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KR20240099363A - 항-pd-1 항체와 항-cd30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents

항-pd-1 항체와 항-cd30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20240099363A
KR20240099363A KR1020247017825A KR20247017825A KR20240099363A KR 20240099363 A KR20240099363 A KR 20240099363A KR 1020247017825 A KR1020247017825 A KR 1020247017825A KR 20247017825 A KR20247017825 A KR 20247017825A KR 20240099363 A KR20240099363 A KR 20240099363A
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KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
cancer
subject
antigen
months
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247017825A
Other languages
English (en)
Inventor
라이언 하이저
스콧 노울스
마르쿠스 풀만
Original Assignee
씨젠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨젠 인크. filed Critical 씨젠 인크.
Publication of KR20240099363A publication Critical patent/KR20240099363A/ko
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Abstract

본 발명은 항-PD-1 항체 및 CD30과 결합하는 항체-약물 접합체, 및 고형 종양을 치료하는 방법에 있어서의 그들의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한 항-PD-1 항체 및 CD30과 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

항-PD-1 항체와 항-CD30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/273,411을 우선권 주장하며, 이 가출원은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 언급
본 출원은 2022년 10월 4일에 생성되고 32 Kb를 함유하는, 파일 명칭 0030-02011PC_Sequence_Listing의 전자 서열 목록을 포함하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 항-PD-1 항체와 항-CD30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
CD30은 120 킬로달톤의 막 당단백질 (Froese et al., 1987, J. Immunol. 139: 2081-87)이며 TNF-수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD30은 호지킨 림프종 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)에서의 악성 세포에 대한 검증된 마커이다. CD30은 원래 모노클로날 항체 Ki-1을 사용하여 배양된 호지킨의 리드 스턴버그 (H-RS) 세포에서 식별되었다 (Schwab et al., 1982, Nature 299:65-67).
CD30은 인간에서 정상 조직 상에서는 제한된 발현을 나타낸다. 이는 CD30을 암 요법에 대한 매력적인 표적으로 만든다. 그러나, CD30 발현은 소수의 암에서만 식별되어 있다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성유전학적 변경을 보유하고 있어, 면역 체계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., 2006, Science 314:268-74). T 림프구와 B 림프구로 구성된 적응 면역 체계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력과 탁월한 특이성을 통해 강력한 항암 잠재력을 가지고 있다. 추가로, 면역 체계는 상당한 가소성과 기억 성분을 명확하게 보여준다. 적응 면역 체계의 이러한 모든 속성을 성공적으로 활용하면 모든 암 치료 양식 중에서 면역요법이 독특해질 것이다. 최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양 전달, 관련 항원에 대항한 면역화, 또는 비특이적 면역 자극제, 예컨대 시토카인 제공을 통해 항종양 면역 반응을 향상시키는 접근 방식에 상당한 노력을 집중해 왔다. 그러나 지난 10년 동안, 진행성 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해 CTLA-4와 결합하고 이를 억제하는 항체인 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)의 개발 (문헌 [Hodi et al., 2010, N Engl J Med 363:711-23]) 및 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체와 특이적으로 결합하고 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체인 펨브롤리주맙 (이전 명칭 람브롤리주맙; USAN 위원회 성명서, 2013)의 개발 (문헌 [Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); and McDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013)])을 포함하여, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력으로, 암 치료를 위한 새로운 면역치료 접근 방식이 제공되기 시작하였다.
초기에 체크포인트 억제제 (CPI), 예컨대 펨브롤리주맙에 대해 임상 반응을 명확하게 보여준 환자의 상당 분율은 시간이 지남에 따라 내성을 획득하게 된다. 내성의 발생은 면역요법의 항종양 효과를 회피하기 위해 발생하는 종양 미세환경 (TME) 내의 보상 메커니즘에 기인하는 것으로 추정된다.
T 조절 세포 (Treg)는 T 세포 면역 반응의 필수 조정인자이며, 만성 염증을 제한하고 정상 조직을 자가면역으로부터 보호한다. T 조절 세포는 또한 종양 미세환경에서의 면역억제 상태를 유지하는데 관여하여, 세포독성 항종양 면역감시를 폐지한다. 임상 종양 샘플의 분석에서는 수많은 암 유형에서 불량한 임상 결과와 연관된 종양내 Treg의 밀도 증가가 나타났다 (Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer; Charoentong,2017, Cell Reports 18: 248-262). 유방암, 폐암 및 결장직장암 조직으로부터 단리된 종양내 Treg에 대한 최근 전사체 분석에서는 TNFSFR8 (CD30)이, 인접한 정상 조직으로부터 단리되고 혈액에서 순환하는 Treg와 비교하여 차별적으로 상향조절되는 전사체 중 하나인 것으로 나타났다 (Plitas, 2016, Immunity, 45: 1122-1134; De Simone, 2016, Immunity, 45: 1135-1147). Treg에서 증가된 CD30 전사체 발현의 기능적 중요성은 아직 불분명하다. 정상 조직에서 면역 항상성을 촉진하는데 있어서의 Treg의 보호 역할을 고려할 때, 질환이 없는 조직에서는 이를 모면하게 하면서도, 종양내 Treg를 우선적으로 표적으로 하는 암 치료제를 개발하는데 상당한 관심이 있다. 따라서, 암의 발병기전에 관여하는 면역 세포의 활성, 예컨대 T 조절 세포의 활성을 선택적으로 제어할 수 있는 요법이 필요한 것으로 보인다.
면역 반응을 조절하는 다중 비-중복 분자 경로의 표적화된 요법은 항종양 면역요법을 향상시킬 수 있다. 그러나, 모든 조합이 허용가능한 안전성 및/또는 효능을 갖는 것은 아니다. 단독요법 및 다른 면역요법 조합과 비교하여 항종양 면역 반응을 향상시키는 허용가능한 안전성 프로파일과 높은 효능을 갖는 조합 요법에 대한 필요성이 여전히 대두되고 있다.
특허 출원, 특허 공보, 및 과학 문헌을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고문헌이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
대상체에게 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 하기를 포함하고:
(i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
여기서 경쇄 가변 영역은 하기를 포함하는 것인 방법이 제공된다:
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1의 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 치료제와 접합된 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 하기를 포함하고:
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
여기서 경쇄 가변 영역은 하기를 포함한다:
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 cAC10 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 cAC10이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 치료제 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서:
a) MC는 하기이고:
Figure pct00001
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는 하기이다:
Figure pct00002
. 일부 실시양태에서, 치료제는 아우리스타틴이다. 일부 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 400 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 400 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 또는 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 약 0.6 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 2.3 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 약 1.8 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 1.8 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 또는 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 있고, 대상체는 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중 진행되었거나, 또는 1차 치료 후 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중 진행되었거나, 또는 항-PD-1 모노클로날 항체를 사용한 치료 후 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 현재 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체의 조합을 투여받은 후 90일 이내에 요법의 마지막 이전 라인으로서 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 수술로 암에 대해 치료받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수술 후 PD-1 체크포인트 억제제 아주반트 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 비편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화가능한 유전자 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E/V600K 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 두경부암은 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요로상피암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고위험 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 종양 돌연변이 부담-높음 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 항-CD30 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 활동성 중추 신경계 전이 및/또는 암종성 수막염을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로는 정맥내 또는 피하이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1을 발현하는 종양 (TPS≥1)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 발현을 나타내는 종양 (TPS≥50)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1을 발현하는 종양 (CPS≥1)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1과 PD-L2 둘 다를 발현하는 하나 이상의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 5% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 평가되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 평가되지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포는 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 하나 이상의 치료 효과는 기준선에 대비하여 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응의 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체에 대한 반응의 지속기간은 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 유해 사례를 갖고, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 부가의 치료제를 추가로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 유해 사례가 발생할 위험이 있고, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 예방하거나 감소시키기 위한 부가의 치료제를 추가로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 3 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 심각한 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것은 대상체에서 CD30+ T 조절 세포 (Treg)의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 대비하여 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 있어서의 상향조절을 초래한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것은 대상체에서 골수 유래 억제 세포 (MDSC)의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것은 대상체에서 T 세포의 증식을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것은 암에서의 T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 항-CD30 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있다.
도 1a-1h는 다양한 적응증에서 브렌툭시맙 베도틴과 펨브롤리주맙의 조합으로 치료받은 대상체에 대한 종양 측정의 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 제시하는 일련의 그래프이다. 도 1a 및 도 1e 불응성 전이성 피부 흑색종. 도 1b 및 도 1f 재발성 전이성 피부 흑색종. 도 1c 및 도 1g 불응성 비소세포 폐암 (NSCLC). 도 1d 및 도 1h 재발성 NSCLC.
도 2는 다양한 T 세포 집단에서의 CD30 발현을 제시하는 일련의 플롯이다.
도 3은 대조군 항체-약물 접합체 또는 항-CD30 항체-약물 접합체로 처리한 후 CT26 동계 결장 암종 종양 세포가 체내이식된 huCD30+/- 마우스에서 시간에 따른 종양 용적에서의 변화를 제시하는 그래프이다.
도 4a-4c는 CD30 발현이 해리된 NSCLC 종양 내의 T 조절 세포에서 강화되고 항-PD-1 차단 항체로의 처리 후에 상향조절된다는 것을 제시하는 일련의 그래프이다.
I. 정의
본 개시내용을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 먼저 특정 용어를 정의한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고 하기 용어 각각은 하기에 제시된 의미를 갖는다. 부가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시되어 있다.
본원에 사용된 경우의 용어 "및/또는"은 다른 하나가 있거나 없는 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각의 구체적 개시내용으로서 간주된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 문구에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독) 및 "B" (단독)를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 하기 측면 각각을 포괄하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태를 "포함하는", "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용과 관련된 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 숙련된 기술자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 연합 시스템 (SI) 승인 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 그러한 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 전체로서 본 명세서를 참조하여 가질 수 있는, 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니다. 따라서, 바로 하기에 정의된 용어들은 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 보다 완전하게 정의된다.
용어 "이뮤노글로불린"은 두 쌍의 폴리펩티드 쇄, 즉 한 쌍의 저분자량 경쇄 (L) 및 한 쌍의 중쇄 (H)로 이루어진 구조적으로 관련된 당단백질의 클래스를 지칭하며, 이들 4개 모두는 디술피드 결합에 의해 상호 연결되어 있다. 이뮤노글로불린의 구조는 널리 명확히 특징규명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N .Y. (1989))]을 참조한다. 간단히 언급하면, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서는 VH 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (CH 또는 CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 CH1, CH2 및 CH3의 3가지 도메인으로 구성된다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역"에서 디술피드 결합을 통해 상호 연결된다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서는 VL 또는 VL로서 약칭함) 및 경쇄 불변 영역 (CL 또는 CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 CL이라는 하나의 도메인으로 구성된다. CL은 κ (카파) 또는 λ (람다) 이소타입일 수 있다. 용어 "불변 도메인" 및 "불변 영역"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같은 EU-인덱스에 따른다. 이뮤노글로불린은 IgA, 분비성 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소타입 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 서브클래스는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 클래스 또는 서브클래스 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원과 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄 (각각 VH 및 VL)의 가변 영역은 프레임워크 영역 (FR)이라고 하는, 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)이라고도 하는 초가변 영역 (또는 구조적으로 정의된 루프의 서열 및/또는 형태에 있어서 초가변적일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비연속 서열을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이는 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 부여해준다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고, 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전체 길이의 중쇄 가변 영역에는 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4)이 있고, 각각의 전체 길이의 경쇄 가변 영역에는 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 있다. 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR과 4개의 FR은 전형적으로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)] 참조).
본 발명의 맥락에서 용어 "항체" (Ab)는 이뮤노글로불린 분자, 이뮤노글로불린 분자의 단편, 또는 이들 중 하나의 유도체를 지칭하며, 이는 상당한 기간, 예컨대 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간 (h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간 (h), 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 등, 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로 정의된 기간 (예컨대 항원과 결합하는 항체와 연관된 생리적 반응을 유도, 촉진, 향상 및/또는 조정하는데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 모집하는데 충분한 시간)의 반감기를 갖는 전형적인 생리학적 조건 하에서 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 (Ab)의 불변 영역은 이뮤노글로불린이 숙주 조직 또는 인자와 결합하는 것을 매개할 수 있으며, 이는 면역 체계의 다양한 세포 (예컨대 이펙터 세포) 및 보체 시스템의 성분, 예컨대 보체 활성화의 고전적 경로에서의 첫 번째 성분인 C1q를 포함한다. 항체는 이중특이적 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 또는 유사한 분자일 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 단일 1차 아미노산 서열을 사용하여 재조합적으로 생산된 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 나타낸다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역과 불변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 인간 모노클로날 항체는 트랜스제닉 또는 트랜스염색체 비-인간 동물, 예컨대 불멸화 세포와 융합된 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
"단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, CD30 또는 PD-1과 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 CD30 또는 PD-1 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나 CD30 또는 PD-1과 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 CD30 또는 PD-1 분자에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체에는 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항체는 또 다른 작용제 (예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 접합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 항-CD30 항체는 항-CD30 항체와 소분자 약물 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)의 접합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 항-PD-1 항체는 항-PD-1 항체와 소분자 약물 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)의 접합체를 포함한다.
"인간 항체" (HuMAb)는 FR과 CDR 둘 다가 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 더욱이, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 이러한 불변 영역은 또한 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상으로 이식된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간화 항체"는 인간 항체 불변 도메인 및 인간 가변 도메인에 대한 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 함유하는, 유전적으로 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성 결정 영역 (CDR)을 상동 인간 수용체 프레임워크 영역 (FR) 상으로 이식함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해서는, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기를 인간 프레임워크 영역으로 치환 (역돌연변이)하는 것이 필요할 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역 내의 아미노산 잔기를 식별하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 역돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의로, 반드시 역돌연변이는 아닌 부가의 아미노산 변형을 적용하여 바람직한 특징, 예컨대 친화성 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 수득할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "키메라 항체"는 가변 영역이 비-인간 종으로부터 유래되고 (예를 들어, 설치류로부터 유래됨) 불변 영역이 상이한 종, 예컨대 인간으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 조작"은 상이한 종류의 항체 변형에 대해 일반적으로 사용되는 용어이며, 이는 통상의 기술자에게 널리 공지된 프로세스이다. 특히, 키메라 항체는 문헌 [Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15]에 기재된 바와 같은 표준 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전적으로 또는 효소적으로 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체를 생성하는 것은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있으므로, 본 발명에 따른 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 것 이외의 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 치료적 적용을 위한 키메라 모노클로날 항체는 항체 면역원성을 감소시키기 위해 개발된다. 이는 전형적으로 관심 항원에 특이적인 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 가변 영역과 인간 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 함유할 수 있다. 키메라 항체와 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 이뮤노글로불린의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 프레임워크 영역 및 CDR을 포함하는 영역을 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원과 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-CD30 항체는 항원 CD30과 결합하는 항체이다. 또 다른 예에서, 항-PD-1 항체는 항원 PD-1과 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부분" 또는 항원-결합 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일 쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항체의 파파인 소화는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 "Fab" 단편이라고 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 쉽게 결정화될 수 있는 그의 능력을 반영하는 명칭인 잔류 "Fc" 단편을 생산한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 가지며 여전히 항원을 가교할 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트 (%) 서열 동일성"은 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 관련 기술분야의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식, 예를 들어 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 주어진 아미노산 서열 B와, 또는 그에 대항한 주어진 아미노산 서열 A의 % 서열 동일성 (이는 대안적으로, 주어진 아미노산 서열 B에 대해, 주어진 아미노산 서열 B와, 또는 그에 대항한 특정 %의 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
여기서 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 그 서열에 의해 동일한 일치로서 점수가 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B 내의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 서열 동일성과 동일하지 않을 것으로 인지될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합과 관련하여 용어 "결합", "결합하다" 또는 "특이적으로 결합하다"는 전형적으로, 예를 들어 항체를 리간드로서 사용하고 항원을 분석물로서 사용하여 옥텟(Octet) HTX 장비에서 생물층 간섭계 (BLI) 기술에 의해 결정될 때 약 10-6 M 이하, 예를 들어, 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 약 10-11 M 이하의 KD에 상응하는 친화도를 갖는 결합이며, 여기서 항체는 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카제인)과 결합하는 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원과 결합한다. 결합의 KD가 더 낮은 양은 항체의 KD에 의존적이므로, 항체의 KD가 매우 낮은 경우, 항원에 대한 결합의 KD가 비특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 낮은 양은 적어도 10,000배일 수 있다 (즉, 항체는 고도로 특이적임).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "KD" (M)는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 친화도와 KD는 역으로 관련되어 있는데, 즉 친화도가 높을수록 KD가 더 낮고, 친화도가 낮을수록 KD가 더 높다는 것을 지칭한다.
용어 "ADC"는 항체-약물 접합체를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기 희생적 스페이서를 지칭한다:
Figure pct00003
약어 "MC"는 스트레처 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00004
용어 "Ab-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE와 접합된 항체를 지칭한다.
용어 "cAC10-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE와 접합된 키메라 AC10 항체를 지칭한다.
"항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 접합체"는 미국 특허 번호 9,211,319의 화학식 (I)에 제시된 바와 같이 디펩티드 발린 시트룰린 및 자기 희생적 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE와 접합된 항-CD30 항체를 지칭한다.
"CD30" 또는 "TNFRSF8"은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. CD30은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포와 B 세포, 및 바이러스에 감염된 림프구 상에서 발현되는 막횡단 당단백질이다. CD30은 TRAF2 및 TRAF3과 상호작용하여 NF-κB의 활성화를 유도하는 신호 변환을 매개한다. CD30은 아폽토시스의 양성 조절인자로서 작용하며, 자가반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 것으로 제시된 바 있다. CD30은 또한 호지킨 림프종 (CD30은 리드-스턴버그 세포에 의해 발현됨) 및 비호지킨 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL) 및 피부 T-세포 림프종 (CTCL))을 포함한 다양한 형태의 림프종에 의해 발현된다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제성 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체 내에서 이전에 활성화된 T-세포 상에서 주로 발현되며 2개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2와 결합한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, hPD-1은 진뱅크 등록 번호 U64863 하에 발견된 아미노산 서열을 포함한다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1과 결합 시 T-세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 하나는 PD-L2임). 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, hPD-L1은 진뱅크 등록 번호 Q9NZQ7 하에 발견된 아미노산 서열을 포함한다.
"조합한 양성 점수" 또는 "CPS"는 종양 세포의 총 수 (분모, 즉 PD-L1 양성 및 PD-L1 음성 종양 세포의 수)와 비교한 종양 네스트 및 인접한 지지 간질 내의 PD-L1 양성 종양 세포 및 PD-L1 양성 단핵 염증 세포 (MIC)의 수 (분자)의 비율이다.
"종양 분율 점수" 또는 "TPS"는 임의의 강도에서의 면역조직화학적 검정에서 부분 또는 전체 PD-L1 막 염색을 나타내는 생육성 종양 세포의 백분율이다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열과 성장으로 인해 주변 조직을 침범하는 악성 종양이 형성되고 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수도 있다. 전이 후, 원위 종양은 전이 전 종양으로부터 "유래"되었다고 할 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도, 향상, 억제 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 또는 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 억제, 둔화 또는 예방하기 위한 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스, 또는 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료상 유효량" 또는 "치료상 유효 투여량"은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 질환의 발병에 대항하여 대상체를 보호하거나 또는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방으로써 입증되는 질환 퇴행을 촉진시키는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진시킬 수 있는 치료제의 능력은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관 내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예를 들어, 종양 치료의 경우, 항암제의 치료상 유효량은 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 비치료된 1명 이상의 대상체)에 대비하여 치료받은 대상체(들) (예를 들어, 치료받은 1명 이상의 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%만큼, 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 30%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 50%만큼, 적어도 약 60%만큼, 적어도 약 70%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼, 적어도 약 90%만큼, 적어도 약 95%만큼, 적어도 약 96%만큼, 적어도 약 97%만큼, 적어도 약 98%만큼, 또는 적어도 약 99%만큼 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제의 치료상 유효량은 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 비치료된 1명 이상의 대상체)에 대비하여 치료받은 대상체(들) (예를 들어, 치료받은 1명 이상의 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 100%만큼 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다. 치료 유효성에 대한 이러한 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역치료 약물의 평가는 "면역-관련 반응 패턴"도 고려해야만 한다.
약물 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체)의 치료상 유효량은 "예방상 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전악성 병태를 갖는 대상체) 또는 암이 재발할 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여되는 경우에, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 예방상 유효량은 암의 발생 또는 재발을 완전히 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는 것"은 암의 발생 또는 재발 가능성을 줄이거나 암의 발생 또는 재발을 완전히 방지하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료 용량 미만"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우 치료 화합물 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체)의 통상적 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암 특이적 면역 반응을 유도하거나 천연 면역 프로세스를 변형시킴으로써 항종양 효과를 초래하는 면역치료제로 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 따른 유익한 치료 효과를 특징으로 하며, 이는 전통적인 화학요법제의 평가에서 질환 진행으로서 분류되고 약물 실패와 동의어가 된다. 따라서, 면역치료제를 적절하게 평가하려면 이러한 작용제가 표적 질환에 미치는 영향을 장기간 모니터링해야 할 수 있다.
예를 들어, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 치료상 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진시킨다. "암 퇴행을 촉진시키는 것"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 초래한다는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련된 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성과 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진시킬 수 있는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인해 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준의 독성 또는 기타 유해한 생리학적 효과 (역효과)의 수준을 지칭한다.
"지속적인 반응"은 치료 중단 후 종양 성장을 감소시키는 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계의 초기에서의 크기와 비교 시 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속적인 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5, 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변이 사라지는 것을 지칭하며; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선의 가장 긴 직경의 합계 (SLD)을 참조로 하여 표적 병변의 SLD가 적어도 30% 감소한 것을 지칭하며; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료 시작 이후 가장 작은 SLD를 참조로 하여 PR을 인정받기에 충분한 표적 병변의 수축도 없고, PD를 인정받기에 충분한 증가도 없다는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료 중인 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 치료 후의 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 기간 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 기간을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "객관적 반응률" 또는 "ORR"은 완전 반응 (CR) 비율과 부분 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "전체 생존" 또는 "OS"는 특정한 지속기간 이후에 생존할 가능성이 있는 군 내 개체의 백분율을 지칭한다.
본원에 지칭된 바와 같은 용어 "체중-기반 용량"은 대상체에게 투여되는 용량이 대상체의 체중을 기반으로 하여 계산되는 것을 의미한다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 2개 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CD30 항체-약물 접합체)가 서로 특정한 (고정) 비율로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 양 (예를 들어, mg)을 기반으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기반으로 한다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 항-PD-1 항체 대 항-CD30 항체-약물 접합체의 3:1 비율은 약 240 mg의 항-PD-1 항체와 약 80 mg의 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 약 3 mg/ml의 항-PD-1 항체와 약 1 mg/ml의 항-CD30 항체-약물 접합체가 대상체에게 투여된다는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적 (BSA)을 고려하지 않고 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체와 체중이 100 kg인 대상체는 동일한 용량의 항체 또는 항체-약물 접합체를 투여받게 된다.
문구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이들로 치료 중인 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야만 한다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 황산염, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온의 봉입을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 제약상 허용되는 염은 그의 구조에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는 것" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입 (예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함하며 이에 제한되지는 않는다. 치료제는 비경구가 아닌 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 비경구가 아닌 다른 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법의 투여 전 또는 요법의 투여 시작 시 증상의 측정 또는 특징규명을 지칭할 수 있다. 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 기준선 값을 참조 값과 비교할 수 있다. 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법의 투여 후 증상의 측정 또는 특징규명을 지칭할 수 있다. 참조 값은 투여량 레지멘 또는 치료 사이클 동안 또는 투여량 레지멘 또는 치료 사이클의 완료 시에 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 일정 범위의 값; 평균 값; 중앙 값: 평균 값; 또는 기준선 값과 비교 시의 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 일정 범위의 값; 평균 값; 중앙 값: 평균 값; 또는 참조 값과 비교 시의 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 1명의 개체, 2명의 상이한 개체 또는 개체의 군 (예를 들어, 2, 3, 4, 5명 또는 그 초과의 개체의 군)으로부터 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단독요법"은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체가 치료 사이클 동안 대상체에게 투여되는 유일한 항암제라는 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소 및 일반적인 불쾌감을 포함하여, 기저 암 자체가 아닌 암과 연관된 증상을 치료하기 위해 암에 걸린 대상체에게 투여되는 항염증제 또는 기타 작용제가 단독요법의 기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "유해 사례" (AE)는 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 바람직하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있으며 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사례를 변경"시킬 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 레지멘의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 레지멘을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "심각한 유해 사례" 또는 "SAE"는 하기 기준 중 하나를 충족하는 유해 사례이다:
Figure pct00005
치명적이거나 생명을 위협하는 경우 (심각한 유해 사례의 정의에 사용된 바와 같은 "생명을 위협하는"이란 사례 당시 환자가 사망할 위험이 있었던 사례를 지칭하며; 이는 더 심각했다면 가정적으로 사망을 초래할 수도 있는 사례를 지칭하지는 않음).
Figure pct00006
지속적이거나 심각한 장애/무능력을 초래함
Figure pct00007
선천적 기형/선천적 결함을 구성하는 경우
Figure pct00008
의학적으로 중요한 경우, 즉 환자를 위험에 빠뜨리거나 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 사례로서 정의된다. AE가 "의학적으로 유의미한지" 여부를 결정하려면 의학적 및 과학적 판단을 내려야 한다.
Figure pct00009
하기를 제외하고, 병원내 입원 또는 기존 입원 기간의 연장이 필요한 경우: 1) 병태의 임의의 악화와 연관되지 않은, 기저 질환의 일상적인 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 병태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 환자의 전반적인 상태가 악화되지 않는 사회적 이유 및 임시 간호.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 그러한 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 단수 형태는 임의의 나열되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 그러한 값 또는 조성이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 본 출원 및 청구범위에 특정한 값 또는 조성이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대해 허용가능한 오류 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투약 간격 용어는 대략적인 수를 의미한다. "약 1주마다 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에도 유사한 근사치가 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 첫 번째 주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 그 다음 용량이 6번째 주 또는 12번째 주 중 임의의 날에 각각 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 첫 번째 주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 그 다음 용량이 6번째 주 또는 12번째 주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 각각 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 지시되지 않는 한, 나열된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우 그의 분수 값 (예컨대 정수의 10분의 1 및 100분의 1)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면은 하기 서브섹션에서 더 자세히 기재되어 있다.
II. 조합 요법
본 발명의 한 측면은 암 치료에 사용하기 위한 CD30과 결합하는 항-CD30 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이거나 또는 조합하여 투여되어야 하며, 여기서 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 항-CD30 항체
한 측면에서, 본 개시내용의 요법은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 활용한다. CD30 수용체는 자가반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는데 관여하는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD30을 표적으로 하는 항체는 잠재적으로 이러한 CD30 매개된 활성의 효능제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 치료제와 접합된다 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체).
관련 기술분야에 공지된 뮤린 항-CD30 mAb는 호지킨병 (HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원으로 마우스를 면역화함으로써 생성된 바 있다. 원래 C10으로 명명된 AC10 (문헌 [Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:58965906])은 인간 NK-유사 세포주인 YT에 대항하여 제조된 항-CD30 mAb라는 점에서 뚜렷이 구별된다 (Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906). 초기에, 이러한 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향조절 및 C10과 YT 세포의 결합 후 동형 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열식별번호: 1-16에 제시되어 있다. 또한 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,090,843을 참조한다.
일반적으로, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 CD30, 예를 들어 인간 CD30과 결합하고, CD30을 발현하는 세포에 대해 세포증식억제 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항-CD30 항체는 바람직하게 모노클로날이며, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 CD30과 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항-CD30 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv (scFv), 단일 쇄 항체, 디술피드-연결된 Fv (sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 포함하거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전체 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다. 또한 본 개시내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 더 큰 다중 특이성을 가질 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나 또는 CD30 뿐만 아니라 이종 단백질 둘 다에 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:6069]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:15471553]을 참조한다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 이들이 포함하는 특정한 CDR의 관점에서 기재되거나 명시될 수 있다. 특정 실시양태에서 본 개시내용의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]에 의해 기재된 방식 ("카바트" 넘버링 방식); 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948]에 의해 기재된 방식 ("코티아" 넘버링 방식); 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."]에 의해 기재된 방식 ("접촉" 넘버링 방식); 문헌 [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77]에 의해 기재된 방식 ("IMGT" 넘버링 방식); 문헌 [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70]에 의해 기재된 방식 ("Aho" 넘버링 방식); 및 문헌 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272]에 의해 기재된 방식 ("AbM" 넘버링 방식)을 포함한, 다수의 널리 공지된 방식 중 임의의 것을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 주어진 CDR의 경계는 식별에 사용되는 방식에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 주어진 항체 또는 그의 영역 (예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적으로 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 전술한 방식 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특이적) CDR을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열 내의 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급된 경우, 그러한 CDR은 전술한 방식 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같이, 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 특정한 CDR 또는 CDR들, 예컨대 카바트, 코티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 바와 같은 CDR의 식별을 위한 방식이 명시될 수 있다.
본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 유도체를 포괄하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트, 여기서 상기 CDR 세트는 모노클로날 항체 AC10으로부터 유래되는 것, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트, 여기서 상기 프레임워크 영역 세트는 모노클로날 항체 AC10 내의 프레임워크 영역 세트와 상이한 것을 포함하며, 여기서 상기 항체 또는 그의 유도체는 CD30과 면역특이적으로 결합한다.
한 측면에서, 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 cAC10이다. cAC10은 CD30과 특이적으로 결합하는 키메라 IgG1 모노클로날 항체이다. cAC10은 시험관 내에서 CD30+ 세포주의 성장 정지를 유도하고 호지킨병의 중증 복합 면역결핍 (SCID) 마우스 이종이식편 모델에서 뚜렷한 항종양 활성을 나타낸다. 문헌 [Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)]을 참조한다. AC10 항체 및 cAC10 항체는 미국 특허 번호 9,211,319 및 미국 특허 번호 7,090,843에 기재되어 있다.
한 측면에서, CD30과 결합하는 AC10 항체 및/또는 cAC10 항체와 경쟁하는 항-CD30 항체가 제공된다. AC10 항체 및 cAC10 항체와 동일한 에피토프와 결합하는 항-CD30 항체가 또한 제공된다.
한 측면에서, AC10 항체의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, cAC10 항체의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 CDR 또는 코티아 CDR이다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고/하거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체는 이러한 항체가 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다면, 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지명되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지명된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 서열식별번호: 9, 10, 11, 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3, 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 서열식별번호: 13, 14, 15, 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3, 및 LC-FR4)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 서열식별번호: 9 (HC-FR1), 서열식별번호: 10 (HC-FR2), 서열식별번호: 11 (HC-FR3), 및 서열식별번호: 12 (HC-FR4) 각각의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H2는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H3은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 서열식별번호: 13 (LC-FR1), 서열식별번호: 14 (LC-FR2), 서열식별번호: 15 (LC-FR3), 및 서열식별번호: 16 (LC-FR4) 각각의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산을 포함하고; CDR-L1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열식별번호: 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (DYYIT (서열식별번호: 1));
b) CDR-H2 (WIYPGSGNTKYNEKFKG (서열식별번호: 2)); 및
c) CDR-H3 (YGNYWFAY (서열식별번호: 3)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (서열식별번호: 9));
b) HC-FR2 (WVKQKPGQGLEWIG (서열식별번호: 10));
c) HC-FR3 (KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (서열식별번호: 11)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTQVTVSA (서열식별번호: 12)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (KASQSVDFDGDSYMN (서열식별번호: 4));
b) CDR-L2 (AASNLES (서열식별번호: 5)); 및
c) CDR-L3 (QQSNEDPWT (서열식별번호: 6)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (서열식별번호: 13));
b) LC-FR2 (WYQQKPGQPPKVLIY (서열식별번호: 14));
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (서열식별번호: 15)); 및
d) LC-FR4 (FGGGTKLEIK (서열식별번호: 16)).
일부 실시양태에서, CD30 (예를 들어, 인간 CD30)과 결합하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4, 및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
한 측면에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 7에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 8에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 상기 제공된 실시양태 중 임의의 것에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 제공된 실시양태 중 임의의 것에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이들 서열의 번역 후 변형도 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는: i) 서열식별번호: 1에 제시된 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열식별번호: 4에 제시된 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는: i) 서열식별번호: 7에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열식별번호: 8에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다.
본 발명의 항체는 또한 CD30에 대한 결합 친화도의 관점에서 기재되거나 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 5 x102 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것을 포함한다.
이뮤노글로불린에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 클래스가 있으며 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지명된 중쇄를 갖는다. γ 및 α 클래스는 서브클래스로 추가로 나누어지며, 예를 들어 인간은 하기 서브클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG1 항체는 알로타입 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨)이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 본원의 실시양태 중 일부에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내의 공통의 알로타입 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합으로 지명된 것이다. 본원의 실시양태 중 임의의 것에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 항-CD30 항체, 예컨대 본원에 기재된 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물이 제공된다.
항체는 또한 변형된, 즉 공유 부착이 항체가 CD30와 결합하는 것을 방지하지 않도록 또는 HD 세포에 대해 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 방지하지 않도록 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 제한은 아니지만, 항체 유도체는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포성 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형되어 있는 항체를 포함한다. 수많은 화학적 변형 중 임의의 것은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 부가적으로, 유도체는 하나 이상의 비고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
B. 항체-약물 접합체 구조
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 치료제와 접합된다 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체). 일부 실시양태에서, 치료제는 항신생물제 (예를 들어, 항유사분열제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 아우리스타틴이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF), 아우리스타틴 약물 유사체, 칸탄시노이드, 메이탄시노이드 (예를 들어, 메이탄신; DM), 돌라스타틴, 크립토피신, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유도체, 에스페라미신, 칼리케아미신, 피롤로베노디아제핀 (PBD), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 MDR1의 발현이 필요한 유출 펌프의 기질이다. MMAE는 MDR1의 발현이 필요한 유출 펌프의 기질이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 다른 T 세포 집단과 비교하여 T 조절 세포에 대해 증가된 세포독성을 갖는다. 한 특정한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 MMAE와 접합된다. 항체는 치료제 (예를 들어, MMAE)의 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 분자와 접합될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 치료제 4개 분자, 예를 들어 MMAE 4개 분자와 접합된다. 한 특정한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 MMAF와 접합된다. 항체는 치료제 (예를 들어, MMAF)의 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 분자와 접합될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 치료제 4개 분자, 예를 들어 MMAF 4개 분자와 접합된다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다:
Figure pct00010
여기서 파선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이다:
Figure pct00011
여기서 파선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 치료제와 항체 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 자연 발생 아미노산, 하나 이상의 비-자연 발생 (예를 들어, 합성) 아미노산, 화학적 링커, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커, 예를 들어 프로테아제 절단가능한 링커이다. 특정 실시양태에서, 링커는 표적 세포에 의한 흡수 시, 예를 들어 CD30을 발현하는 세포에 의한 흡수 시 특이적으로 절단된다. 특정 실시양태에서, 링커는 식: "-MC-vc-PAB-" 또는 "-MC-val-cit-PAB-"를 갖는 절단가능한 펩티드 링커이며, 여기서 "MC"는 하기 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 지칭하고:
Figure pct00012
"vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 지칭하며, PAB는 하기 구조를 갖는 자기 희생적 스페이서를 지칭한다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 링커의 절단은 치료제의 세포독성 활성을 활성화시킨다. 특정 실시양태에서, 링커는 절단 불가능 링커이다. 특정 실시양태에서, 절단 불가능 링커는 공식 "-MC-"를 가지며, 여기서 "MC"는 하기 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유 연결된 항-CD30 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 제약 조성물로서 대상체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 CD30 항체-약물 접합체는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 9,211,319에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다. 한 특정한 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 특정한 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 브렌툭시맙 베도틴 (BV; "애드세트리스(ADCETRIS)®"로서 공지되기도 함)은 하기 구조에 제시된 바와 같이, 키메라 항-CD30 항체 (cAC10), 치료제 (MMAE), 및 cAC10과 MMAE 사이의 프로테아제-절단가능 링커를 포함하는 CD30 지향 항체-약물 접합체 (ADC)이다:
Figure pct00015
약물 대 항체 비율 또는 약물 로딩은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로써 표시되며 1 내지 8의 정수 값 범위이다. 제약 조성물 중 브렌툭시맙 베도틴의 평균 약물 로딩은 약 4이다. 애드세트리스®는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)의 실패 후 또는 ASCT 후보가 아닌 환자에게서 적어도 2가지의 선행 다중-작용제 화학요법 레지멘의 실패 후 호지킨 림프종 환자의 치료를 위해, 및 적어도 한 가지의 선행 다중-작용제 화학요법 레지멘의 실패 후 전신 역형성 대세포 림프종 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 다양한 T 세포 집단 및 면역원성 세포 사멸, 예컨대 T 조절 세포에 대한 영향을 포함하여, 브렌툭시맙 베도틴 및 MMAE의 작용 메커니즘이 보고되어 있다. WO2019/183438 및 WO2019/075188을 참조한다.
한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 에피토프, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 에피토프와 결합하는 항-CD30 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 CDR, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 CDR을 갖는 항체이다. 동일한 에피토프와 결합하는 항체는 CD30의 동일한 에피토프 영역과 결합하므로 cAC10과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 이들 항체는 예를 들어, 표준 CD30 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정, 또는 유동 세포계수법에서 cAC10과 교차 경쟁할 수 있는 능력을 기반으로 하여 쉽게 식별될 수 있다.
특정 실시양태에서, cAC10과 동일한 인간 CD30 에피토프 영역과 결합하거나 인간 CD30과의 결합을 놓고 교차 경쟁하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차 경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다. 개시된 개시내용의 방법에 사용가능한 항-CD30 항체는 또한 상기 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입의 항체를 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
C. 항-PD-1 항체
한 측면에서, 본 개시내용의 요법은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 활용한다.
일반적으로, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1과 결합한다. 본 개시내용의 항-PD-1 항체는 바람직하게 모노클로날이며 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 PD-1 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 CDR을 포함하고 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv (scFv), 단일 쇄 항체, 디술피드-연결된 Fv (sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 포함하거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전체 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다. 또한 본 개시내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-PD-1 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 더 큰 다중 특이성을 가질 수 있다. 다중특이적 항체는 PD-1의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나 또는 PD-1 뿐만 아니라 이종 단백질 둘 다에 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참조한다.
본 개시내용의 항-PD-1 항체는 이들이 포함하는 특정한 CDR의 관점에서 기재되거나 명시될 수 있다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]에 의해 기재된 방식 ("카바트" 넘버링 방식); 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948]에 의해 기재된 방식 ("코티아" 넘버링 방식); 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."]에 의해 기재된 방식 ("접촉" 넘버링 방식); 문헌 [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77]에 의해 기재된 방식 ("IMGT" 넘버링 방식); 문헌 [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70]에 의해 기재된 방식 ("Aho" 넘버링 방식); 및 문헌 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272]에 의해 기재된 방식 ("AbM" 넘버링 방식)을 포함한, 다수의 널리 공지된 방식 중 임의의 것을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 주어진 CDR의 경계는 식별에 사용되는 방식에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 주어진 항체 또는 그의 영역 (예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적으로 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 전술한 방식 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특이적) CDR을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열 내의 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급된 경우, 그러한 CDR은 전술한 방식 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같이, 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 특정한 CDR 또는 CDR들, 예컨대 카바트, 코티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 바와 같은 CDR의 식별을 위한 방식이 명시될 수 있다.
본원에 제공된 항-PD-1 항체 및 항원-결합 단편의 CDR 서열에서 아미노산 잔기의 넘버링은 일반적으로 문헌 [Kabat E. A., et al., 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, In: NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]에 기재된 바와 같은 카바트 넘버링 방식에 따른다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-02l 및 CS1003, 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-02l 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 펨브롤리주맙의 CDR을 포함한다. 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587을 참조한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 유도체를 포괄하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트, 여기서 상기 CDR 세트는 모노클로날 항체 펨브롤리주맙으로부터 유래되는 것, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트, 여기서 상기 프레임워크 영역 세트는 모노클로날 항체 펨브롤리주맙 내의 프레임워크 영역 세트와 상이한 것을 포함하며, 여기서 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 유도체는 PD-1과 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 항체 펨브롤리주맙은 키트루다(KEYTRUDA)® [머크 앤 캄파니, 인크. (Merck & Co., Inc.; 미국 뉴저지주 케닐워스)]로서 공지되기도 한다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체의 CDR은 일반적으로 카바트 넘버링 방식에 의해 정의된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 서열식별번호: 23 (HC-FR1), 서열식별번호: 24 (HC-FR2), 서열식별번호: 25 (HC-FR3), 및 서열식별번호: 26 (HC-FR4) 각각의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H1은 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H2는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H3은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 서열식별번호: 27 (LC-FR1), 서열식별번호: 28 (LC-FR2), 서열식별번호: 29 (LC-FR3), 및 서열식별번호: 30 (LC-FR4) 각각의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L1은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 31)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 32)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (NYYMY (서열식별번호: 17));
b) CDR-H2 (GINPSNGGTNFNEKFKN (서열식별번호: 18)); 및
c) CDR-H3 (RDYRFDMGFDY (서열식별번호: 19)).
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFT (서열식별번호: 23));
b) HC-FR2 (WVRQAPGQGLEWMG (서열식별번호: 24));
c) HC-FR3 (RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCAR (서열식별번호: 25)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTTVTVSS (서열식별번호: 26)).
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (RASKGVSTSGYSYLH (서열식별번호: 20));
b) CDR-L2 (LASYLES (서열식별번호: 21)); 및
c) CDR-L3 (QHSRDLPLT (서열식별번호: 22)).
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열식별번호: 27));
b) LC-FR2 (WYQQKPGQAPRLLIY (서열식별번호: 28));
c) LC-FR3 (GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 29)); 및
d) LC-FR4 (FGGGTKVEIK (서열식별번호: 30)).
일부 실시양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 결합하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
한 측면에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 또는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR을 포함하고 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 31에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 31의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 32에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 32의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (c) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 제공된 실시양태 중 임의의 것에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 제공된 실시양태 중 임의의 것에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 31의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열식별번호: 32의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이들 서열의 번역 후 변형도 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은: i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체의 CDR은 일반적으로 카바트 넘버링 방식에 의해 정의된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은: i) 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및 ii) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열식별번호: 33)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 34)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄는 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 33에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 33의 중쇄 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄는 (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄는 참조 서열에 대비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열식별번호: 34에서 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부 영역 (즉, FR 내)에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열의 번역 후 변형을 포함한 서열식별번호: 34의 경쇄 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄는 (a) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (c) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR을 포함하고 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1의 활성을 억제한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙, 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재된 바와 같이 항체 키트루다®로서 공지되기도 한 펨브롤리주맙이다.
펨브롤리주맙의 CDR을 포함하는 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 대한 결합 친화도의 관점에서 기재되거나 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 5 x102 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것을 포함한다.
이뮤노글로불린에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 클래스가 있으며 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지명된 중쇄를 갖는다. γ 및 α 클래스는 서브클래스로 추가로 나누어지며, 예를 들어 인간은 하기 서브클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG1 항체는 알로타입 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨)이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 본원의 실시양태 중 일부에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내의 공통의 알로타입 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합으로 지명된 것이다. 본원의 실시양태 중 임의의 것에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
항체는 또한 변형된, 즉 공유 부착이 항체가 PD-1과 결합하는 것을 방지하지 않도록 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 제한은 아니지만, 항체 유도체는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포성 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형되어 있는 항체를 포함한다. 수많은 화학적 변형 중 임의의 것은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 부가적으로, 유도체는 하나 이상의 비고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
D. 핵산, 숙주 세포 및 생산 방법
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산이 또한 본원에 제공된다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 발현하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 항-CD30 항체, 링커 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 생산하는 방법이 미국 특허 번호 9,211,319에 기재되어 있다.
본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 널리 공지된 발현 벡터 시스템 및 숙주 세포를 사용하는 널리 공지된 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 문헌 [De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190], EP216846, 미국 특허 번호 5,981,216, WO 87/04462, EP323997, 미국 특허 번호 5,591,639, 미국 특허 번호 5,658,759, EP338841, 미국 특허 번호 5,879,936, 및 미국 특허 번호 5,891,693에 개시된 바와 같은 GS 발현 벡터 시스템을 사용하여 CHO 세포에서 제조된다.
관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 세포 배지로부터 항-CD30 항체를 단리 및 정제한 후, 이를 링커를 통해 모노메틸 아우리스타틴 E와 접합시킨다.
본원에 기재된 모노클로날 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 예를 들어, 문헌 [Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 생산될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 생산될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991) and Marks et al., J. Mol. Biol., 222(3):581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 모노클로날 항체는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 모노클로날 항체는 관심 항원, 예를 들어 표면에 항원을 발현하는 세포의 형태 또는 관심 항원을 코딩하는 핵산으로 면역화된 마우스로부터 수득된 뮤린 비장 B 세포로부터 제조된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 면역화된 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 래트, 개, 영장류 등의 항체 발현 세포로부터 유래된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 (예를 들어, 항-CD30 항체 또는 항-PD-1 항체)는 인간 항체이다. CD30 또는 PD-1에 대항하여 유도된 인간 모노클로날 항체는 마우스 체계가 아닌 인간 면역 체계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스염색체 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 트랜스제닉 및 트랜스염색체 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로서 지칭된 마우스를 포함하며, 본원에서는 집합적으로 "트랜스제닉 마우스"로서 지칭된다.
HuMAb 마우스는 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자 미니유전자좌를, 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자좌를 비활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께 함유한다 (Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 발현 감소를 나타내고, 면역화에 반응하여 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진은 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 고 친화도 인간 IgG,κ 모노클로날 항체를 생성한다 (상기 문헌 [Lonberg, N. et al. (1994)] 참조; 문헌 [Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994), Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995) and Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)]에서 검토됨). HuMAb 마우스의 제조는 문헌 [Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992), Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993), Tuaillon et al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994), Taylor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994), Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 상세히 기재되어 있다. 또한 미국 특허 번호 5,545,806, 미국 특허 번호 5,569,825, 미국 특허 번호 5,625,126, 미국 특허 번호 5,633,425, 미국 특허 번호 5,789,650, 미국 특허 번호 5,877,397, 미국 특허 번호 5,661,016, 미국 특허 번호 5,814,318, 미국 특허 번호 5,874,299, 미국 특허 번호 5,770,429, 미국 특허 번호 5,545,807, WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 및 WO 01/09187을 참조한다.
HCo7 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에 JKD 파괴를 갖고 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830(1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에 CMD 파괴를 가지며 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo7 인간 중쇄 트랜스진 (미국 특허 번호 5,770,429에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo12 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에 JKD 파괴를 갖고 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830(1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에 CMD 파괴를 가지며 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo12 인간 중쇄 트랜스진 (WO 01/14424의 실시예 2에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo17 트랜스제닉 마우스 계통 (또한 US 2010/0077497 참조)은 pHC2의 80 kb 삽입물 (문헌 [Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591]), pVX6의 Kb 삽입물, 및 yIgH24 염색체의 ~460 kb 효모 인공 염색체 단편을 공동주입함으로써 생성되었다. 이러한 계통은 (HCo17) 25950으로 지명되었다. 이어서 (HCo17) 25950 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공보 WO 01109187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (문헌 [Chen et al., (1993) EMBO J. 12:811-820]) 및 (KC05) 9272 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851])을 포함하는 마우스와 교배시켰다. 그 결과로 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴를 위해 동형접합성인 배경에서 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
HCo20 트랜스제닉 마우스 계통은 미니유전자좌 30 중쇄 트랜스진 pHC2, 생식계열 가변 영역 (Vh) 함유 YAC yIgH10, 및 미니유전자좌 구축물 pVx6을 공동주입한 결과이다 (WO09097006에 기재됨). 이어서 (HCo20) 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공보 WO 01/09187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (문헌 [Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820]), 및 (KCO5) 9272 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851])을 포함하는 마우스와 교배시켰다. 그 결과로 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴를 위해 동형접합성인 배경에서 인간 10 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
Balb/c 계통의 유익한 효과를 갖는 HuMab 마우스를 생성하기 위해, KC05 계통 (문헌 [Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851]에 기재된 바와 같음)을 야생형 Balb/c 마우스와 역교배함으로써 생성된 KCO05 [MIK] (Balb) 마우스와 HuMab 마우스를 교배시켜 WO09097006에 기재된 바와 같은 마우스를 생성하였다. 이러한 교배를 사용하여, HCo12, HCo17 및 HCo20 계통에 대한 Balb/c 혼성체를 생성하였다.
KM 마우스 계통에서, 내인성 마우스 카파 경쇄 유전자는 문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993)]에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되어 있고, 내인성 마우스 중쇄 유전자는 WO 01/09187의 실시예 1에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되어 있다. 이러한 마우스 계통은 문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같이, 인간 카파 경쇄 트랜스진인 KCo5를 보유한다. 이러한 마우스 계통은 또한 WO 02/43478에 기재된 바와 같이 염색체 14 단편 hCF (SC20)로 구성된 인간 중쇄 트랜스염색체를 보유한다.
이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 널리 공지된 기술에 따라 인간 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 인간 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 또는 다른 종으로부터 유래하는 본 발명의 항체는 또한 관심 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 서열에 대해 트랜스제닉인 또 다른 비-인간 포유동물 또는 식물의 생성 및 그로부터 회수가능한 형태의 항체의 생산을 통해 트랜스제닉 방식으로 생성될 수 있다. 포유동물에서의 트랜스제닉 생산과 연계해서, 항체는 염소, 소 또는 기타 포유동물의 유즙에서 생산되고 그로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,827,690, 미국 특허 번호 5,756,687, 미국 특허 번호 5,750,172 및 미국 특허 번호 5,741,957을 참조한다.
추가로, 본 발명의 인간 항체 또는 다른 종으로부터의 본 발명의 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 파지 디스플레이, 레트로바이러스 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 및 기타 기술을 포함하나 이에 제한되지는 않는 디스플레이 유형 기술을 통해 생성될 수 있으며, 그 결과로 생성된 분자는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 기술과 같이, 부가의 성숙, 예컨대 친화성 성숙을 거칠 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992)] (파지 디스플레이), [Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996)] (파지 디스플레이), [Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997)] (리보솜 디스플레이), [Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988)] (파지 디스플레이), [Scott, TIBS. 17:241-245 (1992), Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990), Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993), Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992), Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)], 및 미국 특허 번호 5,733,743 참조). 인간이 아닌 항체를 생산하기 위해 디스플레이 기술을 활용한다면, 그러한 항체는 인간화될 수 있다.
III. 결합 검정 및 기타 검정
한 측면에서, 본 발명의 항체는 예를 들어, 공지된 방법, 예컨대 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 면역블롯팅 (예를 들어, 웨스턴 블롯팅), 유동 세포계수법 (예를 들어, FACS™), 면역조직화학, 면역형광 등에 의해 그의 항원 결합 활성에 대해 시험된다.
또 다른 측면에서, 경쟁 검정을 사용하여 CD30 (예를 들어, 브렌툭시맙) 또는 PD-1 (예를 들어, 펨브롤리주맙)에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 항체 중 어느 하나와 경쟁하는 항체를 식별할 수 있다. 교차 경쟁 항체는 표준 CD30 또는 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포계수법에서 교차 경쟁할 수 있는 능력을 기반으로 하여 쉽게 식별될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조). 특정 실시양태에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나 (예를 들어, 브렌툭시맙 또는 펨브롤리주맙)에 의해 결합되는 동일한 에피토프 (예를 들어, 선형 또는 입체형태적 에피토프)와 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 매핑하기 위한 상세한 예시적 방법이 문헌 [Morris "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology Vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ, 1996)]에 제공된다.
예시적인 경쟁 검정에서는, 고정화된 PD-1을 PD-1과 결합하는 제1의 표지된 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 PD-1과의 결합을 놓고 제1의 항체와 경쟁할 수 있는 능력에 대해 시험 중인 제2의 비표지된 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션한다. 제2의 항체는 하이브리도마 상청액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 PD-1을 제1의 표지된 항체는 포함하지만 제2의 비표지된 항체는 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션한다. PD-1에 대한 제1의 항체의 결합을 허용하는 조건 하에서 인큐베이션한 후, 결합되지 않은 과량의 항체를 제거하고, 고정화된 PD-1과 연합된 표지의 양을 측정한다. 고정화된 PD-1과 연합된 표지의 양이 대조군 샘플에 대비하여 시험 샘플에서 실질적으로 감소하는 경우, 이는 제2의 항체가 PD-1과의 결합을 놓고 제1의 항체와 경쟁하고 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Harlow et al. Antibodies: A Laboratory Manual. Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 경쟁 검정에서 이러한 항체가 PD-1에 대한 다른 항체의 결합을 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과만큼 차단하는 경우, PD-1과의 결합을 놓고 또 다른 PD-1 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙)와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 경쟁 검정에서 이러한 항체가 PD-1에 대한 다른 항체의 결합을 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만만큼 차단하는 경우, PD-1과의 결합을 놓고 또 다른 PD-1 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙)와 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, PD-1은 인간 PD-1이다.
항-CD30 항체가 CD30과의 결합을 놓고 브렌툭시맙과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해 유사한 경쟁 검정을 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 경쟁 검정에서 이러한 항체가 CD30에 대한 다른 항체의 결합을 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과만큼 차단하는 경우, CD30과의 결합을 놓고 또 다른 CD30 항체 (예를 들어, 브렌툭시맙)와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체는 경쟁 검정에서 이러한 항체가 CD30에 대한 다른 항체의 결합을 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만만큼 차단하는 경우, CD30과의 결합을 놓고 또 다른 CD30 항체 (예를 들어, 브렌툭시맙)와 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, CD30은 인간 CD30이다.
IV. 치료 방법
본 발명은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 CD30과 결합하는 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이거나 또는 조합하여 투여되어야 하며, 여기서 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 CD30과 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 또는 투여되어야 하며, 여기서 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 측면에서, 본 발명은 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 비편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 EGFR 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 ALK 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 ROS1 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제 불가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화가능한 유전자 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E/V600K 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600K 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 두경부암은 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암은 절제 불가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요로상피암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고위험 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막 암종은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중-음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 종양 돌연변이 부담-높음 암이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 활동성 중추 신경계 전이 및/또는 암종성 수막염을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 활동성 중추 신경계 전이 및 암종성 수막염을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 활동성 중추 신경계 전이 또는 암종성 수막염을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 활동성 중추 신경계 전이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암종성 수막염을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포은 CD30을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만, 약 8% 미만, 약 9% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 또는 약 30% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 0.1% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 0.5% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 1.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 2.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 3.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 4.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 약 5.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 0.1% 미만, 0.5% 미만, 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 6% 미만, 7% 미만, 8% 미만, 9% 미만, 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 또는 30% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 0.1% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 0.5% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 1.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 2.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 3.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 4.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 5.0% 미만이 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 평가되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 평가되지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포는 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 0.1% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 0.5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 1% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 2% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 3% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 4% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 0.1% 미만, 0.5% 미만, 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 또는 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 0.1% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 0.5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 1% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 2% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 3% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 4% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터의 암 세포에서의 CD30 발현을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터의 암 세포에서의 CD30 발현에 대해 대상체를 스크리닝하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포는 CD30을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, CD30 발현은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30 발현은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 암 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 Treg의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 Treg의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%가 CD30을 발현한다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, CD30을 발현하는 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%가 PD-L1을 발현한다. 본원의 실시양태 중 임의의 것의 일부에서, 대상체의 종양은 종양 분율 점수 (TPS) ≥1%로 PD-L1을 발현한다. 본원의 실시양태 중 일부에서, 대상체의 종양은 높은 PD-L1 발현 (TPS ≥50%)을 갖는다. 본원의 일부 실시양태에서, 대상체의 종양은 조합 양성 점수 (CPS) ≥1%로 PD-L1을 발현한다. US 2017/0285037을 참조한다. 본원의 일부 실시양태에서, 대상체의 종양은 조합 양성 점수 (CPS) ≥10%로 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1과 PD-L2 둘 다를 발현하는 하나 이상의 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포계수법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 있고, 대상체는 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중에 진행되었거나, 또는 1차 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중에 진행되었거나, 또는 항-PD-1 모노클로날 항체를 사용한 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 현재 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체의 조합이 투여된 후 90일 이내에 요법의 마지막 이전 라인으로서 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 수술로 암에 대해 치료받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수술 후 PD-1 체크포인트 억제제 아주반트 요법으로 치료받았다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 일부 실시양태에서, 대상체는 암에 대한 사전 요법을 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 항-CD30 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법으로 암에 대해 치료받았고 화학요법에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사로 암에 대해 치료받았고 방사선조사에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법으로 암에 대해 치료받았고 화학요법을 사용한 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사로 암에 대해 치료받았고 방사선조사를 사용한 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료한 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법으로 암에 대해 치료받았고 화학요법으로 치료한 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사로 암에 대해 치료받았고 방사선조사로 치료한 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 암에 대해 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료받은 적이 있고 이러한 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료받은 적이 있고 이러한 치료 후 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료받은 적이 있고 치료 동안 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법의 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선 요법 및/또는 내용물적출 요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 내용물적출 요법이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
A. 투여 경로
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 항체-약물 접합체를 투여하는 적합한 경로는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및/또는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 비경구로 투여된다. 비경구 투여는 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하며, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 피하이다.
B. 투여량 및 투여 빈도
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 특정한 용량을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정한 빈도로 투여받는다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 0.6 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 2.3 mg/대상체의 체중 kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg, 약 0.65 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.85 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.05 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.15 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.35 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 또는 약 2.3 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 용량은 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 또는 2.3 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.65 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 항-CD30 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우에 투여되는 양이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 180 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 21-일 치료 사이클 중 약 제1일에 투여되며 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 본 발명은 대상체가 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 사이클 동안 21-일 치료 사이클을 유지하는 실시양태를 포괄한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 2 내지 48 사이클, 예컨대 2 내지 35 사이클, 예컨대 2 내지 24 사이클, 예컨대 2 내지 15 사이클, 예컨대 2 내지 12 사이클, 예컨대 2 사이클, 3 사이클, 4 사이클, 5 사이클, 6 사이클, 7 사이클, 8 사이클, 9 사이클, 10 사이클, 11 사이클 또는 12 사이클 동안 21-일 치료 사이클을 유지한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12 사이클 이상, 예컨대 16 사이클 이상, 예컨대 24 사이클 이상, 예컨대 36 사이클 이상 동안 21-일 치료 사이클을 유지한다. 일부 실시양태에서, 21-일 치료 사이클은 3회 이하, 4회 이하, 5회 이하, 또는 6회 이하의 3주 치료 사이클 동안 투여된다. 임의의 특이적 대상체 또는 대상체 군에 적합한 치료 사이클의 수는 관련 기술분야의 통상의 기술자, 전형적으로 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우에 투여되는 양이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 180 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 약 50 mg의 균일 용량 또는 약 60 mg의 균일 용량 또는 약 70 mg의 균일 용량 또는 약 80 mg의 균일 용량 또는 약 90 mg의 균일 용량 또는 약 100 mg의 균일 용량 또는 약 120 mg의 균일 용량 또는 약 140 mg의 균일 용량 또는 약 160 mg의 균일 용량 또는 약 180 mg의 균일 용량 또는 약 200 mg의 균일 용량 또는 약 220 mg의 균일 용량 또는 약 240 mg의 균일 용량 또는 약 260 mg의 균일 용량 또는 약 280 mg의 균일 용량 또는 약 300 mg의 균일 용량 또는 약 320 mg의 균일 용량 또는 약 340 mg의 균일 용량 또는 약 360 mg의 균일 용량 또는 약 380 mg의 균일 용량 또는 약 400 mg의 균일 용량 또는 약 420 mg의 균일 용량 또는 약 440 mg의 균일 용량 또는 약 460 mg의 균일 용량 또는 약 480 mg의 균일 용량 또는 약 500 mg의 균일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 50 mg 내지 500 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 50 mg의 균일 용량 또는 60 mg의 균일 용량 또는 70 mg의 균일 용량 또는 80 mg의 균일 용량 또는 90 mg의 균일 용량 또는 100 mg의 균일 용량 또는 120 mg의 균일 용량 또는 140 mg의 균일 용량 또는 160 mg의 균일 용량 또는 180 mg의 균일 용량 또는 200 mg의 균일 용량 또는 220 mg의 균일 용량 또는 240 mg의 균일 용량 또는 260 mg의 균일 용량 또는 280 mg의 균일 용량 또는 300 mg의 균일 용량 또는 320 mg의 균일 용량 또는 340 mg의 균일 용량 또는 360 mg의 균일 용량 또는 380 mg의 균일 용량 또는 400 mg의 균일 용량 또는 420 mg의 균일 용량 또는 440 mg의 균일 용량 또는 460 mg의 균일 용량 또는 480 mg의 균일 용량 또는 500 mg의 균일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 240 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 360 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 400 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 440 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 360 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 440 mg이고 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고 3주마다 1회 투여되며 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 약 6주 (예를 들어, ± 6일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 400 mg이고 6주마다 1회 투여되며 항체는 펨브롤리주맙이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 고정 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 양 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비율은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비율은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 1.8 mg/kg이고 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여되며 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 200 mg이고 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 1.8 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 200 mg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 1.8 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이고 항-PD-1 항체의 용량은 200 mg이고 3주마다 1회 투여되며 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편과 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 공동투여된다. 일부 실시양태에서 공동투여는 동시에 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 이전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 또는 용도는 하나 이상의 부가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 브렌툭시맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 펨브롤리주맙과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부가의 치료제 및 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다.
C. 치료 결과
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 암을 치료하는 방법은 기준선에 대비하여 항체-약물 접합체의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 치료 효과에 있어서의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 고형 종양으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응의 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 그의 임의의 조합이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암으로부터 유래된 종양의 크기이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정 질환이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응의 지속기간이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 하기 기준 (RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다:
Figure pct00016
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 최소 기간 동안 미리 규정된 양만큼 종양 크기가 감소한 환자의 분율이다. 일부 실시양태에서 객관적 반응률은 RECIST v1.1에 기반한다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 고형 종양으로부터 유래된 종양의 크기를 측정함으로써 평가된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 100%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 컴퓨터 단층촬영술 (CT)에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 감소된다.
본원에 제공되고 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴, 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 예를 들어, 펨브롤리주맙을 사용한 치료에 대한 반응은 암으로부터 유래된 종양의 퇴행을 촉진시킨다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 10% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 20% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 30% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 40% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 50% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 60% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 70% 내지 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 100%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 컴퓨터 단층촬영술 (CT)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전 종양의 크기에 대비하여 퇴행된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-CD30 항체 약물 접합체의 투여 후 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응의 지속기간은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 측정된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 대상체에서 CD30+ T 조절 세포 (Treg)의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, CD30+ Treg의 수는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 CD30+ Treg의 수에 대비하여 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, CD30+ Treg의 수는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 CD30+ Treg의 수에 대비하여 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 대비하여 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 있어서의 상향조절을 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 대비하여 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%만큼 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 있어서의 상향조절을 초래한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 대상체에서 골수 유래 억제 세포 (MDSC)의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, MDSC의 수는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 MDSC의 수에 대비하여 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, MDSC의 수는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 MDSC의 수에 대비하여 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 대상체에서 T 세포의 증식을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, T 세포의 증식은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 T 세포의 증식에 대비하여 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 적어도 약 300%, 또는 적어도 약 400%만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 증식은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 T 세포의 증식에 대비하여 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%만큼 증가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 제품의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 암에서의 T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, T 세포의 침윤은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 T 세포의 침윤에 대비하여 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 적어도 약 300%, 또는 적어도 약 400%만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 침윤은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 T 세포의 침윤에 대비하여 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%만큼 증가된다.
D. 유해 사례
한 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 암을 치료하는 방법은 대상체에서 하나 이상의 유해 사례를 발생시키는 결과를 가져온다. 일부 실시양태에서, 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 부가의 치료제가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 발생하는 하나 이상의 유해 사례는 메스꺼움, 피로, 주입-관련 반응, 소양증, 두통, 설사, 발진, 구토, 기침, 호흡곤란, 발열, 코막힘, 불안, 근육통, 오한, 흉부 불쾌감, 현기증, 발진 소양증, 탈모증, 관절통, 홍조, 말초 신경병증 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 1 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 2 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 3 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 1 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 2 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 3 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 4 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 심각한 유해 사례이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로 치료받은 대상체는 하나 이상의 유해 사례가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 유해 사례의 발생을 예방하거나 유해 사례의 중증도를 감소시키기 위한 부가의 치료제가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 발생할 위험이 있는 하나 이상의 유해 사례는 메스꺼움, 피로, 주입 관련 반응, 소양증, 두통, 설사, 발진, 구토, 기침, 호흡곤란, 발열, 코막힘, 불안, 근육통, 오한, 흉부 불쾌감, 현기증, 발진 소양증, 탈모증, 관절통, 홍조, 말초 신경병증 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 1 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 2 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 3 이상의 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 1 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 2 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 3 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 등급 4 유해 사례이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 심각한 유해 사례이다.
V. 조성물
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 및 치료 제형)이 또한 본원에 제공된다.
치료 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 임의의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장용으로 제조된다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 완충제; 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨을 포함한 항산화제; 보존제, 강장제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 킬레이트제, 예컨대 EDTA 및/또는 비이온성 계면활성제를 포함한다.
특히 안정성이 pH 의존적인 경우, 완충제를 사용하여 치료 유효성을 최적화하는 범위에서 pH를 제어할 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 완충제는 유기산과 무기산 둘 다 및 그의 염, 예를 들어, 시트레이트, 인산염, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트를 포함한다. 부가적으로, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염, 예컨대 Tris로 구성될 수 있다.
미생물 성장을 방지하기 위해 보존제를 부가할 수 있으며 전형적으로 약 0.2% - 1.0% (w/v)의 범위로 존재한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤즈에토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로서 공지된 강장제는 조성물 중 액체의 긴장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 크고 하전된 생체분자, 예컨대 단백질 및 항체와 함께 사용되는 경우, 이들은 아미노산 측쇄의 하전된 기와 상호작용함으로써 분자간 및 분자내 상호작용의 가능성을 줄일 수 있기 때문에 종종 "안정화제"라고 불린다. 강장제는 다른 성분의 상대적 양을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 강장제는 다가 당 알콜, 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
부가의 부형제는 하기 중 하나 이상의 역할을 할 수 있는 작용제를 포함한다: (1) 증량제, (2) 용해도 향상제, (3) 안정화제 및 (4) 변성 또는 용기 벽에 대한 부착을 방지하는 작용제. 이러한 부형제는 다가 당 알콜 (상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루타민산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 기타 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 모노사카라이드 (예를 들어, 크실로스, 만노스, 프럭토스, 글루코스); 디사카라이드 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다.
비이온성 계면활성제 또는 세제 ("습윤제"로서 공지되기도 함)는 치료제의 가용화를 도와주기 위해서 뿐만 아니라 교반 유발 응집에 대항하여 치료 단백질을 보호하기 위해 존재할 수 있으며, 이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 유발하지 않으면서 제형이 전단 표면 응력에 노출되도록 허용한다. 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), 플루로닉(PLURONIC)® 폴리올, 트리톤(TRITON)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (트윈(TWEEN)®-20, 트윈®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-접합체 또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다 (즉, 계면활성제가 없음).
제형이 생체 내 투여를 위해 사용되기 위해서는 멸균되어야만 한다. 제형은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트가 있는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 넣는다.
투여 경로는 공지되고 허용되는 방법에 따르며, 예컨대 단일 또는 다중 볼루스 또는 적합한 방식으로 장기간에 걸친 주입, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로에 의한 주사 또는 주입, 국소 투여, 흡입 또는 지속 방출 또는 연장 방출 수단에 의한 것이다.
본원의 제형은 또한 치료 중인 특정한 적응증에 필요한 바와 같은 하나 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 악영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 활성 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 또한, 조성물은 세포독성제, 시토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 존재하는 것이 적합하다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 항체-약물 접합체의 집단을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 MMAE에 부착된 링커를 포함하고, 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, S는 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프하이드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 브렌툭시맙을 지명한다. 일부 실시양태에서, p는 3 내지 5의 수를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 p의 평균 값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 집단은 각각의 항-CD30 항체-약물 접합체에 대해 p가 1 내지 8로 다양한 항-CD30 항체-약물 접합체의 혼합된 집단이다. 일부 실시양태에서, 집단은 p에 대해 동일한 값을 갖는 각각의 항-CD30 항체-약물 접합체를 갖는 항-CD30 항체-약물 접합체의 균질한 집단이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물과 공동투여된다. 일부 실시양태에서 공동투여는 동시에 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 이전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 부가의 치료제와 공동투여된다. 일부 실시양태에서 공동투여는 동시에 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 하나 이상의 부가의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격, 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 하나 이상의 부가의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 부가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여된다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제와 공동투여된다. 일부 실시양태에서 공동투여는 동시에 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격, 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시에는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 하나 이상의 부가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 이전에 투여된다.
VI. 제조품 및 키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 제조품 또는 키트가 제공된다. 제조품 또는 키트는 본 발명의 방법에서 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제조품 또는 키트는 대상체에게 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에서 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 사용에 대한 지침서를 포함하며, 여기서 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 비편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 EGFR 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 ALK 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 ROS1 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 공지된 표적화가능한 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 불응성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제 불가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화가능한 유전자 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E/V600K 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600K 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 두경부암은 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암은 절제 불가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요로상피암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고위험 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위식도 접합부 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막 암종은 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중-음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 종양 돌연변이 부담-높음 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제조품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 주사기 (예컨대 단일 또는 이중 챔버 주사기) 및 시험관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알이다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 제형을 수용하고 있다.
제조품 또는 키트는 용기 위에 있거나 용기와 연합되어 있는 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 제형의 재구성 및/또는 사용에 대한 지침을 표시할 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제형이 본원에 기재된 대상체에서 고형 종양을 치료하기 위해 피하, 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입), 또는 기타 투여 방식에 유용하거나 의도된다는 것을 추가로 표시할 수 있다. 제형을 수용하고 있는 용기는 일회용 바이알 또는 재구성된 제형의 반복 투여를 허용하는 다회용 바이알일 수 있다. 제조품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조품 또는 키트는 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용 지침서가 포함된 패키지 삽입물을 포함하여, 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 재료를 추가로 포함할 수 있다.
본원의 제조품 또는 키트는 임의로, 제2의 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 제1의 의약이고, 이러한 물품 또는 키트는 대상체를 유효량의 제2의 의약으로 치료하기 위한 라벨 또는 패키지 삽입물 상의 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2의 의약은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 바와 같이, 제1 및 제2의 의약이 순차적으로 또는 동시에 투여되어야 한다는 것을 나타낸다.
본원의 제조품 또는 키트는 임의로, 제3의 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 제3의 의약은 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 제1의 의약이고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 제2의 의약이며, 상기 물품 또는 키트는 대상체를 유효량의 제3의 의약으로 치료하기 위한 라벨 또는 패키지 삽입물 상의 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 바와 같이 제1, 제2 및 제3의 의약이 순차적으로 또는 동시에 투여되어야 한다는 것을 나타내며, 예를 들어 여기서 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체가 먼저 투여되고, 이어서 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 투여되고, 이어서 제3의 의약이 투여되어야 한다는 것을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 동결건조된 분말로서 용기에 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 분말은 활성제의 양을 나타내는 밀폐된 용기, 예컨대 바이알, 앰풀 또는 사셰 내에 있다. 제약이 주사에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰풀이 임의로 키트의 일부로서 제공될 수 있어, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 한다. 이러한 키트는 원하는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 다양한 통상적인 제약 성분 중 하나 이상, 예컨대 예를 들어 하나 이상의 제약상 허용되는 담체가 있는 용기, 부가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 수량, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는, 삽입물로서 또는 라벨로서 인쇄된 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이며 본 출원의 요지 및 이해의 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: 전이성 고형 악성종양을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
이는 요법의 마지막 이전 라인으로서 PD-1 억제제 요법을 사용한 치료 중 또는 치료 이후에 질환이 진행된 전이성 NSCLC를 가진 대상체 (공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이 없음) 또는 전이성 피부 흑색종을 가진 대상체 (표적화가능한 유전자 돌연변이가 없는 대상체 및 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600E/V600K 대상체 포함)의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 진행 중인 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다.
대상체는 적응증 (NSCLC 또는 흑색종)에 따라 코호트당 대략 15명의 대상체로 구성된 4개의 코호트와 그의 질환이 사전 PD-1 치료에 대해 재발성/불응성인 대상체로 나누어진다. 모든 대상체는 최대 35 사이클 동안 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg을 3주마다 정맥내 주입하여 치료받고 있다. 재발성 흑색종을 가진 15명의 대상체 중 15명과 재발성 NSCLC를 가진 15명의 대상체 중 9명이 등록되었으며 본 실시예에 기재된 바와 같이 브렌툭시맙 베도틴과 펨브롤리주맙을 투여받았다. 원발성 불응성 흑색종을 가진 15명의 대상체 중 4명과 원발성 불응성 NSCLC를 가진 15명의 대상체 중 5명이 등록되었으며 본 실시예에 기재된 바와 같이 브렌툭시맙 베도틴과 펨브롤리주맙을 투여받았다.
브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg은 매 21-일 사이클의 제1일에 대략 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입 관련 반응이 없는 경우, 30분 주입 기간을 달성하기 위해 모든 대상체에 대한 주입 속도를 계산해야 한다. 임상시험용 작용제는 IV 푸시 또는 볼루스로서 투여되어서는 안된다. 임상시험용 작용제는 다른 의약과 혼합되어서는 안된다. 브렌툭시맙 베도틴의 투여는 펨브롤리주맙의 주입 완료 후 적어도 30분에 시작된다.
체중-기반 용량은 대상체의 실제 체중을 기반으로 한다. 기준선 대비 체중 변화가 ≥10%인 대상체의 경우 용량을 조정해야만 한다. 사례 스케줄에 기재된 바와 같이 모든 관련 평가 기간 동안 대상체의 체중을 측정해야만 한다. 체중 변화에 대한 기타 용량 조정은 기관 표준에 따라 허용된다. 반올림은 공칭 용량의 5% 내에서 허용된다. 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우 체중-기반 투여에 대한 예외가 있으며; 용량은 이들 개인의 100 kg을 기반으로 한다. 본 연구에서 사이클당 계산된 브렌툭시맙 베도틴의 최대 용량은 180 mg이다.
표 1에는 모든 대상체에 대한 연구 치료 연관 독성에 대해 권장되는 용량 변형이 기재되어 있다. 대상체가 임상적 이점을 얻고 있다면 브렌툭시맙 베도틴 용량이 변형되거나 중단되는 경우에도 펨브롤리주맙 투여는 계속될 수 있다. 그러나, 펨브롤리주맙을 중단한 대상체는 브렌툭시맙 베도틴도 중단하게 된다.
치료-관련 독성으로 인해 용량을 감소시킨 경우 의뢰자와의 논의 없이 다시 증량해서는 안된다. 투여 지연/변형에 대한 자세한 권장사항은 브렌툭시맙 베도틴 패키지 삽입물을 참조하기 바란다.
표 1: 브렌툭시맙 베도틴-연관 독성에 대한 권장된 용량 변형
Figure pct00018
a 1.2 mg/kg 미만의 용량 감소는 허용되지 않으며, 독성은 투여 지연을 통해 관리되어야 한다.
b 등급 3 또는 등급 4 전해질 실험실 이상이 발생한 대상체는 중단 없이 연구 치료를 계속할 수 있다.
c 등급 4 주입-관련 반응을 경험한 대상체에 대해서는 치료를 중단해야 한다.
d 기관의 진료 표준에 따라 혈액 제제 수혈 지원이 허용된다.
e 등급 3 또는 4 림프구 감소증이 발생한 대상체는 중단 없이 연구 치료를 계속할 수 있다.
펨브롤리주맙의 연구 치료제는 각각의 21-일 사이클의 제1일에 투여된다. 펨브롤리주맙은 30분 동안 IV 주입을 통해 200 mg의 용량으로서 투여되고; 브렌툭시맙 베도틴의 주입 이전 적어도 30분에 펨브롤리주맙의 투여를 완료해야 한다. 현장에서는 주입 시간을 가능한 한 30분에 가깝게 목표로 삼기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 그러나, 현장마다 주입 펌프의 가변성을 고려하여, -5분 내지 +10분의 기간이 허용된다 (즉, 주입 시간은 30분 -5분/+10분임).
펨브롤리주맙 투약이 중단되면 브렌툭시맙 베도틴 투약도 중단되어야 한다. 그러나, 브렌툭시맙 베도틴을 중단한 대상체는 대상체가 임상적 이점을 얻고 있다면 계속해서 펨브롤리주맙을 투여받을 수 있다.
펨브롤리주맙과 연관된 irAE에 대한 용량 변형 및 독성 관리 지침이 표 2에 제공된다.
표 2: 펨브롤리주맙과 연관된 면역-관련 AE에 대한 용량 변형 및 독성 관리 지침
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
AE(들)=유해 사례(들); ALT=알라닌 아미노트랜스퍼라제; AST=아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; CTCAE=유해 사례에 대한 공통 용어 기준; DRESS=호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진; GI=위장; IO=면역종양학; ir=면역 관련; IV=정맥내; SJS=스티븐스-존슨 증후군; T1DM=유형 1 진성 당뇨병; TEN=독성 표피 괴사용해; ULN=정상의 상한.
주: 비-irAE는 임상 실습 권장사항에 따라 적절하게 관리된다.
a AST/ALT: 기준선이 정상인 경우 >3.0 내지 5.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >3.0 내지 5.0 x 기준선;
빌리루빈: 기준선이 정상인 경우 >1.5 내지 3.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >1.5 내지 3.0 x 기준선
b AST/ALT: 기준선이 정상인 경우 >5.0 내지 20.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >5.0 내지 20.0 x 기준선;
빌리루빈: 기준선이 정상인 경우 >3.0 내지 10.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >3.0 내지 10.0 x 기준선
c AST/ALT: 기준선이 정상인 경우 >20.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >20.0 x 기준선;
빌리루빈: 기준선이 정상인 경우 >10.0 x ULN; 기준선이 비정상인 경우 >10.0 x 기준선
d 펨브롤리주맙을 보류하거나 영구적으로 중단하는 결정은 조사자 또는 치료 의사의 재량에 따른다. 제어가 달성되거나 ≤등급 2인 경우, 펨브롤리주맙을 재개할 수 있다.
e 중단이 필요한 사례는 뇌염 및 기타 임상적으로 중요한 irAE (예를 들어, 혈관염 및 경화성 담관염)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
펨브롤리주맙 연관 주입 반응에 대한 용량 변형 및 독성 관리 지침이 표 3에 제공된다.
표 3: 펨브롤리주맙 주입 반응 용량 변형 및 치료 지침
Figure pct00022
Figure pct00023
적절한 소생 장비가 병상 옆에 이용가능해야 하며, 약물 투여 기간 동안 의사가 쉽게 이용가능해야 한다.
PD-1 억제제 요법에서 방사선촬영상 확인된 진행을 보인 적격 대상체로 분할되는 코호트는 하기와 같다:
코호트 1: 원발성 불응성 전이성 NSCLC (공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이 없음)를 가지며 아주반트 항-PD-1 요법 중 진행되었거나 또는 항-PD-1 함유 요법의 각각의 이전 라인에서 <6개월의 SD를 갖는 대상체.
코호트 2: 재발성 전이성 NSCLC (공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이 없음)를 가지며 PD-1 함유 요법의 임의의 이전 라인에 대해 적어도 3개월 동안 CR/PR의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 SD를 발생한 후 진행되었던 대상체. 측정가능한 질환이 없는 아주반트 요법 과정은 적어도 6개월 기준 동안 SD에 적용되지 않는다.
코호트 3: 원발성 불응성 전이성 피부 흑색종 (표적화가능한 유전자 돌연변이가 없는 대상체 및 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600E/V600K 대상체 포함)을 가지며 아주반트 항-PD-1 요법 중 진행되었거나 또는 항-PD-1 함유 요법의 각각의 이전 라인에서 <6개월의 SD를 갖는 대상체.
코호트 4: PD-1 함유 요법의 임의의 이전 라인에 대해 적어도 3개월 동안 CR/PR의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 SD를 발생한 후 재발성 전이성 피부 흑색종 (표적화가능한 유전자 돌연변이가 없는 대상체 및 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600E/V600K 대상체 포함)을 가진 대상체. 측정가능한 질환이 없는 아주반트 요법 과정은 적어도 6개월 기준 동안 SD에 적용되지 않는다.
항종양 활성 및 안전성 데이터에 기반하여, 각각의 코호트는 펨브롤리주맙과 브렌툭시맙 베도틴의 안전성 및 항종양 활성을 추가로 명확히 특징규명하기 위해 확장 단계 (코호트당 최대 부가의 40명 대상체)를 가질 수 있다.
반응은 모든 대상체에 대해 첫 번째 투약부터 제48주까지 6주마다, 그 이후에는 질환이 진행될 때까지 12주마다 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 스캔 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가되고 있다. 조영제 유무에 관계없이 흉부, 복부, 및 골반에 CT 스캔을 수행한다. 뇌 전이 병력이 있는 대상체는 첫 번째 투약일로부터 대략 12주마다 또는 임상적으로 권고된 경우에는 더 빨리 조영제를 수반한 뇌 MRI를 받아야 한다. 대상체는 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 안전성을 추적받게 된다. 재발성 흑색종을 가진 15명의 대상체 중 11명과 재발성 NSCLC를 가진 15명의 대상체 중 6명이 본 실시예에 기재된 바와 같이 효능에 대해 평가되었다. 원발성 불응성 흑색종을 가진 15명의 대상체 중 4명과 원발성 불응성 NSCLC를 가진 15명의 대상체 중 1명이 본 실시예에 기재된 바와 같이 효능에 대해 평가되었다.
포함 기준
1. 재발성 또는 불응성 전이성 편평 또는 비편평 NSCLC (공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1 또는 BRAF 돌연변이 없음) 또는 전이성 피부 흑색종을 가진 대상체 (표적화가능한 유전자 돌연변이가 없는 대상체 및 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V600E/V600K 대상체 포함).
2. 대상체는 현재 PD-1 체크포인트 억제제 (CPI) 요법 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)을 받고 있거나 등록 전 90일 이내에 PD-1 CPI 요법의 마지막 용량을 투여받아야 하며; PD-1 억제제 요법이 요법의 마지막 이전 라인이어야만 한다.
3. 현지 조사관/방사선과에 의해 평가된 바와 같이 RECIST 1.1에 따라 측정가능한 질환이 있어야 한다. 이전에 방사선조사를 받은 부위에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정가능한 것으로 간주된다.
4A 또는 4B 중 하나
4A. 대상체는 단독요법으로서 투여되거나, 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합하여 투여되는 항-PD-1 모노클로날 항체 (mAb)를 사용한 치료 중에 진행되어야만 한다. PD-1 치료 진행은 하기 기준을 모두 충족함으로써 정의된다.
a. 불응성 질환을 가진 대상체는 아주반트 항-PD-1 요법을 받는 동안 진행되었거나, 또는 측정가능한 질환을 가진 것들에 대해 항-PD1 함유 요법의 각각의 이전 라인에서 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 <6개월 동안 SD를 가져야만 한다.
b. 재발된 질환을 가진 대상체는 PD-1 함유 요법의 임의의 이전 라인에 대해 적어도 3개월 동안 CR/PR의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 SD를 발생한 후 진행되어야만 한다. 측정가능한 질환이 없는 아주반트 요법 과정은 적어도 6개월 기준 동안 SD에 적용되지 않는다.
4B. 대상체는 전이성 환경에서 단독요법으로서 투여되거나 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합하여 투여되는 항-PD-1 모노클로날 항체 (mAb)를 사용한 치료 중에 진행되어야 한다. PD-1 치료 진행은 하기 기준을 모두 충족함으로써 정의된다.
a. 불응성 질환을 가진 대상체는 3개월 이내에 사전 PD-1 억제제 요법 동안 또는 요법 후 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 <6개월 동안 SD를 나타내야 한다.
또는
b. 재발성 질환을 가진 대상체는 적어도 3개월 동안 CR/PR의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 SD를 발생한 후 진행되어야만 한다.
및
c. 승인된 항-PD-1 mAb를 적어도 2회 투여받아야 한다.
i. RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같이 PD-1 이후 질환 진행 (PD)이 입증되었음. 진행성 질환은 항-PD-1 mAb의 마지막 투여로부터 90일 이내에 문서화되었다.
ii. 등록 전 진행성 질환은 <12주 동안 항-PD-1 함유 요법을 받은 환자에 대해 iRECIST에 따라 결정된다. <12주의 항-PD-1 함유 요법을 받은 환자의 경우, PD의 초기 증거는 빠른 임상 진행이 없는 경우 처음 문서화된 PD 날짜로부터 4주 이내에 두 번째 평가를 통해 확인되어야 한다.
iii. 이러한 결정은 조사관에 의해 이루어진다. 일단 PD가 확인되면, PD 문서화의 초기 날짜가 질환 날짜로 간주된다.
5. 등록 전 3개월 이내에 채취한 종양 조직 샘플이 필요하다. 뼈 생검과 흡인물은 종양 조직의 출처로 허용되지 않는다. 보관된 종양 샘플을 이용할 수 없는 경우, 의학적으로 실행 불가능하지 않는 한 및 의료 모니터의 사전 동의가 있는 경우에는, 연구 약물의 첫 번째 투약 전에 새로운 생검 샘플을 수집해야만 한다.
6. 18세 이상.
7. 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 활동도 상태 점수가 1 이하이다.
8. 연구 치료 시작 전 10일 이내에 하기와 같은 기준선 실험실 데이터:
Figure pct00024
절대 호중구 계수 (ANC) ≥1500/μL
Figure pct00025
혈소판 계수 ≥100,000/μL
Figure pct00026
헤모글로빈 ≥9.0 g/dL 또는 ≥5.6 mmol/L
Figure pct00027
혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한 (ULN) 또는 직접 빌리루빈 ≤ULN (총 빌리루빈 수치가 >1.5 x ULN인 참가자의 경우)
Figure pct00028
적용되는 바에 따라 신장 질환의 식단 변형 (MDRD) 연구 방정식을 사용하여 추정 사구체 여과율 (GFR) ≥45 mL/min/1.73 m2.
Figure pct00029
알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤2.5 x ULN (간 전이를 가진 참가자의 경우 ≤5 x ULN)
Figure pct00030
프로트롬빈 시간 (PT) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)이 항응고제 사용 목적의 치료 범위 내에 있는 동안은, 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한 국제 정규화 비율 (INR) 또는 PT ≤1.5 x ULN.
9. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 양성인 대상체에 대한 하기 요건:
Figure pct00031
CD4+ T 세포 계수 ≥350개 세포/μL
Figure pct00032
지난 12개월 이내에 AIDS로 정의되는 기회 감염이 없음.
Figure pct00033
확립된 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법 (HAART)을 시행 중이며 확인된 HIV RNA 수준이 50개 카피/mL 미만인 것으로서 정의되는 바이러스 억제를 달성하고 유지함.
10. 하기 조건 하의 가임기 대상체:
a. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 7일 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 (베타 인간 융모막 성선 자극 호르몬 [β-hCG]의 최소 감도 25 mIU/mL 또는 동등한 단위) 결과를 나타내야 한다. 거짓 양성 결과가 있고 임신하지 않았음을 문서로 입증한 대상체는 참가 자격이 있다.
b. 연구 기간 동안 및 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 적어도 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 임신을 시도하지 않는다는데 동의해야만 한다.
c. 사전 동의 시점부터 시작하여 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 모유 수유 또는 난자 기증을 하지 않는다는데 동의해야만 한다.
d. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 성행위를 하는 경우, 사전 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 및 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 적어도 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 일관되게 사용해야만 한다.
11. 하기 조건 하에 자녀를 낳을 수 있는 대상체:
a. 사전 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 및 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 적어도 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 정자를 기증하지 않는다는데 동의해야만 한다.
b. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 임신 가능성이 있는 사람과 성행위를 하는 경우, 사전 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 및 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 적어도 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 일관되게 사용해야만 한다.
c. 임신 중이거나 모유 수유 중인 사람과 성행위를 하는 경우, 사전 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 및 펨브롤리주맙 또는 브렌툭시맙 베도틴의 최종 투여 후 적어도 120일 동안 중 더 늦은 시점까지 2가지 피임 옵션 중 1가지를 일관되게 사용해야만 한다.
제외 기준
1. 공지된 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염을 가짐. 이전에 치료받은 뇌 전이를 가진 참가자는 방사선촬영상 안정적인 경우, 즉 반복 영상화에 의해 적어도 4주 동안 진행의 증거가 없고 (반복 영상화는 연구 스크리닝 중에 수행되어야 한다는 것에 주목해야 함), 임상적으로 안정적이며 연구 치료의 첫 번째 투약 전 적어도 14일 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우에만 참가할 수 있다
2. 첫 번째 연구 약물 투여 후 4주 이내에 사전 면역억제 화학요법, 치료 방사선, 또는 임의의 면역요법 (예를 들어, 이뮤노글로불린 대체, 기타 모노클로날 항체 요법)을 받은 경우.
3. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 3년 이내에 또 다른 악성종양의 병력이 있거나 또는 이전에 진단된 악성종양으로부터 잔여 질환의 임의의 증거가 있는 경우. 전이 또는 사망 위험이 무시할만한 수준인 악성종양 (예를 들어, 5년 전체 생존 ≥90%), 예컨대 적절하게 치료받은 자궁경부의 상피내 암종, 비-흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 관내 상피내 암종, 또는 I기 자궁암은 예외이다.
4. 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)의 병력.
5. 기저 악성종양과 관련된 활동성 뇌/수막 질환. 기저 악성종양과 관련된 뇌/수막 질환의 병력을 가진 대상체는 이전의 CNS 질환이 확실하게 치료된 경우 허용된다.
6. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 2주 이내에 임의의 비제어된 등급 3 이상 (국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준, NCI CTCAE 버전 5.0에 따름)의 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염. 일상적인 항미생물 예방은 허용된다.
7. 수유 중인 대상체.
8. 브렌툭시맙 베도틴 또는 펨브롤리주맙의 약물 제형에 함유된 임의의 부형제에 대해 공지된 과민증.
9. 표면 항원 발현에 의해 B형 간염 양성인 것으로 공지된 경우. C형 간염 감염에 대해 양성인 것으로 공지되어 있음 (지난 6개월 이내에 C형 간염에 대한 항바이러스 요법 또는 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 양성임). C형 간염 감염에 대해 치료받은 적이 있는 대상체는 12주 동안 지속적인 바이러스 반응이 문서화된 경우에 허용된다.
10. 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 이전 치료.
11. 다른 전신 항신생물제 또는 임상시험용 작용제를 사용한 현재 요법.
12. 기저 악성종양과 관련이 없는 등급 3 이상의 폐 질환.
13. 브렌툭시맙 베도틴의 첫 번째 투약 전 6개월 이내에 뇌혈관 사례 (뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작), 불안정 협심증, 심근 경색 또는 뉴욕 심장 협회 클래스 III-IV와 일치하는 심장 증상의 문서화된 병력.
14. 뉴욕 심장 협회 기준에 따른 울혈성 심부전, 클래스 III 또는 IV.
15. 기준선에서 등급 2 이상의 말초 감각 또는 운동 신경병증.
16. 특발성 간질성 폐렴 또는 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력 (DLCO; 헤모글로빈에 대해 조정됨) <50% 예측.
12. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투약 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법 (1일 프레드니손 등가물 10 mg을 초과하여 투약) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있음.
13. 지난 2년 동안 전신 치료 (즉, 질환 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있음. 대체 요법 (예를 들어, 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 티록신, 인슐린, 또는 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용된다.
14. 카포시 육종 및/또는 다심성 캐슬만병의 병력을 가진 HIV-감염된 참가자.
15. 연구 치료 시작 후 2주 이내에 사전 방사선요법을 받은 적이 있는 경우. 참가자는 모든 방사선-관련 독성으로부터 회복되어야만 하고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않았으며, 방사선촬영 폐장염을 앓은 적이 없어야만 한다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선 (≤2주의 방사선요법)의 경우 1주의 휴지 기간이 허용된다.
16. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 30일 이내에 생백신을 접종받았음. 생백신의 예는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진 (수두), 황열병, 광견병, 바실루스 칼메트-게랭균 (BCG) 및 장티푸스 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주사용 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸된 바이러스 백신이므로 허용되지만; 비강내 인플루엔자 백신 (예를 들어, 플루미스트(FluMist)®)은 약독화 생백신이므로 허용되지 않는다.
17. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐장염의 병력이 있거나 현재 폐장염이 있음.
18. NSCLC 대상체의 경우: 시험 치료의 첫 번째 투약 후 6개월 이내에 >30 Gy인 폐 방사선 요법을 받은 적이 있음.
19. 연구 결과에 혼란을 줄 수 있는 임의의 병태, 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있거나, 전체 연구 지속기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 또는 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는다고 치료 담당 조사자의 판단에 따라 결정되는 경우.
20. 연구 요구 사항에 협조할 수 있는 참가자의 능력을 방해할 수 있는 공지된 정신과적 장애 또는 약물 남용 장애를 가진 경우.
21. 동종 조직/고형 장기 이식을 받은 적이 있는 경우.
22. 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 작용제 또는 또 다른 자극성 또는 공동 억제성 T-세포 수용체 (예를 들어, CTLA-4, OX 40, CD137)를 표적으로 하는 작용제를 사용한 사전 요법을 받은 적이 있고 등급 3 이상의 면역-관련 유해 사례 (irAE)로 인해 그러한 치료를 중단한 적이 있는 경우.
23. 조사자의 의견에 따르면 계획된 치료 및 후속 조치를 받거나 견딜 수 있는 대상체의 능력을 손상시킬 수 있는 기타 심각한 기저 의학적 병태.
반응/효능 평가
반응은 48주까지 6주마다, 그 이후에는 질환이 진행될 때까지 12주마다 방사선촬영 종양 평가를 통해 평가된다. 반응 평가는 사이클 1 제1일부터 계산되어야 한다.
종양 평가는 흉부, 복부, 및 골반의 CT 스캔에 의해 수행된다. 이러한 부위에서의 침범이 문서화되었거나 의심되는 경우에도 목 CT를 촬영해야만 한다. CT 스캔은 진단 품질을 갖추어야 하며 의학적으로 금지 사항이 아닌 한 IV 조영제를 사용해야만 한다. 대상체가 CT로 평가될 수 없는 경우, 모든 프로토콜에 필요한 반응/효능 평가에 일관되게 사용된다면 MRI가 허용된다. 뇌 전이 병력을 가진 대상체는 첫 번째 투약일로부터 대략 12주마다 또는 임상적으로 권고된 경우에는 더 빨리 조영제를 수반한 뇌 MRI를 받아야 한다.
말초 혈액 및 종양 생검은 프로토콜에 지정된 시점에 수집된다. 기준선 및 첫 번째 투약 후 6주 (±1주; 투약 후 적어도 1주가 바람직함)에 생검이 필요하다. 6주에 생검을 실행할 수 없는 경우, 의료 모니터와 논의한 후 생검을 면제할 수 있다. 보관된 종양 조직이 등록 전 3개월 이내에 및 임의의 전신 요법 후에 수집된 경우에는 이러한 조직이 기준선에서 허용된다. 보관된 종양 조직을 이용할 수 없는 경우, 의학적으로 실행 불가능하지 않는 한 및 의료 모니터의 사전 동의가 있는 경우에는 기준선 종양 생검이 필요하다. 임의적 종양 생검은 질환 진행 또는 치료 종료 시 수집된다. 연질 조직 생검 (예를 들어, 절제, 코어 바늘, 펀치)만 허용된다. 미세한 바늘 흡인과 뼈 생검은 허용되지 않는다.
반응, 내성 또는 안전성 관찰과 연관된 탐색적, 예측적, 및 예후적 바이오마커는 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 치료 및 CPI 요법 전 및 동안에 평가되고 있다. 치료 시 생검은 브렌툭시맙 베도틴 + 펨브롤리주맙 요법의 MOA 및 내성 메커니즘을 명확히 특징규명하는데 사용된다.
말초 혈액에서의 바이오마커 평가는 순환 혈액 세포 하위 집단 (CD8, CD4, Treg 및 MDSC), 면역 매개인자 (시토카인, 케모카인, 및 기타 가용성 인자, 예컨대 sCD30, sCD153, sPD-1 및 sPD-L1), 및 순환 질환 마커에서의 기준선 및 약물 유발 변화의 측정을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 브렌툭시맙 베도틴과 말초 혈액 세포 및 조직의 상호작용을 또한 모니터링할 수 있다. 검정은 유동 세포 계수법, ELISA, 루미넥스, 차세대 시퀀싱, 프로테오믹 방법론, 및 기타 면역검정을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. Treg, MDSC, 및 활성화된 및 증식하는 CD4 및 CD8 T 세포를 평가하기 위한 유동 세포계수법 염색 패널은 하기에 열거되어 있다:
Treg 패널: CD3/CD4/CD8/CD25/CD127/CD30/CD153/CD183/CD194/CD196
MDSC 패널: CD33/CD3-CD19-CD56/CD15/CD16/CD14/HLA-DR/CD11b/ CD66b/CD45
CD4 및 CD8 패널: CD3/CD4/CD8/Ki67/HLA-DR/CD30/CD153/PD-1/PD-L1.
종양 조직에서의 바이오마커 평가는 CD30, PD-L1, Foxp3 (Treg), CD8, MDSC, 및 기타 면역 세포 또는 종양 세포 마커, 브렌툭시맙 베도틴 및 그의 잠재적 대사산물의 측정 뿐만 아니라 종양 미세환경의 특징규명, 종양 서브타이핑, 암에서 흔히 변경되는 유전자 또는 RNA에서의 체세포 돌연변이 또는 변경의 프로파일링, 및 약물 효과를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 검정은 면역조직화학 염색 및 RNA 및 DNA의 차세대 시퀀싱을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
연구 약물 중 하나의 적어도 1회 용량을 투약받은 대상체는 안전성 평가에 포함된다. 안전성 평가는 유해 사례의 감시 및 기록, 및 신체 검사 결과 및 실험실 시험의 측정으로 이루어진다.
연구 목적 및 상응하는 평가 항목이 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 목적 및 상응하는 평가 항목
Figure pct00034
본 연구의 1차 평가 항목은 조사자 평가를 기반으로 하여 RECIST v1.1에 따라 확인된 ORR이다. RECIST v1.1에 따라 확인된 ORR은 RECIST v1.1에 따라 확인된 CR 또는 PR이 최상의 전반적 반응을 보이는 대상체의 분율로서 정의된다. 적어도 2회 (초기 반응 및 확인 스캔) 기준선 이후 반응 평가가 없는 대상체는 확인된 ORR을 계산할 때 비-반응자로서 점수가 매겨진다. iRECIST 지침에 기반하여 확인된 CR 또는 PR을 가진 대상체의 분율을 요약하는 iRECIST에 따른 ORR의 별도의 2차 평가 항목이 또한 분석된다.
RECIST v1.1에 따른 DOR은 RECIST v1.1에 따라 객관적 종양 반응 (CR 또는 PR)이 확인된 첫 번째 문서화 시작 시점부터 PD의 첫 번째 문서화 (RECIST v1.1에 따름) 시점까지 또는 임의의 원인으로 인한 사망 시점까지 중 먼저 도래하는 시점까지의 시간으로서 정의된다. RECIST v1.1에 따라 진행이 없거나 사망한 대상체는 검열되며; 자세한 내용은 통계 분석 계획 (SAP)을 통해 제공된다. RECIST v1.1에 따른 DOR은 CR 또는 PR을 달성한 대상체의 서브세트에 대해서만 계산된다.
iRECIST에 따른 DOR의 별도의 평가 항목이 또한 분석 중이며, 여기서 iRECIST에 따른 DOR은 조사자 평가에 의해 iRECIST 지침에 기반하여 객관적 반응 (CR 또는 PR)이 확인된 첫 번째 문서화 시점부터 조사자 평가에 의해 iRECIST에 따라 객관적 종양 진행이 확인된 첫 번째 문서화 시점까지, 또는 임의의 원인으로 인한 사망 시점까지 중 먼저 도래하는 시점까지의 시간으로서 정의된다.
PFS는 연구 치료 시작 시점부터 객관적 종양 진행의 첫 번째 문서화 (RECIST v1.1에 따른 PD) 시점까지 또는 임의의 원인으로 인한 사망 시점까지 중 먼저 도래하는 시점까지의 시간으로서 정의된다. 객관적 종양 진행이 없고 분석 시점에 여전히 연구 중인 대상체, 연구 치료 이외의 항종양 치료를 받았거나 객관적 종양 진행이 문서화되기 전에 연구로부터 탈락한 대상체에 대한 PFS 데이터는 측정된 병변의 마지막 방사선촬영 평가일에 PD가 없음을 문서화한 날짜에 검열된다. 첫 번째 투약 후 종양 반응에 대한 평가가 부족한 대상체의 경우에는 그의 사례 시간이 1일에 검열된다.
전체 생존 (OS)은 첫 번째 투약부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 구체적으로,
OS = 사망일 - 첫 번째 투약일 + 1이다.
연구 추적이 끝날 때까지 사망한 것으로 공지되지 않은 대상체의 경우, 대상체가 마지막으로 살아있는 것으로 공지된 날짜 (즉, 마지막 접촉 날짜)에 OS 관찰이 검열된다. 첫 번째 투약일 이후 데이터가 부족한 대상체의 생존 시간은 첫 번째 투약일에 검열된다 (즉, OS 지속기간 1일).
말초 혈액과 종양 조직 둘 다에서의 바이오마커가 분석되고 있다. 말초 혈액은 기준선 및 치료 후 상이한 시점에 수집된다. T 조절 세포 (Treg), 골수 유래 억제 세포 (MDSC), CD8 T 세포 및 기타 면역 서브세트의 수준은 확립된 염색 패널을 사용하는 유동 세포계수법으로 측정된다. 시간이 지남에 따라 각각의 면역 서브세트의 백분율 또는 절대 수에 있어서의 잠재적인 변화가 평가되고 있다. 종양 조직에서, CD30, PD-L1, Treg 및 CD8 T 세포의 수준은 면역조직화학 (IHC) 염색 및 유전자 발현 분석을 사용하여 측정된다. CD30, Treg, PD-L1 및 CD8의 수준은 종양 미세환경에서의 잠재적 변화에 대해 기준선과 치료 후 생검 샘플 간에 비교되고 있다. CD30의 기준선 종양 발현과 ORR 간의 잠재적 연관성이 조사되고 있다.
결과
도 1a 및 도 1e는 효능에 대해 평가된 불응성 전이성 피부 흑색종을 가진 대상체에 대한 종양 측정에서 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 제시한다. 도 1a에서의 최상의 전반적 반응에 대해, 2명의 대상체는 SD를 나타내고 2명의 대상체는 PD를 나타내었다. 도 1b 및 도 1f는 효능에 대해 평가된 재발성 전이성 피부 흑색종을 가진 대상체에 대한 종양 측정에서 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 제시한다. 도 1b에서의 최상의 전반적 반응에 대해, 3명의 대상체는 PR을 나타냈고, 7명의 대상체는 SD를 나타냈으며, 1명의 대상체는 PD를 나타내었다. 도 1c 및 도 1g는 효능에 대해 평가된 불응성 NSCLC를 가진 대상체에 대한 종양 측정에서 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 제시한다. 도 1c에서의 최상의 전반적 반응을 위해, 1명의 대상체가 PD를 나타내었다. 도 1d 및 도 1h는 효능에 대해 평가된 재발성 NSCLC를 가진 대상체에 대한 종양 측정에서 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 제시한다. 도 1d에서의 최상의 전반적 반응을 위해, 1명의 대상체는 PR을 나타냈고, 4명의 대상체는 SD를 나타냈으며, 1명의 대상체는 PD를 나타내었다. 도 1a-1h에서의 각각의 라인은 개별 대상체를 나타낸다.
실시예 2: 전이성 두경부암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 두경부 편평 세포 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 3: 전이성 신세포 암종을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 신세포 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 4: 전이성 방광암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 방광암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 5: 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 6: 전이성 결장직장암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 결장직장암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 7: 전이성 위암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 위암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 8: 전이성 식도암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 식도암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 9: 전이성 자궁경부암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 자궁경부암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 10: 전이성 간세포 암종을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 간세포 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 11: 전이성 자궁내막 암종을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 자궁내막 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 12: 전이성 메르켈 세포 암종을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 메르켈 세포 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 13: 전이성 피부 편평 세포 암종을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 피부 편평 세포 암종을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 14: 전이성 유방암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 유방암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 15: 전이성 종양 돌연변이 부담-높음 암을 가진 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 II상 시험
재발성 전이성 종양 돌연변이 부담-높음 암을 가진 대상체의 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 부가의 오픈 라벨, 다중 코호트, 다기관, 2상 임상 시험이다. 대상체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg과 조합하여 3주마다 정맥내 주입을 통해 브렌툭시맙 베도틴 1.8 mg/kg으로 치료받게 된다. 반응 및 효능은 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 목적 및 상응하는 평가 항목은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 16: CD30 발현은 동계 A20 종양에서 활성화된 Treg로 제한된다
A20 종양을 뮤린 CD30 대신 인간 CD30 (TNFRSF8)의 하나의 카피를 발현하도록 조작된 마우스, 즉 huCD30 Tg +/- 마우스의 좌측 옆구리에 피하 (s.c.) 이식하였다. 종양이 200 mm3에 도달했을 때 마우스로부터 종양과 비장을 수거하고 CD4 Treg 및 비-Treg에서 CD30의 발현에 대해 유동 세포계수법으로 분석하였다. Treg 및 비-Treg 하위 집단의 군은 FOXP3 CD25 발현을 기반으로 게이팅되었다 (게이트 1-4). 도 2에 제시된 바와 같이, 군 1 종양 Treg FOXP3hi CD25hi는 종양 (군 1-3) 또는 비장 CD4 T 세포 (군 1-4)에서 덜 활성화된 Treg 또는 비-Treg CD4와 비교하여 높은 수준의 CD30 발현을 나타낸다. CD30 발현은 A20 모델의 종양에서 고도로 활성화된 Treg 서브세트로 제한된다.
실시예 17: CD30 표적화 ADC는 종양 성장을 상당히 느리게 한다
CT26 동계 결장 암종 종양 세포를 huCD30 Tg +/- 마우스의 좌측 옆구리에 s.c. 이식하였다. 마우스에게 인간 CD30 표적화 ADC (CD30-ADC) 1 mg/kg 또는 비특이적 대조군 ADC 5 mg/kg을 4일 간격으로 2회 투약했으며, 첫 번째 용량은 종양 용적이 평균 50 mm3일 때 투여되었다. 대조군 평균이 800 mm3를 초과할 때까지 종양 용적을 모니터링하였다. 이러한 모델에서 이식된 CT26 세포는 인간 또는 마우스 CD30을 발현하지 않으며, huCD30은 면역 세포에 의해서만 내인성으로 발현될 것으로 예상된다. 도 3에 제시된 바와 같이, 인간 CD30 표적화 ADC는 CT26 동계 결장 암종 종양 세포의 종양 성장을 상당히 느리게 한다.
실시예 18: CD30 발현은 해리된 NSCLC 종양에서의 T 조절 세포에서 강화되고 PD1 차단 항체를 사용한 치료 후에 상향조절된다
단일 세포 현탁액으로 해리된 NSCLC 종양은 디스커버리 라이프 사이언시스(Discovery Life Sciences)로부터 구입하였다. 해리된 종양 세포 (DTC)를 RPMI + 10% FCS에 재현탁시키고 비부착성 96 웰 둥근 바닥 플레이트에 플레이팅하여 DTC 회전 타원체를 형성하였다. 세포를 비처리된 채로 두거나 20 ug/ml의 항-PD1 차단 항체로 처리하였다. 37℃에서 4일간 배양한 후, FACS 분석을 위해 DTC 회전 타원체를 염색하였다. DTC는 CD4, CD8 및 Treg (CD4+, FOXP3+, CD25+) T 세포와 CD30을 발현하는 세포의 분율을 구별하기 위해 CD3, CD2, CD4, CD8, CD30, FoxP3 및 CD25를 표적으로 하는 형광 표지된 항체 및 생육력 염료로 염색되었다. DTC 배양물에서 CD30 발현은 CD4 및 CD8 T 세포에 대비하여 Treg에서 강화되었다 (도 4a). 항-PD-1 차단 항체로 처리된 DTC 회전 타원체는 7개의 DTC 샘플 중 5개에서 CD30을 발현하는 Treg 분율에 있어서 증가를 보인 반면, CD4 및 CD8 T 세포는 CD30 발현 증가를 나타내지 않았다 (도 4c).
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Claims (120)

  1. 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부암, 신세포 암종, 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암, 방광암, 결장암, 직장암, 위암, 위식도 접합부 암종, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 자궁내막 암종, 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 유방암, 및 종양 돌연변이 부담-높음 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 하기를 포함하고:
    (i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
    여기서 경쇄 가변 영역은 하기를 포함하는 것인 방법:
    (i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  2. 제1항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 PD-1의 활성을 억제하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 펨브롤리주맙인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 치료제와 접합된 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 하기를 포함하고:
    (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
    여기서 경쇄 가변 영역은 하기를 포함하는 것인 방법:
    (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 cAC10 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 cAC10인 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 항-CD30 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 치료제 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서:
    a) MC는 하기이고:
    Figure pct00035

    b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
    c) PAB는 하기인 방법:
    Figure pct00036
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 아우리스타틴인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 브렌툭시맙 베도틴인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 200 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 200 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 400 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 400 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 또는 약 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 약 0.6 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 2.3 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 약 1.8 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 1.8 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 또는 약 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 암에 대해 치료받은 적이 있고, 대상체가 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중 진행되었거나, 또는 1차 치료 후 재발하였던 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 대상체가 치료에 실패했거나, 치료에 반응하지 않았거나, 치료 중 진행되었거나, 또는 항-PD-1 모노클로날 항체를 사용한 치료 후 재발하였던 것인 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 대상체가 현재 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있는 것인 방법.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 대상체가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체의 조합을 투여받은 후 90일 이내에 요법의 마지막 이전 라인으로서 PD-1 체크포인트 억제제 요법을 받고 있었던 것인 방법.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, 대상체가 이전에 수술로 암에 대해 치료받았던 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 대상체가 수술 후 PD-1 체크포인트 억제제 아주반트 요법으로 치료받았던 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 NSCLC인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 암이 편평 NSCLC인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 암이 비편평 NSCLC인 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 원발성 불응성 NSCLC인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 대상체가 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  47. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 NSCLC인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 대상체가 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었던 것인 방법.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 공지된 표적화가능한 EGFR, ALK, ROS1, 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 암이 피부 흑색종인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 암이 원발성 불응성 흑색종인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 대상체가 사전 객관적 반응 없이 진행되었거나 또는 6개월 미만 동안 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  54. 제50항 또는 제51항에 있어서, 암이 재발성 흑색종인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 대상체가 적어도 3개월 동안 완전 반응 또는 부분 반응 (CR/PR)의 사전 객관적 반응 또는 적어도 6개월 동안 안정 질환을 발생한 후 진행되었던 것인 방법.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 표적화가능한 유전자 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
  57. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 표적화된 요법에 실패한 BRAF-V660E/V600K 대상체인 방법.
  58. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부암인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 두경부암이 편평 세포 암종인 방법.
  60. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종인 방법.
  61. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 암인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 암이 미세부수체 불안정성-높음 또는 불일치 복구 결핍 결장직장암인 방법.
  63. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 방광암이 요로상피암인 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 암이 고위험 비-근육 침습성 방광암인 방법.
  66. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장암인 방법.
  67. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 직장암인 방법.
  68. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 위암인 방법.
  69. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 위식도 접합부 암종인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 암이 위식도 접합부 선암종인 방법.
  71. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 식도암인 방법.
  72. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
  73. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  74. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁내막 암종인 방법.
  75. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 메르켈 세포 암종인 방법.
  76. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 피부 편평 세포 암종인 방법.
  77. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 암이 삼중-음성 유방암인 방법.
  79. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 종양 돌연변이 부담-높음 암인 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 항-CD30 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 공지된 활동성 중추 신경계 전이 및/또는 암종성 수막염을 갖지 않는 것인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내 또는 피하인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 피하인 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항-CD30 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 PD-L1을 발현하는 종양 (TPS≥1)을 갖는 것인 방법.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 높은 PD-L1 발현을 나타내는 종양 (TPS≥50)을 갖는 것인 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 PD-L1을 발현하는 종양 (CPS≥1)을 갖는 것인 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1과 PD-L2 둘 다를 발현하는 하나 이상의 세포를 포함하는 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 T 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 5% 미만이 CD30을 발현하는 것인 방법.
  95. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30을 발현하지 않는 것인 방법.
  96. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  97. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30 발현에 대해 평가되었던 것인 방법.
  98. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30 발현에 대해 평가되지 않았던 것인 방법.
  99. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포가 CD30을 발현하지 않는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  100. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30 발현에 대해 스크리닝되지 않았던 것인 방법.
  101. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포가 CD30 발현에 대해 스크리닝되었고 암 세포의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 5% 미만이 CD30을 발현하는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 하나 이상의 치료 효과가 기준선에 대비하여 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 방법.
  103. 제102항에 있어서, 하나 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응의 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 암으로부터 유래된 종양의 크기에 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응의 지속기간이 항-CD30 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인 방법.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 유해 사례를 갖고, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 부가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 유해 사례가 발생할 위험이 있고, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 예방하거나 감소시키기 위한 부가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  111. 제109항 또는 제110항에 있어서, 하나 이상의 유해 사례가 등급 3 이상의 유해 사례인 방법.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유해 사례가 심각한 유해 사례인 방법.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것이 대상체에서 CD30+ T 조절 세포 (Treg)의 수를 감소시키는 것인 방법.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 대비하여 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%만큼 Treg에 의해 발현된 CD30의 양에 있어서의 상향조절을 초래하는 것인 방법.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것이 대상체에서 골수 유래 억제 세포 (MDSC)의 수를 감소시키는 것인 방법.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것이 대상체에서 T 세포의 증식을 증가시키는 것인 방법.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 것이 암에서의 T 세포의 침윤을 증가시키는 것인 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD30 항체-약물 접합체가 항-CD30 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있는 것인 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있는 것인 방법.
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