KR800000432B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 퀴나졸린의 새로운 유도체, 특히 4-위치에서 치환된 이성환상기를 갖는 유도체인 치료제에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 강심제로서, 이의 바람직한 부류는 심장속도를 상당히 증가시키지 않고도 마이오카디얼(myocardial) 수축력을 선택적으로 증가시킨다. 이 화합물은 충혈성심장마비, 협심증, 심장아리 스미아스 및 급성심장마비등의 심장증세를 치료 또는 예방조치함에 유용하다.

본 발명에 따르면 다음 일반식의 새로운 퀴나졸린 화합물과 이들의 약리적으로 사용가능한 산부가염이 제공된다.

상기식에서(i) R'은 수소원자 또는 저급알킬기 : (R²)n은 1-3의 적당한 치환분으로서, 각개의 R²는 수소원자 또는 하이드록시 또는 저급알콕시이고, n은 1-3, 또는 R²중의 어느 두개는 환 A의 인접위치에 부착된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 구성하고:

(ii) X는-(CH₂) p-로서 이때의 p는 1-3, -CH=CH-또는-CH₂·CH=CH-이며:

(iii) Y는 환 C의 3-또는 4-위치에 부착된 것으로서 다음(a),(b) 또는 (c)중의 어느 하나를 나타낸다.

(a) -Z¹-COR³

이때 Z¹은-CH₂-또는-

-이고

R³는 아미노(다음에 정의되는 것), 하이드록시, 저급알콕시, 아릴 또는 이성아릴기로 임의 치환된 저급알킬기 : 저급알케닐-또는 저급알키닐-메틸기 : 아미노, 아릴, 저급알콕시 또는 하이드록시기로 치환된 저급알콕시기 : 아릴기 : 아릴옥시기 : 또는 이성아릴기 이고:

R⁴는 수소원자, 아미노, 저급알콕시, 하이드록시, 카베톡시, 아릴 또는 이성아릴기로 치환된 저급알킬기 : 저급알케닐 또는 저급알키닐-메틸기 : 아릴기 또는 이성아릴기 이다.

(b) 일반식-

-SO₂R⁵의 기

이때 R⁵는 상기 R³에서 정의된 기이거나 또는 일반식

기로서 R⁷은 수소원자 또는 저급알킬기이고, R⁶는 상기 R⁴에 대하여 정의한 바와 같으며, 또는 R⁶와 R⁷은 이들이 부착된 질소원자와 함께 포화의 단일이성환을 형성한다.

이때 Z²는 Z¹또는 -0,-R⁶와 R⁷은 위에서 정의한 바와 같으며, 단 Z²가 -

-이면 R⁴와 R⁷은 함께-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-또는 0-페닐렌기를 나타낸다.

(iv) R은 수소원자 또는 Y와 동일한 탄소원자에 부착된 ,저급알킬기로서, 단 X가-CH=CH- 또는-CH₂CH=CH-이면 R은 존제하지 않으며 Y는-CH₂COR₃,-CH₂CON(R⁶)(R⁷)

또는-CH₂CSN(R⁶)(R⁷)이며 이때 R³,R⁶및 R⁷은 위에서 정의한 바와 같고, Y는 불포화환의 탄소원자에 부착되어 있다.

알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기에 사용된 저급이라는 용어는 6개까지, 바람직하게는 4개까지의 탄소원자를 갖는 기를 나타내며, 이와 같은 기는 직쇄이거나 또는 임의에 따라 측쇄일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "아릴" 및 "헤태로 아릴"에는 미치환된 아릴 및 이성아릴기와, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 아세트아미도기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기가 포함된다.

본 명세서에서 사용된 아미노라는 용어는 일반식

의 기를 의미하며, 이때 R⁸은 수소나 저급알킬을 나타내고, R⁹는 수소, 저급알킬, 또는 저급알킬로 처환된 아릴이머, 또는 R⁸과 R⁹은 이들이 부착된 질소원자와 더불어 포화 단일 이성환상의 기(즉 퍼페리디노)를 형성한다.

할로겐은 불소, 염소 취소 또는 옥소를 나타낸다.

1개 또는 그 이상의 비대칭중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 대장체쌍으로서 존재하며, 이와 같은 쌍이나 개개의 이성체는 물리적인 방법, 즉 유리염기나 적당한 염을 분말결정 시키거나 크로마토그라피를 행함으로서 분리할 수 있다. 본 발명은 분리된 쌍은 물론 이들의 혼합물을 라세미혼합물로서 또는 D-및 L-의 광학활성 이성체 형태로서 포함한다.

본 발명 화합물의 약리적으로 사용 가능한 산부가염은 약리적으로 사용가능한 음이온을 함유하는 비독성산부가염을 예컨대 염산염, 취산염, 요도산염, 황산염이나 아황산염, 인산염이나 산성인산염, 식초산염, 말레산염, 푸말산염, 수산염, 유산염, 주석산염, 구연산염, 글루콘산염, 사카레이트 및 P-롤루엔설포네이트염 등을 형성하는 산으로 부터 형성되는 것이다.

환 C가 불포화인 일반식(I)의 화합물은 호변이성체(互變異性體)의 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있다.

본 발명 화합물의 강심환성은 다음시험중 하나 또는 그 이상에 있어서의 유효성으로 나타난다.

(a) 분리되고, 무의식적으로 박동하는 전취쥐(모르모트)의 2중 심방조제에 있어서 수축력을 증가시킨다.

(b) 이식된 좌심실 도뇨관에 의하여 마취된 쥐에 있어서 마이오카디얼 수축성(좌심실 dp/dtmax)을 증가시킨다.

(c) 이식된 좌심실트랜스듀서에 의하여 의식있는 개에 있어서 마이오카디얼 수축성을 증가시킨다.

시험(a)에 있어서 시험화합물에 대한 심방의 양성 이노트로픽(inotropic) 및 크로노트로픽(Chronotrp-oic) 반응을 여러 사용량에서 측정하여 이소프레날린에서 나온 반응과 비교하였다.

얻어진 사용량 반응곡선을 비교하여 시험화합물의 속도선택성에 대한 힘을 측정할 수 있다.

시험(b)에 있어서 정맥내 투여후 시험화합물의 양성 이노트릭작용은 마취된 개에서 측정하여 이소프레날린과 비교하였다.

이노트로픽 작용의 효능과 힘의 증가에 대한 선택성 대(對) 수축빈도와, 시험화합물의 양성 이노트픽 효과의 작용지속이 얻어졌으며 그의 말초신경효과, 즉 혈압에 대한 효과와 동일하였다.

시험(c)에 있어서는 이식된 좌심실 트랜스듀서를 갖는 의식이 있는 개에게 정맥내 투여 또는 경구투여후 시험화합물의 양성 이노트로픽 작용을 측정하고 이소프레날린과 비교하였다.

이노트로픽 작용의 효능과 힘증가에 대한 선택성 대 수축빈도와 시험화합물의 이노트로픽 효과의 작용지속 모두가 얻어졌다.

상기 시험에 있어서 본 발명화합물의 효력에 의하여 바람직한 기타 화합물은 다음과 같이 판명되있다. (R²)n은 바람직하게는 6,7-디(저급알콕시), 가장 바람직하게는 6,7-디메톡시를 나타낸다.

X는 바람직하게는-CH₂-,(CH₂)₂-또는-CH=CH-, 가장 바람직하게는-(CH₂)₂-를 나타낸다. R'은 바람직하게는 수소원자를 나타낸다.

링 C가 포화되어 있는 경우, R은 수소인 것이 바람직하다. 바람직한 Y기는 다음과 같다.

(i) -CH₂COR³, 이때 R³는 저급알킬 또는 저급알콕시이다.

(ii) -NR⁴.COR³, 이때 R³는 저급알킬기 : 아미노 또는 알콕시기로 치환된 저급알킬기 : 저급알콕시기 : 아릴기로 치환된 저급알콕시기 : 아릴옥시기 : 또는 이성아릴기 : 이고, R⁴는 수소원자 : 저급알킬기 : 또는 하이드록시기로 치환된 저급알킬기이다.

(iii)

이때 R⁴는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R⁵는 저급알킬, 아릴 또는 이성아릴기 또는 일반식-N(R⁶)(R⁷)인 기이며 이때의 R⁶는 저급알킬기 이고, R⁷은 수소원자 또는 저급알킬기이다.

(iv)

이때 R⁶는 저급알킬기 이고 R⁷은 수소원자이다.

(v)

이때 R⁴는 수소원자 : 저급알킬 : 이성아릴, 아릴, 아미노 또는 하이드록시기로 치환된 저급알킬기 : 또는 이성아릴기 이고 : R⁶는 수소원자 : 저급알킬기 : 하이드록시나 카베톡시나 이성아릴기로 치환된 저급알킬기 : 저급알케닐-메틸기 : 저급알키닐-메틸기 : 아릴기 또는 이성아릴기이고 : R⁷은 수소원자 또는 저급알킬기 이거나 : 또는 R⁴와 R⁷은 함께 취해지는 경우 0-페닐렌기를 나타내고 : 또는 R⁶와 R⁷은 함께 취해져서 -(CH₂)₅-를 나타낸다.

(vi)

이때 R⁶는 수소원자, 저급알킬 또는 이성아릴기 이고, R⁷은 수소원자이다.

(vii)

이때 R⁴는 수소원자 또는 저급알킬기이고:

R⁶는 저급알킬기이며 : R⁷은 수소원자이다.

Y는 가장 바람직하게는 다음의 기로부터 선택된다.

(i)

(저급알킬 또는 알콕시) 이때 R⁴는 수소원자 또는 저급알킬기이다.

(ii) -OCONH (저급알킬)

(iii)

(저급알킬), 이때 R⁴는 수소원자, 저급알킬기 또는 2-,3-또는 4-피리딜기로 치환된 저급알킬기이다.

(iv)

(저급알킬), 이때 ,R⁴는 수소원자 또는 저급알킬기이다.

(V)

(2-,3-또는 4-피리딜), 이때 R⁴는 수소원자이다.

바람직한 아릴기는 페닐기 이고 바람직한 이성아릴기는 2-,3- 또는 4-피리딜기이다. 바람직한 아릴옥시기는 페녹시기이다. 바람직한 알케닐과 알키닐기는 각각-CH=CH₂와 -C≡CH이 다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음 구조를 갖는다.

상기식에서 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(I)의 바람직한 개개의 화합물은 다음 구조를 갖는다.

상기식에서 Y는 다음과 같다:

(a) -NHCONH(CH₂)₃CH₃, 즉 4-(4- {3-n 부틸-우레이도}-피페리디노)-6,7-디메톡시-퀴나졸린,

(b)-N(CH₃)CONH(CH₂)₂CH₃, 즉4-[4-{1-메틸-3-n-푸로필-우레이도}피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(c)-NHCOOCH₂CH₃, 즉4-[4-{에톡시카보닐아미노} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(d) -O. CONHCH₂CH₃, 즉 4-[4-{에틸카바크일옥시} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(e) -N(CH₃).SO₂NH(CH₂)₂CH₃, 즉 4-[4-{N-메틸-N-(n-프로필설파모일)-아미노} 피페리노]-6,7-디메톡시 -퀴나졸린

(f) -N(CH₃). COOCH₂CH₃, 즉 4-[4-{n-메틸-N-에톡시 카보닐아미노}피페리디노]-6,7-디 메톡시-퀴나졸린

(g) -NHCOOCH₂.CH(CH₃)₂즉 4-[4-{이소-부톡시카보닐아미노피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(h) NHCOO(CH₂)₂CH₃, 즉 4-[4-{n-프로폭시카보닐아미노 피페리디노]-6,7-디메톡시 -퀴나졸린

(i) -N(Et). COOEt, 즉 4-[4-{N-에틸-N-에톡시카보닐아미노} 피페리디노]-6,7-디메톡시 -퀴나졸린

(j)

즉 4-[4-{3-n-부틸-1-(2-피리드-4-일-에틸)-우레이도} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(k)

즉4-[4-{3-에틸-1-n一프로필-우레이도} 피페리디노]-6,7-디메톡시 퀴나졸린.

(1)

즉4-[4-{1,3-디-n-부틸-우레이도}피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린.

(m) -OCONH(CH₂)₂CH₃, 즉 4-[4-{n-프로필카바모일옥시}피페리디노]-6,7-디메톡시 퀴나졸린

(n) -NHSO₂NH(CH₂)₂CH₃, 즉 4-[4-N-(n-프로필설파모일) 아미노} 피페리디노]-6,7-디몌톡시-퀴나졸린

(o) -NHSO₂(3-피리딜), 즉 4-[4-{3-피리딘설폰아미또} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(P)

즉 4-[4-{N-메틸-3-피리딘설폰아미도} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

(q)

즉 4-[4-{N-메틸부티라미도}피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린 및

(r) -NHCO(CH₂)₂CH₃, 즉4-[4-{부티라미도} 피페리디노]-6,7-디메톡시-퀴나졸린

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도적인 투여방법과 표준 약리적 실시법등에 대하여 선택된 약리적 담체와 혼합되어 투여된다. 예컨대 이들은 전분이나 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독의 캡슐 이나 부형제와 혼합된 캡슐로, 또는 향료제나 착색제를 함유하는 엘릭서나 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 비경구적으로, 예컨대 정맥내, 근육내나 피하에 주입된다. 비경구적 투여로서는 예컨대 용액을 균일하게 만들기 위하여 충분한 염이나 글로코오즈등 기타 용질을 함유하는 살균수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 적당하다.

충혈성 심장마비와 같은 심장의 증상을 치료 또는 예방 처치함에 있어서 사람에게 투여할 때에, 본 발명의 가장 활성인 화합물의 복용량은 평균성인 환자(70kg)에 대하여 1일 약 20mg-1kg을 2-4회로 나누어 취해질 것이 기대된다.

정맥내투여량은 예컨대 급성심장마비의 치료에 있어서 요구에 따라 단일 용량당 1-30mg 범위로 기대된다. 따라서 전형적인 성인활자에 대하여 각각의 정제나 캡슐은 적당한 약리적으로 매체나 담체내에 약 5-500mg의 활성화합물을 함유할 수 있다.

따라서 본 발명은 상기한 일반식(I)의 화합물과 약리적으로 수용성인 담채로 구성되는 약리적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 동물의 심장을 자극하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 위에서 정의한 일반식(I)의 화합물이나 위에서 정의한 약리적 조성물을 동물의 심장을 자극하기에 충분한 양으로 동물에게 투여하는것이다.

X가-(CH₂)p-이고 Y가-NHCONR⁶R⁷또는 -NHCSNR⁶R⁷인 일반식(I)의 화합물은 처음에 다음 일반식(Ⅶ)의 퀴나졸린을 염기, 즉 트리에틸아민의 존재하에 클로로포름이나 톨루엔과 같은 비활성유 기용제의 존재하에 포스겐 COCl₂나 티오포스겐 CSCl₂와 반응시켜 링 C 내의-NH₂기를-NCO 나-NCS 기로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.

일반식으로 반응혼합물을 실온에서 강하게 교반할 필요가 있으며, 다음에 반응혼합물을 수시간동안 방치한다. 다음에 일반식 R⁶R⁷NH의 화합물을 반응혼합물에 가하여 -NCO 나-NCS기와 반응하게 하고, 생성되는 반응혼합물은 실온에서 수시간동안 방치하여 반응을 완결한다. 요구에 따라서는 퀴나졸린을 함유하는 중간체-NCO 또는-NCS를 분리하고, R⁶R⁷NH 화합물과 반응시키기 전에 정제한다.

모든 하이드록시기, 1차아미노기(물론 링 C의-NH₂기 이외의 것) 및 2차 아미노기는 요구에 따라 반응전에 통상의 보호기에 의하여 보호되어야 하며, 이기는 반응후 표준과정에 의하여 제거된다.

생성물은 진공에서 용제를 증발시킨 다음 탄산나트륨 수용액과 같은 염기로 잔류물을 염기성화시키고 적당한 유기용제 예컨데 클로로포름내에 생성물을 추출시킴으로서 분리 및 정제된다.

유기용제를 증류한 후 조제생성물이 잔류물로서 남아 있으며 이것은 염으로 전환된 다음 유리염기로서 재결정되거나 정제된다.

-CH₂COOH 또는 활성화된 에스텔기, 즉 1차 및 2차 아미노기와 반응할 수 있는 R²및 R⁶내의 모든치환기는 요구에 따라 반응전에 보호되고, 반응후에 제거되어야 한다.

일반식(I)인 화합물의 산부가염은 유리염기를 비활성 용제내에서 산과 반응시키는 통상의 방법, 즉 각 반응물을 알콜성 용액과 혼합하고 여과에 의하여 생성되는 침전을 수집하는 방법에 의하여 조제의 또는 순수한 유리염기 생성물로 부터 제조할 수 있다. 다음에 생성물을 재결정시켜 정제한다.

상기 방법에 있어서는 카베톡시-치환 저급알킬기가 1차 및 2차 아미노기에 의하여 공격을 받을 가능성을 염두에 두어야 하며, 특히 R⁴나 R⁶가 카베톡시기를 함유하는 화합물을 제조하는 경우 이점을 유의하여야 한다.

본 발명을 다음 실시예에 의하여 설명하고져 하며, 모든 온도는 ℃로 주어진 것이다.

[실시예 1]

4-[4-아미노 피페리디노]-6,7-디메톡시 퀴나졸린 (5.8g)과 트리에틸아민(14ml)과 클로로포름(100ml)을 포스겐의 톨루엔용액(48ml, 12

%w/v)에 서서히 가하였다. 첨가중에는 반응물을 실온에서 교반한다음 하룻밤 방치하였다. 다음에 1-아미노펜탄(5.23g)을 서서히 가한다음 24시간 더 방치하였다. 2N-염산을 (200ml)가하고, 유기층을 수집하여 진공증발시켜서 기름상 물질을 얻었다. 기름상 물질을 물에 용해시키고 5N-NaOH로 염기성화한 다음 클로로 포름으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공증발시켜서 기름상 물질을 얻고, 이것을 석유에틸내에서 방치하였더니 고화하였다. 아세토니트릴로부터 재결정시켜서 4-{4-(3-n-펜틸우레이도) 피페리디노}-6,7-디메톡시 퀴나졸린(1.5g)을 얻었다. 융점 192-4℃ 분석 C₂₁H₃₁N₅O₃에 대하여

계산치 - C,62.8, H,7.8, N, 17.4

실측치 - C,62.4, H,8.0, N,17.8%

실시예 1의 방법을 이용하여 4-(4-아미노-피페리디노)-6,7-디메톡시-퀴나졸린과 포스겐과 적당한 아민으로부터 다음의 화합물을 제조하였다.

화합물은 지시된 형태로 분리시켰고, 이론분석치와 실측분석치가 주어졌는바, 실측분석치는 괄호내에 기록되어 있다.

[표 Ⅴ]

[실시예 8]

4-[4-(3-n-부틸우레이도) 피페리디노]-6,7-디메톡시퀴나졸린

20ml의 포스겐으로 포화된 클로로포름에 0℃에 1.8g의 4-[4-아미노피페리디노]-6,7-디에톡시퀴나졸린, 5ml 트리에틸아민 및 20ml의 클로로포름으로 부터 준비된 용액을 한방울씩 가하여 혼합물을 0℃에서 20분간 방치한 후 25℃에서 하룻밤 방치했다.

혼합물은 다음 0℃로 냉각되고 10ml의 n-부틸아민을 저으면서 한방울씩 가했다. 0℃에서 30분간 계속 저어준 후 25℃에서 2.5시간 저어주있다. 이때 묽은 염산을 가해서 pH를 2로 하고 수성층을 제거하고 에틸로 씻었다. 수성층을 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 진공에서 증발하여 1.0g의 표제화합물의 조생성물을 얻었다. 이것을 끓는 초산에틸로 추출한 후 진공에서 증발시켰다.

약 80% 순도의 0.5g의 표제화합물을 얻었다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅶ)의 퀴나졸린을 일반식 NHR⁶R⁷의 아민과 불활성 용매내에서 실온에서 반응시킨 다음 생성물을 회수하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 퀴나졸린 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.

   

   

   상기식에서

   R²는 수소원자, 하이드록시 또는 저급알콕시이고,

   R⁶는 탄소원자수 1내지 6개의 알킬이거나 알케닐 또는 알키닐이고, R⁷은 수소 또는 R⁶이고, R⁶와 R⁷은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피페리디노기를 형성할 수 있다.