KR800000555B1 - 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법

본 발명은 가치있는 약리학적 특정을 가진 프레그난 계열의 스테로이드인 신규 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하여 16α-, 17α- 및 21-위치에 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 프레그난계열의 소염작용을 가지는 스테로이드의 16α-, 17-α 및/또는 21-레티노에어트를 제조한다.

본 발명에 의해 제조된 스테로이드성 레티노에이트는 국소적 또는 병소내에 투여하여 발진억제 및 치료에 사용할 수 있다.

스테로이드성 레티노에이트는 16α-, 21- 또는 17-α-21-디레티노에이트일 수도 있으나, 16α- 또는 17α-또는 특히 21-모노레티노에이트가 바람직하다.

레티온 산은 여러 이성체가 존재하며, 가장 안정하고 통상적인 이성체는 비타민 A(레틴올)에서 유도된 올-트랜스-레티온산(또한 올-트랜스-비타민 A산으로도 알려졌음)이다. 본 발명의 스테로이드성 레티노 에이트는 올-트랜스-레티온산에서 유도하는 것이 바람직하다. 11-비스-레티온산, 9-시스-레티온산, 13-시스레티온산, 9,13-디-시스-레티온산 및 레트로-레티온 산과 같은 기타의 레티온산 이성체 형태에서 유도된 스테로이드성 레티노에이트도 포함된다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서 사용된 “레티온산” 및 “레티노에이트”란 용어는 특별한 지시가 없는한 모든 형태의 레티온산, 특히 여러가지 시스 및 트랜스형태 및 이의 혼합물을 말한다.

본 발명의 스테로이드성 레티노에이트는 3,20-디케토-4-대하이드로-프레그난 또는 그 3-엔을 에테르 또는 17α-및 21-위치의 하나 이상이 하이드록실기나 또는 가수분해할 수 있는 유도체를 가지고 있는 3-데스옥시[3,2-c]피라졸 유도체가 바람직하다.

상기 레티노에이트가 16α-레티노에이트일 경우 다음 구조식(I)화합물 또는 이의 1-데하이드로, 6-데하이드로 유도체이다.

상기 구조식에서,

X는 수소 또는 원자량 100이하의 할로겐이며,

Y는 (H, β-OH) 또는 산소이며, X가 할로겐일 때에는 (H, β-할로겐)이며,

A는 수소, α-메틸, α-아지도, α-브로모, α-클로로, α-플루오로, β-플루오로 또는 α-플루오로메틸이며,

B는 수소이거나 또는 Y가 (H,β-OH)일 때, B는 또한 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이며

W는 H₂, (H, 저급알킬), (H,α-Cl), (H,α-OH), (H,α-레티노일옥시), (H,α-OR¹) (여기에서 R¹은 탄소수 12까지의 탄화수소 카복실산의 아실기이거나 또는 CHT이다. T는 수소, 저급알킬, 불소 또는 염소이다)이며,

Q는 하이드록시, 레티노일옥시, ORC여기에서 R은 탄소수 12까지의 탄화수소 카복실산의 아실기이)이거나 또는, W가 수소 또는(H, 저급알킬)일때, Q는 또한 수소 또는 염소이거나, 또는 W와 함께 16α, 17α-저급알킬리덴디옥시기를 나타내며,

Z는 하이드록시 또는 레티노일옥시 또는 Q가 하이드록시 또는 레티노일옥시기일때 Z는 또한 수소, 염소, 불소 또는 OR²(R²는 탄소수 12까지의 탄화수소 카복실산의 아실기이다)이다.

또는 B가 수소이면 3-데스옥시[3,2-c피라졸]유도체 또는 이의 6-데하이드로 유도체이거나, 또는 A가 수소일 경우, 6,6-디플루오로유도체 또는 이의 1-데하이드로 유도체이다.

3-데스옥시[3,2-c] 피라졸 유도체는 저급알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 탄화수소 카복실산 아실기를 함유할 수도 있다. W에서 저급알킬기 및 3-데스옥시[3,2-c]피라졸 유도체에서의 2′-위치 치환체증중 저급 알킬기는 탄소수 6까지를 가질 수 있으며, 4까지를 가지는 것이 바람직하다. 그 예로서는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 및 이소부틸등을 포함한다. 3-데스옥시[3,2-c] 피라졸유도체에서 2′-위치의 기타 치환기로서는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, β-하이드록시에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐 및 할로겐(특히 불소), 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 니트로 및 2-, 3- 및 4-피리딜기로 치환된 페닐(특히 p-위치에)기 등을 포함한다.

상술한 구조식(I) 및 3-데스옥시[3,2-c]피라졸 유도체의 위치에서 임의로 존재하는 R,R¹및 R²로 정의된 본 발명 화합물의 아실기는 포화, 불포화, 직쇄 또는 측쇄 또는 지방족 또는 환상 또는 환상-지방족 또는 방향족 또는 아르지방족 또는 알킬-방향족인 탄소수 12까지 갖는 탄화수소 카복실산에서 유도된 것이고 탄소수 1내지 5의 알콕시나 염소, 불소, 브롬등의 할로겐으로 치환될 수 있다.

본 발명의 스테로이드성 레티노에이트의 전형적인 아실기는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리메틸아세트산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발리르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 운데실산 및 라우르산 등과 같은 알칸산류나, 펜옥시 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 β-클로로프로피온산 등과 같은 치환된 알칸산류나, 아다멘탄-1-카복실산 및 아다멘틴-2-카복실산, 벤조산, 톨루산 및 p-클로로 벤조산 등과 같은 방향족 및 치환된 방향족산류나, 페닐 아세트산 및 페닐프로피온산류와 같은 아르알칸산류나, 아크릴산 및 소르브산류와 같은 불포화산류나, 석신산, 타타르산 및 프탈산과 같은 2염기산류에서 유도된다. 이러한 아실기는 탄소수 8까지이며, 바람직하기는 5까지이다. 이와같은 아실기로는 탄소수 5까지의 알카노기 또는 벤조일기가 특히 바람직하다.

스테로이드성 21-레티노에이트 특히 스테로이드성 21-올-트랜스-레티노에이트는 다음과 같은 구조식을 가지며 이의 1-데하이드로, 6-데하이드로 및 1,6-비스-데하이드로유도체는 여드름 치료와 억제에 특히 유효한 바람직한 스테로이드성 레티노에이트 그룹이다.

상기 구조식에서

A는 수소, 메틸 또는 불소이고

X는 수소 또는 불소이고

W는 H₂또는 (H,α-메틸) 또는 (H,β-메틸) 또는 (H,α-OH)이다.

또한 상기 구조식(II)화합물에 있어서 여드름치료제로 적합한 에스테르는 X와 W중의 적어도 하나가 수소일 때이다. 이와 같은 형태의 화합물로는 21-올-트랜스-레티노에이트(4-프레그낸-11β,17α,21-트리올-3,20-디온, 21-올-트랜스-레티노 에이트)와 이 화합물의 6-데하이드로와 1,6-비스 데하이드로 유도체(상기 구조식에서 A와 X가 수소이고 W는 H₂일 때)가 있다.

또한 구조식(II)화합물의 유용한 형태로는, β-메타손 21-레티노에이트(9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트), β-메타손 17-n 발레레이트 21-올-트랜스-레티노에이트 및 덱사메타슨 21-레티노 에이트(9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트)와 이 화합물의 6-데하이드로, 1(2)-디하이드로 및 1(2)-디하이드로 6-데하이드로 유도체(구조식(II)화합물에서 A가 수소이고 X가 불소이고 W가 (H, 메틸임)와 트리암씨놀론 21-레티노에이트(9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트) 및 이 화합물의 6-데하이드로, 1(2)-디하이드로와 1(2)-디하이드로-6-데하이드로유도체 (구조식(II)화합물에서 A가 수소이고 X가 불소이고 W가 (H,α-OH)와 6α-플루오로하이드로코티손 21-올-트랜스-레티노에이트와 이 화합물의 1-데하이드로, 6-데하이드로 및 1,6-비스-데하이드로 유도체(구조식(II)화합물에서 A가 불소이고 X가 수소이고 W가 H₂임)와 6α-메틸-9α-플루오로-4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트와 이 화합물의 6-데하이드로, 1-데하이드로 및 1,6-비스-데하이드로 유도체(구조식(I)화합물에서 A가 메틸이고 X가 불소이고 W가 H₂임)등이 있다.

특히 바람직한 구조식(II)화합물로는 하이드로코티손 21-올-트랜스-레티노에이트가 있다.

본 발명의 또 다른 스테로이드성 21-레티노에이트로는, 6α-플루오로-9α-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,21-디온-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트 및 4-프레그넨-11β,21-디올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트 및 17α-클로로-1,4-프레그나디엔-11β,21-디올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트와 같은 구조식(I)화합물의 17-데스옥시 화합물과 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-n-부티레이트 21-올-트랜스-레티노에이트, 6α,9α-디플루오로-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-1,4-프레그나디엔-11β,21-디올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노에이트 및 2′-페닐-6,16α-디메틸-9α-플루오로-11β,17α,21-트리하이드록시-20-캐토-4,6-프레그나디에노[3,2-c]피라졸 17-아세테이트 21-올-트랜스-레티노 에이트와 같은 C₁₇가수분해가 가능한 유도체를 갖는 17,21-디올의 21-레티노 에이트등이 있다.

또한 본 발명에서의 화합물로는 21-레티노 에이트외에 다음과 같은 것들도 있다.

트리암시놀론 16-레티노 에이트 21-아세테이트(9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온 16-올-트랜스-레티노 에이트 21-아세테이트)와 같은 16α-레티노에이트 및 이의 6-데하이드로, 1(2)-디하이드로 및 1(2)-디하이드로-6-데하이드로 유도체, 트리암시놀론 16,21-디레티노에이트(9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β, 16α, 17α, 21-테트를-3,20-디온 16,21-디-올-트랜스-레티노에이트)와 같은 16α,21-디레티노 에이트 및 이의 6-데하이드로, 1(2)-디하이드로 및 1(2)-디하이드로-6-데하이드로 유도체, 하이드로코디손 17-올-트랜스-레티노 에이트(4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-올-트랜스-레티노 에이트)와 같은 17α-구조식(I) 화합물의 스테로이드의 레티노 에이트 및 이의 1-데하이드로, 6-데하이드로 및 1,6-비스-데하이드로 유도체, 덱사메타손 17-레티노 에이트 및 β-메타손 17-레티티노 에이트(9α-플루오로-16α-및 16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-올-트랜스-레티노 에이트), 9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올-3,20-디온 17-올-트랜스-레티노 에이트, 2′-페닐-6,16α-디메틸-9α-플루오로-11β,17α-디하이드록시-20-케토-4,6-프레그나디에노[3,2-c] 피라졸 17-올-트랜스-레티노 에이트 및 9α,21-디플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-올-트랜스-레티노 에이트등, 하이드로코티손 17,21-디레티노 에이트(4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온-17,21-디-올-트랜스-레티노 에이트), 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17,21-디-올-트랜스-레티노 에이트 및 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17,21-디-올-트랜스-레티노 에이트와 같은 구조식(I) 스테로이드의 17α,21-디레티노 에이트, 또한 구조식(I) 화합물의 범위내에 있지는 않지만 레티노 에이트류에 속하는 소염작용을 하는 스테로이드로는 6,16-디메틸-1,4,6-15-프레그네이트트리엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-올-트랜스-레티노 에이트, 16β-메틸-1,4,8(9)-프레그네이트리엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-올-트랜스-레티노 에이트, 9α-플루오로-11β,21-디하이드록시-3,20-디케토-1,4-프레그나디에노[17α,16α-d] 옥사졸린 21-올-트랜스-레티노 에이트 및 3-(β-클로로 에톡시)-6-포르밀-9α-플루오로-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3,5-프레그나디엔-11β,21-디올-20-온 21-올-트랜스-레티노 에이트등이 있다.

본 발명의 화합물인 스테로이드성 레티노 에이트는 통상적으로 결정성 고체이며 알칸올(예 : 메탄올과 에탄올)과 에테르(예 : 디에틸 에테르와 디옥산과 테트라하이드로푸란)과 염소화탄화수소(예 : 염화메틸렌 및 클로로포름)와 같은 유기용매에는 용해되지만 물에는 녹지 않는다. 본 스테로이드성 레티노 에이트는 레티노일기에 5개의 공액 2중 결합이 존재하기 때문에 빛, 산소, 열 등에 의해 분해되기 쉽다. 이러한 이유로 이 화합물은 암 냉소에서 아르곤이나 질소같은 불활성 기체를 넣어서 보관하는 것이 바람직하디.

본 발명의 스테로이드성 레티노 에이트는 스테로이드의 에스테르 제법으로 상용하는 스테로이드성 알콜류에서 제조한다. 그러나 레티온산은 빛, 산소, 열 또는 산존재하에 분해가 되기 쉬우므로 모든 공정은 암소에 불활성기체(질소)를 넣고 중성 또는 알칼리성 매질 존재하에 실온이나 이 이하 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 이와같은 에스테르화 반응은 실온이상 및/또는 산성매질 존재하에서 수행할 수 있으나 고수율의 순수한 스테로이드성 레티노 에이트는 실온 또는 실온이하의 온도에서 중성 또는 알칼리성 매질 존재하에 반응시킬 경우에 얻어진다. 따라서 본 발명에 따라 16α-, 17α-및 21-위치에 적어도 하나 이상의 하이드록실그룹을 갖는 프레그난계의 소염작용을 가진 스테로이드를 탈수제나 에스테르화제 존재하에 레티온산과 반응시키거나 또는 반응성 레티온산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 16α-, 17α-및 21-위치에 적어도 하나의 하이드록실그룹을 가진 프레그난계의 스테로이드성 16α-, 17α-및/또는 21-레티노 에이트를 얻는다.

에스테르화반응은 레티노 에이트 에스테르의 가수분해를 일으킴이 없이 또는 다소 불안정한 레티노일의 분해가 일어나지 않는 조건하에 다음과 같은 몇단계의 공정으로 수행할 수 있다.

(a) 스테로이드핵중의 에스테르화되는 레티노일그룹이 한개의 하이드록시 치환체에서 다른 치환체로 이동되며

(b) 16α-또는 17α-레티노 에이트의 21-위치에서, 또는 17α-레티노 에이트의 16α-위치에서 에스테르그룹이 선택적으로 가수분해되며

(c) 11β-하이드록시 또는 16α-하이드록시 및/또는 21-하이드록시그룹에서 에테르나 에스테르보호그룹이 제거되며

(d) 설폰화에 의해 21-하이드록시그룹을 제거하고 요드로 설포네이트그룹을 치환한다음 요드를 환원시키며

(e) 설폰화에 의해 21-하이드록시그룹을 21-염소나 21-불소로 전환시키고 설포네이트그룹을 염소나 불소로 치환하며

(f) 16α-, 17α 또는 21-하이드록시그룹을 아실화한다.

이러한 에스테르화 반응의 조건은 에스테르화할 16α-17α-또는 21-위치에 존재하는 하이드록시그룹의 반응성에 크게 좌우되며 스테로이드분자내에 반응성이 큰 하이드록시그룹이 존재하면, 17α-레티노에이트의 경우에 11β-하이드록시 그룹을, 16α-레티노에이트의 경우엔 21-하이드록시그룹을 보호해야 한다.

16α-및 21-하이드록시그룹은 온화한 조건에서 용이하게 에스테르화 될 수 있으며 그런 이유로 16α- 및 21-모노레티노 에이트 또는 16α,21-디레티노 에이트는 상응하는 16α-또는 21-올 또는 16α,21-디올을 i) 탈수제나 에스테르화제로서 카보디이미드, α-알키닐아민, 알콕시 아세틸렌 또는 보론 트리플루오로라이드를 불활성 용매존재하에 레티온산과 반응시키거나, ii) 반응성 레티온산 유도체 특히 레티노일 클로라이드와 염기 존재하에 반응시키거나 염기 존재하에 N-레티노일이미다졸과 반응시키거나 또는 디카복실산 N-하이드록시이미드의 레티노에이트와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.

이러한 반응의 첫번째 단계에서 바람직한 탈수제로는 레티온산과 동몰량으로 사용되는 카보디이미드 특히 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트가 있다. 디이미드 및 레티온산 각 1당량을 불활성 유기용매중에서 스테로이드에 가하고 이 혼합물을 정치시킨 후 시료를 박층 크로마토그라피하여 스테로이드성 알콜이 거의 레티노 에이트 에스테르로 전환되었음이 확인될때까지 당량의 레티온산과 카보디이미드 동몰량을 더 가한다. 이러한 반응은 상당한 시간을(2일이상) 요한다. 이 반응은 실온과 암소에서 불활성기체(질소 등) 존재하에 수행시키는 것이 바람직하다. 사용되는 불활성 유기용매로는 아세토 니트릴, 또는 염소화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드)나 에테르, (예 : 디옥산 또는 특히 테트라하이드로푸란)가 있다. 스테로이드성 레티노 에이트는 추출법과 크로마토그라피 등을 사용하여 분리 정제한다.

또 다른 탈수제-에스테르화제는, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기용매 중에서 에톡시아세틸렌을 사용하거나 클로로포름 같은 불활성 유기용매중에서 1-페닐-2-메틸 아닐리노-아세틸렌을 사용하거나 디에틸에테르 같은 불활성 유기용매중에서 촉매로서 유효할만한 양의 보론-트리 플루오라이드 에테레이트의 촉매적 양을 사용한다.

이러한 반응의 2번째 단계에서는, 바람직한 반응성 유도체로서 거의 동물량의 N-레티노일이미다졸(레티온산 및 N, N′-카보닐이미다졸에서 제조)을 사용하는데 단 16α,21-디에스테르화에서는 두배의 양을 사용해야 한다. 이러한 에스테르화 반응은 나트륨메톡사이드, 나트륨아미드 또는 이미다졸릴 나트륨같은 염기와, 무수에테르(특히 디에틸 에테르같은 디알킬에테르), 디옥산 또는 가장 바람직하기는 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매 존재하에 수행시킨다. 또한 이러한 에스테르화 반응은 불활성기체(질소등) 존재하에 어두운 곳에서 실온에서 수행시킨다. 반응의 완결은 악 15분 내지 30분 정도의 시간이 소요되는 박층크로마토그라피로 측정한다. 이와같이 하여 생성되는 스테로이드성 레티노에이트는 크로마토그라피같은 통상적인 방법을 사용하여 좋은 수율로 분리 정제할 수 있다. 레티노일클로라이드를 반응성 유도체로 사용할때 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민같은 용매로서 작용하는 유기 3급 아민이 바람직하다. 레티온산의 반응성 유도체로 사용되는 N-하이드록시이미드 레티노 에이트로는 N-하이드록시-프탈이미드 레티노 에이트 및 N-하이드록시-석신이미드 레티노에이트가 있으며 이것들은 카보디이미드 존재하에 레티온산을 N-하이드록시-프탈이미드 또는 N-하이드록시-석신이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.

16α,21-디올의-16α-모노레티노 에이트는 경우에 따라 레티온산 또는 이의 반응성 유도체와 16α,21-디아실화시킨다음 수용성 불활성 유기용매내에서 중탄산나트륨과 같은 약알칼리로 21- 위치에 선택적 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다. 그러나 16α,21-디올의 하이드록시그룹 1개만을 레티노일옥시 그룹으로 전환시킬 때는 다른 하나는 보호시킨 다음 그후에 유리시키는 것이 바람직하다.

그러므로 스테로이드 16α,21-디올을 1당량의 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜서 21-하이드록시그룹을 21트리플루오로 아세테이트로 전환하여 보호시킬수 있다. 또한 16α-하이드록시그룹은 상술한 바와같이 레티노일옥시로 전환시킬 수 있다. 최종적으로 21-하이드록시그룹은 메탄올같은 수용성 유기용매에서 나트륨 아자이드 또는 나트륨벤조에이트 등으로 16α-레티노에이트 21-트리플루오로아세테이트를 선택적으로 가수분해시켜 유리시킬 수 있다.

0℃, 피리딘중에서, 1당량의 아세트산 무수물로 16α,21-디올을 아세틸화시켜 21-모노 아세테이트를 얻고 산에는 불안정하고 알칼리에 안정한 보호그룹을 16α-하이드록시그룹에 도입시킴으로써 16α-하이드록시그룹은 가장 잘 보호된다. 그후 21-아세테이트 그룹을 메탄올에서 약알칼리 바람직하기는 중탄산나트륨으로 가수분해시키고 21-하이드록시그룹을 레티온산 또는 이의 반응성 유도체로 에스테르화한 다음 16-위치의 보호그룹을 묽은 산을 사용하여 가수분해시켜 제거한다.

16α-위치의 보호그룹으로는 트리(저급)알킬 실릴에테르(특히 트리메틸-실릴에틸 또는 2-테트라하이드로피라닐 에테르그룹)가 있다. 트리(저급)알킬실릴에테르 그룹은 피리딘중에서 16α,21-디올 21-모노아세테이트를 상응하는 트리(저급)알킬실릴 클로라이드와 반응시켜서 도입시키는 반면 2-테트라하이드로 피라닐 에테르 그룹은 16α,21-디올 21-모노 아세테이트를 디하이드로피란과 강산의 촉매적 양을 반응시켜 도입시킨다. 이러한 경우에 어느 11β-하이드록시그룹이나 보호되지만, 묽은산, 바람직하기는 메탄올 중의 묽은 염산을 사용하여 가수분해시켜 보호 에테르 그룹을 제거할때 16α-하이드록시그룹으로 재생시킨다. 17α,21-디올의 17-모노레티노에이트는 21-위치에서 탈수제나 에스테르화제 존재하에 레티온산 또는 레티온산의 반응성 유도체로 모노에스테르화한다음 계속해서 에스테르화 레티노일 그룹을 21-하이드록시그룹에서 17α-하이드록시로 전환시키고 생성된 21-레티노 에이트를 무수 아프로틱 매질내에서 비하이드록시 염기로 처리한후 얻어진 생성물을 양자화하면 17-모노레티노 에이트를 얻게되는 여러 공정에 의해 가장 잘 제조된다. 이와같은 반응들의 조건은 미국특허 제3,891,631호에 기술되어 있으며 비 하이드록시 염기로 바람직하기는 알칼리금속의 아미드염기, 페놀레이트 또는 알콜레이트이며, 특히 알칼리금속 카바니오노이드염기(예 : 리튬디메틸쿠프레이트와 같은 리튬디저급알킬 쿠프레이트)가 있다. 무수 아프로틱 매질로는 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 디에틸에테르같은 에테르가 바람직하다. 반응은 온도를 낮추고(약 -40℃가 적절) 불활성 기체 존재하에 어두운 곳에서 수행하는 것이 바람직하다. 양자화는 염화암모늄 같은 수성암모늄염을 사용하여 진행시킨다. 생성된 17α-레티노 에이트는 반응혼합물을 에틸아세테이트와 같은 물과 혼합되지 않는 유기용매를 사용하여 추출하여 유리시키고 크로마토그라피하여 정제한다.

17α-올을 레티온산 또는 이의 반응성 유도체와 입체적으로 장애가 되는 17α-하이드록시그룹을 아실화하기에 충분한 조건하에서 반응시켜서 17α-레티노 에이트를 직접 제조할 수 있다. 따라서 스테로이드성 17α-올을 레티온산을 사용하여 트리플루오로아세트산 무수물과 강산촉매(특히 톨루엔-P-설폰산) 존재하에 아실화하거나 또는 레티노일 클로라이를 사용하여 4-디메틸아미노 피리딘 및 4급 아민(특히 피리딘) 존재하에 아실화시킬 수 있다. 17α-하이드록시그룹을 아실화하기에 충분한 조건하에서는, 11β-, 16α 및/또는 21-하이드록시그룹을 아실화시킬 수도 있다. 그러므로 만일 이러한 그룹들이 존재하는 경우에는 이러한 그룹들을 보호해야 하며 16α-또는 21-하이드록시 그룹이 보호되지 않은 경우 16α,17α-또는 17α,21-디레티노 에이트를 제조하는 것이 목적이 아닌한 17α-아실화후에 이 그룹들을 제거해야 한다.

16α,21-디올의 21-모노레티노 에이트를 제조할 경우 16α-하이드록시그룹을 보호하는데는 실릴에테르 또는 2-테트라하이드로피라닐 에테르 그룹이 좋다. 또한 보호그룹으로 아세틸니트레이트와 스테로이드성 알콜과의 반응으로 도입할 수 있고 아연과 아세트산으로 환원시켜 제거될 수 있는 니트레이트 에스테르그룹을 사용할 수 있다. 또 다른 보호그룹으로는 피리딘 중에서 트리플루오로 아세트산 무수물로 스테로이드를 에스테르화하여 도입할 수 있고 메탄올성 중탄산나트륨 용액과 같은 약알칼리성에서 가수분해시켜서 제거될 수 있는 트리플루오로 아세틸그룹이 있다.

출발물질인 스테로이드 17α-올 중에 존재하는 어느 21-하이드록시그룹도 상술한 그룹으로 보호할 수 있다. 그러나 21-레티노 에이트 그룹에서 레티노일그룹을 21-위치에서 17α-위치로 이동시킴으로써 17α-레티노에이트가 용이하게 제조되기 때문에 17α-위치에서 레티온산 또는 이의 반응성 유도체로 직접 아실화하는 방법은 21-하이드록시그룹이 결핍된 스테로이드에만 많이 사용된다. 에스테르화 17α-레티노일 그룹을 도입시킨 후에 보호그룹을 제거하고 생성된 17α-레티노에이트를 크로마토그라피 같은 방법으로 정제한다.

적어도 한개의 아실그룹이 레티노일인 17α,21-디아실레이트는 2개의 아실그룹을 연속적으로 도입하여 제조할 수 있다.

따라서 첫번째 아실그룹은 21-하이드록시그룹에 도입한 다음 두번째 그룹은 17α-하이드록시그룹에 도입시키거나 (11β-및/또는 16α-하이드록시그룹은 보호되어 있음), 또는 첫번 아실그룹을 17α-하이드록시그룹으로 이동시킨다. 이와 같은 후자의 방법은 보호그룹이 필요치 않다는 이점이 있다. 이와 같은 방법은 2개의 레티노일그룹을 도입하거나 또는 한개는 레티노일그룹에 한개는 아실그룹에 도입하는 경우에 사용할 수 있다. 이와 같은 아실그룹은 레티노일그룹에서와 같은 유사한 조건하에 도입시킨다.

17α 21-디레티노 에이트는 17α-및 21-하이드록시 그룹에서 연속적인 아실화를 함으로써 제조될 수 있다. 이러한 경우에는 11β-및 16α-하이드록시그룹은 상술한 바와 같이 보호해야 한다. 21-데스옥시 -17α-올의 17α-레티노에이트 21-데스옥시-17α-올을 상기와 같이 직접 아실화하거나 상응하는 17α, 21-디올을 17α-아실화하고 이어서 21-하이드록시그룹을 제거하거나 21-불소 또는 염소원자로 전환시킴으로써 제조되는테 21-아실화한다음 레티노일그룹을 21-하이드록시그룹에서 17α-하이드록시그룹으로 전환시키는 것이 바람직하다. 따라서 21-하이드록시그룹은 설포닐클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 피리딘중에서 아실화시켜 이 그룹은 21-설포네이트에스테르, 바람직하기는 21-메탄설포네이트로 전환시키거나 21-설포네이트를 요드화나트륨 및 아세트산, 바람직하기는 디메틸포름아미드중에서 반응시켜 21-설포네이트를 21-요다이드로 전환시킨 후 요다이드를 제거함으로써 21-하이드록시 그룹을 제거할 수 있다. 이와 달리 설포닐클로라이드, 바람직하기는 메탄설포닐클로라이드로 피리딘 중에서 아실화하여 21-하이드록시그룹을 21-설포네이트에스테르, 바람직하기는 21-메탄설포네이트로 전환시키고 디메틸포름 아미드중에서 리튬클로라이드 또는 리튬 플루오라이드와 반응시켜 21-설포네이트를 21-클로라이드 또는 플루오라이드로 전환함으로써 21-하이드록시 그룹을 21-불소 또는 염소로 전환할 수 있다.

레티노에이트 에스테르 특히 21-레티노에이트, 17α-레티노에이트 16α-레티노에이트, 16α,21-디레티노에이트 및 소염성 프레그난계의 스테로이드인 17, 21-디레티노에이트 에스테르(하이드로코티슨에서 나타나는 소염작용을 갖고 있음)는 털이없는 리노쥐에 대한 시험결과 여드름 치료효과를 가진 것으로 판명된 신규 화합물이다. 면포반 병변의 쥐의 피부에 본 발명의 스테로이드성 레티노에이트(예 : 스테로이드성 올-트랜스-레티노에이트등)를 국부적으로 처리할 경우 여드름의 수화 크기가 감소되며, 레티온산등에 의한 피부자극성이 거의 없다. 바람직한 스테로이드 레티노에이트로는 3,20디케토-4-데하이드로프레그난 또는 이것의 3-에놀 또는 3-데스옥시 [13,2-c]

피라졸 유유도체이며 상기 레티노에이트가 구조식(I)- 또는 구조식(II)와 같은 화합물인 16α-레티노 에이트일 경우 이 화합물은 17α-및 21-위치중에 한개 이상의 하이드록그룹이나 가수분해가 가능한 유도체를 갖는다.

본 발명의 스테로이드성 레티노에이트가 피부에 염증 같은 부작용을 일으킴이 없이 여드름을 감소시키는 효과를 가진 것은 놀랄만하다. 왜냐하면 올-트랜스-레티온산 및 소염작용 (하이드로 코디손이나 프레드니 솔론 정도의 효과)을 갖는 스테로이드를 상응하는 스테로이드성 레티노에이트(예 : 하이드로 코티손 21-올-트랜스-레티노에이트)의 지시된 양인 몰당당량을 리노쥐의 여드름성 병변치로(털이 없는 리노쥐에서와 같이)에 사용할 경우 혼합한 스테로이드 및 올-트랜스-레티노에이트가 올-트랜스-레티온산만을 사용하여 일으키는 염증보다 큰 염증을 일으킨다는 사실을 알았기 때문이다. 또한 악간의 염증을 일으키며 여드름 치료작용을 갖는 혼합한 화합물의 특성은 스테로이드성 저급 알카노에이트(예 : 하이드로 코티손 21-아세테이트) 또는 레티온산과 유사한 친유성을 가진 스테로이드성 에스테르(예 :하이드로코티손 21-스테아레이트와 같은 에스테르)와 같은 다른 스테로이드성 에스테르에서는 나타나지 않는다는 것을 알았다. 더우기 하이드로코티손 21-레티노에이트(예 : 2-페닐에틸레티노에이트)와 같은 친유성을 가진 비스테로이드성 알콜의 레티온산은 여드름 치료에 사용할 경우 효과가 없다.

본 발명의 스테로이드성 레티노에이트가 여드름 치료에 탁월한 효과가 있음은 여드름 특효약품을 선별하는데 유효한 실험 동물로 알려진 털이 없는 리노쥐의 실험에서 알수 있었다. 이 실험에서는 농도가 0.01% 내지 0.5%, 통상적으로는 0.1%가 되도록 아세톤같은 불활성 용매에 본 발명의 스테로이드성 레티노에이트(예 : 하이드로코디손 21-올-트랜스-레티노 에이트(를 녹인 용액을 리노쥐의 피부에 하루에 한번씩 6일간 처리하였다. 케라틴(여드름)이 함유된 모관부위와 염증이 생긴 세포의 수 및 표피의 두께를 처리전후 측정하였다. 이때에 본 발명의 화합물인 스테로이드성 레티노에이트 용액으로 치료한 부위, 올-트랜스-레티온산 용액으로 처리한 부위, 용매만으로 치료한 부위, 유리스테로이드성알콜(예 : 하이드로코티손)로 치료한 부위 및 올-트랜스-레티온산을 스테로이드성 알콜과 함께 치료한 부위를 비교하였다. 이 시험결과, 본 발명의 스테로이드성 레티노에이트는 용매만으로 치료한 부위와 비교해볼때 염증을 일으킴이 없이 모관부위와 케라틴의 양을 상당히 감소시킴을 알수 있었다. 그러나 레티온산은 단독으로 또는 스테로이드성 알콜과 함께 치료할 경우 모관부위가 감소시키지만 치료한 피부에 염증이 있는 세포수가 증가함을 알수 있었으며 스테로이드성 알콜만으로 치료할 경우 모관부위는 오히려 약간 증가하였다.

본 발명의 바람직한 화합물은 레티온산의 용액으로 인하여 유발되는 부작용인 염증을 일으킴이 없이 여드름을 감소시키는 효과를 가지며 0.1%로 6일간 치료할때 0.02%의 올-트랜스-레티온산 용액을 같은 기간동안 치료하여 얻게 되는 것과 같은 효과를 나타내는 하이드로코디손 21올-트랜스-레티노에이트이다.

그러므로 본 발명은 본 발명의 스테로이드 레티노에이트 하나이상을 유효성분으로 하여 화장용으로 무독한 담체를 함유시킨 여드름치료에 사용할 수 있는 화장용 조성물을 제공한다. 이와같은 조성물은 본 발명의 화합물인 스테로이드성 레티노에이트를 무독한 담체와 섞어서 화상제로 적합한 형태로 만들 수 있다.

더우기 본 발명은 본 발명의 화합물인 스테로이드성 레티노에이트의 유효량을 여드름으로 감염된 피부 부위에 투여하는 여드름치료 방법을 제공한다. 스테로이드성 레티노에이트(바람직하기는 스테로이드성 올-트랜스-레타노에이트)를 함유시킨 조성물의 농도는 약 0.01% 내지 0.5% 바람직하기는 0.025% 내지 0.1%이며 무독성 화장용 담체와 함께 여드름으로 감염된 피부에 1일 1 내지 2회 국부적으로 상태가 양호해질 때까지 투여하는데 여드름이 심한 경우에는 주사로 투여할 수 있다. 그러나 스테로이드성 레티노에이트의 국부적 투여는 적어도 2일에 한번씩 계속함으로써 여드름 재발을 방지할 수 있다.

이와 같은 스테로이드성 레티노에이트는 액체용매 바람직하기는 높은 용해력을 가진 친수성 액체로 만들어진 물과 혼합할 수 있는 액체담체(예 : 에틸알콜 및 폴리에틸렌글리콜에 스테로이드성 레티노에이트를 녹인 용액)에 용해하여 사용한다. 일반적으로 스테로이드성 레티노에이트는 구조식(I) 화합물의 스테로이드성 레티노에이트를 유효성분으로 하고 통상의 화장용 희석제 및 담체와 혼합하여 크림, 로숀, 액제, 겔, 현탁제, 에어로졸 및 연고형태로 만든다. 스테로이드성 올-트랜스-레티노에이트 에스테르 특히 구조식(II)의 X 및 W의 적어도 하나가 수소인 상기 에스테르를 함유시킨 조성물이 바람직하며 하이드로코티손 21-올-트랜스-레티노에이트를 함유시킨 조성물이 특히 유효하다.

본 발명의 화장용 조성물은 통상의 방법에 따라 제조한다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 실시예 1 내지 16에서 시약으로 사용된 레티온산은 올-트랜스-레티온산이며 여기에서 레티온산 에스테르가 제조된다. 제제예 I 및 II에서는 모두 올-트랜스-레티노에이트 에스테르를 사용한다. 다음 실시예에서는 올-트랜스-레티온산을 이의 이성체형태 즉 11-시스-레티온산, 9-시스-레티온산, 13-시스-레티온산, 테트로-레티온산 또는 9,13-디-시스-레티온산으로 치환시켜서 상응하는 이성체 에스테르 즉 11-시스-레티노에이트, 9-시스-레티노에이트, 13-시스-레티노에이트, 레트로-레티노에이트 또는 9-13-디-시스-레티노에이트를 각기 수득한다.

[실시예 1]

[9α-플루오로-11산소화-16-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-, 21-디올-3,20-디온 21-레티노에이트]

A. (I) 암소에서 질소 존재하에 무수 테트라하이드로푸란 25ml N-레티노일이미다졸 350mg(1 밀리몰)과 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 392mg(1밀리몰)을 녹인 용액에 나트륨 메톡사이드 28mg(0.5밀리몰)을 가한다. 실온에서 15분간 교반하고 진공에서 반응물질을 증발시킨다. 실리카겔 컬럼상에서 잔류물질을 크로마토그라피하는데 먼저 석유에테르로, 점차 에테르의 양을 증가하여 함유시킨 석유에테르와 에테르의 혼합액으로, 최후로는 에테르로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피에서와 같이 획분을 합하고 증발시켜 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트가 함유된 잔사를 얻는다. 에테르-석유에테르로 재결정시켜 정제한다. 수득량 : 230mg, 융점 : 130내지 132℃;

+215°(클로로포름); 질량스펙트럼 M⁺=674; λmax메탄올 242nm(ε=20,000), 358nm(ε=33,000)

(II) 유사한 방법으로 다음 화합물을 암소에서 질소존재하에 테트라하이드로푸란중에서 N-레티노일이미다졸 및 나트륨 메톡사이드와 반응시킨다.

(1) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α, 21-디올 3,11,20-트리온.

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 및

(3) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,11,20-트리온

이 반응 생성물을 각기 상기에서와 같이 분리 및 정제하여 각기 다음과 같은 화합물을 얻는다.

(1) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트 및

(3) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,11,20-트리온 21레티노에이트

B. 실시예 1A(I)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 암소에서 질소 존재하에 메틸렌클로라이드 50ml에 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 392mg(1밀리몰)을 녹인 현탁액에 레티온산 300mg(1밀리몰)과 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴린에틸)-카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트 424mg(1밀리몰)을 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후 레티온산 및 디이미드를 더 가하고 24시간 교반해준다. 계속해서 2% 염산, 물, 5% 액상 중탄산나트륨 및 물로 반응 혼합물을 연속해서 추출한 다음 황산 나트륨으로 탈수시키고 진공하에 증발시킨다. 잔류물질을 실리카겔 G.F판에서 크로마토그라피하는데 아세테이트와 클로로포름 1:2의 혼합용매로 전개시킨다.

G.F. 판상에서 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 제거하여 에틸아세테이트로 추출하고 여과한후 진공하에 증발시켜 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트를 함유한 잔유물질을 얻는다. 에테르-석유에테르로 재결정시켜 정제하면 실시예 1A(I)에서 얻은 화합물과 물리적 상수가 동일한 생성물질 128mg이 얻어진다.

[실시예 2]

[11-산소화-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,20-디온 21-레티노에이트]

A. 암소에서 질소 존재하에 무수-아세토니트릴 50ml에 1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 360mg(1밀리몰)을 녹인 현탁액에 1-사이클로헥실-3-(2-모로포리노에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔설포네이트 424mg(1밀리몰) 및 레티온산 300mg(1밀리몰)을 가한다. 이 반응물질을 5일동안 교반하면서 1/3기간마다 레티온산 및 디이미드를 1밀리몰씩 가한다. 이반응 혼합물을 2%의 염산에 붓고 여과시킨 후 얻어진 침전을 건조시킨다. 건조된 침전을 소량의 찬 에틸아세테이트로 씻은 후 실리카겔 G.F. 판상에서 크로마토그라피하는데 클로로포름과 에틸아세테이트(1:1) 용액으로 전개시킨다. 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 벗겨내고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 진공하에 증발하여 1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올3,20-디온 21-레티노에이트를 함유한 잔유물질을 얻는다. 에테르를 사용해서 재결정하여 정제시키면 138mg의 생성물을 얻는다.

융점 : 216 내지 218℃;

+252°(클로로포름); 질량스펙트럼 M⁺=642; λmax 메탄올 242nm(ε=19,600), 357nm(ε=32,000)

B. 같은 방법으로 암소에서 질소 존재하에 아세토니트릴 중의 1,4-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,11,20-트리온을 레티온 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드메토-R-톨루엔설포네이트와 반응시키면 1,4-프레그나디엔 17α, 21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트가 생성된다.

C. 이와달리 이 실시예의 21-레티노에이트는 실시예 1A(I)의 방법에 따라 테트라하이드로푸란 중에 상응하는 스테로이드 21-하이드록시 화합물을 N-레티노일이미다졸 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 얻을 수 있다.

[실시예 3]

[11-산소화-4-프레그넨-17α, 21-디올-3, 20-디온 21-레티노에이트]

A. (I) 메틸렌클로라이드 100ml에 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3, 20-디온 362mg(1밀리몰)을 녹인 용액에 레티온산 300mg(1밀리몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르포리놀에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔설포네이트 424mg(1밀리몰)을 가한다. 실온에서 질소 존재하에 암소에서 15시간 교반한 다음 24시간 간격으로 레티온산 및 디이미드 1밀리몰씩을 4회 가한다. 이때 박층 크로마토그라피로 측정한 결과 출발물질인 스테로이드가 남아있지 않음이 나타난다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 증발한 후 실리카겔 G.F 판상에서 크로마토그라피하는데 에틸아세테이트와 석유 에테르(1:1) 용액으로 전개시킨다. 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 떼어내고 에틸아세테이트로 추출한 후 에틸아세테이트 추출물질을 진공하에 증발하여 4-프레그넨-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트를 함유한 물질을 얻는다. 이소프로필 에테르와 석유에테르로 재결정하여 정제시켜 생성물 276mg을 얻는다.

융점 : 218 내지 220℃,

+151.2°(클로로포름) 질량스펙트럼 M⁺=644, λmax 메탄올 242nm(ε=21,500), 357nm(ε=42,600)

(II) 이 실시예의 화합물은 실시예 1A(I)에서와 같은 방법으로 질소 존재하에 테트라하이드로 푸란중에서 4-프레그넨-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온을 N-레티노일이미다졸 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 얻는다.

B. 실시예 2A에서와 유사한 방법으로 암소에서 메틸렌 클로라이드중에서 4-프레그넨-17α,21-디올-3,11,20-트리온올레티온산 및 1-사이클로헥실-3-(2-모로폴리노에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔설포네이트와 반응시킨다.

상기에서와 같은 방법으로 분리 및 정제하여 4-프레그넨-17α, 21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트를 얻는다.

[실시예 4]

[9α-플루오로-16-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 17-저급알카노에이트 21-레티노에이트]

A. 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 17-발레레이트 21-레티노에이트

(I) 실온에서 질소 존재하에 메틸렌클로라이드 250ml에 9β-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,20-디온 17-발레레이트 1.59g을 녹인 용액에 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔 설포네이트 1.4g 및 레티온산 1g을 가한다. 암소, 질소 존재하에서 반응혼합물을 14시간 교반해 주고 디이미드 1.4g 및 레티온산 1g을 더 가한다. 암소에서 24시간 교반한후 반응 혼합물을 5%의 묽은 염산과 물로 추출한다. 황산마그네슘으로 메틸렌클로라이드 용액을 탈수시키고 진공하에 증발시킨 후, 실리카겔 G.F 판상에서 석유에테르와 에틸아세테이트(2:1) 용액으로 전개시킨다. 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 벗겨내고 에틸아세테이트로서 추출시킨다. 진공하에 혼합한 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-발레레이트 21-레티노에이트가 함유된 물질을 얻는다. 이소프로필에테르/헥산으로 재결정하여 정제하여 1.1g의 순수한 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디올 17-발레레이트 21-레티노에이트를 얻는다. 융점 118내지 120℃

+175.1°(클로로포름); 질량스펙트럼 M⁺758; λmax메탄올 250nm(ε=24,900), 365nm(ε=29,400)

(II) 실시예 4A(I)에서와 유사한 방법으로 질소압하에 암소, 실온에서 9α-플루오로-16α-메틸-1,4 프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온-17-발레레이트를 레티온산과 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔설포네이트를 메틸렌로클라이드 중에서 반응시킨다. 상기와 같은 방법으로 생성물을 분리 및 정제하여 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-발레레이트 21-레티노에이트를 얻는다.

B. 실시예 4A(I)에서와 유사한 방법으로 암소, 질소압하에 메틸렌클로라이드중에서 하기에 기술된 스테로이드를 레티온산 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르풀리노에틸)-카보디이미드메토-P-톨루엔설포네이트와 반응시킨다.

(1) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-프로피오네이트

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-n-부티레이트

(3) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20 17-디온프로피온네이트

(4) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-n-부티레이트

각 생성물질을 실시예 4A에서와 유사한 방법으로 분리 및 정제시켜 각기 다음과 같은 화합물을 얻는다.

(1) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-레티노에이트

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-n-부티레이트 21-레티노에이트

(3) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-레티노에이트 및

(4) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-n-부티레이트 21-레티노에이트.

[실시예 5]

[11-산소화-4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온 17-레티노에이트 및 이의 9α-플루오로-16-메틸-1-데하이드로 유도체]

A. 4-프레그넨-11β,11α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트

0℃, 암소에서 질소압하에 무수 테트라하이드로푸란 1ml에 요드화 제일구리 100mg을 녹인 현탁액에 에테르 0.3ml(1.8몰) 중의 메틸리튬용액을 가한다. 혼합물을 15분간 교반한 후 -40℃로 온도를 낮추고 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트 32mg(0.05몰)을 무수테트라하이드로푸란 1ml에 녹인 용액을 가한다. 이 반응혼합물을 질소압하에 -40℃의 암소에서 50분간 교반해 주고 염화암모늄용액에 부은 후 잘 흔들어 준다. 수용성층을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 물로서 씻고 황산마그네슘으로 탈수시킨후 진공하에 증발시켜 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,-20-디온 17-레티노에이트를 함유한 물질을 얻는다. 실리카겔 G.F. 판위에서 크로마토그라피하여 정제하는데 클로로포름/에틸아세테이트(3 : 1)로 전개시킨다. 최대극성 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 떼내서 에틸아세테이트로 추출하면 22mg의 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트가 얻어진다. 질량스펙트럼 M⁺=644

B. 4-프레그넨-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트

실시예 5A와 유사한 방법으로 무수 테트라하이드로푸란중에 4-프레그넨-17α, 21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트를 요드화 제일구리 및 메틸리튬과 반응시켜 분리 및 정제시켜서 4-프레그넨-17α, 21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트를 얻는다.

C. 9α-플루오로-16-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트

0℃, 질소압하 암소에서 무수테트라하이드로푸란 5.6ml에 요드화 제일구리 560mg를 녹인 현탁액에 에테르 1.7ml(1.8몰) 중의 메틸리튬용액을 가한다. 혼합물을 0℃, 질소압하, 암소에서 15분간 교반해주고 온도를 -40℃로 낮춘 후 무수테트라하이드로푸란 5.6ml에 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트 190mg을 녹인 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 -40℃, 질소압하, 암소에서 20분간 교반해주고 액상 염화암모늄에 부은 후 잘 흔든 다음 에틸아세테이트로 추출하고 물로 씻은 후 황산마그네슘으로 탈수시키고 진공하에 증발시켜 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트를 함유한 잔사를 얻는다. 실리카겔 판상에서 클로로포름/에틸아세테이트(3 : 1)로 전개시켜 크로마토그라피에 의한 정제를 한다. 최대극성을 띤 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 떼내서 에틸아세테이트로 추출시킨 다음 진공증발시키고 에테르/석유에테르를 사용해서 재결정시켜 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 37mg을 얻는다.

(II) 실시예 5C(I)에서와 유사한 방법으로 -40℃, 질소압하, 암소에서 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트를 요드화 제일구리 및 메틸리튬 용액과 반응시킨다. 생성물을 분리 및 정제시켜 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트를 얻는다.

D. 9α-플루오로-16-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리올 17-레티노에이트

실시예 5C(I)에서와 유사한 방법으로 -40℃, 질소압하, 암소에서 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트 및 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 21-레티노에이트를 요드화제일구리 및 테트라하이드로 푸란 중의 메틸 리튬과 반응시킨다. 상기와 유사한 방법으로 각 생성물을 분리 및 정제해서 각기 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트 및 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트를 얻는다.

[실시예 6]

[11-산소화-4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온-17,21-디레티노에이트 및 11-산소화-16-메틸-9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,20-디온-17,21-디레티노에이트]

A. 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17,21-디레티노에이트

실시예 1A(I)와 유사한 방법으로 암소, 질소압하에서 N-레티노일이미다졸 350mg(1밀리몰) 및 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온-17-레티노에이트 644mg(1밀리몰)을 무수테트라플루오로푸란에 녹인 용액에 나트륨메톡사이드 25mg(0.5밀리몰)을 가한다. 실온에서 15분간 교반한 후 진공하에 증발시키고 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하는데 먼저 석유에테르로 용출시키고 석유 에테르와 에테르용액으로 에테르량을 늘려가면서 또 맨나중에는 에테르로 용출시킨다. 획분을 합해서(박층 크로마토그라피로 측정한 것에 따라) 증발시켜 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온-17,21-디레티노에이트 함유물질 550mg을 얻는다. 에테르/석유에테르로 재결정하여 정제한다.

B. 4-프로그넨-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17,21-디레티노에이트

실시예 6A와 유사한 방법으로 암소, 질소압하에서 4-프레그넨-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트를 N-레티노일이미다졸 및 나트륨메톡사이드와 반응시킨다. 분리 및 정제하여 4-프레그넨-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17,21-디레티노에이트를 얻는다.

C. 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17,21-디레티노에이트

암소, 질소압하에서 무스테트라하이드로푸란 25ml에 N-레티노일이미다졸 175mg(0.5밀리몰) 및 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프리그나디엔-11β,17α, 21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 337mg(0.5밀리몰)을 녹인 용액에 나트륨메톡사이드 14mg(0.25밀리몰)을 가한다. 실온에서 15분간 교반해주고 진공 증발시킨 후 실리카겔 칼럼에서 크로마토그라피하는데 석유에테르로 용출시킨 후 석유에테르/에테르를 에테르양을 증가시키며 용출시키고 맨나중에는 에테르로 용출시킨다. 획분을 합하고 박층 크로마토그라피로 측정한 것에 따라서) 증발시켜 251mg의 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17,21-디레티노에이트가 함유된 물질을 얻는다. 에테르/석유에테르로 재결정해서 정제시킨다.

D. 실시예 6C에서와 유사한 방법으로 하기 화합물을 암소, 질소압하에서 무수테트라하이드로푸란중의 N-레티노일이미다졸 및 나트륨틸톡사이드와 반응시킨다.

(1) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트 및

(3) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17-레티노에이트 생성물을 분리 및 정제시키면 각기 다음과 같은 물질을 얻는다.

(1) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17,21-디레티노에이트

(2) 9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17,21-디레티노에이트 및

(3) 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α,21-디올-3,11,20-트리온 17,21-디레티노에이트

[실시예 7]

[16-레티노에이트-21-아세테이트 및 9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온의 16,21 디레티노에이트]

암소, 질소압하에 무수테트라하이드로푸란 2ml에 9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,21-테트롤-3,20-디온 21-아세테이트 22.5mg(0.05밀리몰) 및 N-레티노일이미다졸 17.5mg(0.05밀리몰)을 녹인 용액에 나트륨메톡사이드 2.8mg (0.05밀리몰)을 가한다. 암소, 질소압하에서 혼합액을 2시간 교반하고 진공하에 용매를 제거시키고 잔유물질을 실리카겔 G.F. 판상에서 클로로포름/에틸아세테이트(3 : 1)로 전개시켜 크로마토그라피한다. 스테로이드성 레티노에이트밴드를 분리시켜 에틸아세테이트로 추출시키고 진공하에 증발시켜서 9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온 16-레티노에이트 21-아세테이트 함유물질을 얻는다. 에테르로 재결정으로 정제하여 17mg(47%)을 얻는다. M⁺718; λmax메탄올 237nm (ε=20,500), 357 (ε=3,200)

B. 9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온 16,21-디레티노에이트

실시예 7A와 유사한 방법으로 실온, 질소압하의 암소에서 무수테트라하이드로푸란 5ml에 9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,19α,17α,21-테트롤-3,20-디온 41mg (0.1 밀리몰) 및 N-레티노일이미다졸 70mg (0.2밀리몰)을 녹인용액을 나트륨메톡사이드 5.6mg (0.1밀리몰)과 반응시킨다. 상온, 암소, 질소압하에서 2시간 교반해주고 진공하에 용매를 증발시키고 실리카겔 G.F. 판상에서 크로마토그라피하는데 클로로포름/에틸아세테이트(3 : 1)로 전개시킨다.

저극성 스테로이드성 디레티노에이트 밴드를 제거하여 에틸아세테이트로 추출시킨다. 합한 에틸아세테이트추출물을 진공하에 증발시켜 9α-플루오로-1,4프레그나디엔-11β,16α,17α,21-테트롤-3,20-디온 16,21-디레티노에이트 함유물질을 얻는다.

[실시예 8]

[9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트]

A. 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트

피리딘 5ml에 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 1mg을 녹인 용액에 트리플루오로아세트산무수물 1ml를 가하고-20℃에서 30분간 교반해주고 묽은 염산용액에 붓고서 여과한후 건조하면 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온-트리플루오로아세테이트 함유 물질을 얻는데 이것은 더이상의 정제가 필요없다.

B. 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트-17-레티노에이트

암소, 질소압하에서 벤젠 20ml에 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 522mg(1밀리몰) 및 트리플루오로 아세트산무수물 0.6ml를 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 레티온산 300mg (1밀리몰) 및 P-톨루엔설폰산 50mg을 가한다. 실온이 될때 까지 교반하고 실온이 되면 30분간 더 교반한다. 물에붓고 에테르로 추출시킨다. 합한 에테르 추출물을 액상의 중탄산나트륨으로 여러차례 세척하고 또 물로 씻은 후 황산 마그네슘으로 탈수시키고 진공증발하여 얻어진 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로 아세테이트 17레티노에이트 함유물질을 실리카겔 G.F. 판상에서 크로마토그라피하여 정제시킨다.

C. 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트

실시예 8B에서 제조한 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디올 11-트리플루오로아세테이트 17-레티노에이트를 메탄올 25ml에 용해시키고 나트륨벤조에이트 2.5g을 가한 후 실온, 질소압하에서 30분간 교반한다. 진공증발시킨 후 생성물을 에테르 및 물로 처리한다. 에테르층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 에테르를 진공증발시키고 실리카겔 G.F.판상에서 에틸아세테이트/클로로포름(1 : 2)으로전개시켜 크로마토그라피한다. 스테로이드성 레티노에이트 밴드를 제거시켜서 에틸아세테이트로 추출하고 진공증발시켜 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트 함유물질을 얻는다.

[실시예 9]

[21-하이드록시-17-레티노에이트에서 21-데스옥시-17-레티노에이트를 제조하는 방법]

A. 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 21-메탄설포네이트

암소, 질소압하에서 피리딘 10ml에 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 674mg (1밀리몰)을 녹인 용액을-20℃까지 냉각하고 재증류한 메탄설포닐 클로라이드 0.6ml를 가한 후 20℃상태로 하루밤 방치한다. 이 혼합물을 묽은 염산에 붓고 여과하여 얻어진 침전을 물로 씻고 건조시킨다.

에테르로 재결정하여 정제시켜서 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 21-메탄설포네이트를 얻는다.

B. 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트

암소, 질소압하에서 디메틸포름아미드 3ml에 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17,21 트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 21-메탄설포네이트 75.2mg (0.1밀리몰)을 녹인 용액에 리튬클로라이드 43mg (1밀리몰)을 가하고 50℃에서 5시간 교반한다. 물에 붓고 에테르로 추출시켜서 합한 에테르추출물을 물로 씻은 후 황산마그네슘으로 탈수시킨후 진공증발시켜 9α-플루오로-21-클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트 함유물질을 얻는다.

C. 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-디올-3,20-디온 17-레티노에이트

암소, 질소압하에서 디메틸포름아마이드 5ml에 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11, 17α, 21-트리올-3,20-디온 17-레티노에이트 21-메탄설포네이트 300mg을 녹인 용액에 요드화나트륨 300mg을 함유시킨 아세트산 5ml를 가한다. 수욕상에서 30분간 가열하고 냉각시킨후 에테르로희석시킨다. 이것을 물로서 세척하고 중탄산나트륨용액으로 씻은 후 다시 물로 씻는다. 에테르용액을 진공증발시키고 실리카겔 G.F. 판상에서 에틸아세테이트/클로로포름(1 : 2)으로 전개시켜 크로마토그라피시킨다. 스테로이드성 레티노에이트밴드를 분리시켜 에틸아세테이트로 추출시키고 진공증발시켜 9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트 함유물질을 얻는다.

[실시예 10]

[9α,11β,21-트리할로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올 (ol)-3,20-디온 17-레티노에이트]

A.9α,21-디클로로-11β-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20-디온 17-레티노에이트

암소, 질소압에서 벤젠 10ml에 9α,21-디클로로-11β-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20-디온 428mg(1밀리몰) 및 트리플루오로아세트산무수물 0.6ml를 녹인 용액을 0℃로 냉각하고 레티온산 300mg (1밀리몰) 및 P-톨루엔설폰산 50mg을 가한다. 혼합물을 30분간 교반해준 후 방치하여 실온이 되게한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한 후 중탄산나트륨용액으로 여러차례 세척한 후 물로 세척한다음 에테르성층을 황산마그네슘으로 탈수시키고 진공증발시킨후 실리카겔 G.F. 판상에서 에틸아세테이트/클로로포름(1 : 2)으로 전개시켜 크로마토그라피한다. 스테로이드성 레티노에이트밴드 떼어내어 에틸아세테이트로 추출한 후 진공증발시켜 9α,21-디클로로-11β-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20-디온 17-레티노에이트 함유물질을 얻는다.

B.9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20-디온 17-레티노에이트

암소, 질소압하에서 피리딘 10ml에 9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20--디온 856mg (2밀리몰)을 녹인 용액에 레티노일클로라이드 1.272mg (4밀리몰) 및 4-디메틸아미노-피리딘 50mg을 가한후 50℃, 암소, 질소압하에서 하루밤을 교반해준 후 물은 염산에 붓고 에테르로 추출시킨 후 추출물질을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수하고 진공증발시킨다음 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하는데 석유에테르로 용출시키고 에테르의 양을 증가시키면서 석유에테르/에테르용매로 용출시키고 맨나중에 에테르로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피에 의해 측정된 스테로이드성 레티노에이트 획분을 합하여 진공증발시켜서 9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-17α-올(ol)-3,20-디온 17-레티노에이트 함유물질을 얻는다.

[실시예 11]

[9α,11β-디할로-21-데스옥시-1,4-프레그나디엔-17α-올-3,20-디온 17-레티노에이트의 제조]

실시예 10A에 기술된 방법을 사용하여 다음 9α,11β-디할로-21-데스옥시-1,4-프레그나디엔-17α-올-3,20-디온류를 각기 레티온산, 트리플루오로아세트산 무수물 및 P-톨루엔 설폰산으로 벤젠중에서 처리하거나, 실시예 10B에 기술된 방법을 사용하여 염화 레티노일 클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 피리딘 중에서 처리한다.

생성된 화합물을 실시예 10A 또는 실시예 10B에 기술한 방법으로 분리 및 정제하여 상술한 출발 화합물에 상용하는 17-레티노에이트 에스테르를 각각 얻는다.

[실시예 12]

[기타의 21-비스옥시-4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온 17-레티노에이트 및 이의 1-데하이드로 6-데하이드로 및 1,6-비스 데하이드로 유도체의 제법]

A. 21-데스옥시-4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로 아세테이트

실시예 8A에 기술된 방법과 유사하게 다음 각21-데스옥시-4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온을 피리딘중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한다.

생성된 각 화합물을 실시예 8A에 기술된 방법과 유사하게 분리 및 정제하여 상술한 11β-하이드록시 출발화합물에 상응하는 11-트리플루오로 아세테이트 에스테르를 각각 얻는다.

B. 21-데스옥시-4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 17-레티노에이트

실시예 8B에 기술된 방법과 유사하게, 실시예 12A에서 제조된 49번의 11-트리플루오로아세테이트 에스테르를 벤젠 및 트리플루오로 아세트산 무수물 중에 0℃에서 질소압하에 암소에서 레티온산 및 P-톨루엔 설폰산과 반응시킨 다음 실시예 8B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 분리, 정제시키면 실시예12A의 49번에 기술된 11β,17α-디하이드록시 출발화합물에 상응하는 11-트리플루오로아세테이트 17-레티노에이트 에스테르가 각각 얻어진다.

C. 21-데스옥시-4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온-17-레티노에이트

실시예 8C에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 12B에서 제조된 각 11β-트리플루오로아세테이트 17α-레티노에이트 에스테르를 실온에서 질소압하에 나트륨 벤조에이트의 메탄올중에서 반응시킨다.

실시예 8B에 기술된 방법을 따라 생성물을 분리, 정제하며 실시예 12A에 기술된 출발화합물인 49번의 4-프레그넨-11β,17α-디올-3,20-디온에 상응하는 17-레티노에이트 에스테르를 각각 얻는다.

[실시예 13]

[21-레티노에이트, 17α-레티노에이트 및 4-프레그넨-3,20-디온의 17,21-디레티노에이트 및 1-데하이드로, 6-데하이드로, 1,6-비스데하이드로 유도체의 제법]

A. 4-프레그넨-21-올-3,20-디온 21-레티노에이트 및 이의 1-데하이드로, 6-데하이드로 및 1,6-비스데하이드로 유도체

실시예 1A(I)에 기술된 방법과 유사하게 다음 각 4-프레그넨-21-올-3,20-디온을 테트라하이드로푸란중에 질소압하의 암소에서 N-레티노일이미다졸 및 나트륨 메톡사이드와 반응시키고 분리, 정제시키면 21-하이드록시 스테로이드에 상응하는 21-레티노에이트 에스테르가 얻어진다.

B. 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온 17-레티노에이트

실시예 5A에 기술된 방법을 사용하여 실시예 13A에서 제조된 각 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온 21-레티노에이트(예, 출발화합물인 21-레티노에이트 즉 1-186, 211-216, 219-222, 225-244, 248 및 255-266)를 무수 테트라하이드로 푸란 중에서 요드화제1구리 및 메틸리튬으로 처리하여 생성된 물질을 분리, 정제시키면 1-186, 211-216, 219-222, 225-244, 248 및 255-266에 상응하는 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온의 17-레티노에이트가 얻어진다.

C. 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온 17,21-디레티노에이트

실시예 6A에 기술된 방법을 사용하여 실시예 13B에서 제조된 각 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온 17-레티노에이트를 질소존재하에 암소에서 N-레티노일이미다졸 및 나트륨 메톡사이드와 반응시킨다. 생성물을 분리, 정제하면 1-186, 211-216, 219-222, 225-244, 248 및 255-266에 상응하는 4-프레그넨-17α,21-디올-3,20-디온의 17,21-디레티노에이트가 생성된다.

[실시예 14]

[4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,10-디온 21-9,10-시스-레티노에이트 및 이의 1-데하이드로유도체]

실시예 1A(I)와 유사한 방법을 사용하여 무수테트라하이드로푸란중에 질소존재하의 암소에서 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 및 1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온을 각각 N-(9,10-시스-레티노일)이미다졸 및 나트륨메톡사이드와 반응시킨다. 생성물을 실시예 1A(I)에 기술된 방법으로 분리, 정제시키면 4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-9,10-시스-레티노에이트 및 1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-9,10-시스-레티노에이트가 각각 생성된다.

[실시예 15]

[21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 17-레티노에이트]

A. 21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 11-니트레이트

21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 2g을 아세트산 21ml, 아세트산 무수물 16ml 및 발연질산 4ml로 만든, 얼음으로 냉각시킨 아세틸 니트레이트에 0℃에서 교반하면서 가한다. 0℃에서 2시간후에 용액을 얼음물에 붓고 이때 생성되는 담황색의 고체를 여과하여 활성화된 마그네슘 실리케이트(플로리실)상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

B. 21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 11-니트레이트 17-레티노에이르

이 화합물은 실시예 8B와 같은 방법으로 레티온산, 트리플루오로 아세트산 무수물 및 P-톨루엔설폰산을 A항의 화합물과 벤젠중에서 반응시켜서 제조한다.

C. 21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 17-레티노에이트

빙초산 40ml에 0.5g의 21-데스옥시-21-클로로-프레드니솔론 11-니트레이트 17-레티노에이트를 녹인 용액에 아연말 4g을 넣고 5분간 실온에서 교반한 다음 아연말을 여과해내고 여액을 실온 및 감압하에 농축하여 소량을 물로 희석시킨다. 상기 표제화합물을 에테르로 추출하고 증발건조시킨 후 실리카겔 G.F. 판상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

[실시예 16]

[트리앰시놀론 17-레티노에이트 21-아세테이트]

A. 트리앰시놀론 21-아세테이트 11β,16α-비스-트리메틸실릴에테르

피리딘 4ml에 트리앰시놀론 21-아세테이트 1g을 녹인 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 1g(100%과잉)과 실온에서 하루밤 반응시킨다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 질산 구리용액으로 세척한다. 메틸렌클로라이드를 증발시키면 더이상 정제시키지 않아도 다음 B항에서 사용할 수 있는 목적한 11β,16α-디에테르가 생성된다.

B. 트리앰시놀론 17-레티노에이트 21-아세테이트 11β,16α-비스-트리메틸실릴 에테르

이 화합물은 실시예 8B의 방법으로, A항의 화합물을 벤젠중에서 레티온산, 트리플루오로 아세트산 무수물 및 P-톨루엔 설폰산과 반응시켜서 제조한다.

C. 트리앰시놀론 17-레티노에이트 21-아세테이트

메탄올 25ml 및 2N-염산 5ml에 트리앰시놀론 17-레티노에이트 21-아세테이트-11β,16α-비스-트리메틸실릴 에테르 0.5g을 넣고 1시간 동안 정치시킨 다음 용매를 진공하에 제거시키고 잔유물을 에테르로 처리한다. 이 에테르성 용액을 물로 씻고 증발, 건조시킨다. 생성물을 실리카겔 G.F. 판상에서 크로마토그래피하여 정제시키고 용출한 후 재결정시킨다.

[제제예 1]

[스테로이드성 레티노에이트를 함유시킨 국소화장용 조성물]

[A. 크림제]

(1) 하이드로코티손 21-헤티노에이트(0.1%)

(4-프레그넨-11β,17α,21-트리올-3,20-디온-21-레티노에이트

(2) 덱사메타손 21-레티노에이트(0.25%)

(9α-플루오로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트

(3) 베타메타손 17-발레레이트 21-레티노에이트(0.5%)

(9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 17-발레레이트 21-레티노에이트

[B. 연고제]

(1) 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.25%)

(2) 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.025%)

(3) 베타메타손 21-레티노에이트(0.25%)

(9α-플루오로-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트)

[C. 액제]

(1) 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.1%)

(2) 덱사메타손 21-레티노에이트(0.5%)

(3) 프레드니솔론 21-레티노에이트(0.25%)

(1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 21-레티노에이트)

[D. 로손제]

(1) 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.1%)

[E. 겔제]

(1) 베타메타손 17-발레레이트 21-레티노에이트(0.25%)

(2) 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.025%)

[제제예 II]

[스테로이드성 레티노에이트의 내부 병변 주사용 조성물]

[A. 하이드로코티손 21-레티노에이트(0.1%-0.5%)]

(1) 하이드로코티손 21-레티노에이트(무균침전)

(2) 하이드로코티손 21-레티노에이트(무균침전)

[B. 프레드니솔론 21-레티노에이트(0.1%-0.5%)]

[C. 덱사메타손 21-레티노에이트(0.25%-0.5%)]

[D. 베타메타손 17-발레레이트 21-레티노에이트(0.25%-0.5%)]

Claims (1)

16α,17α-및 21-위치 중의 적어도 하나에 하이드록시 그룹이 함유된 프레그난계의 소염성 스테로이드를 탈수제 또는 에스테르화제 존재하에 레티온산과 반응시키거나 또는 레티온산의 반응성 유도체와 반응시켜 16α-, 17α-및 21-위치 중의 적어도 하나에 하이드록시 그룹을 가진 프레그난계 소염성 스테로이드의 16α-, 17α-및 또는 21-레티노에이트를 제조하는 방법.