트롬빈활성에 관해서는, D-체가 L-체보다도 활성이 높으며 보다 바람직한 화합물이지만, L-체 및 DL-체도 또 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기 화합물은 본 발명 화합물의 구조의 다양성을 나타내기 위한 것이며, 본 발명에 포함되는 화합물은 상기 화합물에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 화합물인 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류의 유도체는 N²-아릴술포닐할라이드와 아미노산 유도체를 축합하여 제조한다.

본 반응은 하기의 반응식으로 표시된다.

상기 반응식 중에서, R,Ar 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

즉, N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(Ⅰ)는 N²-아릴술포닐-L-아르기닐할라이드(ⅩⅩⅡ), 바람직하기로는 N²-아릴술포닐-L-아르기닐클로라이드와 당량이상의 아미노산 유도체(Ⅳ)를 축합시킴으로써 제조된다.

이 축합반응은 염기의 존재하에 용매를 사용하지 않고 행할 수 있다. 그러나, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 염기성용매나 클로로포름, 디클로메탄 등의 할로겐화용매를 사용하면 만족한 결과가 얻어진다. 용매의 사용량은 임계적은 아니며, N²-아릴술포닐-L-아르기닐할라이드(ⅩⅩⅡ)의 약 5∼100배(중량)이다.

바람직한 반응온도는 -10℃ 내지 실온이다. 반응시간은 임계적은 아니며, 또 사용하는 아미노산 유도체(Ⅳ)에 의해서도 다르지만, 통상, 5분∼10시간이다.

얻어진 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드는 상술한 것과 동일한 방법으로 단리, 정제된다.

본 축합반응의 원료인 N²-아릴술포닐-L-아르기닐할라이드(ⅩⅩⅡ)는 N²-아릴술포닐-L-아르기닌(ⅩⅩⅠ)과 당량 이상의 할로겐화제(예를 들면 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 3취화인 등)을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 할로겐화반응은 무용매로서도, 용매 중에서도 행할 수가 있다. 바람직한 용매로서느 클로로포름, 디클로로메탄 등의 염소화탄화수소류, 테르라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다.

용매의 사용량은 임계적은 아니며, N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(ⅩⅩⅠ)에 대해서 약 5∼100배(중량)이다. 바람직한 반응온도는 -10℃ 내지 실온이다. 반응시간은 임계적이 아니며, 또 할로겐화제의 종류 및 반응온도에 의해서 변하지만, 통상 15분 5시간이다.

N²-아릴술포닐-L-아르기닐할라이드류(ⅩⅩⅡ)의 제조원료인 N²-아릴술포닐-L-아르기닌류(ⅩⅩⅠ)는 L-아르기닌아미드와 아릴술포닐할라이드와의 축합반응의 항에서 기술한 것과 동일한 방법에 의해서, L아르기닌(Ⅱ)과 실질적으로 등몰의 아릴술포닐할라이드(Ⅶ)를 축합시킴으로써 제조할 수가 있다.

본 발명의 화합물 중, 에스테르 유도체(일반식(Ⅰ) 중에서, R₂,R₅,R₈,R₉,R₁₀또는 R₁₁이 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 5-인다닐기인 화합물)는 카르본산 유도체(일반식(Ⅰ) 중에서 R₂,R₅,R₈,R₉,R₁₀또는 이 수소원자인 화합물)를 상법에 의해서 에스테르화함으로써 얻을 수 있다. 또 에스테르 유도체를 통상의 방법에 의해서 가수분해 또는 산분해하면 카르본산 유도체가 얻어진다. 상기의 에스테르화, 가수분해 또는 산분해의 반응조건은 당업자에게 잘 알려진 바와 같다.

본 발명의 화합물인 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(Ⅰ)는 여러가지의 무기산 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 또, 본 발명의 화합물 중 유리 카르복실기를 갖는 화합물(일반식(Ⅰ) 중에서 R₂,R₅,R₈,R₉,R₁₀또는 R₁₁이 수소원자인 화합물)은 여러가지의 무기염기 또는 유기염기와 염을 형성한다.

상기한 반응에서 얻어지는 N²-아릴술포닐-L-아르기닌 아미드(Ⅰ)는 유리 형태 또는 염의 형태로 단리된다.

유리의 염기를 소망의 산과 반응시킴으로써 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(Ⅰ)의 약제로서 허용될 수 있는 산부가염을 얻을 수가 있다. 상기의 산으로서는, 염화수소산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산, 인산, 초산, 시트르산, 말레인산, 호박산, 젖산, 주석산, 글루콘산, 벤조산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수가 있다.

이와 동일하게, 유리의 카르복실기를 갖는 화합물(Ⅰ)을 소망의 염기와 반응시킴으로써, 화합물(Ⅰ)의 약제로서 허용될 수 있는 염을 얻을 수가 있다. 이와 같은 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 트리에틸아민, 푸로카인,디벤질아민, 1-에페나민, N,N′-디벤질에틸렌디아민, N-에틸피페리딘 등을 들 수 있다.

이들의 염을 염기 또는 산으로 처리하면, 유리 아미드를 재생할 수가 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류(Ⅰ) 및 그의 염류는, 트롬빈에 대해서 특이성이 높은 저해효과를 갖고 또 거의 독성이 없으므로 혈중의 트롬빈을 측정하는 진단제 혹은 혈전증의 치료 및 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또 혈소판 응집저지제로서도 유용하다.

본 발명의 N²-아릴술포닐-L-아르기닌 아미드(Ⅰ)의 항트롬빈작용을 피브리노겐응고시간을 측정함으로써 기지의 항트롬빈제인 N²-(p-톨릴술포닐)-L-아르기닌메틸에스테르(이하 TAME라 한다)와 비교하였다.

시험은 다음과 같이 행하였다.

소의 피브리노겐(코온 프랙숀(Cohn Fraction) 1, 아아마(Armour) 회사제 150㎎을 40㎖의 붕산염 식염 완충용액(Borate Saline Buffer)(pH 7.4)에 용해한 용액 0.8㎖와 0.1㎖의 붕산염 식염 완충용액(대조시료) 또는 시료용액을 빙냉하에서 혼화하고, 또 5단위/㎖의 트롬빈(모찌다세이야꾸가부시기가이샤제시약) 0.1㎖를 빙냉하에 첨가하여 잘 혼화한 직후에 25℃의 항온조로 옮긴다. 항온조에 넣은 순간에 스톺워치를 시동시켜, 피브린계를 볼 수 있는 시점까지의 시간을 측정하였다. 시료를 첨가하지 않는 경우(대조실험)의 응고시간은 50-55초 이었다.

실험결과는 표 1-에 나타낸다. 표 1-에서 「응고시간을 2배로 연장하는 농도」라 함은, 대조 실험에서의 응고시간 50∼55초를 응고시간 100∼110초로 연장하는데 필요한 유효성분의 농도를 나타낸다.

TAME에 대해서는, 그의 응고시간을 2배로 연장하는 농도는 1,100㎛이었다.

또, 하기의 표-1에 있어서 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(Ⅰ)는 일반식(Ⅰ) 중의 R,Ar 및 부가물을 특정함으로써 나타낸다.

본 발명의 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드(Ⅰ)의 용액을 동물에 정맥내로 투여한 경우, 순환혈중의 높은 항트롬빈작용이 1∼3시간 유지되며, 본 발명의 항트롬빈제의 순환혈중의 소실반감기는 거의 60분이었다. 실험동물(쥐, 토끼, 개 및 침판지)의 생리상태는 양호하게 유지되었다.

실험동물에 트롬빈은 연속주입함으로써 일어나는 피브리노겐의 감소는 본 발명의 저해제를 동시 주입함으로써 억제되었다.

본 발명의 화합물의 생쥐(숫컷, 20g)에 대한 복강내 투여에 의한 급성 독성치(LD₅₀)는 약 1,000-10,000㎎/㎏ 체중이다.

본 발명 화합물의 대표적인 LD₅₀치를 하기표에 나타낸다.

한편, N²-단실-N-부틸-L-아르기닌아미드 및 N²-단실-N-메틸-N-부틸-L-아르기닌아미드의 LD₅₀치는 각각 75㎎/㎏ 및 70㎎/㎏ 이다.

본 발명의 화합물은, 치료제로서 사용되는 경우, 단독 또는 약제적으로 가능한 담체와 복합하여 투여된다. 그의 조성은 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여경로, 투여계획 등에 의해서 결정된다.

예를 들면, 화합물을 비경구적으로 근육내 주사, 정맥내주사, 피하주사로 투여하는 경우, 용액을 등장으로 하기 위해 식염 또는 글루코오스 등의 다른 용질을 첨가한 무균용액으로서 사용된다. 또 화합물은, 전분, 유당, 백당 등의 적당한 부형제를 포함한 정제, 캅셀제 또는 과립제의 형태로 경구투여 된다. 또, 화합물에 당, 콘시럽, 향료, 색소 등을 가해서 탈수성형하여 고형화하여 트로치 또는 로젠지(lozenge)와 같은 설하(舌下) 투여할 수 있다. 또, 용액으로서 경구투여하는 경우는, 착색제 및 향료를 첨가한다.

본 발명 화합물의 투여량은 투여법, 화합물의 종류, 환자의 상태에 따라 의사에 의해서 결정된다.

경구투여로 비경구투여로 얻어지는 것과 동등의 효과를 얻기 위하여는 대량 투여가 필요하다.

치료량은 일반적으로 비경구투여에서 10∼50㎎/㎏/일, 경구투여에서 10-500㎎/㎏/일이다.

다음에, 본 발명의 화합물 및 그의 원료의 제법을 실시예 및 참고예를 통해 더 구체적으로 설명하겠는데, 본 발명은 그의 요지를 벗어나지 않는한, 이들의 실시예에서 합성된 화합물에 한정되지 않는다.

[참고예 A]

[아릴술포닐클로라이드류의 제조]

(A) 6,7-디메톡시-2--나프탈렌술폰산나트륨

6,7-디히드록시-2-나프탈렌술폰산 70.8g, 수산화나트륨 77.2g 및 물 450㎖로 되는 용액에, 교반하에, 온도를 60℃로 유지하면서, 황산디메틸 230㎖를 1시간 동안 적하하였다. 이 조작중에 침전이 생성하였다. 얻어진 반응혼합물에 수산화나트륨 38.8g을 서서히 가하고, 또 1시간 교반을 계속하였다. 실온에서 1시간 방치 후, 침전물을 여취하고, 에탄올로 세정한 후 건조하면 6,7-디메톡시-2-나프탈렌술폰산나트륜 50g이 얻어졌다.

(B) 6,7-디메톡시 2-나프탈렌술포닐클로라이드

미세하게 분쇄한 6,7-디메톡시-2-나프탈렌술폰산나트륨 50g을 디메틸포름아미드 100㎖에 가해서 얻어지는 현탁액에, 염화티오닐 62.2㎖를 교반하에 실온에서 적하하였다. 30분 후 반응 혼합물을 1ℓ의 빙수중에 주가하여 생성한 침전을 여취하고, 이것을 250㎖의 벤젠용액에 용해하였다. 이 벤젠용액을 물로 반복하여 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 용매를 증발 건고하였다. 잔류물을 벤젠-n-헥산(1:1)으로 재결정하면 6,7-디메톡시-2-나프탈렌술포닐클로라이드 32g이 얻어졌다.

융점 127.5∼129.5℃

원소분석 : C₁₂H₁₁O₄SCl

C H Cl

계산치(%) 50.26 3.87 12.37

실험치(%) 50.45 4.00 12.33

본 참고예의 방법에 의해서, 화학문헌에는 보고되어 있지 않은 하기표에 표시되는 아릴술포닐클로라이드류를 합성하였다. 또, 본 참고예의 방법은 이. 에이취. 로드(E. H. Rodd)가 “탄소화합물의 화학”(Chemistry of Carbon Compounds(Elsevier Publishing Company, 1954년 Vol. Ⅲ))의 444∼469페이지에 기술되어 있는 방법과 실질적으로 동일하다.

[참고예 B]

[아미노산 유도체의 제조]

(A) N-부틸글리신 3급-부틸에스테르

부틸아민 36.5g에, 온도를 30-70℃로 유지하여 교반하면서 클로로초산 3급-부틸 15.05g을 30분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 또 1시간 동안 70℃로 유지한 후, 과잉의 부틸아민을 감압하에 유거하였다. 잔류물에 2N NaOH 4㎖ 및 벤젠 50㎖ 가해서 분액깔대기로 옮기고, 잘 흔들어 주었다. 벤젠층을 분취하여 수세하고, 무수황산나트륨으로 탈수하여 여과한 후 벤젠을 유거하였다. 얻어진 잔류물을 감압증류하여 N-부틸글리신 3급-부틸에스테르 17.0g(90.9%)을 얻었다. 비점 76℃/4㎜Hg.

본 참고예의 방법에 의해서, 화학문헌에는 보고되어 있지 않은 하기표의 아미노산 3급-부틸에스테르류를 합성하였다.

도, 본 참고예의 방법은, 에이. 제이. 스페지 알레 등(A.J. Spenziale et al.)의 유기화학지 25, 731(1960)에 기술되어 있는 방법과 실험적으로 동일하다.

(B) N-(2-메톡시에틸) 글리신에틸에스테르의 제조

2-메톡시에틸아민 165.2g, 트리에틸아민 202.4g 및 벤젠 1ℓ로부터 되는 용액에 교반하에 브로모초산에틸 334.0g을 젠벤 200㎖에 용해한 용액을 실온에서 1시간동안 적하하였다. 이어서 이 혼합물을 2시간 가열환류하여 반응을 완결시켰다. 냉각 후 생성한 트리에틸아민 브롬화수소산염을 여거하여 벤젠으로 세정하였다. 벤젠 용액으로부터 용매를 제거하여, 얻어지는 생성물을 감압 증류하여 N-(2-메톡시에틸) 글리신에틸에스테르 242.8g(75.3%)을 얻었다. 비점 73∼75℃/4㎜Hg.

본 참고예의 방법에 의해서, 화학문헌에는 보고되어 있지 않은 하기표의 아미노산에틸에스테르류를 합성하였다.

또, 본 참고예의 방법은, 에이. 제이. 스페지알레 등의 유기 화학지 25,731 (1960)에 기재되어 있는 방법과 실질적으로 동일하다.

(C) N-(2-메톡시에틸)글리시벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염

N-(2-메톡시에틸) 글리신 3급-부틸에스테르 55.8g을 벤젠 200㎖에 용해한 용액에, 벤질알코올 63.8g 및 p-톨루엔술폰산 1수염 72,.9g을 가하고, 디인-스타아크 배스 트랩으로 물을 연속적으로 제거하면서 10시간 가열 환류하였다. 이어서, 이 용액을 감압농축하고, 잔류물에 300㎖의 건조에틸에테르를 가하고, 실온에서 2시간 방치하였다. 생성한 침전을 여취하고, 무수에틸에테르로 세정하고, 초산에틸로 재결정하여, N-(2-메톡시에틸) 글리신, 벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염 99.2g (85%)을 얻었다. 융점 95∼6℃.

본 참고예의 방법에 의해서, 하기표에 나타낸 여러가지의 신규한 아미노산벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염을 합성하였다.

[참고예 C]

[2-피페리딘카르본산 및 그의 에스테르류의 제조]

(A) 4-메틸-2-피페리딘카르보니트릴

빙욕 중에서 냉각한 10% 차아염소산나트륨용액 500g에 4-메틸피페리딘초산염 33.6g(0.21몰)을 10㎖의 물에 용해한 용액을 1시간 동안 적하하였다. 이어서, 반응생성물을 500㎖의 에틸에테르로 2회 추출하고, 추출액을 무수황산나트륨으로 탈수하였다. 에틸에테르를 유거하고, 잔류물을 수산화칼륨 11.8g(0.21몰)을 100㎖의 96%에탄올에 용해한 용액에, 환류하에 적하하였다. 환류를 또 10분간 계속한 후, 에탄올을 유거하여, 잔류물을 50㎖의 2N 수산화나트륨 용액에 용해하고, 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 무수황산나트륨으로 탈수한 후, 에테르를 유거하여 얻은 잔류물을 시안화수소 27g(1몰), 농염산 25㎖ 및 물 300㎖로 되는 빙냉된 용액 중에 첨가하고, 이것을 10∼20℃의 온도에서 4시간 교반한 후, 고체상의 수산화나트륨을 가해서 액을 알칼리성으로 하였다. 반응생성물을 에테르로 추출하고, 무수황산나트륨으로 탈수하여, 감압하에 증류하여 4-메틸-2-피페리딘카르보니트릴 17g (66%)을 얻었다. 비점 96∼97℃/10㎜Hg.

본 참고예의 방법에 의해서, 하기표에 나타낸 신규한 2-피페리딘카르보니트릴류를 합성하였다. 또, 본 참고에의 방법은, (1) 구룬돈등(Groundon et al.)의 화학회지 1963, 3,898, (2) 구룬 등의 화학회지 1964, 2,448, (3) 아알. 본네트 등(R. Bonnett)의 화학회지 1959, 2,092 및 (4) 에이취. 뵈메등(H.

et al.)의 Ber 92, 1,613 (1953)에 기재되어 있는 방법과 실질적으로 동일하다.

(B) 4-메틸-2-피페리딘카르본산 염산염

4-메틸-2-피페리딘카르보니트릴 16g을 250㎖의 6N 염산에 용해한 용액을 6시간 환류하였다. 용매를 유거한 후, 잔류물을 물로 재결정하여 4-메틸-2-피페리딘카르본산 염산 13g을 얻었다.

(C) 에틸-4-메틸-피페리딘카르복실라아트

4-메틸-2-피페리딘카르본산 염산염 13g (0.072몰) 및 염화티오닐 50㎖을 300㎖의 에탄올에 용해한 용액을 4시간 환류하였다. 이어서 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 클로로포름 및 탄산칼륨포화용액으로 부터되는 용액으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수클로로포름을 유거하였다. 잔류물을 증류하여 에틸-4-메틸-2-피페리딘카르복실라아트 7.4g (60%)을 얻었다. 비점 76∼77℃/3㎜Hg.

(D) 벤질-4-메틸-2-피페리딘카르복실라아트 p-톨루엔술폰산염

4-메틸-2-피페리딘카르본산 염산염 20g (0.112몰). 벤질알코올 24g (0.224몰) 및 p-톨루엔술폰산1수염 25.6g (0.134몰)을 100㎖의 벤젠에 용해한 용액을 생성하는 물을 디인-스타아크 배수트랩(Dean-Stark watertrap)에 의해 연속적으로 제거하면서 5시간 환류하였다. 이어서 용매를 유거하고, 잔류물을 에테르-n-헥산으로 세정한 후 재결정하여 벤질-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 p-톨루엔술폰산염 10g(22%)을 얻었다. 융점 160∼163℃

본 참고예의 방법에 의해서, 하기표에 나타낸 신규한 2-피페리딘카르본산에스테르류를 합성하였다.

또, 상술한 방법에 의해서 모르폴린-3-카르본산 염산염도 합성하였다. 이 화합물의 융점은 200∼202℃이었다.

N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드류의 원료 중, 하 기표의 화합물은, 각각 아래에 나타낸 문헌에 의해서 합성하였다.

또, 통상의 에스테르화법에 의해서, 이들 화합물의 메틸 또는 에틸에스테르도 합성되었다. 에틸티오모르폴린-3-카르복실라아트의 비점은 108℃/4㎜Hg 이었다.

디에틸피페리딘-2,6-디카르복실레이트염산염은 피페리딘-2,6-디카르본산을 상법에 의해서 에스테르화함으로써 얻어지며, 그의 융점은 184-6℃이었다.

이소인돌린-1-카르본산은 Ber., 44 2034(1911)에 기재되어 있는 이소퀴놀린-3-카르본산의 제법에 따라서 합성되었다. 에틸이소인돌린-1-카르복실라아트 염산염은, 이소인돌린-1-카르본산을 상법에 의해서 에스테르화함으로써 얻어지며, 그의 융점은 139∼140.5℃이었다.

[실시예 1]

(A) N^G-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닌

L-아르기닌 83.6g을 800㎖의 10% 탄산칼륨용액에 용해하여 잘 교반하면서, 여기에 6,7-디메톡시-2-나프탈렌술포닐클로라이드 114.7g을 벤젠 800㎖에 용해한 용액을 가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 교반하면 침전이 생겼다. 실온에서 1시간 방치한 후, 침전물을 여취하여 벤젠, 이어서 물로 세정하여 N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐 129g(76%)을 얻었다. 융점 252-5℃.

(B) N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드

N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐 2.00g을 20㎖의 염화티오닐에 현탁시키고, 이 현탁액을 실온에서 2시간 교반하였다. 여기에 냉 무수디에틸 에테르를 가하면 침전물이 생성하였다. 이 침전물을 여취하고, 무수 디에틸에테르로 수화 세정하면 N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드가 얻어졌다.

(C) N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐-L-부틸글리신 3급-부틸에스테르

N-부틸글리신 3급-부틸에스테르 2.64g을 20㎖의 클로로포름에 용해하고, 교반하면서, 여기에 상기(B)에서 얻은 N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드를 주의깊게 첨가하였다. 실온에서 1시간 방치한 후, 반응혼합물을 20㎖의 포화식염수로 2회세정하고, 이어서 증발건조하였다.

잔류물에 소량의 물을 가하면, 결정이 얻어졌다. 이것을 여취하고, 에탄올-에틸에테르로 재결정하면, N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐-N-부틸글리신 3급-부틸에스테르 2.28g (82%)가 얻어졌다. 융점 164∼166℃.

I.R. (KBr): 3390, 3165, 1735, 1370㎝^-1

원소분석 : C₂₈H₄₃O₇N₅S·1/2H₂SO₃

C H Cl

계산치(%) 52.98 7.00 11.04

실험치(%) 52.69 6.98 10.86

(D) N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐-N-부틸글리신:

N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐-N-부틸글리신 3급-부틸에스테르 2.00g을 20㎖의 클로로포름에 용해하고, 여기에 15% HCl-초산에틸 50㎖를 가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발건고하였다. 잔류물을 건조디에틸에스테르로 수회 세정하고, 80㎖의 다이야이온(등록상표) SK 102 이온교환수지(200 300메슈, H⁺형, 미쓰비시가세이고오교가부시끼가이샤제)의 크로마토그라피이제 걸어, 물로서 세정한 후, 3% 수산화암모늄 용액으로 용출하였다.

3% 수산화암모늄 용액으로 용출한 획분을 증발건고하면 1.43g(79%)의 N²-(6,7-디메톡시-2-나프탈술포닐)-L-아르기닐-N-부틸글리신이 무정형고체로서 얻어졌다.

I.R. (KBr): 3360, 3140, 1622㎝^-1

원소분석 : C₂₄H₃₅N5O₇S

C H Cl

계산치(%) 53.62 6.56 13.03

실험치(%) 53.48 6.43 12.98

[실시예 2]

(A) N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드

N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐 2.5g을 20㎖의 염화티오닐에 현탁시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 여기서 냉건조에틸에테르를 첨가하면 침전이 생성하였다. 이 침전을 여취하고, 냉건조 에틸에테르로 수회세정하여 N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드를 얻었다.

(B) 에틸 1-[N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐]-2-피페딘카르복실라아트

에틸 2-피페리딘카르복실라아트 2.2g 및 트리에틸아민 4.1㎖를 50㎖의 클로로로포름에 용해한 용액을 얼음-염욕에서 냉각하고, 교반하면서, 여기에, 상기(A)에서 얻은 N²-(6-메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐클로라이드를 소량씩 가했다. 실온에서 일야 교반한 후, 클로로포름 500㎖를 가해 생성한 클로로포름용액을 50㎖의 포화식염수로 2회 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 유거하였다. 잔존하는 유상물질을 에틸에테르로 세정하여 분말상의 에틸 1-[N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐)-L-아르기닐]-2-피페리딘카르복실라아트 2.9g을 얻었다. 생성물의 일부를 플라비안산염으로 바꾸어서 이하의 분석을 행하였다. 융점 192-3℃.

I.R. (KBr): 3210, 1747, 1638㎝^-1

원소분석 : C₂₅H₃₅O₆N₅S·C₁₀H₆O₈N₂S

C H Cl

계산치(%) 49.58 4.87 11.56

실험치(%) 49.24 4.70 11.85

(C) 1-[N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐]-2-피페리딘카르본산

에틸 1-[N²-(6-메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐]-2-피페리딘카르복실라아트 2.8g을 메탄올 15㎖ 및 2N NaOH 10㎖로 구성되는 혼합용액에 용해하고, 이것을 60℃로 가온하여 이 온도에서 10시간 유지하였다. 이어서, 반응혼합물을 농축하여 200㎖의 다이야이온(등록상표) SK 102 이온교환수지(200-300멧슈, H⁺형, 미쓰비시가세이고오교가부시기가이샤제)의 크로마토그라피이에 걸어, 에탄올-물(1:4)로 세정한 후 에탄올-물-NH₄OH(10:9:1)로 용출하였다. 주 획분을 증발건고하고, 에틸에테르로 세정하고, 무정형고체의 1-[N²-(6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐)-L-아르기닐]-2-피페리딘카르본산 2.0g을 얻었다.

I.R. (KBr): 3200(broad), 1620, 1150^-㎝

원소분석 : C₂₃H₃₁O₆N₅S

C H Cl

계산치(%) 54.64 6.18 13.85

실험치(%) 56.88 6.31 13.83

[실시예 3]

[경구투여용 정제]

상법에 의해서 하기표에 나타낸 성분을 함유하는 정제를 조제할 수가 있다.

[실시예 4]

[경구투여용 캅셀제]

하기표에 나타낸 성분을 잘 혼합하여 젤라틴 캅셀에 채워, 캅셀제를 조제하였다.

[실시예 9]

[주사용 무균용액]

하기표에 나타낸 성분을 물에 용해하여, 살균하여 정맥내 주사용 용액을 조제하였다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드와 다음 구조식(Ⅲ)의 아미노산 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 N²-아릴술포닐-L-아르기닌아미드 유도체 및 그의 염의 제조 방법.

   

   상기 식에서, R은

   

   (식중, R₁은 C₂∼C₁₀알킬기, C₃∼C₁₀알케닐기, C₃∼C₁₀알키닐기, C₂∼C₁₀알콕시알킬기, C₂∼C₁₀알킬티오알킬기, C₂∼C₁₀알킬술피닐알킬기, C₁∼C₁₀히드록시알킬기, C₂∼C₁₀카르복시아알킬기, C₃∼C₁₀알콕시카르보닐알킬기, C₁∼C₁₀할로알킬기, C₇∼C₁₅아랄킬기, C₈∼C₁₅α-카르복시아랄킬기, C₃∼C₁₀시클로알킬기, C₈∼C₁₅의 시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸틸메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내고, R₂는 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂아랄킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, n은 1,2도는 3의 정수를 나타낸다),

   

   (식중, R₃는 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₃∼C₁₀알케닐기, C₃∼C₁₀알키닐기, C₂∼C₁₀알콕시알킬기, C₂∼C₁₀알킬티오알킬기, C₂∼C₁₀알킬술피닐알킬기, C₁∼C₁₀히드록시알킬기, C₂∼C₁₀카르복시알킬기, C₃∼C₁₀알콕시카르보닐알킬기, C₁∼C₁₀할로알킬기, C₇∼C₁₅아르알킬기, C₈∼C₁₅α-카르복시아랄킬기, C₃∼C₁₀시클로알킬기, C₄∼C₁₀시클로알킬알킬기, 푸르푸릴기, 푸르푸릴기, 테트라히드로푸르푸릴기, 3-푸릴메틸기, 테트라히드로-3-푸릴메틸기, 2-테닐기, 3-테닐기, 테트라히드로-2-테닐기 또는 테트라히드로-3-테닐기를 나타내며, R₄는 C₁∼C₁₀알킬기, 카르복시기, C₂∼C₁₀알콕시카르보닐기, 페닐기, C₇∼C₁₂아르알킬기 또는 고리가 C₁∼C₅알킬기 혹은 C₁∼C₅알콕시기로 치환된 벤젠기를 나타내고, R₅는 수소 원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, m는 0,1 또는 2의 정수를 나타낸다).

   

   (식중, R₆는 -COOR₈(R₈은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타냄)을 나타내고, R₇은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, 페닐기 또는 카르복시기를 나타내며, R₆의 치환위치는 2- 또는 3-위치이고, R₇의 치환위치는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치 중 어느 것이라도 좋다),

   

   식중, R₉은 수소 원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂의 아르알킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, r는 1,2,3 또는 4의 정수를 나타낸다),

   

   (식중, R₁₀은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂아르알킬기 도는 5-인다닐기를 나타내고, Z는 옥시기, 티오기 또는 술피닐기를 나타내고, q는 0 또는 1의 정수를 나타낸다), 또는

   

   (식중, R₁₁은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, C₆∼C₁₀아릴기, C₇∼C₁₂아랄킬기 또는 5-인다닐기를 나타내고, i는 0,1 또는 2의 정수를 나타내고, j는 0,1 또는 2의 정수를 나타낸다. 단, i＋j는 1 또는 2의 정수이다)을 나타내고, Ar는 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C₁-C₁₀알킬기, C₁∼C₁₀알콕시기 및 C₂∼C₂₀디알킬아미노기로서 선택되는 1종 이상의 치환기로 선택되는 나프틸기, 페닐기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C₁∼C₁₀알킬기, C₁∼C₁₀알콕시기 및 C₂∼C₂₀의 디알킬아미노기로에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐기, C₇∼C₁₂아랄킬기.

   

   

   (식중, R₁₂는 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기 또는 C₁∼C₁₀알콕시기를 나타내고) X는 할로겐 원자를 나타낸다.